MXPA02006846A

MXPA02006846A - Procedimiento para preparar esteres de acidos aril-iminometil-carbamicos.

Info

Publication number: MXPA02006846A
Application number: MXPA02006846A
Authority: MX
Inventors: Ralf Anderskewitz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2002-12-13
Also published as: CZ296784B6; HUP0300348A2; MY117435A; DE10000907A1; NO20023348L; YU52602A; CA2399598C; AR027208A1; IL150621A0; ATE311360T1; CA2399598A1; TWI228119B; ZA200205746B; AU2846401A; NZ520713A; CO5261523A1; UY26524A1; SK10042002A3; HK1051851A1; KR20020073166A

Abstract

La invencion se refiere a un procedimiento a gran escala para producir compuestos de la formula (I) en la cual los radicales R1 y R2 tienen los significados dados en la descripcion y en las reivindicaciones. (ver formula).

Description

PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR ESTERES DE ÁCIDOS ARIL-IMINOMETIL-CLARBÁMICOS Descripción de la Invención La invención se refiere a un procedimiento aplicable a escala industrial para preparar compuestos de -Fórmula (I) en .la cual- los radicales R y pueden tener los significados que se indican en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones.

Antecedentes de la Invención . .. -- A partir de la solicitud internacional de patente WD 96/02497 son 'conocidos benzamidinas y ésteres de ácidos aril-iminometilcarbámicos que presentan un elevada eficacia como medicamentos con acción antagonista de LTB4. Entre ellos tienen .especial importancia los compuestos de Fórmula (I).

REF: 140147 Es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que. permita la síntesis a escala industrial de compuestos de Fórmula (I), con elevado rendimiento y alta calidad de los . productos finales.

Descripción detallada de la invención' Para cumplir la misión antes indicada, se propone de acuerdo : con la invención un procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (I) en la cual R.1 significa un radical seleccionado del .grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C (Me2)_ fenilo, que en cada caso puede estar- sustituido una, dos o tres veces con hidroxi; R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo y bencilo, caracterizado porque se . hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II) en la cual R.1 ' , _ significa un radical seleccionado del .grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C (Me2 ) fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con un grupo -0- PG,'/ estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por me- toximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo o aromático," y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-COX' (III) en la cual R2 tiene el significado antes indicado, y X' significa cloro, bromo u -0-R2, tras tratamiento con un ácido de fórmula HY se aisla un compuesto de., fórmula (IV) en la cual los radicales R1 y R^ tienen los significados antes indicados, e Y significa un radical ácido cualquiera, y a .partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I) . Los., compuestos de Fórmulas (I) y (IV) abarcan también los correspondientes tautómeros de Fórmulas (I-T) y (IV-T): La expresión *hexa-alquildisilazano de metal alcalino", tal como se ha utilizado antes y se utilizará después en la descripción del reactivo que se hace reaccionar con el compuesto de Fórmula (II), designa por regla general un compuesto de Fórmula (VIII), en la cual Met significa un metal alcalino, preferentemente litio, sodio o potasio, en especial litio, y R.3 significa, independientemente, un grupo alquilo C1-C , preferentemente metilo o etilo, en especial metilo. Son muy especialmente, preferidos hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano de sodio y hexametildisilazano de potasio, en especial hexametildisilazano de litio. La expresión 'reacción subsiguiente" con un compuesto de Fórmula (III) abarca tanto modos de proceder en los cuales el producto de reacción del compuesto de Fórmula (II) con el hexa-alquildisilazano de metal alcalino, sin ninguna reacción intermedia, es hecho reaccionar directamente con _el compuesto de Fórmula (III), como también modos de proceder en los cuales á partir -del producto formado se libera de manera intermedia la base de amidina libre. Preferentemente se hace reaccionar con .:el compuesto de Fórmula (III) _ directamente el producto de reacción del compuesto de -Fórmula (II) con el hexa-alquildisilazano de metal alcalino, en especial en una 'síntesis en un solo recipiente". Se prefiere un procedimiento para preparar compuestos, de Fórmula (I) e la cual R.1 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por' fenilo, bencilo y -C (Me2 ) fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces, preferentemente una vez, con hidroxi; R2 significa un radical seleccionado del grupo compuesto por etilo, propilo y bencilo,__ caracterizado porque se . hace reaccionar un compuesto de Fórmula (II), en la cual R1' significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C (Me2) fenilo, que en cada caso puede, estar sustituido una o dos veces, preferentemente una vez, con un grupo -O-PG, estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo^ del grupo compuesto por me- toximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi , 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano- de metal alcalino en un disolvente etéreo "o aromático, ~:y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-COX' (III) en la cual R.2 tiene el significado antes indicado, y X' significa cloro, bromo u -O-R2, tras tratamiento con ácido clorhídrico acuoso se aisla un compuesto de Fórmula ( IVA) en la cual los radicales R1 y R¿ tienen los significados antes indicados, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I) . Es especialmente preferido un- procedimiento para preparar compuestos de Fórmula (1) en la cual R! significa , -C (Me2 ) fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con hidroxi, y R2 significa etilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula general (II), en la cual significa -C (Me2) fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con un grupo -O-PG, stando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidro- xilo, del grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-C0X' (III) en la cual ~ - - R2 tiene el significado antes indicado-," y X' significa cloro, bromo u -O-R^, preferentemente cloro, tras tratamiento con ácido clorhídrico acuoso se aisla un compuesto de Fórmula (IVA) en la cual los radicales R1 y R2 tienen los significados antes indicados, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I) . En una forma de realización especialmente preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, se prepara el - compuesto de Fórmula (II) en el curso de un procedimiento que abarca los siguientes pasos:_ (a) reacción de ásteres de alquilo C1-C4 de ácidos 3- alogenometilbenzoicos con 4-hidroxibenzo- nitrilo, en el sentido de una síntesis de éteres de, Wilkinson; (b) transformación reductora de los ésteres alquílicos de ácido 3- (4-ciano-fenoxi) -benzoico obtenidos, de Fórmula (VII) en la cual R' significa alquilo C1-C4, para dar un compuesto de Fórmula (V) en la cual X representa hidroxi; (c) eventualmente tratamiento del compuesto de Fórmula (V) , en la cual X representa hidroxi, con un reactivo halogenante o un cloruro de ácido sul fónico; reacción del compuesto de Fórmula [V) , en la cual X representa hidroxi, cloro, bromo, mesilato, trifla- to o . tosilato, con un derivado de fenol de Fórmula (VI) en la cual R-^-' tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4; eventualmente en forma de los fenolatos de sodio o de potasio correspondientes, y en condiciones de reacción- básicas, preferentemente en un disolvente orgánico polar. Los hidrocloruros de Fórmula (IVA) tienen una importancia clave, para el procedimiento de obtención, de acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula (I) . Se aislan directamente; como sales que cristalizan bien, y con alto rendimiento, y pueden ser separados fácilmente de sus productos secundarios y/o impurezas, por cristalización. De acuerdo con esto, un aspecto de la presente, invención se. dirige a productos intermedios de Fórmula (IVA) en la cual los radicales R1 y R pueden tener los significa dos antes indicados. Entre los compuestos de Fórmula (IVA) es especialment preferido el hidrocloruro " de éster.. etílico ..de ácido {[4-(3 - { 4- [1- (4-hidroxi-fenil) -1-metil-etil ] -fenoximetil } -bencil-oxi) -fenil] -imino-metil} -carbámico .

