TWI228119B

TWI228119B - Process for preparing aryl-iminomethyl-carbamino acid esters

Info

Publication number: TWI228119B
Application number: TW090100613A
Authority: TW
Inventors: Joerg Brandenburg; Rolf Schmid; Rainer Soyka; Ralf Anderskewitz; Rolf Bauer
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-01-12
Filing date: 2001-01-11
Publication date: 2005-02-21
Also published as: UY26524A1; NO20023348L; HK1051851A1; ATE311360T1; JP2003523328A; BG106916A; KR100681726B1; CN1395557A; AU2846401A; AR027208A1; ZA200205746B; EA200200741A1; UA71664C2; EA005006B1; WO2001051457A2; CA2399598C; DE50108237D1; CO5261523A1; SK10042002A3; SK286709B6

Description

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五、發明說明（i 之方法本發明係有關用於工業規模之製備通式（1)化合物〇

其中基團R1和R2具有本説明書和申請專利範圍中所提供定義本發明背吾由國際專利申請案W0 96/02497得知，苄脒和芳基-亞胺基甲基《•胺基甲酸酯作爲醫藥組合物具有高度有效之ltb4-拮抗活性。通式（I)化合物乃尤其重要者。本發明之問題在於如何提供適合以工業規模合成高產率式⑴化合物和高純度終產物之方法。明之詳細發昍爲解決上述問題，本發明茲提議製備通式⑴化合物之方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1

R2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 1228119

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2) 其中 R1代表選自甲基，乙基，丙基，環戊基，環己基，苯基， +基和- C(Me2)苯基的基團，每一可被經基單-，雙-或三取代； R2代表選自甲基，乙基，丙基和苄基的基團，其特徵在於通式（II)化合物

其中 R1代表選自甲基，乙基，丙基，環戊基，環己基，苯基，卞基和-C(Me2)苯基的基團，每一可被基團-〇-PG單-，雙-或二取代’基團_q_PG代表一經保護的幾基官能基，選自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，乙氧基乙基氧，2-四氫哌喃基氧丁氧基乙基氧，三級-丁基氧基氧和4 -甲氧基爷基氧，先行於一酸或芳香系溶劑中1與鹼金屬六烷基二矽氮烷反應，然後用式（III)化合物處理 . R2-0-C0X， (III) 其中 • 5 - ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮) " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衮訂---------一

1228119 五、發明說明（3) R2係定義如上，並且 X’代表氣，溴或-0-R2，加工處理後，使用化學式爲HY的酸，分離出式（ιν)化合物

其中基團R1和R2係定義如上，並且γ代表任何所希的酸基，由此，釋出式（I)化合物。 · 式⑴和式（IV)化合物亦包括對應之式和（IV-T)的互變異構物： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -n Bn n emmmf n ·ϋ tmm/ 一 0、I _1 m mmmmmf i 1 I ^

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119 A7 五、發明說明（4 ) 上下又中所用術語，，鹼金屬六烷基二矽氮烷"代表盥式 (II)化合物反應的試劑通常係指式（VIII)化合物一 R\ R3

Met4 -R R3 (vm) 其中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Met代表鹼金屬，較佳爲鋰，鈉或鉀，特別是鋰 R3於每一情況中各別代表^·4·烷基，較佳爲甲基或乙基，特別是甲基。 & 最佳爲六甲基二矽氮烷鋰，六曱基二矽氮烷鈉和六曱基二矽氮烷鉀’特別是六甲基二矽氮烷鋰。與式（III)化合物行”後續反應，，涵蓋兩個程序，其中式⑴) 化合物與鹼金屬六甲基二矽氮烷的反應產物直接與式（ΠΙ) 化合物反應’操任何另外的中間反應，並且亦包含其中自由脒鹼在此同時自所形成產物中釋出的程序。式（11)化合物與驗金屬5甲基一碎氮坑的反應產物較佳爲直接與式（ΙΗ) 化合物反應，特別係以一 ”單釜合成”的方式進行。製備通式（I)化合物的較佳方法爲其中 R1代表選自苯基’ +基和-C(Me2)苯基的基團，每一可被 #至基單-或雙取代，較佳爲經幾基單取代； R2代表選自乙基，丙基和芊基的基團，且 7- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119 A7

五、發明說明（5 ) 其特徵在於通式（II)化合物其中代表選自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基團，其每一可被基團-0-PG單-或雙取代，較佳爲被單取代，基團_〇_pG 代表一經保護的羥基官能基，選自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧’ 1-乙氧基乙基氧，2 -四氯咬喃基氧，1 - 丁氧基乙基氧，二級_ 丁基氧，爷基氧和4 -甲氧某爷基氧，較佳爲2 -四氫喊喃基氧，先行於一醚或芳香系溶劑中與鹼金屬六烷基二矽氮烷反應，然後用式（III)化合物處理 r2-o-cox，（ιπ) 其中 R 係足義如上，並且 X’代表氯，溴或-0-R2，加工處理後，使用水性鹽酸，分離出式（IVA)化合物 (IVA) 其中•基團R1和R2係定義如上，並且由此釋出式⑴化合物。製備通式（I)化合物的尤佳方法爲本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

