JPH11228541A - ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法 - Google Patents
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法Info
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- JPH11228541A JPH11228541A JP10044427A JP4442798A JPH11228541A JP H11228541 A JPH11228541 A JP H11228541A JP 10044427 A JP10044427 A JP 10044427A JP 4442798 A JP4442798 A JP 4442798A JP H11228541 A JPH11228541 A JP H11228541A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 簡便かつ高収率で、工業的に有利な２−アル
コキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の
製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は置換基を有して
いてもよいフェニル基等、Ｒ3 はカルボン酸の保護基、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子、ｎは０、１又は２。）
で表される化合物に下記式（II） 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基等、Ｒ5 は水
素原子又は低級アルキル基。）で表される化合物を反応
させ、必要に応じてさらに脱保護とハロゲン化のいずれ
か一方又は両方を行うことを特徴とする下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ31は水素原子又はカルボン酸の保護基、Ｘ1
は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は前
掲に同じもの。）で表される化合物の製造方法。
コキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の
製造方法の提供。 【解決手段】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基、Ｒ2 は置換基を有して
いてもよいフェニル基等、Ｒ3 はカルボン酸の保護基、
Ｘは水素原子又はハロゲン原子、ｎは０、１又は２。）
で表される化合物に下記式（II） 【化２】 （式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基等、Ｒ5 は水
素原子又は低級アルキル基。）で表される化合物を反応
させ、必要に応じてさらに脱保護とハロゲン化のいずれ
か一方又は両方を行うことを特徴とする下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ31は水素原子又はカルボン酸の保護基、Ｘ1
は水素原子又はハロゲン原子、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は前
掲に同じもの。）で表される化合物の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セロトニン３及び
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示す
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド（以下、化合物Ａと称することもある）の中間
体として有用な５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−ピリジンカルボン酸及びその関連化合物の
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸
化合物の製造方法に関する。
ドーパミンＤ2 の両受容体に強力に拮抗作用を示す
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（１−エチル−４−メチルヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−６−イル）−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キサミド（以下、化合物Ａと称することもある）の中間
体として有用な５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル
アミノ−３−ピリジンカルボン酸及びその関連化合物の
２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸
化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】特開平
９−１００２７６号公報には、下記化７で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸の製造方法が記載されている。
９−１００２７６号公報には、下記化７で示される５−
ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボン酸の製造方法が記載されている。
【０００３】
【化７】
【０００４】（式中、Ｒ1 は直鎖状又は分枝状のＣ1 〜
Ｃ6 アルキル基を意味する。）
Ｃ6 アルキル基を意味する。）
【０００５】しかし、上記化７の方法では、出発原料が
高価であり、工程１において−７８℃の低温下で反応を
行わなけれならず大量での反応が困難である。さらに、
工程３においてアミンの置換反応の位置選択性が悪いた
め反応収率が満足できるものではなく、従って、化合物
Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大量に製造できる
製造方法の確立が要望されている。
高価であり、工程１において−７８℃の低温下で反応を
行わなけれならず大量での反応が困難である。さらに、
工程３においてアミンの置換反応の位置選択性が悪いた
め反応収率が満足できるものではなく、従って、化合物
Ａの中間体である式（Ｇ）の化合物を大量に製造できる
製造方法の確立が要望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、５−ブロ
モ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手しやすい２，６−ジクロロ−
３−ピリジンカルボン酸を出発原料とし、高収率で得ら
れる後記式（Ｉ）の化合物にアミン誘導体を反応させる
か、或いは必要に応じてさらに加水分解及びハロゲン化
を行うことにより、前記製造方法と比べ、低コストで収
率よく、５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボン酸及びその関連化合物である２
−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化
合物を製造できることを見いだした。
モ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸を簡便かつ工業的に有利に製造する方法につい
て種々検討した結果、入手しやすい２，６−ジクロロ−
３−ピリジンカルボン酸を出発原料とし、高収率で得ら
れる後記式（Ｉ）の化合物にアミン誘導体を反応させる