Los compuestos de Fórmula en la cual R^' puede tener los significados antes indicados, se obtienen de acuerdo con la invención mediante, reacción de un compuesto de Fórmula bromo, mesilato, triflato, bencenosulfonato o tosilato, con un compuesto de Fórmula (VI) en la cual R^' puede tener los significados antes indicados y el compuesto ..de Fórmula, (VI) se puede utilizar eventualmente también en forma de sus fenolatos de sodio y de potasio, y en condiciones de reacción básicas, en un disolvente orgánico polar. Se prefiere la obtención de los compuestos de Fórmula (II) en. __la cual R1' puede, tener los significados antes indicados, mediante reacción de un compuesto de Fórmula (V) , en la cual X significa hidroxi, cloro o mesilato, de manera especialmente preferida hidroxi o cloro, y muy preferentemente -doro, con un compuesto de Fórmula ..(VI), en la cual R1' puede tener los significados antes indicados, y en donde el compuesto de Fórmula (VI) se emplea en forma de sus fenolatos de metal alcalino, preferentemente en forma de su.fenolato de sodio. En la síntesis, de acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula (I) , corresponde a los productos intermedios de Fórmula (V) un importancia clave.. De acuerdo con esto, otro aspecto de la presente invención se dirige a los compuestos de Fórmula (V) como tales, en donde X puede tener los significados antes indicados, de manera especialmente preferente el-- significado de hidroxi o de cloro. Además, tiene especial importancia, para la síntesis, de acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula (I), uno de- los - compuestos de partida, el compuesto de Fórmula (VII). De acuerdo con .. esto, otro aspecto de la presente invención está dirigido a los compuestos de Fórmula como tales, en donde R' significa alquilo C1-C4, preferentemente metilo o - etilo, de manera especialmente preferente metilo . Para realizar el procedimiento de preparación, de acuerdo con la invención, de los compuestos de Fórmula (I), partiendo de los nitrilos de Fórmula (II) se procede preferentemente de la manera siguiente: En " una solución del hexa-alquildisilazano de metal alcalino, preferentemente bis (trimetilsilil ) -amiduro de litio o bis ( trimetilsilil ) -amiduro de sodio, de manera muy especialmente preferida bis (trimetilsilil ) -amiduro de Litio, en un disolvente orgánico etéreo o aromático, preferentemente en un disolvente seleccionado del grupo de tetrahidrofurano (THF) , tolueno, dioxano, preferentemente en tetrahidrofurano o en dioxano, de manera muy preferente en tetrahidrofurano, se añade de manera dosificada y lenta un compuesto de Fórmula (II), preferentemente con enfriamiento, de manera especial- mente preferente a una temperatura entre 50°C y 30°C, de manera especialmente preferente a -20°C hasta 10°C, de manera muy preferente a aproximadamente 0°C. La cantidad de hexa-alquildisilazano de___ metal _ alcalino empleado se determina según la cantidad de nitrilo de. Fórmula (TI) empleado. Por cada mol dé nitrilo de Fórmula (II) se emplean al menos ~ 1 mol, preferentemente 1,01 a 1,15 moles de hexa-alquildisilazano de metal alcalino. La cantidad de disolvente etéreo empleado asciende a entre 0,7 y 1,5 kg, preferentemente 0, 9 á 1,3 kg, por mol de compuesto de Fórmula (II) empleado. ; Una vez terminada la adición del compuesto de Fórmula (II) se agita la suspensión asi obtenida a - temperatura constante, eventualmente a una temperatura de hasta 40°C, preferentemente a unos 20-25°C, a lo largo . de un espacio de tiempo de 6 a 24 horas, preferentemente^ 8 a 18 horas, y muy preferentemente 10 a 12 _ horas . Durante este, tiempo se puede observar eventualmente que el sólido primeramente suspendido se disuelve. Después de esto se puede diluir la preparación, o bien con. disolvente etéreo adicional, o bien con un. disolvente orgánico apolar, preferentemente con un_ disolvente orgánico aromático. Preferentemente, se emplea un disolvente seleccio- nado del grupo compuesto por tolueno, benceno, ciclohexano, metilciclohexano o xileno, de los cuales se prefieren especialmente tolueno y xileno, siendo muy preferido tolueno. Si se diluye la preparación, es suficiente la adición de hasta 0,5 litros, preferentemente hasta 0,3 litros de disolvente por mol de compuesto de Fórmula (II) empleado. Antes de añadir el compuesto de Fórmula (III) se lleva la reacción a una temperatura de reacción de. -50°C a 20°C, de manera especialmente preferente a -20°C hasta 10°C, muy preferentemente a -10°C hasta 0°C. Después se añade el compuesto de .Fórmula (III), añadiéndose al menos 1 mol, preferentemente 1,05 a 1,3 moles, y muy preferentemente 1,1 a 1,2 moles de compuesto de- Fórmula (III) por cada mol de compuesto (II) empleado. Una ve-z completada la reacción se efectúa la hidrólisis mediante la adición de un ácido de fórmula. HX, preferentemente un ácido inorgánico u orgánico tal=, cojig, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético,1 ácido __ trifluoroacético, ácido oxálico y ácido fumárico, en especial ácido clorhídrico acuoso.. Se emplea aproximadamente 1 mol de . ácido, en especial - ácido clorhídrico, por ' cada .mol de compuesto de Fórmula (II) utilizado originalmente. De acuerdo con la invención, se prefiere la adición de ácido clorhídrico diluido (preferentemente con una riqueza de 8 a 15%, de manera especialmente preferida con una riqueza de 10 a 12%) . Después de un espacio de tiempo de aproximadamente 10 minutos hasta una hora se separa la fase inferior acuosa, y se incorpora a la fase orgánica un disolvente orgánico, seleccionado del grupo de acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona, eventualmente también una mezcla de dos de los disolventes antes mencionados, de manera especialmente _ referente una mezcla . de acetona y metilisobutilcetona en proporción 3-1:1, de manera especialmente preferente en una proporción de 2,5-1,5:1. Mediante la adición de ácido clorhídrico acuoso se induce la cristalización de los compuestos de Fórmula (IVA).. Se emplean aproximadamente 1 a 1 2 moles de ácido, preferentemente ácido clorhídrico, por cada mol de compuesto de Fórmula (II) utilizado originalmente. De acuerdo -icón la invención se prefiere la adición de. ácido clorhídrico, preferentemente con una riqueza de.32-37%, de manera especialmente preferente con una riqueza de. , 37%: Los compuestos de Fórmula (IVA) son separados de la mezcla de reacción por