. -I I I -I— I ! - - · ϋ 一口’ I I n I ϋ n n I

經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 1228119 (III) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7

五、發明說明（S 其中 R代表-c(Me2)苯基，其可視情況經羥基單取代，以及 R2代表乙基，其特徵在於通式（II)化合物其中 1，丄 R代表-C(Me2)苯基，其可視情況被基團_〇_p<3單取代，基團-0-PG代表一經保護的羥基官能基，選自甲氧基甲基氧，2-四氫哌喃基氧，^丁氧基乙基氧，三級_丁基氧，下基氧和4-甲氧基苄基氧，較佳爲2•四氫哌喃基氧，先行於一醚或芳香系溶劑中與鹼金屬六烷基二矽氮烷反應，然後用式（III)化合物處理 r2-o-cox，其中 R—係定義如上，並且 X代表氣’溴或- 0-R2，較佳爲氣，加工處理後，使用水性鹽酸，分離出式（ινΑ)化合物其中基團R1和R2係定義如上，並且由此釋出式⑴化合物。根據本發明方法之一尤佳具體實施例中，式（π)化合物的製法包括下列步驟： (a) 依威爾金森（Wilkinson)醚的合成方式令3-鹵代甲基笨甲酸C^4-烷基酯與4-羥基苄腈反應； (b) 還原轉換所得式（VII)之3-(4-氰基-苯氧基）苯甲酸烷酯 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

9- 1228119 A7 B7 五、發明說明（

RO

(VII) /、I R代表Ci_4-燒基，爲式（V)化合物

(V) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 零裝其中X代表羥基； (c) 視情況用鹵化劑或磺醯氣處理式（V)化合物，其中X代表韙基； (d) 驗性反應條件下（較佳爲於一極性有機溶劑中），令式 (V)化合物（其中X代表羥基，氯，溴，甲磺醯化物，三氟化物或甲苯磺酸鹽）與式（VI)的酚衍生物（視情況呈對應之苯驗鋼或苯紛钾的形式）反應

0H (VI) 其中R1具有申請專利範圍第1到4所予之定義。根·據本發明製備通式⑴化合物方法中，式（IVA)的氫氯化物具有相當的重要性。其等可如結晶鹽般之容易直接獲致 -10 本紙張尺度剌+國國冢標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮

n n n I 一吕、I I 1 ϋ n I I ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1

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五、發明說明（8 ) 高產率，由此可透過結晶作用輕易地將副產物和/或雜質移除。據此，本發明之一層面係有關通式（IVA)的中產物〇 HN 〇R2

(IVA) 其中基團R1和R2係定義如上。通式（IVA)化合物中，化合物{[4-(3-{4-[1-(4-羥基_苯基 )-1-甲基-乙基]-苯氧基曱基爷基氧）苯基]_亞胺基-甲基}_ 胺基甲酸乙酯鹽酸化物屬尤佳者。根據本發明，通式（II)化合物

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝--------訂·-------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中R1’係定義如上，係於鹼性反應條件下，極性有機溶, 中，式（V)化合物

-11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119 A7 B7 五、發明說明（9 /、，代表炎基，氣，溪，甲續醯化物，三氟化物，苯石黃酸鹽或甲苯磺酸鹽，與式（VI)化合物反應而得、 1'<1^ 0Η (VI) ”中R係足義如上’且其中亦可使用爲其苯驗鈉或苯g分卸形式的式（VI)化合物。幸X佳爲令式（V)化合物（其中χ代表羥基，氯或甲磺醯化物 ’尤佳爲邊基或氯）與式（VI)化合物（其中Ri，係定義如上且其甲所用式（VI)化合物爲其鹼金屬酚鹽的形式，較佳爲其苯驗納的形式）反應製備通式（π)化合物（其中Rl，係定義如上）。當根據本發明合成通式⑴化合物時，通式（V)的中產物爲特别重要者。因此，本發明之某一層面係有關通式（V)化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