か、或いは必要に応じてさらに加水分解及びハロゲン化
を行うことにより、前記製造方法と比べ、低コストで収
率よく、５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボン酸及びその関連化合物である２
−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化
合物を製造できることを見いだした。
【０００７】本発明によれば、下記式（Ｉ）
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、
Ｒ2 は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフ
ェニル基を意味し、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を意味
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を意味し、ｎは０、
１又は２を意味する。）で表される化合物に下記式（I
I）
Ｒ2 は低級アルキル基又は置換基を有していてもよいフ
ェニル基を意味し、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を意味
し、Ｘは水素原子又はハロゲン原子を意味し、ｎは０、
１又は２を意味する。）で表される化合物に下記式（I
I）
【００１０】
【化９】
【００１１】〔式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキ
ル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を意味
し、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を意味する。〕
で表される化合物を反応させること、又は必要に応じて
さらに脱保護とハロゲン化のいずれか一方又は両方を行
うことを特徴とする下記式（III)
基、シクロアルキル基、シクロアルキル（低級）アルキ
ル基又は置換基を有していてもよいベンジル基を意味
し、Ｒ5 は水素原子又は低級アルキル基を意味する。〕
で表される化合物を反応させること、又は必要に応じて
さらに脱保護とハロゲン化のいずれか一方又は両方を行
うことを特徴とする下記式（III)
【００１２】
【化１０】
【００１３】（式中、Ｒ31は水素原子又はカルボン酸の
保護基を意味し、Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を意
味し、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物の製造方法が提供される。
保護基を意味し、Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を意
味し、Ｒ1 、Ｒ4 及びＲ5 は前掲に同じものを意味す
る。）で表される化合物の製造方法が提供される。
【００１４】本明細書における用語を以下に説明する。
【００１５】低級アルキル基は、特に断らない限り炭素
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、臭素及び塩素が
好ましい。「置換基を有していてもよいフェニル基」と
は、低級アルキル，低級アルコキシ及びハロゲンから選
ばれる１〜２個で置換されていてもよいフェニル基を意
味し、例えばフェニル基；２−，３−又は４−メチルフ
ェニル；２−，３−又は４−メトキシフェニル；２−，
３−又は４−クロロフェニル；２−，３−又は４−ブロ
モフェニルが挙げられる。「カルボン酸の保護基」と
は、加水分解又は加水素分解により容易に脱離するもの
を意味し、例えば、低級アルキル基、低級アルキル，低
級アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１〜２個で置換
基されていてもよいベンジル基が挙げられるが、低級ア
ルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基が特に好ま
しい。
原子数１〜６のものを意味し、直鎖状又は分枝鎖状のい
ずれでもよい。「低級アルキル基」の具体例としては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。「シクロ
アルキル基」とは、炭素原子数３〜８のものを意味し、
具体例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオ
クチルが挙げられる。「シクロアルキル（低級）アルキ
ル基」とは、上記「シクロアルキル基」が置換している
炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばシクロ
プロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシ
ルメチルが挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、臭素及び塩素が
好ましい。「置換基を有していてもよいフェニル基」と
は、低級アルキル，低級アルコキシ及びハロゲンから選
ばれる１〜２個で置換されていてもよいフェニル基を意
味し、例えばフェニル基；２−，３−又は４−メチルフ
ェニル；２−，３−又は４−メトキシフェニル；２−，
３−又は４−クロロフェニル；２−，３−又は４−ブロ
モフェニルが挙げられる。「カルボン酸の保護基」と
は、加水分解又は加水素分解により容易に脱離するもの
を意味し、例えば、低級アルキル基、低級アルキル，低
級アルコキシ及びハロゲンから選ばれる１〜２個で置換
基されていてもよいベンジル基が挙げられるが、低級ア
ルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基が特に好ま
しい。
【００１６】上記本発明の製造方法において、式（Ｉ）
におけるＸが水素原子であり、ハロゲン化を必須要件と
する製造方法により、Ｘ1 がハロゲン原子である式（II
I)の化合物を得ることができる。
におけるＸが水素原子であり、ハロゲン化を必須要件と
する製造方法により、Ｘ1 がハロゲン原子である式（II
I)の化合物を得ることができる。
【００１７】また、上記本発明の製造方法において、式
（Ｉ）におけるＲ3 がカルボン酸の保護基、好ましくは
低級アルキル基であり、脱保護、好ましくは加水分解を
必須要件とする製造方法とする製造方法により、Ｒ31が
水素原子である式（III)の化合物を得ることができる。
（Ｉ）におけるＲ3 がカルボン酸の保護基、好ましくは
低級アルキル基であり、脱保護、好ましくは加水分解を
必須要件とする製造方法とする製造方法により、Ｒ31が
水素原子である式（III)の化合物を得ることができる。
【００１８】また、上記本発明の製造方法において、式
（Ｉ）におけるＸが水素原子で、Ｒ3 がカルボン酸の保
護基、好ましくは低級アルキル基であり、ハロゲン化及
び脱保護、好ましくは加水分解を必須要件とする製造方
法により、Ｒ31が水素原子であり、Ｘ1 がハロゲン原子
である式（III)の化合物を得ることができる。上記ハロ
ゲン化及び脱保護はいずれを先に行ってもよいが、ハロ
ゲン化を先に行う方が好ましい。
（Ｉ）におけるＸが水素原子で、Ｒ3 がカルボン酸の保
護基、好ましくは低級アルキル基であり、ハロゲン化及
び脱保護、好ましくは加水分解を必須要件とする製造方
法により、Ｒ31が水素原子であり、Ｘ1 がハロゲン原子
である式（III)の化合物を得ることができる。上記ハロ
ゲン化及び脱保護はいずれを先に行ってもよいが、ハロ
ゲン化を先に行う方が好ましい。
【００１９】また、上記本発明の製造方法において、ハ