procedimientos convencionales, por ejemplo mediante centrifugación, se lavan con un disolvente orgánico seleccionado del grupo, de acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona o un éster de ácido carboxílico, preferentemente acetona, y se secan. La; liberación de los compuestos de Fórmula (I) a partir de las , sales por adición de ácidos de Fórmula (IV), en especial a partir de los hidrocloruros de Fórmula (IVA) , se efectúa por regla general . en- condiciones de reacción lo más neutras posibles, con reaccionantes básicos, preferentemente en presencia de sistemas tampón, de acuerde--, con el modo de proceder que se describe a continuación: A una solución acuosa de citrato trisódico' dihidrato, hidróxido sódico, hidróxido potásico, sales de metal alcalino o. alcalinotérreo de ácidos débiles orgánicos o inorgánicos, preferentemente citrato trisódico dihidrato, citrato trisódico o hidróxido sódico, de manera especialmente preferente citrato trisódico dihidrato, se añade, a una temperatura de 0 hasta 40°C, preferentemente a 20-Z5°C, especialmente a aproximadamente 20 °C, un disolvente orgánico seleccionado del grupo., de acetona, metilisobutilcetona, metiletilcetona, tetrahidrofurano o un éster de - ácido-, carboxílico, de manera especialmente preferente acetona, y a continuación un compuesto de Fórmula (IV). Se emplean aproximadamente 1 a .2 moles del -citrato de sodio o de potasio previamente dispuesto, con preferencia aproximadamente 1, 5 moles, asi como aproximadamente 1 a 3 litros del disolvente orgánico antes mencionado, con preferencia aproximadamente 2 litros, por cada mol de compuesto de Fórmula (IV) utilizado. Se agita a temperatura constante durante un espacio de tiempo de 20 minutos a 2 horas, preferentemente 1 a 1,2 horas. Cuando se emplean bases fuertes, tales como hidróxido sódico, puede invertirse eventualmente el modo de adición. El producto .cristalino es separado, por ejemplo, mediante filtración," se lava con agua hasta quedar exento de sales, se lava con el disolvente orgánico antes mencionado, y a continuación se seca. Se puede llegar a . los compuestos de Fórmula (II), tal como se ha mencionado con anterioridad, mediante la reacción de un compuesto de Fórmula (V) con un compuesto de Fórmula (VI) . De acuerdo con la invención, se puede proceder de la manera" que se describe a continuación. Se disuelve el compuesto de Fórmula (V) , en la cual X significa hidroxi, en un disolvente -orgánico lo más aprótico-polar posible, con preferencia, N, N-dimetilacetamida, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilfórmamida, tetra-alquilureas, de manera especialmente preferente JSÍ, N-dimetilacetamida . De acuerdo con la invención se emplean en este punto 0,5 a 1,0 litros de disolvente, con preferencia aproximadamente 0,7 litros, por cada mol de compuesto de partida. A continuación- se calienta la solución asi obtenida a una temperatura de <1Q°C, preferentemente a una temperatura entre +5°C y -20°C, de manera especialmente preferente a -10°C hasta 0°C. Después se; añaden sucesivamente un cloruro de ácida sulfónico adecuadamente sustituido, eventualmente el disolvente orgánico antes mencionado, una base orgánica, eventualmente el disolvente orgánico antes mencionado, y la solución acuosa de una base inorgánica. De acuerdo con la invención entran en consideración como cloruros de _ ácido sulfónico adecuadamente sustituidos, el cloruro, de ácido metanosulfónico, el cloruro de ácido p-toluenosulfónico, el cloruro de ácido bencenosulfónico, o también- ~ el cloruro de ácido trifluorometanosulfónico . Se utiliza preferentemente el cloruro de ácido" metanosul fónico . Se pueden utilizar como bases orgánicas, por ejemplo, dimetilaminopiridina, piridina, metilpiridina, aminas terciarias, tales como, por ejemplo, trimetilamina, trietila-mina, dxisopropilétilamina, o también aminas cíclicas tales como N-metilpirrolidina o bien DBU (diazabicicloundeceno) . Se utilizan como . aminas orgánicas, preferentemente, N-metilpirrolidina, trimetil-amina, trietiiamina, s~ diisopropi-letilamina, de manera especialmente preferente trietiiamina. La base orgánica es empleada al menos en cantidad estequiomé- trica, referida al compuesto de partida de Fórmula (V) . Preferentemente/ se añade" la base orgánica en un exceso de •10-50% en moles, de ' manera especialmente preferente en un exceso de aproximadamente 30% referido ..al compuesto empleado de Fórmula (V) . Como solución acuosa de" una base orgánica se 'utilizan üsualmente las soluciones de los hidróxidos de los metales alcalinos, o alcalinotérreos, siendo preferidas las de los metales alcalinos. Tienen especial importancia, de acuerdo, con la invención, las soluciones., acuosas de hidróxido de potasio y de hidróxido de sodio. Se emplean üsualmente soluciones con" una concentración de 20-50% de los hidróxidos inorgánicos que se acaban de mencionar. De acuerdo con la invención, se prefieren soluciones corrcTentradas " tales como, por ejemplo, soluciones con. na concentración de 45%. La base inorgánica s¾ añade al menos en cantidad estequiométrica con respecto al compuesto de Fórmula (V) empleado, pero preferentemente en un exceso de 50-100% en .moles. De. manera especialmente preferente, se añade la base norgánica en un exceso de aproximadamente 75% en moles con respecto al compuesto .. de Fórmula (V) empleado. En 'cada caso, tras la "adición del cloruro de ácido sulfónico adecuadamente sustituido o de la base orgánica, se puede diluir eventualmente la mezcla de reacción por adición del disolvente orgánico mencionado con anterioridad. Si es asi, se añaden en cada caso 2-10%, con preferencia aproximadamente 5%, de la 'cantidad de disolvente, previamente dispuesta al principio. En cualquier caso, una vez terminada la adición de la solución acuosa de la base inorgánica, se diluye la mezcla de reacción^ con el disolvente orgánico mencionado al principio. Por cada mol de compuesto de partida de Fórmula (V) empleado . se añaden ahora aproximadamente 0,5 a 1,0 litros, con preferencia entre 0,7 y 0,8 "litros, del disolvente utilizado. - Después se efectúa la adición de alcoh latos o sales de metal alcalino de Fórmula (VI). En este caso se utilizan preferen- temente los fenolatos de sodio y de potasio derivables de los compuestos de Fórmula (VI) . De acuerdo, con la invención se pueden añadir cantidades. estequiométricavs referidas al educto . de Fórmula (VI) empleado, y eventualmen.te también cantidades subestequiométricas o bien un exceso de" compuesto (VI) . Una vez. terminada la adición del compuesto ...