JPH0892244A - ４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記式（Ｉ）で表される２−（４−クロロフ
ェニル）１，３−ジオキソインダン−２−カルボン酸
と、下記式（ＩＩ）で表される１−（ヘキサヒドロ−１
−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒドラジンとを
反応させることを特徴とする下記式（ＩＩＩ）で表され
る４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキ
サヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−
１（２Ｈ）−フタラジノン又はその酸付加塩の製造方法
を提供する。 【効果】 安価で容易に入手できる工業原料を用い、高
収率で目的物を得ることができる。しかも、式（ＩＩ）
で表される化合物を用いることにより、副生成物は全く
生成せず、そのため精製が容易でかつ高収率となる効果
もある。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗アレルギー剤として
優れた治療効果を有する下記式（ＩＩＩ）で表される４
−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１
（２Ｈ）−フタラジノン及びその酸付加塩の製造方法に
関するものである。

【０００２】

【化１０】

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来、
上記式（ＩＩＩ）で表される４−［（４−クロロフェニ
ル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン及
びその酸付加塩の製造方法としては特公昭５５−３１１
５４号公報の実施例１０に開示された以下の方法が知ら
れている。

【０００４】

【化１１】

【０００５】しかしながら、上記方法は、上記式に示す
ような副生成物が生じるため、目的物の収率が非常に悪
く、精製が煩雑であるという欠点があった。

【０００６】なお、上記公報には、その実施例３８に下
記反応による式（ＩＩＩ）の化合物の別の製造法が示さ
れている。

【０００７】

【化１２】

【０００８】しかし、この方法は、原料である４−
［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒド
ロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２
Ｈ）−フタラジノンを得るために用いる１−（ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒドラジンを合成す
る方法の開示もなく、上記原料は工業原料として入手し
難いため、工業上の利用性で問題があった。

【０００９】従って、上記４−［（４−クロロフェニ
ル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン及
びその酸付加塩を入手が容易な原料を用い、効率よく高
収率で得られる工業的に有利な製造方法の開発が望まれ
ていた。

【００１０】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者は、上
記要望に応えるため鋭意検討を重ねた結果、無水フタル
酸とｐ−クロロフェニル酢酸とを無水酢酸中トリエチル
アミンの存在下に反応させることにより、下記式（Ｉ）
で示される２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオ
キソインダン−２−カルボン酸と下記式（Ｉ’）で示さ
れるｐ−クロロフェニルフタリデン酢酸とを含む反応混
合物が得られること、そしてこの反応混合物から単離し
て得た式（Ｉ）の化合物と下記式（ＩＩ）で表される１
−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−
イル）ヒドラジンとを反応させることにより、下記式
（ＩＩＩ）で表される４−［（４−クロロフェニル）メ
チル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼ
ピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその
酸付加塩を効率よく高収率で製造できることを知見し
た。またこの場合、このように式（Ｉ）の化合物を単離
せず、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ’）の化合物との混合
物、とりわけ上記無水フタル酸とｐ−クロロフェニル酢
酸との反応混合物をそのまま式（ＩＩ）の化合物と反応
させることにより、式（Ｉ）の化合物の単離工程が省略
されてより低コストで工業的有利に生産性よく式（ＩＩ
Ｉ）の目的物質を得ることができることを知見した。

【００１１】

【化１３】

【００１２】

【化１４】

【００１３】

【化１５】

【００１４】

【化１６】

【００１５】即ち、本発明によれば、式（ＩＩＩ）の４
−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒ
ドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１
（２Ｈ）−フタラジノンを副生成物を全く生じることな
く高収率で得ることができ、それ故、反応生成物の精製
も非常に容易であり、本発明の製造方法は、本目的物質
の工業的製法として非常に有利であることを知見したも
のである。

【００１６】ここで、上述した特公昭５５−３１１５４
号公報において、その実施例１０で上記式（ＩＩＩ）の
目的物質を得るために使用する下記原料（Ａ），（Ｂ）
は構造異性体であるため、上述したように公知の方法で
は目的物質に加えて副生成物が必然的に生成するもので
ある。