XT (V)如此厂來，其中X係定義如上，且最佳可爲羥基或氯。起始物之一之式（VII)化合物，在根據本發明合成通式⑴ 化合物上亦非常重要。因此，本發明之某一層面係有關通 12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119 A7 B7 五、發明說明（1G ) 式（VII)化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製如此-來，其中R’代表CK4•燒基，較佳爲甲基或乙基，最佳爲甲基。爲從通式（Π)腈開始進行製備根據本發明通式⑴化合物之方法，茲使用下列方法：將通式（II)化合物k慢計量加入溶於一醚或芳香系有機溶劑（較佳選自四氮咬喃’甲苯’二喝烷，尤佳爲四氫咬喃，或二哼烷，最佳爲四氫呋喃）中的鹼金屬六烷基二矽氮炉溶液中，較佳爲鋰·雙（三甲基單矽烷基）_醯胺，鈉·雙（三^基單矽烷基）醯胺，最佳.爲鋰-雙（三甲基單矽烷基）醯胺，較二爲邊冷卻邊添加，溫度特別偏好爲介於_5(rc*3(rc間，尤其爲-20°C與10°C間，最佳爲約代。視式（π)腈的用量決定鹼金屬六烷基二矽氮烷的用量。每莫耳式（11)腈使用至少i 莫耳，較佳爲1.01至1.15莫耳的鹼金屬六烷基二矽氮烷。每莫耳式（Π)化合物之醚溶劑的用量介於〇,7和ι·5公斤間，較佳爲介於0.9和1.3公斤間。待所有式（II)化合物添加完畢後，於恆溫下（視情況爲高達40C，較佳爲約20-25°C)攪拌所得懸浮液6到24小時，較佳爲、到18小時。較佳爲持續攪拌1〇到12小時。期間，一開始存在於懸浮液中的固體會進入溶液中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·-------訂--- 13- 1228119 A7 五、發明說明（11 ) ~ 之後可視情況藉額外的酸溶劑或非極性有機溶劑爲芳香系有機溶劑）稀釋該混合物。較佳爲使用選自甲苯^ 苯，環己烷，甲基環己烷或二甲苯的溶劑，其中以甲苯和二甲苯舄尤佳者，甲苯屬最佳。若稀釋該混合物，每莫耳式（II)化合物添加多達0.5公升，較佳爲多達〇 3公升的溶南爲足夠者。 a 添加通式（III)化合物之前，加熱該反應混合物至和 20°C間的溫度，尤佳爲_20。〇至l〇°C，最佳爲_10至。爾後添加通式（ΙΠ)化合物，其量爲每莫耳化合物（π)添加至少 i莫耳，較佳爲至少1.05至1·3莫耳，尤佳爲1：1至12莫耳。反應完全後，藉添加化學式爲HX的酸（較佳爲無機或有機酸’像是鹽酸’硫酸，鱗酸，乙酸，三氟乙酸，草酸和反丁烯二酸，尤佳爲水性鹽酸）水解該產物。每莫耳初始所用式（II)化合物使用約1莫耳的酸，較佳爲鹽酸。根據本發明，較佳爲添加稀的鹽酸（強度較佳爲5%，尤佳爲 10-12%) 0 約10分鐘至1小時後，分離出較低的水相，並將有機溶劑 (選自丙酮，曱基異丁酮，甲乙酮，視情況爲兩種上述溶劑的混合物’取佳爲丙嗣和甲基異丁 §同的混合物，p比例爲3 -1 :1，最佳爲2.5-1,5 : 1)加入有機相中。藉添加水性鹽酸引發式（IVA)化合物的結晶作用。每莫耳初始所用式（π)化合物使用約1至1.2莫耳的鹽酸。根據本發明，較佳爲添加 32-3V%，最佳爲37%的鹽酸。式（IV)化合物利用傳統方法（例如利用離心法）與反應混合物分離，以有機溶劑（選自丙 14- _本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -· I------訂·-----I--. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228119 五、發明說明（12 §同，其田Λπ 土并丁 g同’甲乙酮或幾酸酯，較佳爲丙酮）清洗，並乾燥。根據下文所述方法，自式（IV)的酸加成鹽，較佳爲式 (IVA^的鹽酸化物，釋出式⑴化合物通常係使用鹼性反應物 ’於儘可能爲中性之反應條件下（較佳爲緩衝液系統存在下 )進行。〇 C，較佳爲2 〇 · 2 5 °C，尤隹爲約2 0 °C下，將選自丙酮，甲基異丁酮，甲乙酮，四氫呋喃或羧酸酯，較佳爲丙酮、有機;；^ ’之後爲式（I v)化合物，加入摔檬酸三鋼二水口物’氫氧化鈉，氫氧化鉀，有機或無機弱酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，較佳爲檸檬酸三鈉二水合物，擰檬酸三鈉或氫氧化鈉，最佳爲溶於水中之檸檬酸三鈉二水合物的溶液中母放入一莫耳式（IV)化合物使用約1-2莫耳，較佳爲約 1.5莫耳的檸檬酸鈉或鉀，以及約1到3公升，較佳爲約2公升的上述有機溶劑。恆溫下攪拌該混合物歷時2〇分鐘至2 小時，較佳爲1-1.2小時。篙使用像疋氫氧化納的強驗時，如有需要可逆轉添加程序。