(VI) se lleva a cabo la reacción a lo. largo de un espacio de tiempo de . aproximadamente, 1. a.-3, horas, con preferencia aproximadamente 1,5 a 2 horas-, "a una temperatura de 5 a 35 °C, con preferencia a aproximadamente 25 °C, y a continuación se continúa agitando durante un espacio de tiempo de aproximadamente 1-3 horas, con preferencia aproximadamente 1,5 a 2 horas, a una temperatura de 50 a 100°C, con preferencia a aproximadamente 70 a 90°C. Tras el término de la reacción se hace cristalizar el_ producto de Fórmula (II) mediante la adición dé un disolvente polar .. adecuado, seleccionado del grupo de los alcohol.es inferiores .y el agua. _ .. Para obtener con elevado rendimiento productos de especial pureza, ha resultado preferible, de acuerdo con la invención, añadir para la cristalización una mezcla de disolventes _ compuesta por un disolvente orgánico apolar. (preferentemente xileno o tolueno, de - manera especialmente preferente . tolueno, un disolvente orgánico polar, preferentemente un alcohol inferior tal como metanol, etano , butanol o isopropanol_, de manera especialmente preferente isopropanol, y agua . La proporción en volumen de . disolvente orgánico apolar respecto a disolvente polar y a agua puede variar en un intervalo de 1 : 7-10": 5-8, preferentemente 1:8-9:6-7. f- - % Enfriando por debajo de 50°C, con preferencia a aproximadamente 30 °C, se completa la cristalización del producto de Fórmula (II) . Tras el aislamiento, se lava él producto cristalizado eventualmente con el aldóhol inférior antes indicado,' y con agua. Si los compuestos de Fórmula (II)." deben ser obtenidos partiendo de compuestos de Fórmula (V) en los cuales X tiene un significado distinto de hidroxi, se puede proceder de acuerdo con la invención, de la manera siguiente: Se toma en agua el fenolato de sodio o de potasio .derivado de los. compuestos de Fórmula. (VI), junto con un compuesto de Fórmula (V) , se añade un disolvente orgánico apolar, . y eventualmente se hace reaccionar en .condiciones de transferencia de fase. Como catalizadores de transferencia de fase, entran en consideración, de acuerdo con la invención, el grupo de las sales de amonio cuaternario, preferentemente los halogenuros, sulfatos o^ hidróxidos. de tetradeciltrimetilamo-nio, hexadeciltrimetilamonio, tetrabutilamonio, tetrabutila-monio, tributilmetilamonio, o trietiXbencilamonio . Como disolvente orgánico, apolar se pueden ..^emplear hidrocarburos clorados tales como cloruro de metileno, o bien, de acuerdo pan- la invención, preferentemente hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, preferentemente tolueno. Los compuestos de Fórmulas (V) y (VI) se emplean en proporción aproximadamente estequiométrica, pero- eventualmente se puede emplear también uno de los dos reaccionantes en ligero exceso ;(por ejemplo 15%) . La cantidad de disolvente a utilizar .'se calcula según la cantidad del educto empleado. Por cada mol de. compuesto de Fórmula (VI) empleado se utilizan entre 1 y 2 litros de agua y entre 0,3 y 1,0 litros de disolvente orgánico, de manera especialmente preferente entre 1,5 y 1,8 litros de agua y 0,5 a 0,7 litros de disolvente., orgánico . La reacción se lleva a cabo, con agitación enérgica, a lo largó, de un periodo de tiempo de 3 a 9 horas, preferente^ mente 5 a 7 horas, a una temperatura de 50 a 100 °C, preferentemente de 70 a 80°C. A continuación se incorpora a la fase orgánica separada, para hacer cristalizar el producto, un- disolvente orgánico polar, preferentemente un alcohol -inferior, de manera especialmente preferente isopropanol. La cristalización del producto de Fórmula (II) se completa enfriando hasta por . debajo de 50 °C, preferentemente a aproximadamente 30 °C. Tras su aislamiento, el producto- de Fórmula (ti) cristalizado es lavado eventualmente con el alcohol- inferior antes mencionado, y con agua. La preparación de los compuestos de partida de Fórmula (V) , a los cuales se refiere, como ya ha sido mencionado, un aspecto de la presente invención puede realizarse por analogía con procedimientos de síntesis en sí conocidos. La preparación del compuesto de Fórmula (V) en la cual X significa hidroxi puede real: zarse mediante la reacción de, por ejemplo, esteres metílicos de ácidos 3- halogenometil-benzoicos con 4- idroxibenzonitrilo, en el sentido de - :una síntesis de éteres de Wilkinson. El éster metílico de- ácido 3- (4-ciano-fenoxi) -benzoico (VII) así obtenido puede ser transformado por reducción, mediante la aplicación" análoga . de procedimientos comunes, en el compuesto de fórmula general (V) con X = hidroxi (= 4- (3—hidroximetil-benciloxi) -benzonitrilo) . Los compuestos de Fórmula (V) en los cuales X significa clora o bromo pueden prepararse, por analogía con procedimientos de síntesis en sí conocidos, a "partir -del compuesto de Fórmula .(V) en el cual X representa hidroxi, empleando reactivos - halogenantes comunes, tales como por - ejemplo cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o pentacloruro de fósforo, cloruro de ácido metanosulfónico, y cloruro de bencenosulfonilo, preferentemente cloru o de tionilo o cloruro, de "ácido metanosulfónico . _ Los compuestos de Fórmula (V) en los cuales X significa' mesilato," ' triflato o tosilato pueden prepararse, por analogía con procedimientos de síntesis en sí conocidos, a partir del compuesto de. Fórmula (V) en el cual X representa hidroxi, mediante reacción con los cloruros de ácido sulfónico. respectivos, err disolventes orgánicos apróticos, preferentemente polares, seleccionados preferentemente del grupo de diclorometano, N", N-dimetilacetamida,^ dimetilformamida, acetonitrilo, N-metilpirrolidona, y tetra-alquil-ureas, en presencia de bases orgánicas, seleccionadas preferentemente del^grupo de dimetilaminopiridina, piridina, metilpiridina, N-métilpirrolidina, trimetílamina, trietilamina, diisopropi-letilamina y DBTJ " (diazabiciclouñdeceno) . L Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar procedimientos de síntesis de acuerdo con la invención, -realizados a manera de e emplo, para'" preparar el compuesto" de fórmula (I) . Han de ser entendidos exclusivamente como modos de proceder posibles,' _presentados a modo de ejemplo, sin que la invención quede limitada al contenido de; los mismos..