【００１７】

【化１７】

【００１８】これに対して、本発明で用いる上記式（Ｉ
Ｉ）の化合物は、このような構造異性体がなく、それ故
副生成物を生じることなく目的物質を得ることができ、
しかもこの場合反応はスムーズに進行し、高収率化も計
られるもので、このことは後述する実施例に示す通りで
ある。

【００１９】従って、本発明は、上記式（Ｉ）の化合物
又は上記式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ’）の化合物との混
合物もしくは無水フタル酸とｐ−クロロフェニル酢酸と
を無水酢酸中トリエチルアミンの存在下に反応させるこ
とにより得られた反応混合物と、上記式（ＩＩ）の化合
物とを反応させることを特徴とする上記式（ＩＩＩ）の
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１
（２Ｈ）−フタラジノン又はその酸付加塩の製造方法を
提供する。

【００２０】以下、本発明につき更に詳述すると、本発
明の上記式（ＩＩＩ）の目的化合物の第一の製造方法
は、下記式（Ｉ）の化合物と下記式（ＩＩ）の化合物と
を反応させるものである。

【００２１】

【化１８】

【００２２】

【化１９】

【００２３】ここで、本発明に使用される式（Ｉ）で表
される２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソ
インダン−２−カルボン酸は、Ｖ．Ｏｓｈａｊａ ａｎ
ｄＧ．Ｖａｎａｇｓ．Ｌａｔｖｉｊａｓ ＰＲＳ Ｚｉ
ｎａｔｎｕ Ａｋｅｄ．Ｖｅｓｔｉｓ １９６１
（３），７６−７６に記載されている方法に準じ、無水
酢酸中トリエチルアミン存在下に無水フタル酸とｐ−ク
ロルフェニル酢酸とを反応させることにより、容易に合
成することができる。

【００２４】具体的には、無水フタル酸とｐ−クロロフ
ェニル酢酸とを無水酢酸中トリエチルアミンの存在下に
反応させることにより、式（Ｉ）の化合物を得ることが
できる。この場合、無水フタル酸とｐ−クロロフェニル
酢酸とは前者１モルに対し後者０．８〜１．５モルを用
いることが好ましく、また無水酢酸の使用量は３モル程
度、トリエチルアミンの使用量は１モル程度とすること
が好ましい。反応温度は０〜５０℃が好ましく、反応時
間は通常４８〜７２時間である。

【００２５】このようにして得られた反応混合物中に
は、通常式（Ｉ）の２−（４−クロロフェニル）−１，
３−ジオキソインダン−２−カルボン酸と下記式
（Ｉ’）のｐ−クロロフェニルフタリデン酢酸とが含ま
れており、この反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離
する場合は、例えば反応混合物をクロロホルムで洗浄し
た後、エタノールを用いて再結晶する方法を採用するこ
とができる。

【００２６】

【化２０】

【００２７】一方、式（ＩＩ）で表される１−（ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒド
ラジンは、先に本出願人が提案した特願平６−１３５２
０３号に示されているように、１−（ヘキサヒドロ−１
−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒドラジンのア
シル化物を加水分解することによって容易に得ることが
できる。

【００２８】上記式（Ｉ）の化合物と上記式（ＩＩ）の
化合物を反応させる場合、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ
Ｉ）の化合物の鉱酸塩をアルコール性溶媒に溶解し、塩
基を加えて反応液を中性〜弱塩基性に調製して反応させ
る。この場合、式（ＩＩ）の化合物の鉱酸塩は粗製のま
まであってもよい、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化
合物の鉱酸塩との反応割合は、好ましくは前者１モルに
対して後者を０．８〜１．５モル、より好ましくは０．
８〜１．１モルとする。

【００２９】アルコール性溶媒としては、メチルアルコ
ール，エチルアルコール，イソプロピルアルコール等の
低級アルコールが好適であり、塩基としてはＮａＯＨな
どのアルカリ溶液、アルカリ金属のアルコラート等が好
ましい。

【００３０】反応条件は適宜選定し得るが、反応温度は
室温〜溶媒の還流温度であることが好ましく、反応時間
は通常６〜７２時間、好ましくは１２〜２４時間であ
る。

【００３１】以上のようにして得られる式（ＩＩＩ）の
４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサ
ヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１
（２Ｈ）−フタラジノンは、常法に従って精製でき、ま
た必要により公知の方法で塩酸塩等の酸付加塩を得るこ
とができる。