ロゲン化及び／又は脱保護を行わない場合には下記式
（III')
ロゲン化及び／又は脱保護を行わない場合には下記式
（III')
【００２０】
【化１１】
【００２１】（式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＸは
前掲に同じものを意味する。）で表される化合物を得る
ことができる。
前掲に同じものを意味する。）で表される化合物を得る
ことができる。
【００２２】本発明の製造方法によって得られる式（II
I)の化合物のうち、Ｒ5 が水素原子である化合物が好ま
しく、Ｒ1 及びＲ4 がいずれもメチル基であり、Ｘ1 が
臭素原子である化合物がさらに好ましい。
I)の化合物のうち、Ｒ5 が水素原子である化合物が好ま
しく、Ｒ1 及びＲ4 がいずれもメチル基であり、Ｘ1 が
臭素原子である化合物がさらに好ましい。
【００２３】特に好ましい式（III)の化合物としては、
以下の化合物が挙げられる。５−ブロモ−２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、メチル
５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−
ピリジンカルボキシレート、及びエチル ５−ブロモ−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キシレート。
以下の化合物が挙げられる。５−ブロモ−２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、メチル
５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−
ピリジンカルボキシレート、及びエチル ５−ブロモ−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
キシレート。
【００２４】本発明の製造法によって得られる他の式
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
（III)の化合物としては、例えば、以下の化合物が挙げ
られる。
【００２５】５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２−メト
キシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロ
モ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカ
ルボン酸、５−クロロ−６−エチルアミノ−２−メトキ
シ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２−エトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボン酸、５−クロロ−２−イソプロポキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−
ブロモ−６−シクロプロピルアミノ−２−メトキシ−３
−ピリジンカルボン酸、及び５−ブロモ−６−シクロプ
ロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカル
ボン酸。
ミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２−メト
キシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロ
モ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカ
ルボン酸、５−クロロ−６−エチルアミノ−２−メトキ
シ−３−ピリジンカルボン酸、５−ブロモ−２−エトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン
酸、５−クロロ−２−エトキシ−６−メチルアミノ−３
−ピリジンカルボン酸、５−クロロ−２−イソプロポキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、５−
ブロモ−６−シクロプロピルアミノ−２−メトキシ−３
−ピリジンカルボン酸、及び５−ブロモ−６−シクロプ
ロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジンカル
ボン酸。
【００２６】メチル ５−ブロモ−２−メトキシ−６−
アミノ−３−ピリジンカルボキシレート、エチル ５−
ブロモ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート、メチル ５−クロロ−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレー
ト、エチル ５−ブロモ−２−エトキシ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシレート、プロピル ２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシ
レート、メチル ５−クロロ−２−イソプロポキシ−６
−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレート、ベン
ジル ５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシレート、エチル ５−ブロモ−
６−シクロプロピルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート、及びメチル ５−ブロモ−６−シ
クロプロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート。
アミノ−３−ピリジンカルボキシレート、エチル ５−
ブロモ−６−エチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート、メチル ５−クロロ−２−メトキ
シ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレー
ト、エチル ５−ブロモ−２−エトキシ−６−メチルア
ミノ−３−ピリジンカルボキシレート、プロピル ２−
メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシ
レート、メチル ５−クロロ−２−イソプロポキシ−６
−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレート、ベン
ジル ５−クロロ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−
３−ピリジンカルボキシレート、エチル ５−ブロモ−
６−シクロプロピルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート、及びメチル ５−ブロモ−６−シ
クロプロピルメチルアミノ−２−メトキシ−３−ピリジ
ンカルボキシレート。
【００２７】上記本発明の製法で製造された式（III)の
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従い、アミド化することによ
り化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の化合
物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くことが
できる。
化合物のうち特定の化合物を用い、特開平９−１００２
７６号公報に記載の方法に従い、アミド化することによ
り化合物Ａに導くことができる。また、式（III)の化合