Eijemplo 1: Ester metílico de ácido 3÷ (4-ciano-fenoximetil ) — benzoico " Se disuelven en 100 litros de acetona 10,00 kg (43,6 mol) de éster metílico de ácido 3t.(bromómetil ) -benzoico y 5,21 kg (43,74 mol) de 4-hidroxibenzonitrilo, y se agitan durante aproximadamente 4 horas en condiciones de reflujo con 8/4 kg (60,7 mol) de carbonato potásico, y en presencia de 0,1 kg de yoduro de sodio. Después de esto se eliminan por destilación 35 litros de acetona, y manteniendo las condiciones de reflujo se ^incorporan 100 litros de agua. Se enfria hasta 20°C la mezcla de reacción, y se hace completar la cristalización mediante la incorporación de 30 litros de agua adicionales'. Se "separan los cristales resultantes, se lavan con 50 litros de agua, y se secan a vacio. Rendimiento: 11,1 kg (95%) de éster metílico de ácido 3-- (4-ciano:-feno imeti1 ) — enzoico; punto de fusión: 109 ... 112°C, sólido blanco, CCF (cromatografía en capa fina) (placa" preparada de gel de sílice m -F25.4. (Merck) ) : Rf = 0,5 (tolueno/acetona = 9:1) /Ejemplo 2: 4- ( 3-Hidroximetil-benciloxi ) —benzonitrilo Se disuelven 20,05 kg (26,7 mol) de éster metílico -de ácido 3-_(4-ciano-feñoximetil) —benzoico en 100 litros de THF y 40 litros de metanol. A una temperatura de 40 a 45°C se incorporan, en porciones, 8,51 kg de boranato de sodio. La reacción se completa tras agitar la mezcla de reacción a 61- 63°C durante unas 5 horas. Después se enfría la mezcla de reacción__a 25°C, y se incorporan 90 litros de una solución de sosa al 15% Tras detener la agitación se separa la fase acuosa superior, y se añaden 30 litros de una solución de sosa", al 22,5%. Tras detener la agitación se separa la fase acuosa superior, y de ésta se eliminan por destilación aproximadamente 100 litros de disolvente, a una temperatura de 63 a 75°C en la masa. Se "nace cristalizar él residuo de destilación medíante la adición de 20 litros de isopropanol a 50-60°C y 150 litros de agua a 40-50°C. Después de enfriar la suspensión a 20-30°C se separan los cristales, se lavan con 60 a 100 litros de agua y con 25 litros de isopropanol frió, en porciones, y se secan a vacio. .Rendimiento: 15,8 kg (88%) de 4- ( 3-hidroximetil--benciloxi ) —benzonitrilo; punto de fusión (DSC) : 110-115°C, sólido bicheo; IR: 3444 /cm (banda de OH); 2229 /'cm (banda de CNJ..