【００３２】本発明は、第２の製造方法は、式（Ｉ）の
２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキソインダ
ン−２−カルボン酸と式（Ｉ’）のｐ−クロロフェニル
フタリデン酢酸との混合物、特に無水フタル酸とｐ−ク
ロロフェニル酢酸とを無水酢酸中トリエチルアミンの存
在下に反応させることにより得られた上記反応混合物を
一方の原料として用い、これと上記式（ＩＩ）の１−
（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イ
ル）ヒドラジンとを反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物
を得るものである。

【００３３】この場合、式（Ｉ）の化合物と式（Ｉ’）
の化合物との混合割合は、重量比で３／７以上、より好
ましくは４／６以上、更に好ましくは５／５〜９／１の
範囲とすることがよく、また、式（Ｉ）の化合物と式
（Ｉ’）の化合物との混合物と式（ＩＩ）の化合物との
反応割合は前者１モルに対して後者０．８〜１．５モ
ル、特に０．９〜１．１モルとすることが好ましい。な
お、その他の反応条件等は、第１の製造方法の場合と同
様である。

【００３４】この第２の方法によれば、上記式（Ｉ）の
化合物の単離精製を行なわなくてもよいので、工業上有
利である。

【００３５】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、安価で容易
に入手できる工業原料を用い、高収率で目的物を得るこ
とができる。しかも、式（ＩＩ）で表される化合物を用
いることにより、副生成物は全く生成せず、そのため精
製が容易でかつ高収率となる効果もある。

【００３６】

【実施例】以下、実施例を示し、本発明を具体的に説明
するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではな
い。

【００３７】［実施例１］無水フタル酸４．４４ｇ及び
ｐ−クロロフェニル酢酸５．１３ｇを無水酢酸９ｍｌに
懸濁し、氷冷下にトリエチルアミン４．２ｍｌを滴下し
た。以後７２時間室温で撹拌した後、反応液を濃塩酸１
５ｍｌ及び氷６０ｇの混合液に注入し、析出した結晶物
を濾取した。この結晶物を水でよく洗浄した後、乾燥
し、更にジクロロメタンで洗浄して、ｐ−クロロフェニ
ルフタリデン酢酸及び２−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジオキソインダン−２−カルボン酸の混合物
６．６７ｇ（混合割合：重量比で約４：６）からなる反
応混合物を得た。

【００３８】次に、この反応混合物をクロロホルムで洗
浄後、エタノールで再結晶して、２−（４−クロロフェ
ニル）−１，３−ジオキソインダン−２−カルボン酸
３．９２ｇを単離した。

【００３９】一方、窒素気流下にヘキサヒドロ−１−メ
チル−１Ｈ−アゼピン−４−オン２．５４ｇ及びアセチ
ルヒドラジン１．５１ｇをトルエン５０ｍｌに溶解し、
共沸させながら水を除去し、１８時間反応させた。反応
終了後、減圧下に溶媒を留去し、粗製の１−アセチル−
２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イリデン）ヒドラジンを得た。

【００４０】次に、上記生成物を水１５ｍｌに溶解し
て、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇを加
え、２時間還流した。一夜撹拌放置した後、氷冷下に１
８％塩酸４０ｍｌを滴下し、７時間窒素気流下に還流し
た。加水分解終了後、減圧下に溶媒を留去して、粗製の
１−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４
−イル）ヒドラジン・２塩酸塩４．２０ｇを得た。この
ものの塩基の特性値は下記の通りであった。

【００４１】沸点：８０〜８５℃／０．２５〜０．３５
ｍｍＨｇ ＮＭＲ：２．３１（ｓ）Ｎ−ＣＨ₃ マススペクトル：Ｍ／ｅ＝１４３

【００４２】上記で得られた粗製の１−（ヘキサヒドロ
−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒドラジン
・２塩酸塩４．２０ｇをメチルアルコール６０ｍｌに溶
解し、上記２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオ
キソインダン−２−カルボン酸６．０ｇを加え、窒素気
流下に撹拌しながら加温し、５０〜６０℃で５％水酸化
ナトリウム水溶液を反応液が中性になるまで約１５ｍｌ
滴下した。そのまま２０時間還流して反応を終了した。