物を用い、同様に化合物Ａの関連化合物にも導くことが
できる。
【００２８】本発明の製法によると、アミノ化、ハロゲ
ン化、脱保護の各反応の組み合わせにより以下に示す５
種類が可能であり、その方法により製造される式（III)
の化合物を以下に示す。
ン化、脱保護の各反応の組み合わせにより以下に示す５
種類が可能であり、その方法により製造される式（III)
の化合物を以下に示す。
【００２９】（１）アミノ化のみ 式（III)の化合物：Ｒ31がカルボン酸の保護基のもの。
【００３０】（２）アミノ化と脱保護： 式（III)の化合物：Ｒ31が水素原子のもの。
【００３１】（３）アミノ化とハロゲン化： 式（III)の化合物：Ｒ31がカルボン酸の保護基で、Ｘ1
がハロゲン原子のもの。
がハロゲン原子のもの。
【００３２】（４）アミノ化、脱保護、次いでハロゲン
化： 式（III)の化合物：Ｒ31が水素原子で、Ｘ1 がハロゲン
原子のもの。
化： 式（III)の化合物：Ｒ31が水素原子で、Ｘ1 がハロゲン
原子のもの。
【００３３】（５）アミノ化、ハロゲン化、次いで脱保
護： 式（III)の化合物：Ｒ31が水素原子で、Ｘ1 がハロゲン
原子のもの。
護： 式（III)の化合物：Ｒ31が水素原子で、Ｘ1 がハロゲン
原子のもの。
【００３４】なお、上記（４）と（５）では、脱保護と
ハロゲン化反応の順番が入れ換った点のみが異なり、生
成される式（III)の化合物は同じである。
ハロゲン化反応の順番が入れ換った点のみが異なり、生
成される式（III)の化合物は同じである。
【００３５】本発明の製法について以下に詳しく説明す
る。
る。
【００３６】（ａ）アミノ化――式（Ｉ）の化合物と式
（II）の化合物との反応は、常圧又は加圧下に適当な溶
媒中で行われる。使用する溶媒としては、例えば、メタ
ノール，エタノールなどのアルコール類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエ
ーテル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で或いは２種以上混合して用いることができ
る。反応温度は、通常、約10℃〜約200 ℃、好ましくは
約30℃〜約100 ℃の範囲内とすることができる。また、
式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物１モルに対し、
通常、約１モル量〜約10モル量、好ましくは約１モル量
〜約２モル量の割合で反応に供することができる。
（II）の化合物との反応は、常圧又は加圧下に適当な溶
媒中で行われる。使用する溶媒としては、例えば、メタ
ノール，エタノールなどのアルコール類、ベンゼン，ト
ルエン，キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル，テトラヒドロフラン，ジオキサンのようなエ
ーテル類、塩化メチレン，クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エ
チレングリコール、水等が挙げられ、これらの溶媒はそ
れぞれ単独で或いは２種以上混合して用いることができ
る。反応温度は、通常、約10℃〜約200 ℃、好ましくは
約30℃〜約100 ℃の範囲内とすることができる。また、
式（II）の化合物は、式（Ｉ）の化合物１モルに対し、
通常、約１モル量〜約10モル量、好ましくは約１モル量
〜約２モル量の割合で反応に供することができる。
【００３７】（ｂ）脱保護――本脱保護は、通常、加水
分解又は加水素分解により行われる。
分解又は加水素分解により行われる。
【００３８】即ち、必要に応じて行われる加水分解は常
法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で酸
性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われ
る。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール，
イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリ
ル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸
の具体例としては、塩酸，硫酸のような鉱酸が挙げられ
る。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温
度は、通常約20℃〜150 ℃である。
法に従って行うことができ、例えば、適当な溶媒中で酸
性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われ
る。溶媒としては、例えば、メタノール，エタノール，
イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリ
ル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸
の具体例としては、塩酸，硫酸のような鉱酸が挙げられ
る。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム，水酸化
カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温
度は、通常約20℃〜150 ℃である。
【００３９】また、必要に応じて行われる加水素分解は
常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパ
ラジウム炭素，ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素
と反応させることにより行われる。溶媒としては、例え
ばエタノール，メタノールのようなアルコール類、水、
酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられ
る。反応温度は、通常約０℃〜80℃であり、常圧又は加
圧下に行われる。
常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパ
ラジウム炭素，ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素
と反応させることにより行われる。溶媒としては、例え
ばエタノール，メタノールのようなアルコール類、水、
酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフランなどが用いられ
る。反応温度は、通常約０℃〜80℃であり、常圧又は加
圧下に行われる。
【００４０】（ｃ）ハロゲン化――必要に応じて行われ
るハロゲン化は、常圧下に適当な溶媒中で式（II）の化
合物に塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド、Ｎ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤を
反応させることにより行われる。使用する溶媒として
は、例えば、ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン，ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノー
ル，イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水等
が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で或いは２種
以上混合して用いることができる。反応温度は、通常、
約−10℃〜約150 ℃で行われ、好ましくは約10℃〜約12