Ejemplo 3: 4- ( 3-Clorometil-benciloxi ) —benzonitrilo Variante A: Se disuelven 7,18 g (30 mmol) de 4- (3-hidroximetil--bencilaxi) —benzonitrilo en 80 mi de diclorometano, se añaden 4,13 g .(35 mmol) de cloruro de tionilor'y 0,1 g de DMF, y se agita mientras se calienta a 40 °C, haste que termina ..el desprendimiento, de gases. Después de enfriar se lava la mezcla de reacción orgánica sucesivamente con agua y con solución de¿ sosa diluida, y se hace cristalizar .por concentración. Rendimiento : 6, 8 g (88%) de 4- ( 3-clorometil—benciloxi)— benzonitrilo; CCF (placa preparada de gel de sílice 60 F254 (Merck) ) : Rf = 0,9 (tolueno-acetona = 9:1), Rf = 0,44 (tolueno).

Variante B : Se disuelven 7,18 g (30 ramoi) de 4- ( 3-hidroximetil--bencilóxi) —benzonitrilo en .22 mi de N, N-dimetilacetamida, se añaden 4,47 g (39 mmol) de cloruro de ácido metanosulfónico y 3,95 g (39 mmol) de trietilamina y _~se agita a 20-30°C durante 10 horas. A continuación .se separa por filtración el cloruro . dé trietilamonio precipitado, se añaden al filtrado 30 mi de isopropanol, y se hace cristalizar el 4- (3-clorometil-benciloxi ) —benzonitrilo deseado mediante la adición._ dosificada de 30 mi de agua. Se continúa agitando la suspensión durante 15 minutos a 10°C, y se filtra. Se lavan los cristales con una" mezcla de 5 mi de. isopropanol y 20 mi de agua, y se secan a vacío a 20°C. Rendimiento: 6,8 g (88%) de 4- ( 3-clorometil—benciloxi ) — benzonitrilo; punto de fusión: 65-68 °C Ejemplo 4: 4- { 1-Metil-l- [ -tetrahidropiran-2-iloxi ) fenil--etil }-fenolato de sodio Se suspenden 121,8 kg de bisfenol A en 480 litros de tolueno y 46 litros de THF. Tras introducir el catalizador (1,3 kg de ácido clorhídrico del .37%) se añaden dosificada-mente 44,9 kg de 3, 4-dihidro-2H-pirano de manera que no se sobrepase una temperatura de 40 °C. De. este modo el sólido. _se disuelve. A continuación se añaden á la mezcla de reacción 26,4 kg de solución de sosa al 45% y 260 litros de agua. Se separa la Tase orgánica " superior y se eliminan por destilación aproximadamente 50 litros de disolvente. A. una temperatura de 30-4Q°C. se lava la fase orgánica varias veces con solución, diluida de sosa, de manera que se consigue una pureza .suficiente (control mediante CCF) . Sx la. fase acuosa inferior se sitúa en el intervalo de pH de 11,8 a 12,2, se puede separar bien el bisfenol A en exceso.. A la fase en tolueno, purificada mediante extracciones, se añaden .11 litros de isopropanol y .80 litros de agua, y se calienta a una temperatura de 50-55°C. Mediante la adición de 47,4 kg de solución de sosa al. 45% y enfriando la mezcla de reacción hasta 20-25°C, se obtiene una suspensión de crista- les. Se separan estos cristales por filtración, se lavan con unos 16(1 litros de tolueno, y a continuación se secan en vacio. _ Rendimiento: 96,5 kg (54%) (como tetra-hidrato) . , Ejemplo 5: Síntesis de 4- [ 3- ( 4- { 1-metil-l- [ 4— ( tetrahidro- -piran-2-iloxi) -fenil] -etil.} -fenoximetil ) -benciloxi] -benzo-nitrilo ' Variante A: (partiendo del Ejemplo 2) A una solución de 45 kg (188 mol) de 4- ( 3--hidroximetil-benciloxi) —benzonitrilo . (Ejemplo 2) en— 133 .Xitros de N,N-dimetilace amida se añaden sucesivamente, a una temperatura de aproximadamente -10°C a 0°C: 28 kg (244. mol) de cloruro de ácido metanosulfónico, 6 litros de N, N-dimetilacetamida, 24,7 kg . (24 . _ mol) _ de trietilamina, 6 litros de N,N- dimetilacetamida, 29,4 kg . de solución de sosa al 451, 143 litros de N, N-dimetilacetamida, 59,7 kg (178,5 mol) de Ejemplo ;".4 (/ 4- { 1-metil-l- [ 4-tetrahidro-piran-2-iloxi ) - fenil] -etil } -fenolato de sodio, como tetra-hidrato) . Después de esto se agita la mezcla de reacción . durante 2 horas a 25°C, y otras 1,5 horas a 75-80°C. Mediante "la adición de 32 litros .de tolueno', 255 litros de isopropanol y 200 litros de agua se induce la cristalización, que se completa enfriando hasta 30°C. Se separa por filtración el producto _ cristalino, se lava después con isopropanol y con agua, y a continuación se seca en vacio. Rendimiento: 85 kg (90%) de 4- [ 3- ( 4- { 1-metil-l- [ 4-- (tetrahidropiran-2-iloxi ) -fenil] -etil } -fenoximetil ) bencil- .. oxi] -benzonitrilo; Variante B: (partiendo del Ejemplo 3) A .19, 4 kg (50 mol) de Ejemplo 4 (/ 4- { 1-metil-l- [ 4--tetrahxdro-piran-2-iloxi) -fenil] -etil } -fenolato ¦" de sodio, como tetrahidrato) y 12,2 kg (47,5 mol) de Ejemplo 3 (/ 4- (3-clorometil-benciloxi) —benzonitrilo) se añaden 85 litros de agua, un catalizador -de .transferencia de fases '(por ejemplo 2,1 kg (2,5 mol) de una solución acuosa al 40% de bromuro de tetradeciltrimetilamonio) y 32 litros de tolueno, y se agita enérgicamente . unos 80°C durante 6 horas. Después de ello, a la fase superior' orgánica,, separada a una temperatura de 50-70°C, ~se añaden 44 litros de isopropanol, se enfria a unos 25°C la suspensión de cristales obtenida, y se filtra. Se lavan dos . veces los cristales separados, con 25 litros .. de isopropanol frío cada vez, y se secan a vacio. Rendimiento: 22,8 kg (90%) de 4- [ 3- ( 4- { 1-metil-l- [ 4— - (tetrahidropiran-2-iloxi) -fenil] -etil } -fenoximetil) bencil- - trahidropiran-2-iloxi) -fenil] -etil } -fenoximetil ) bencil-oxi] -benzonitrilo; Ejemplo 6: Hidrocloruro de éster etílico de ácido {[4-(3-{4- [1- (4-hidroxi-fenil) -1-metiletil] -fenoximetil }-bencil-oxi)-fenil] -imino-metil-} -carbámico A una solución de 45,5 kg (272 mol) de bis ( trimetil.silil) -amiduro de litio en 266 kg de THF se añaden dosificadamente, a unos 0°C, 132 kg (247 mol) de 4- (3-{4- [1- (4-tetrahidropiranil-fenil) -1-metil-etil] fenoxi-metil}-benciloxi) -benzonitrilo (Ejemplo 5) . Se agita durante unas 10 horas a aproximadamente 25 °C la suspensión obtenida. Con ello se disuelve el sólido. Tras añadir 68 litros de tolueno se enfría la mezcla de reacción1 a una temperatura de —10°C. a 0°C, y a esta temperatura se introducen en el recipiente de reacción 30,8 kg (284 mol) de. cloroformiato de etilo. Una vez que se ha completado la reacción se añaden dosifacadamente 24,3 kg de ácido clorhídrico al 37% (diluidos con 50 litros de agua) , y unos 20 minutos más tarde se separa la fase acuosa inferior. Mediante la. incorporación sucesiva de 106 litros de acetona, 48 litros de irietilisobutilcetona, y 24,3 kg de. ácido clorhídrico- al 37%, se "induce la ..cristalización del producto deseado. Tras separar' por centrifugación, 'lavar con acetona, y secar a vacio, se obtienen 123 kg (87¾) de hidrocloruro de éster etílico de ácido { [4- (3— { 4- [1- (4- -hidroxi-fenil) -l-metiletil] -fenoximetil } -benciloxi ) —fenil ] - imino-metil } -carbámico . Punto de fusión: 170-175°C.