利用過濾方式，例如用水清洗移除所有的鹽，並使用上述有機 >谷劑分離出結晶產物’最後予以乾燥。如上已作之説明，通式（II)化合物可藉式（V)化合物與式 (VI)化合物反應而得。根據本發明，可使用下列流程。將式（V)化合物（其中X代表羥基）溶解於_有機溶劑中，可能地話溶解於一非質子性-極性有機溶劑中，較佳爲二甲基乙酿胺，丙g同，甲乙i同’曱基異丁洞，N _甲基峨洛 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CN、S)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 襄-------- —tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1228119 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（13 ) 啶酮，N，N-二甲基甲醯胺，四烷基脲，最佳爲N，N_二甲基乙醯胺。根據本發明，在此情況下，每莫耳起始化合物使用0‘5到1.0，較佳爲約07公升的溶劑。然後將由此所得溶液冷部至< 10 C的溫度，較佳爲冷卻至+5。。與-2〇°c間的溫度’最佳爲約-l〇QC至0。(：。之後一個接一個地添加一適當經取代的磺醯氯，視情況上述之有機溶劑，一有機鹼，視情沉上述之有機溶劑和一無機鹼的水溶液。根據本發明，一適當經取代的磺醯氯可爲甲烷磺醯氯，對-甲苯磺醯氯，苯磺醯氯或三氟甲烷磺醯氯。較佳爲使用甲烷磺醯氯。有機鹼可以是例如二甲基胺基吡啶，吡啶，甲基吡啶，三級胺，例如二甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺，或環狀胺，像是N-甲基吡咯啶或DBU(二氮雙環十一烷）。較佳的有機胺爲N-曱基吡咯啶，三甲胺，三乙胺或二異丙基乙胺，最佳爲三乙胺。所用有機·驗至少需爲化學計量，係以式（v)之起始化合物爲基準。有機鹼的用量相對所用式（V)化合物爲 10-50莫耳％過量，較佳爲約3〇莫耳％過量。所用有機鹼的水溶液通常爲鹼金屬或鹼土金屬的氫氧化物溶液，較佳爲鹼金屬的氫氧化物溶液。根據本發明，氫氧化鉀和氫氧化鈉的水溶液爲特別重要者。通常使用上述無機氫氧化物 20〇0%的溶液。根據本發明，較佳爲使用較濃的溶液，像是例如45〇/〇的溶液。以所用式（v)化合物爲基準，所用無機鹼至少爲化學計量，較佳爲50-1〇〇莫耳％過量。以所添加式 (V)祀合物爲基準，所用無機驗尤佳爲約乃莫耳。過量。若有所希，反應混合物可於添加該適當經取代磺醯氯或 —-----IT--------- (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) -16 1228119 A7 五、發明說明（W ) (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 有機驗之後，藉添加上述有機溶劑加以稀釋。此一情況τ ，加入-開始所添加溶劑量的2_1G%，較佳爲5%左右。，任何情況下，待所有無機鹼水溶液添加完畢後，用上述有機溶劑稀釋該反應混合物。每莫耳式（v)起始化合物使用、.力0.5至1.0么升’罕父佳爲〇 7至〇 8公升之該溶劑。添加式（V!) 的烷氧化物或金屬鹽。較佳爲使用衍生自式⑽化合物的苯酚鈉和苯酚鉀。根據本發明，以式（V)離析物爲基準，可添加化學計量，視情況亞化學計量或過量的化合物（VI)。待所有化合物（VI)添加完畢後，5_35。〇溫度下，較佳約25 X下持續該反應約“小時，較佳爲約i 5_2小時，最後： 50-10(TC溫度下，較佳爲約7〇_9(rc下擾拌約卜3小時，較佳爲約1.5-2小時。反應終了後，藉添加選自較低碳醇和水的適當極性溶劑使式（II)產物結晶化。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲獲得高產率的極純產物，根據本發明，對結晶作用而言，已經證實較佳爲添加由非極性有機溶劑（較佳爲二甲苯或甲苯，最佳爲甲苯），極性有機溶劑（較佳爲較低碳的醇，像是甲醇，乙醇，丁醇或異丙醇，特別是異丙醇）和水所組成的溶劑混合物。非極性有機溶劑相對極性有機溶劑相對水的體積说之可變化範圍爲1 __ 7_1〇·· 5-8,較佳爲i :6-7。藉冷卻至低於5〇°C，較佳爲、低於約3〇τ完成式產物的結晶作用。分離後，視情況用上述較低碳的醇和水清洗該結晶產物。根據本發明，若式（II)化合物欲得自式（v)化合物（其中X 具有非羥基的定義），可利用下列流程。 -17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119