0 ℃の範囲である。また、ハロゲノスクシンイミドは、
式（II）の化合物１モルに対し、通常、約１モル量〜約
1.5 モル量の割合で使用される。
るハロゲン化は、常圧下に適当な溶媒中で式（II）の化
合物に塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド、Ｎ−クロロスクシンイミドのようなハロゲン化剤を
反応させることにより行われる。使用する溶媒として
は、例えば、ベンゼン，トルエン，キシレンのような芳
香族炭化水素類、ジエチルエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン，ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノー
ル，イソプロパノールのようなアルコール類、酢酸エチ
ル、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコール、水等
が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で或いは２種
以上混合して用いることができる。反応温度は、通常、
約−10℃〜約150 ℃で行われ、好ましくは約10℃〜約12
0 ℃の範囲である。また、ハロゲノスクシンイミドは、
式（II）の化合物１モルに対し、通常、約１モル量〜約
1.5 モル量の割合で使用される。
【００４１】式（II）の化合物は市販されているか、又
は自体公知の方法で製造することができる。
は自体公知の方法で製造することができる。
【００４２】式（Ｉ）の化合物は、例えば、下記化１２
に示す工程により製造することができる。なお、化１２
における式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物も
式（Ｉ）の化合物に含まれる。
に示す工程により製造することができる。なお、化１２
における式（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物も
式（Ｉ）の化合物に含まれる。
【００４３】
【化１２】
【００４４】（式中、Ｘ' はハロゲン原子を意味し、
ｎ' は１又は２を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ及びｎ
は前掲に同じものを意味する。）
ｎ' は１又は２を意味し、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ及びｎ
は前掲に同じものを意味する。）
【００４５】以下に、各工程について説明する。
【００４６】工程１：カルボン酸の保護基導入 常法によりカルボン酸の保護基を導入することができ
る。後記参考例１（１）に本反応を具体的に示す。
る。後記参考例１（１）に本反応を具体的に示す。
【００４７】工程２：チオ基導入 ｐ−トルエンチオールのようなアリールチオール類、エ
チルチオールのような低級アルキルチオールを用い、適
当な溶媒中、約−30℃〜約０℃で反応させることにより
行うことができる。後記参考例１（２）に本反応を具体
的に示す。
チルチオールのような低級アルキルチオールを用い、適
当な溶媒中、約−30℃〜約０℃で反応させることにより
行うことができる。後記参考例１（２）に本反応を具体
的に示す。
【００４８】工程３：アルコキシ基導入 ナトリウムメトキシドのようなナトリウム低級アルコキ
シドを用い、例えばメタノールのアルコ−ル類を用いた
適当な溶媒中、約０℃〜約60℃で反応させることにより
行うことができる。後記参考例１（３）に本反応を具体
的に示す。
シドを用い、例えばメタノールのアルコ−ル類を用いた
適当な溶媒中、約０℃〜約60℃で反応させることにより
行うことができる。後記参考例１（３）に本反応を具体
的に示す。
【００４９】工程４：ハロゲン化 前記本発明の製法の項で述べたハロゲン化と同様の方法
で行うことができる。
で行うことができる。
【００５０】工程５：酸化 ｍ−クロロ過安息香酸のような酸化剤を過剰に用い、塩
化メチレン，クロロホルムのような溶媒中、約０℃〜約
５℃で反応を行う。後記参考例１（４）及び参考例２に
本反応を具体的に示す。
化メチレン，クロロホルムのような溶媒中、約０℃〜約
５℃で反応を行う。後記参考例１（４）及び参考例２に
本反応を具体的に示す。
【００５１】上記化１１に示す方法によれば、工程１〜
工程５を適宜組み合わせることにより所望の式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。
工程５を適宜組み合わせることにより所望の式（Ｉ）の
化合物を製造することができる。
【００５２】上記製法により生成する式（Ｉ）及び（II
I)の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等
の常法により単離，精製することができる。
I)の化合物は、クロマトグラフィー，再結晶，再沈澱等
の常法により単離，精製することができる。
【００５３】
【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさ
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。
らに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限
定されるものではない。化合物の同定は元素分析値，マ
ス・スペクトル，ＩＲスペクトル，ＮＭＲスペクトル等
により行った。
【００５４】また、以下の参考例及び実施例において、
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
【００５５】 Ｊ ：結合定数、 ｓ ：一重線、 ｄ ：二重線、 br-s ：幅広い一重線。
【００５６】参考例 １―― メチル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）ス
ルフィニル−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
ルフィニル−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
【００５７】（１）工程１： ２，６−ジクロロ−３−
ピリジンカルボン酸 50.0 g (0.26 mol)のメタノール溶
液 500 ml に濃硫酸 5 ml を加え20時間加熱還流した。
冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣を20％重曹水で中和
し、析出した固体を濾取した。これを水でよく洗浄し、
室温で送風乾燥後、メチル ２，６−ジクロロ−３−ピ
リジンカルボキシレート53.0 gを得た。
ピリジンカルボン酸 50.0 g (0.26 mol)のメタノール溶
液 500 ml に濃硫酸 5 ml を加え20時間加熱還流した。
冷後、溶媒を減圧で留去し、残渣を20％重曹水で中和
し、析出した固体を濾取した。これを水でよく洗浄し、
室温で送風乾燥後、メチル ２，６−ジクロロ−３−ピ
リジンカルボキシレート53.0 gを得た。
【００５８】（２）工程２： 上記生成物 51.4 g (0.2
5 mol)のジメチルホルムアミド溶液 250 ml に、別途調
製したカリウムｐ−トルエンチオレート溶液Ａを−25℃
で滴下し、これを１時間攪拌した後、氷水にあけ、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）の混合液で抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製のメチル ２−クロ
ロ−６−（４−メチルフェニル）チオ−３−ピリジンカ