Ejemplo 7: Ester etílico de ácido { [ 4- ( 3—{ 4- [ 1- ( 4-hidroxi- fenil) -l-metiletil] -fenoximetil } -benciloxi ) —fenil ] -imino-metil } -carbámico A una solución de 109 kg de citrato trisódico dihidrato se añaden, a una temperatura de 20 °C, 466 litros de acetona y 142 kg .de hidrocloruro de ester etílico de ácido {[4- (3—{4- [1- (4-hidroxi-fenil) -l-metiletil] -fenoximetil } -benciloxi ) — fenil] -imino-metil } -carbámico (Ejemplo 6). Tras agitar durante" una hora se separa por filtración el producto cristalino, se lava con agua hasta quedar exento de sales, se lava a continuación con unos 100 litros_de acetona, y después se seca a vacío. Se, obtienen 116 kg (90%) de éster etílico de ácido {[4- (3—{ 4- [ 1- (4-hidroxi-fenil) -1-metil-etil ] -fenoximetil } --benciloxi) —fenil ] -imino-metil } -carbámico . Se hace constar que con relación a, esta fecha, el me or- método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la nvención como antecede se reclama como propiedad lo . contenido en las siguientes ivindicaciones :

1. Procedimiento para preparar compuestos de Fórmula . (I) en la cual - - .._ , i significa un radical seleccionado _ del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C (Me2 ) fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con hidroxi; R^ significa un radical seleccionado del , grupo compuesto por metilo, etilo, propilo y bencilo, caracterizado porque se hace reaccionar un - compuesto de Fórmula (II) en la cual- RA ' significa un radical seleccionada del grupo compuesto por metilo, etilo, propilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo y -C (Me2 ) fenilo, que en cada caso puede estar sustituido una, dos o tres veces con un grupo -0- PG, estando seleccionado el grupo -O-PG para protección de la función hidroxilo, del grupo compuesto por me- toximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi , 1-etoxietiloxi , 2-tetrahidropiraniioxi, 1-butoxietiloxi , t-butiloxi, benciloxi y 4-metox.ibenciloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo .o aromático, y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-COX' (III) en la cual R2 tiene el significado antes indicado, y X' significa cloro, bromo u -O-R^ , tras tratamiento con un ácido de fórmula HY se aisla un compuesto de fórmula (IV) y/o su forma tautómera en la cual los radicales R1 y R¿ tienen los significados antes indicados, e Y significa un radical ácido cualquiera, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I) .