五、發明說明（15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

_ I自式（VI)化合物的苯酚鈉或苯酚鉀和式（v)化洽於> :2中：出’與一非極性有機溶劑混合，並視情況 ‘和铋件卜進仃反應。根據本發明可用之相轉移觸媒包括四級銨鹽，輕祛— Ι 一 ^ ，、铋佳馬十四彡元基二甲銨，十六烷基三甲銨 % / — 丁基甲铵或二乙基爷铵的鹵化物，硫酸鹽或氫，化物。根據本發明，非極性有機溶劑可U氯化經，像疋一氯甲烷或較佳爲一芳香羥，像是苯，甲苯，二甲苯較佳爲甲苯。式（V)和式（VI)化合物的實際用量爲化學十I 並且若有茜要，兩反應物之一的用量亦可稍稍過量（例如15%)。落劑的用量視所放入離析物的量而定。每放入莫耳式（VI)化合物，使用ι_2公升的水和〇 3到1 〇公升的有機;4劑，較佳爲1 · 5 -1.8公升的水和〇、. 5到0.7公升的有機溶劑。 50到l〇〇°C，較佳爲70至80。(：溫度下施以劇烈攪拌進行該反應歷時3到9小時，較佳爲5到7小時。之後，欲結晶該產物下，將一極性有機溶劑，較佳爲一較低碳醇，最佳爲異丙醇，加入此分離出的有機相中。藉冷卻至低於5〇t，較爲低於約3 0 C元成式（11)產物的結晶作用。分離後，視情 >儿用上述較低碳的醇和水清洗該式（11)之結晶產物。上文已提及與本發明某一層面有關之式（V)起始化合物

XT -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -裝--------訂---------丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228119 A7 五、發明說明（16) 可以類似本身已知的人、、矣痴其彳、战万法製備。式（V)化合物（其中χ代 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —土土A V $如，依咸爾金森醚的合成方式令3-卣代甲基 -苯甲酸甲g旨與4 -超其< ^ 土笑ϋ其彳笑田# 土下恥反應而得。由此所得3-(4-氰基_ 冬乳基）-冬甲I甲酉旨m , 曰（VII)可利用類似目前的標轉換成通式（V)化合物，甘，甘厅逐原其中X =羥基（ = 4-(3-羥甲基·苄基氧 )-卞月f )。式⑺化口物（其中χ代表氯或漠）可自式化合物（其中 X代表^基），以類似本身已知的合成方法製備，係使用— I的自化J像疋例如亞硫醯氯，蹲酿氯或五氣化轉，曱膽氯，苯續酿氯，較佳爲亞硫峨甲燒姆。式（V)化口物（其巾又代表曱續醢化物，三氣化物或甲苯磺酸鹽）可自、式（V)化合物（其中χ代表藉基），以類似本身已知的口成方法製備，係於有機驗存在下（較佳選自三甲基胺基㈣y比淀，甲基，比旋’ 比㈣，三甲胺，三乙胺，二異丙基乙胺和DBU(二氮雙環十一烷）與溶於非質子性，較佳爲極性有機溶劑（較佳爲選自二氯甲烷，n，n_二甲基乙醯胺，二甲基甲醯胺，乙腈，N•甲基吡咯啶，四烷基脲）中的適當磺醯氯反應。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列例子提供根據本發明合成式⑴化合物方法的説明，係透過實例。其等透過實例所示必然被視爲可能的方法，不致將本發明限制於此等實例。 fAl.: 3-(4-氰基·苯氣某甲其k芊甲酸甲酯：知10,00公斤（43.6莫耳）的3-(溴甲基）苯甲酸甲酯和5.21 公斤（43 ·74莫耳）的4-羥基芊腈溶解於1〇〇公升的丙酮中，並 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 A7