ルボキシレート73.3 gを得た。なお、溶液Ａはｐ−トル
エンチオール 32.5 g (0.26 mol)のジメチルホルムアミ
ド 150 ml に、室温でカリウムtert−ブトキシド 30.7
g (0.27 mol)を少しずつ加え、15分攪拌して調製した。
5 mol)のジメチルホルムアミド溶液 250 ml に、別途調
製したカリウムｐ−トルエンチオレート溶液Ａを−25℃
で滴下し、これを１時間攪拌した後、氷水にあけ、酢酸
エチル−ｎ−ヘキサン（２：１）の混合液で抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧で留去して粗製のメチル ２−クロ
ロ−６−（４−メチルフェニル）チオ−３−ピリジンカ
ルボキシレート73.3 gを得た。なお、溶液Ａはｐ−トル
エンチオール 32.5 g (0.26 mol)のジメチルホルムアミ
ド 150 ml に、室温でカリウムtert−ブトキシド 30.7
g (0.27 mol)を少しずつ加え、15分攪拌して調製した。
【００５９】（３）工程３：上記生成物 73.3 g (0.25
mol)のテトラヒドロフラン溶液 500 ml に、室温で28％
ナトリウムメトキシド 48.2 g (0.25 mol)のメタノール
溶液を加え、１時間加熱還流した。冷後、析出した無機
塩を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をクロロホル
ムで溶かし、これを水洗し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、
メチル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）チ
オ−３−ピリジンカルボキシレート 72.8 g を油状物と
して得た。
mol)のテトラヒドロフラン溶液 500 ml に、室温で28％
ナトリウムメトキシド 48.2 g (0.25 mol)のメタノール
溶液を加え、１時間加熱還流した。冷後、析出した無機
塩を濾去し、濾液を減圧で濃縮した。残渣をクロロホル
ムで溶かし、これを水洗し、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、
メチル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）チ
オ−３−ピリジンカルボキシレート 72.8 g を油状物と
して得た。
【００６０】（４）工程５：上記生成物 2.4 g (8.3 mm
ol) の塩化メチレン溶液 20 mlに氷冷下、約80％ m−ク
ロロ過安息香酸 2.4 g (約11 mmol)を加え、室温で45分
間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホル
ムで抽出し、さらに重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
して粗製の目的物 2.44 g を得た。
ol) の塩化メチレン溶液 20 mlに氷冷下、約80％ m−ク
ロロ過安息香酸 2.4 g (約11 mmol)を加え、室温で45分
間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホル
ムで抽出し、さらに重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去
して粗製の目的物 2.44 g を得た。
【００６１】参考例 ２―― メチル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）ス
ルホニル−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
ルホニル−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
【００６２】工程５： 参考例１（３）で得られたメチ
ル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）チオ−
３−ピリジンカルボキシレート上記生成物 3.1 g (11 m
mol)の塩化メチレン溶液 30 mlに、氷冷下、約80％ m−
クロロ過安息香酸 6.3 g (約29mmol)を加え、室温で45
分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホ
ルムで抽出し、さらに重曹水、水、飽和食塩水の順で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留
去して粗製の目的物 3.5 gを得た。
ル ２−メトキシ−６−（４−メチルフェニル）チオ−
３−ピリジンカルボキシレート上記生成物 3.1 g (11 m
mol)の塩化メチレン溶液 30 mlに、氷冷下、約80％ m−
クロロ過安息香酸 6.3 g (約29mmol)を加え、室温で45
分間攪拌した。反応液を飽和重曹水で中和し、クロロホ
ルムで抽出し、さらに重曹水、水、飽和食塩水の順で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留
去して粗製の目的物 3.5 gを得た。
【００６３】実施例 １―― メチル ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジ
ンカルボキシレートの製造：
ンカルボキシレートの製造：
【００６４】参考例１で得られたメチル ２−メトキシ
−６−（４−メチルフェニル）スルフィニル−３−ピリ
ジンカルボキシレート 50.0 g (0.16 mol)のジメチルホ
ルムアミド 500 ml 溶液に、内温60℃で、30％メチルア
ミンのエタール溶液 85.0 g(0.82 mol)をジメチルホル
ムアミド 500 ml で希釈した溶液を１時間かけて滴下
し、そのまま60℃で2.5 時間攪拌した。冷後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧で留去して粗製の生成物48.0 gを得た。これ
を酢酸エチルで結晶化して結晶を濾取して目的物14.4 g
を得た。 融点 １２０〜１２２℃（エタノール−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶）
−６−（４−メチルフェニル）スルフィニル−３−ピリ
ジンカルボキシレート 50.0 g (0.16 mol)のジメチルホ
ルムアミド 500 ml 溶液に、内温60℃で、30％メチルア
ミンのエタール溶液 85.0 g(0.82 mol)をジメチルホル
ムアミド 500 ml で希釈した溶液を１時間かけて滴下
し、そのまま60℃で2.5 時間攪拌した。冷後、水を加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を重曹水、水、飽和
食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧で留去して粗製の生成物48.0 gを得た。これ
を酢酸エチルで結晶化して結晶を濾取して目的物14.4 g
を得た。 融点 １２０〜１２２℃（エタノール−ｎ−ヘキサンか
ら再結晶）
【００６５】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 2.
97 (3H, d, J=5.0Hz), 3.82 (3H, s),3.98 (3H, s), 4.
85 (1H, br-s), 5.95 (1H, d, J=8.5Hz), 8.01 (1H, d,
J=8.5Hz)
97 (3H, d, J=5.0Hz), 3.82 (3H, s),3.98 (3H, s), 4.