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el cual R! significa un radical seleccionado del grupo compuesto por fenilo, bencilo y -C (Me2) fenilo, _que en cada caso puede estar sustituido una o dos veces con hidroxi; R2 -significa un radical seléccionado_ del grupo compuesto por etilo, propilo y bencilo, caracterizado porque se hace reaccionar - un compuesto de Fórmula (II), en la cual R-' significa un radical seleccionado del grupo compuesto por . fenilo, bencilo y -C (Me2 ) fenilo, que en cada caso. puede estar sustituido una o dos veces con un grupo -0- PG, estando seleccionado el grupo -O-.PG para protección .de la función "hidroxilo, del grupo compuesto por me- toximetiloxi, 2-metoxietoximetiloxi, 1-etoxietiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi, t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, preferentemente 2-tetrahidropiraniloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo o aromático, y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-COX' (III) en la cual R.2 ._, tiene el significado antes indicado, y X' significa cloro, bromo u -O-R^, tras tratamiento con ácido clorhídrico r acuoso se aisla un compuesto de fórmula (IVA) en la cual los radicales R1 _ y Rz tienen los significados antes indicados, y a partir de éste se libera el compuesto de Fórmula (I) .

3. Procedimiento según la ^reivindicación l o 2, en el cual - - - - RA. -significa -C (?ß2) fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez con hidroxi, y R2 significa etilo, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de Fórmula .general (II) , en la cual R1' significa -C (Me2) fenilo, que eventualmente puede estar sustituido una vez " con un grupo -O-PG, estando seleccionado el grupo -O-PG para protección. :de. la función hidro- xilo, del ...grupo compuesto por metoximetiloxi, 2-tetrahidropiraniloxi, 1-butoxietiloxi , t-butiloxi, benciloxi y 4-metoxibenciloxi, primeramente con un hexa-alquildisilazano de metal alcalino en un disolvente etéreo - o aromático, y a continuación se trata con un compuesto de Fórmula (III) R2-0-COX' (III) en la cual 2 tiene el significado antes indicado, y X' significa cloro, bromo u -O-R2-, tras tratamiento con un áci'do de - Fórmula HX se aisla un compuesta de Fórmula (IV) en la cual los radicales R1 y R2 tienen los significados antes indicados, y a partir -de éste se libera el compuesto de Fórmula ( I ) . ._ ' ,

4. Procedimiento para preparar un-- compuesto de Fórmula (I) según una de las reivindicaciones^ 1 a 3, caracterizado or los siguientes pasos: (a) reacción de ésteres de alquilo ._ .C1-C4 de ácidos 3-halogenometilbenzoicos con 4-hidroxibenzo- nitrilo, en el sentido de una síntesis de éteres de Wilkinson; (b) transformación reductora de los ésteres alquílicos de. .ácido 3- (4-ciano-fenoxi) -benzoico de Fórmula (VII) en la cual R' significa alquilo C1-C , para dar un compuesto de Fórmula (V) en,- la cual X representa hidroxi; eventualmente tratamiento del compuesto de Fórmul (V) , en la cual X representa h.idj_oxi, con un reac tivo halogenante o un cloruro :de ácido sulfónico; reacción del compuesto de Fórmula (V) , en la cual representa hidroxi, cloro, bromo, mesilato, trifla to o tosilato, con un- derivado de fenol de Fórmul (VI) en la cual R tiene los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 4; eventualmente en forma de los fenolatos de sodio o de potasio correspondientes, y en condiciones de reacción básicas, preferentemente en un disolvente orgánico polar; transformación del compuesto obtenido de Fórmula (II) en el compuesto de Fórmula (I)' según el procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3.

5. Productos intermedios de Fórmula (IVA) y/o sus formas tautómeras caracterizados porque los radicales ? y R^ pueden tener los significados que se indican en las reivindicaciones 1, 2 o 3.

6. Productos intermedios de Fórmula (V) , caracterizados porque _X_ significa hidroxi, cloro, bromo mesilato, triflato o tosilato.

7. Productos' intermedios de acuerdó con la ,. reivindica ción 6, caracterizados porque X significa hidroxi o cloro.

8. Productos intermedios de Fórmula (VII)

9. Empleo de los productos intermedios de Fórmula (IV) según la reivindicación 5, para preparar un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1.

10. Empleo de los productos intermedios de Fórmula (V) según la reivindicación- 6 o 7, para preparar un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1.

11. Empleo de los productos intermedios de Eórmula (VII) según la reivindicación 8, para preparar un compuesto de Fórmula (I) según la reivindicación 1.