1228119 五、發明說明（17) 於迴流條件，0.1公斤碘化鈉存在下與8 4公斤（6〇 7莫耳）的碳酸鉀一齊攪拌約4小時。蒸餾出35公升的丙酮，並於迴流條件卜添加100升的水。將反應混合物冷卻至2〇t，並藉添加另外30公升的水完成結晶反應。所形成的晶體予以分離 ’用5 0公升的水清洗，並於眞空中乾燥。產率· 11.1公斤（95%)的3-(4-氰基-苯氧基甲基）_苯甲酸甲酯溶點10 9 - 1 12 °C，白色固體， TLC (矽膠60 F254-現成的隔板（默克）：Rf=〇 5 (甲苯：丙酮 = 9:1) 實例2 : 4·(3-羥曱基-芊基氣v芊賠：將20.05公斤（26.7莫耳）的3-(4-氰基-苯氧基曱基苯甲酸甲酉旨溶解於100公升的THF和40公升的甲醇中。40到45 °C下，批次添加8.5 1公斤的硼烷酸鈉。6丨至63 下攪拌該反應混合物約5小時使完成該反應。然後冷卻該反應混合物至25 °C，並添加90公升1 5%的氫氧化鈉溶液。攪拌後，分離出含水的上清液，並混合含水的上清液與3〇公升22·5%的氫氧化鈉溶液。攪拌後，分離出含水的上清液，並由此於63至 75 C的槽溫度下蒸館出約1〇〇公升岛溶劑。5〇到6〇。0下，藉添加20公升的異丙醇以及4〇到5〇°C下藉添加150公升的水使結晶蒸餾殘餘物。待懸浮液冷卻至2〇至3〇°c後，結晶被分離出，用60至1〇〇公升的水清洗，以及用25公升冷的異丙醇作•批次清洗，並於眞空中乾燥。產率：15.8公斤（88%)的4-(3-羥甲基-芊基氧芊腈； -20- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ------— —訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1228119 A7 B7 五、發明說明（18) 熔點（DSC) : ll〇-115°C，白色固體 IR : 3444/厘米（0H譜帶）；2229厘米（CN譜帶） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例3 : 4-Π-氣甲基-芊某氫V芊腈：變化A : 將7.18克（3 0毫莫耳）的4-(3-羥曱基-苄基氧爷腈溶解於 80毫升二氯甲烷中，與4.13克（35毫莫耳）的爻硫驗氯和0.1 克的DMF混合，並於加熱至40°C的同時予以攬摔直到氣體釋出暫停爲止。冷卻後，該有機反應混合物連續以水和稀的氫氧化鈉溶液清洗，並利用蒸發方式結晶。產率：6.8克（88%)的4-(3-氯曱基-苄基氧）-芊腈； TLC (矽膠60 F254-現成的隔板（默克）：Rf=0.9 (甲苯-丙酮 = 9:1)，

Rf=〇.44(甲苯）變Y匕B : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將7.18克（30毫莫耳）的4-(3-¾甲基-爷基氧）-爷腊溶解於 22毫升N，N-二甲基乙醯胺中，與4.47克（39毫莫耳）的甲烷磺醯氯和3.95克（39毫莫耳）的三乙胺混合，並於20-30 °C下禮捽10小時。之後濾掉沉澱出的三乙基氯化銨，濾液與3〇毫升的異丙醇混合，益藉計量添加3 0毫升的水結晶出所希的 4-(3-氯甲基-芊基氧）-芊腈。10°C下攪拌該懸浮液15分鐘並過遽。結晶用5毫升異丙醇和2 0毫升水的混合物清洗，並於眞空中，20°C下乾燥。