85 (1H, br-s), 5.95 (1H, d, J=8.5Hz), 8.01 (1H, d,
J=8.5Hz)
【００６６】実施例 ２―― ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボ
ン酸の製造：
ン酸の製造：
【００６７】（１） 参考例２で得られたメチル ２−
メトキシ−６−（４−メチルフェニル）スルホニル−３
−ピリジンカルボキシレート 2.5 g (7.8 mmol) のジメ
チルホルムアミド 30 ml溶液に、内温60℃で30％メチル
アミンのエタール溶液 8.7 g (84 mmol)をジメチルホル
ムアミド 10 mlで希釈した溶液をゆっくり滴下し、その
まま60℃で１時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１）混合液で抽出した。抽出
液を重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して粗製のメチ
ル ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシレートを得た。
メトキシ−６−（４−メチルフェニル）スルホニル−３
−ピリジンカルボキシレート 2.5 g (7.8 mmol) のジメ
チルホルムアミド 30 ml溶液に、内温60℃で30％メチル
アミンのエタール溶液 8.7 g (84 mmol)をジメチルホル
ムアミド 10 mlで希釈した溶液をゆっくり滴下し、その
まま60℃で１時間攪拌した。冷却後、水を加え、酢酸エ
チル−ｎ−ヘキサン（１：１）混合液で抽出した。抽出
液を重曹水、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、溶媒を減圧で留去して粗製のメチ
ル ２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカ
ルボキシレートを得た。
【００６８】（２） 上記生成物の２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液 8.4 ml (16.8 mmol) 及びメタノール 5 ml の
溶液を１時間還流した。冷後メタノールを減圧で留去
し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄した。水層は、濃塩酸
でｐＨ３に調整し、析出した固体を濾取して目的物 1.2
gを得た。 融点 １６８〜１６９℃（エタノールから再結晶）
ム水溶液 8.4 ml (16.8 mmol) 及びメタノール 5 ml の
溶液を１時間還流した。冷後メタノールを減圧で留去
し、残渣を酢酸エチルで２回洗浄した。水層は、濃塩酸
でｐＨ３に調整し、析出した固体を濾取して目的物 1.2
gを得た。 融点 １６８〜１６９℃（エタノールから再結晶）
【００６９】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.83 (3H, d, J=5.0Hz), 3.85 (3H, s), 6.03 (1H, d,
J=8.5Hz), 7.25 (1H, br-s), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz),
11.64(1H, s)
2.83 (3H, d, J=5.0Hz), 3.85 (3H, s), 6.03 (1H, d,
J=8.5Hz), 7.25 (1H, br-s), 7.80 (1H, d, J=8.5Hz),
11.64(1H, s)
【００７０】実施例 ３―― メチル ５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
−３−ピリジンカルボキシレートの製造：
【００７１】実施例１で得られたメチル ２−メトキシ
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレート1
4.5 g (0.074 mol)のジメチルホルムアミド溶液 70 ml
に氷冷下でＮ−ブロムスクシンイミド14.5 g (0.081 mo
l)のジメチルホルムアミド溶液75 mlを滴下した。室温
で30分間攪拌した後、反応液に氷水を加えて析出した固
体を濾取した。これをｎ−ヘキサン100 mlで洗浄し、減
圧で乾燥して、目的物18.0 gを固体として得た。 融点 １３６〜１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエー
テルから再結晶）
−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボキシレート1
4.5 g (0.074 mol)のジメチルホルムアミド溶液 70 ml
に氷冷下でＮ−ブロムスクシンイミド14.5 g (0.081 mo
l)のジメチルホルムアミド溶液75 mlを滴下した。室温
で30分間攪拌した後、反応液に氷水を加えて析出した固
体を濾取した。これをｎ−ヘキサン100 mlで洗浄し、減
圧で乾燥して、目的物18.0 gを固体として得た。 融点 １３６〜１３８℃（ｎ−ヘキサン−ジエチルエー
テルから再結晶）
【００７２】1H−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm): 3.
08 (3H, d, J=5.0Hz), 3.82 (3H, s),4.02 (3H, s), 5.
37 (1H, br-s), 8.15 (1H, s)
08 (3H, d, J=5.0Hz), 3.82 (3H, s),4.02 (3H, s), 5.