【００４３】反応液を減圧下に濃縮して、得られた残渣
に水とクロロホルムを加えて溶解し、有機層を分離し
て、１０％塩酸で十分に洗浄後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粘稠な油
状物に酢酸エチルを加え、撹拌、還流し、得られた結晶
物を濾取し、エチルアルコールから再結晶して、４−
［（４−クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒド
ロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２
Ｈ）−フタラジノン・塩酸塩の結晶物２．５６ｇを得
た。このものの分解温度は２２５℃であった。

【００４４】［実施例２］実施例１で得られた粗製の１
−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−
イル）ヒドラジン・２塩酸塩４．２０ｇをメチルアルコ
ール６０ｍｌに溶解し、２−（４−クロロフェニル）−
１，３−ジオキソインダン−２−カルボン酸６．０ｇを
加え、窒素気流下に撹拌しながら加温し、５０〜６０℃
でナトリウムメトキシド／メチルアルコール溶液（０．
００２モル／ｍｌ）を反応液が中性になるまで約１０ｍ
ｌ滴下した。そのまま２４時間還流して反応を終了し
た。

【００４５】反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に
水とクロロホルムを加えて溶解し、有機層を分離し、１
０％塩酸で十分に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粘稠な油状物に
酢酸エチルを加え、撹拌、還流し、得られた結晶物を濾
取し、エチルアルコールから再結晶して、４−［（４−
クロロフェニル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−
メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フ
タラジノン・塩酸塩の結晶物１．８５ｇを得た。このも
のの分解温度は２２５℃であった。

【００４６】［実施例３］実施例１で得たｐ−クロロフ
ェニルフタリデン酢酸及び２−（４−クロロフェニル）
−１，３−ジオキソインダン−２−カルボン酸の混合物
６．０ｇを実施例１で得られた粗製の１−（ヘキサヒド
ロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−イル）ヒドラジ
ン・２塩酸塩４．２ｇの溶解したメチルアルコール６０
ｍｌの溶液に加え、窒素気流下に撹拌しながら加温し
て、５０〜６０℃で５％水酸化ナトリウム水溶液を反応
液が中性になるまで約１５ｍｌ滴下した。そのまま２４
時間還流して反応を終了した。

【００４７】反応液を減圧下に濃縮し、得られた残渣に
水とクロロホルムを加えて溶解し、有機層を分離し、１
０％塩酸で十分に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧下に溶媒を留去した。得られた粘稠な油状物に
酢酸エチルを加え、析出した結晶物を濾取し、エチルア
ルコールから再結晶して、４−［（４−クロロフェニ
ル）メチル］−２−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ
−アゼピン−４−イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン・
塩酸塩の結晶物１．３４ｇを得た。このものの分解温度
は２２５℃であった。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 で表される２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオ
   キソインダン−２−カルボン酸と、下記式（ＩＩ） 【化２】 で表される１−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ア
   ゼピン−４−イル）ヒドラジンとを反応させることを特
   徴とする下記式（ＩＩＩ） 【化３】 で表される４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２
   −（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−
   イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその酸付加塩の
   製造方法。
2. 【請求項２】 下記式（Ｉ） 【化４】 で表される２−（４−クロロフェニル）−１，３−ジオ
   キソインダン−２−カルボン酸と下記式（Ｉ’） 【化５】 で表されるｐ−クロロフェニルフタリデン酢酸との混合
   物と、下記式（ＩＩ） 【化６】 で表される１−ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼ
   ピン−４−イル）ヒドラジンとを反応させることを特徴
   とする下記式（ＩＩＩ） 【化７】 で表される４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２
   −（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−
   イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその酸付加塩の
   製造方法。
3. 【請求項３】 無水フタル酸とｐ−クロロフェニル酢酸
   とを無水酢酸中トリエチルアミンの存在下に反応させる
   ことにより得られた反応混合物に下記式（ＩＩ） 【化８】 で表される１−（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−ア
   ゼピン−４−イル）ヒドラジンを反応させることを特徴
   とする下記式（ＩＩＩ） 【化９】 で表される４−［（４−クロロフェニル）メチル］−２
   −（ヘキサヒドロ−１−メチル−１Ｈ−アゼピン−４−
   イル）−１（２Ｈ）−フタラジノン又はその酸付加塩の
   製造方法。