產率，：6.8克（88%)的4-(3-氣甲基-苄基氧）-苄腈熔點：65-68°C -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1228119 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（19 酉分納將121.8公斤的雙酚a懸浮於480公升甲苯和46公升THF 中。加入觸媒（1.3公斤，37%的鹽酸）後，計量添加44.9公斤的3,4-二氫-2H，哌喃，使溫度不超過40X：。然後將該固體放入溶液中。之後混合該反應混合物與26.4公斤，45%的氫氧化鋼落液和260公升的水。分離上層的有機相並利用蒸餾方式移除約50公升的溶劑。30到4(TC下，用稀的氫氧化鈉溶液清洗該有機相若干次，使達足夠的純度（以TLC監控）。假如較低水相的PH値在11.8至12.2範圍内時，過量的雙酚a則易於被分離出。 . 藉萃取純化而得的甲苯相與i i公升的異丙醇和8〇公升的水混合，並加熱至50到55。(：。藉添加47 4公斤，45%的氫氧化納溶液並冷卻該反應混合物至20到25°C，獲得一結晶顯浮液。該等結晶利用過濾方式分離，用約160公升的甲茇清洗’然後於眞空中乾燥。產率：96.5公斤（54%)(如四水合物、般）童」^二甲基-1-丨4-(四笨基卜乙基丄-苯氧基甲皋）-芊基氧μ芊腈的一變化A :(始於實例2) 約]〇至(TC下，將28公斤（244莫耳）的甲燒磺酿氯，6公升的N，N-二曱基乙醯胺，24.7公斤（244莫耳）的三乙胺，6公升的n，n-二曱基乙醯胺，29.4公斤，45%的氫氧化鈉溶液，公升的N，N-二甲基乙醯胺，59.7公斤〇78 5莫耳)實例4的 _裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- -22- 1228119 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2(3) 標的產物（三4-{卜甲基-1_[4-四氫-哌喃_2-基氧）_苯基]_乙基}苯酚鈉，如四水合物）連續計量加入溶於133公升N，N_ 二甲基乙醯胺之45公斤（188莫耳）4_(3-羥甲基_芊基氧）_苄腈（實例2)的溶液中。然後於25°C下攪拌該反應混合物2小時，以及於75至80°C下另攪拌丨.5小時。添加32公升曱苯後，25 5公升的異丙醇和200公升的水開始結晶，其係透過冷卻至30°C而完成。該結晶產物利用過濾方式分離，用異丙醇和水清洗’然後於眞空中乾燥。產率：85公斤（9〇%)的 4-[3·(4·{ 1-甲基-1-[4-(四氫-哌喃_2•基氧·）_苯基卜乙基卜苯氧基甲基）-苄基氧]-苄腈；變4匕Β :(始於實例3 ) 將19.4公斤（50莫耳）實例4的標的產物（三4-{1_甲基_ι_[4- 四氫-呋喃-2-基氧）苯基]-乙基}苯酚鈉，如四水合物）和 12.2公斤（47.5莫耳）賓"例3的標的產物（Ξ 4-(3 -氯甲基_爷某氧）-爷腈）與85公升的水，40%十四烷基三甲基溴化銨的水溶液的相轉移觸媒（例如：2.1公斤（2.5莫耳））和32公升的甲苯混合，並於約80°C下劇烈攪拌6小時。之後於⑼至…^下將44公升的異丙醇計量加入該經分離的上層有機相中，冷卻所得結晶懸浮液至約25°C並過濾。被分離出的晶體用25 公升冷的異丙醇清洗兩次，並於眞空中乾燥。產率：22.8公斤（90%)的4-[3-(4-{l-甲基.：U[4_(四氫_呋喃_2-基氧l·苯基]-乙基}-苯氧基甲基）-芊基氧]_苄腈；羥基·苯基）-丄-甲基二氣某甲基上苯基1-亞胺某-甲基卜胺基甲莖^||^鹽酸化物 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） h Γ 氤 -ϋ n ϋ ϋ a^i ϋ i ϋ n Mmmmm · n ·ϋ ϋ βΜΜΒ i tm— ϊ ^ λ n n I n «1 fl·— n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1228119 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7____ 五、發明說明（21 ) 約〇°C下，將132公斤（247莫耳）的4_(3-{4-[1-(4-四氫，瓜喃 -苯基）-1-甲基-乙基]-苯氧基甲基}-苄基氧）-芊腈（實例5)—計量加入溶於266公斤THF之45.5公斤（272莫耳）鋰_雙（三甲基單矽烷基）醯胺的溶液中。約25°C下攪拌所得懸浮液約10小時。固體爾後會溶入溶液中。添加6 8公升甲苯後將該反應混合物冷卻至-1 0 °至0 C ’並於此溫度下，將3〇·8公斤（284 莫耳）的氯代甲酸乙酯加入該反應容器中。反應一旦達完全則計量加入24.3公斤，37%的鹽酸（用50公升的水稀釋），並於約20分鐘後，分離出下層的水相。所希產物的結晶作用係藉伴隨添加106公升丙酮，48公升甲基異丁基酮和24.3公斤，3 7%的鹽酸而引發。離心，用丙酮清洗並於眞空中乾燥後獲得123公斤（87%)的{[4-(3-{4-[1-(4_苯基）-1-甲基_乙基]-苯氧基曱基卜苄基氧）苯基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸乙酉旨鹽酸化物。

熔點：170_175°C 列7: {丨4-(3-{4-『1_(4_基-茉基VI-甲某-乙基μ苯氣篡甲其苄基氣）茉基1-亞胺基-甲基卜胺基甲酸乙酯： 20°C下，將466公升的丙酮和142公斤的{[4-(3_{4-[1-(4-#基-苯基）-1-甲基-乙基]-苯氧基曱基卜芊基氧）苯基亞胺基甲基卜胺基甲酸乙酯鹽酸化物（實例加入1〇9公斤檸檬故二納一水合物的溶液中。攪;拌1小時後，結晶產物利用過濾方式分離，用水清洗移除任何的鹽，再用約i 00公升的丙酮清洗，最後於眞空中乾燥。獲得116公斤（90%)的{[4-(3-{4-[1-(4-羥基-苯基）-K甲基 -24- 1紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮)— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) f裝------- — 訂---------- 1228119 A7 _B7 五、發明說明（22 ) -乙基]-本乳基甲基}- +基氧）苯基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸乙酯。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼裝 n an n 1 n ϋ 訂-------- φ· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

A8 B8

第Jdp^00613號專利申請案 ϋ中凊專利範圍替換本(93 專利範圍 1. 一種製備通式（I)化合物之方法， α0 〇

其中 R1代表選自甲基，乙基，丙基，環戊基，環己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基團，每一可被羥基單_，雙 -或三取代； R 代表選自甲基’乙基’丙基和爷基的基團，其特徵在於通式（II)化合物