37 (1H, br-s), 8.15 (1H, s)
【００７３】実施例 ４―― ５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：
リジンカルボン酸の製造：
【００７４】実施例２で得られた２−メトキシ−６−メ
チルアミノ−３−ピリジンカルボン酸 1.0 g (5.5 mmo
l) のジメチルホルムアミド溶液 10 mlにＮ−ブロムス
クシンイミド 1.1 g (6.2 mmol) を少しずつ加え、80℃
で1.5 時間加熱攪拌した。冷後、反応液を氷水にあけ析
出固体を濾取し、これを水で十分に洗浄後、送風乾燥し
て目的物1.4 g を得た。 融点 ２２４〜２２５℃
チルアミノ−３−ピリジンカルボン酸 1.0 g (5.5 mmo
l) のジメチルホルムアミド溶液 10 mlにＮ−ブロムス
クシンイミド 1.1 g (6.2 mmol) を少しずつ加え、80℃
で1.5 時間加熱攪拌した。冷後、反応液を氷水にあけ析
出固体を濾取し、これを水で十分に洗浄後、送風乾燥し
て目的物1.4 g を得た。 融点 ２２４〜２２５℃
【００７５】1H−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm):
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)
2.92 (3H, d, J=5Hz), 3.88 (3H, s),7.08 (1H, d, J=5
Hz), 7.98 (1H, s), 12.08 (1H, s)
【００７６】実施例 ５―― ５−ブロム−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピ
リジンカルボン酸の製造：
リジンカルボン酸の製造：
【００７７】実施例３で得られたメチル ５−ブロム−
２−メトキシ−６−メチルアミノ−−３−ピリジンカル
ボキシレート 18.0 g (0.065 mmol)を用い、実施例２
（２）と同様に反応・処理して目的物16.9 gを得た。
２−メトキシ−６−メチルアミノ−−３−ピリジンカル
ボキシレート 18.0 g (0.065 mmol)を用い、実施例２
（２）と同様に反応・処理して目的物16.9 gを得た。
【００７８】
【発明の効果】本発明の製法によれば、合成中間体とし
て有用な２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸化合物を簡便に、かつ高収率で工業的に有利に
製造することができる。
て有用な２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカ
ルボン酸化合物を簡便に、かつ高収率で工業的に有利に
製造することができる。
Claims (9)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級ア
ルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を意
味し、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を意味し、Ｘは水素原
子又はハロゲン原子を意味し、ｎは０、１又は２を意味
する。）で表される化合物に下記式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキル（低級）アルキル基又は置換基
を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ5 は水素原
子又は低級アルキル基を意味する。〕で表される化合物
を反応させること、又は必要に応じてさらに脱保護とハ
ロゲン化のいずれか一方又は両方を行うことを特徴とす
る下記式（III) 【化３】 （式中、Ｒ31は水素原子又はカルボン酸の保護基を意味
し、Ｘ1 は水素原子又はハロゲン原子を意味し、Ｒ1 、
Ｒ4 及びＲ5 は前掲に同じものを意味する。）で表され
る化合物の製造方法。 - 【請求項２】 式（Ｉ）におけるＸが水素原子であり、
ハロゲン化を必須要件とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 式（Ｉ）におけるＲ3 が低級アルキル基
であり、脱保護として加水分解を必須要件とする請求項
１記載の製造方法。 - 【請求項４】 式（Ｉ）におけるＸが水素原子であり、
Ｒ3 が低級アルキル基であり、脱保護として加水分解を
行った後、ハロゲン化を行うことを必須要件とする請求
項１記載の製造方法。 - 【請求項５】 式（Ｉ）におけるＸが水素原子であり、
Ｒ3 が低級アルキル基であり、ハロゲン化を行った後、
脱保護として加水分解を行うことを必須要件とする請求
項１記載の製造方法。 - 【請求項６】 下記式（Ｉ） 【化４】 （式中、Ｒ1 は低級アルキル基を意味し、Ｒ2 は低級ア
ルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を意
味し、Ｒ3 はカルボン酸の保護基を意味し、Ｘは水素原
子又はハロゲン原子を意味し、ｎは０、１又は２を意味
する。）で表される化合物に下記式（II） 【化５】 〔式中、Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、シクロアルキル（低級）アルキル基又は置換基
を有していてもよいベンジル基を意味し、Ｒ5 は水素原
子又は低級アルキル基を意味する。〕で表される化合物
を反応させることを特徴とする下記式（III') 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 及びＸは前掲に同じも
のを意味する。）で表される化合物の製造方法。 - 【請求項７】 Ｒ5 が水素原子である請求項１〜６のい
ずれか一項に記載の製造方法。 - 【請求項８】 Ｒ1 及びＲ4 がいずれもメチル基であ
り、Ｒ5 が水素原子である請求項１〜６のいずれか一項
に記載の製造方法。 - 【請求項９】 式（III)の化合物が５−ブロモ−２−メ
トキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジンカルボン酸、 メチル ５−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ
−３−ピリジンカルボキシレート、及びエチル ５−ブ
ロモ−２−メトキシ−６−メチルアミノ−３−ピリジン
カルボキシレートから選ばれるいずれかの化合物である
請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10044427A JPH11228541A (ja) | 1998-02-10 | 1998-02-10 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10044427A JPH11228541A (ja) | 1998-02-10 | 1998-02-10 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228541A true JPH11228541A (ja) | 1999-08-24 |
Family
ID=12691204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10044427A Pending JPH11228541A (ja) | 1998-02-10 | 1998-02-10 | ２−アルコキシ−６−アミノ−３−ピリジンカルボン酸化合物の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228541A (ja) |
-
1998
- 1998-02-10 JP JP10044427A patent/JPH11228541A/ja active Pending
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