R代表選自甲基，乙基，丙基，環戊基，環己基，苯基 ’苄基和-C(Me2)苯基的基團，每一可被基團-0-PG 單-’雙-或三取代，基團-0-PG代表一經保護的幾基官能基，選自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧 ’ 1-乙氧基乙基氧，2-四氫哌喃基氧，1-丁氧基乙基本紙張尺度適财_家鮮(CNS) M規格(21Gχ297公董) 1228119 申請專利範圍 8 8 8 8 ABCD 氧，二級-丁基氧，苄基氧和4_甲氧基苄基氧，先行於一醚或芳香系溶劑中與鹼金屬六烷基二矽氮烷反應’然後用式（III)化合物處理之， (III) 分離出式（IV)化合物 R-0-C0Xf 其中 R2係定義如上，並且 xf代表氯，溴或-0-R2，使用化學式為HY的酸加工處理後和/或其互變異構物，

NH X Ηγ 其中基團R1和R2係定義如上，並且Y代表氯由此，釋出式（I)化合物。 2.根據申請專利範圍第1項之方法，其中 R1代表選自苯基，爷基和-C (Me2)苯基的基團，每一可被輕基單-或雙取代； R2代表選自乙基，丙基和芊基的基團，其特徵在於通式（Π)化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1228119 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其中 R1’代表選自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基團，其每一可被基團-0-PG單-或雙取代，基團-0-PG代表一經保護的羥基官能基，選自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氫哌喃基氧，1-丁氧基乙基氧，三級-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基芊基氧，先行於一醚或芳香系溶劑中與驗金屬六燒基二石夕氮院反應，然後用式（III)化合物處理 (III) R -0-C0X 其中 R2係定義如上，並且 X’代表氯，溴或-0-R2，使用水性鹽酸加工處理後，分離出式（IVA)化合物，

其中基團R1和R2係定義如上，並且由此釋出式（I)化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）. 1228119

3.根據申請專利範圍第1或2項之方法，其中 R代表-C(Me2)苯基，其可視情況經羥基單取代，以及 R2代表乙基，其特徵在於通式（II)化合物其中 R代表- C(Me2)琴基，其可視情況被基團七_pG單取代，基團-0-PG代表一經保護的羥基官能基，選自甲氧基甲基氧，2 -四氫喊喃基氧，丁氧基乙基氧，三級_ 丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，先行於一醚或芳香系溶劑中與驗金屬六烷基二矽氮烷反應，然後用式（III)化合物處理 R2-0-C0X， (in) 其中 R 係定義如上，並且 X’代表氯，溴或-0-R2，使用化學式為HX的酸加工處理後，分離出式（IV)化合物其中基團Y ’ R1和R2係定義如上，並且由此釋出式⑴ 化合物。 4·根據申凊專利範圍第1或2項之製備式I化合物之方法，其特徵在於下列步驟： (e)依威爾金森（Wilkins on)醚的合成方式令3-鹵代甲基苯甲酸Cw烷基酯與4-羥基苄腈反應； A B c D 1228119 申請專利範圍 (f)還原轉換式（VII)之3-(4-氰基-苯氧基）苯甲酸烷酯 RO

(VII) 其中R’代表Ci_4烷基，為式（V)化合物

XT (V) 其中X代表羥基； (g) 若X為氯、溴、甲磺醯化物、三氟化物或甲苯磺酸鹽，用對應鹵化劑或續醯氯處理其中X代表羥基之式（V) 化合物； (h) 驗性反應條件下，於一極性有機溶劑中，令式（V)化合物（其中X代表羥基，氯，溴，甲磺醯化物，三氟化物或甲苯磺酸鹽）與式（VI)的酚衍生物（視情況呈對應之苯紛納或苯i分钾的形式）反應 R1

0H (VI) -5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1228119 ---------— 六、申請專利範圍其中R具有申請專利範圍第1或2項所予之定義； ⑴利用根據中請專利個第丨或2㊄之方法將4y得式（π) 化合物轉換為式（I)化合物。 5· —種呈結晶型式之式（IVA)化合物，

NHXI -(IVA) 其中基團R1代表經羥基取代之<(Μ~)苯基，R2代表選自甲基、乙基、丙基及芊基之基團。 6· —種式（V)之中間產物，

其中X代表羥基’氯，溴，甲磺醯化物，三氟化物或甲苯磺酸鹽。 7·根據申請專利範圍第6項之中間產物，其中x代表基或氯。 8· —種通式（VII)之中間產物，

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) 1228119 B8 08

其中R1·代表C^-烷基。 9. 一種根據申請專利範圍第5項之通式（iva)的巾間產物於製備根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物之用途。 10. —種根據申請專利範圍第6或7項之通式（V)的中間產物於製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之用途。 n. 一種根據申請專利範圍第8項之通式（νπ)的中間產物於製備根據申請專利範圍第1項之式（I)化合物之用途。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)