CN1956957A - 生产α－氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通过使相应的未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在－25℃至70℃(248－343K)的反应温度和0.05－0.2MPa的绝对压力下反应而生产未取代或环上取代的α－氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐的方法，其中该反应在未取代或被选自氟、氯和溴的基团单取代至完全取代且其熔点低于选定的反应温度的未支化或支化C1－C10链烷酸存在下进行。
Description
本发明涉及一种通过使相应的未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反应温度和0.05-0.2MPa的绝对压力下反应而制备未取代或环上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其酸盐的方法。
α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐在药理活性成分，尤其是β3-肾上腺素受体激动剂的制备中尤其为重要的合成子。
N.J.P.Broom等，The Journal of Antibiotics，第48卷，1995，第11期，第1336-1344页和US 5,561,142(第17栏顶部)一般性地公开了通过使相应的碳酰氯与重氮甲烷在氯化氢存在下反应而制备α-氯代酮。通过所述合成途径制备3-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐和4-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐描述于P.Ribereau等，Can.J.Chem.，第61卷，1983，第334-342页(见第339页)中。该合成途径的缺点是使用爆炸性、毒性和致癌性的重氮甲烷，这导致显著的潜在危害且要求细致的安全措施。
US 5,561,142一般性地公开了通过使对应的芳族乙酰基化合物与元素氯反应而制备杂环α-氯甲基酮(见第17栏底部)。该合成途径的缺点是使用毒性和腐蚀性氯气，这要求细致的安全措施。
US 5,561,142和US 6,051,586一般性地公开了通过使对应的芳族乙酰基化合物与N-氯代琥珀酰亚胺在氯化氢和乙酸存在下反应而制备杂环α-氯甲基酮(见US 5,561,142第17栏底部和US 6,051,586第11栏底部)。3-(2-氯乙酰乙酰基)吡啶盐酸盐的合成分别描述于US 5,561,142的实施例14和US 6,051,586的实施例5中。
J.Duquette等，Organic Process Research & Development 2003，第7卷，第3期，第285-288页也公开了通过所述合成途径制备3-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐。与制备实施例中提到的产率为83％相反，基于J.Duquette等中所述的制备实施例的技术公开内容可以通过重复制备实施例得到的最好产率为20％(就此而言参见实施例2)。
正如上述对比例所证明，该合成途径的缺点是低可得产率。此外，使用固体N-氯代琥珀酰亚胺并将其以固体加入反应混合物中是不利的。此外，N-氯代琥珀酰亚胺是制备起来较复杂且相应地具有高价格的氯化试剂。再有，J.Duquette等中所述合成方法的缺点是液体3-乙酰基吡啶的缓慢滴加，这由于存在氯化氢蒸气而导致形成可能堵塞计量系统的固体3-乙酰基吡啶盐酸盐。
原则上将磺酰氯用于酮的α-氯化反应本身是已知的且例如描述于D.P.Wyman等，J.Org.Chem.，第29卷，1964，第1956-1960页中。
US 4,310,702和D.Masilamani等，J.Org.Chem.，第46卷，1981，第4486-4489报道了将磺酰氯用于酮的氯化通常导致单-和多氯代酮的混合物且因此得到不希望的副产物。该出版物公开了将醇或醚用作缓和剂以解决该问题。
涉及通过相应的酮与磺酰氯的氯化反应而制备α-氯代烷基芳基酮的US 5,710,341也公开了将脂族醇用于增加所需产物，即单-α-氯化酮的选择性。
用磺酰氯进行α-氯化的所述方法的缺点是作为副反应的所用醇的氯化形成烷基氯，后者取决于分子量可能是高度挥发性的。因此，例如在每种情况下由在US 4,310,702(第1栏底部)中优选提及的C1-C3链烷醇、在US 4,310,702的实施例中使用的甲醇和乙醇以及在US 5,710,341的实施例中使用的甲醇、乙醇和2-丙醇形成挥发性C1-C3-氯代链烷烃。此外，用于其中的实施例中的溶剂二氯甲烷也是高度挥发性的。因为挥发性C1-C3-氯代链烷烃和挥发性二氯甲烷对健康和环境有害，在工业实施这些方法时需要增加废气处理和安全工程的花费。所提出的醚也通常是高度挥发性化合物，要求增加废气处理和安全工程的花费。
基于US 5,710,341的技术教导，该专利还在第2栏顶部规定使用1-丁醇和2-丁醇是特别优选的，以及基于上面推论的使用C1-C3链烷醇的缺点，使用形成非挥发性1-氯丁烷作为副产物的1-丁醇制备3-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐已经在试验上得到检验。仅以约51％的产率得到3-(2-氯乙酰基)吡啶盐酸盐(见与这有关的实施例5)。由此可以看出尽管使用具有稍高分子量的链烷醇如1-丁醇以副产物得到更易在工业上处理的氯代链烷烃，但所需产物的产率仅非常低。
因此，按照上述教导在醇或醚作为缓和剂存在下用磺酰氯将烷基吡啶基酮α-氯化是不利的，因为必须处理挥发性化合物和/或仅可得到低产率的所需产物。
本发明的目的是找到一种制备未取代或环上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐的方法，该方法不具有上述缺点、避免了爆炸性或致癌性物质的使用、对在α位的单氯化具有高选择性且可以总体上得到高产率的所需产物。
我们发现该目的由一种通过使相应的未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反应温度和0.05-0.2MPa的绝对压力下反应而制备未取代或环上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐的方法实现，其中该反应在未取代或被选自氟、氯和溴的基团单取代至完全取代且其熔点低于选定的反应温度的未支化或支化C1-C10链烷酸存在下进行。
该反应在未取代或被选自氟、氯和溴的基团单取代至完全取代且其熔点低于选定的反应温度的未支化或支化C1-C10链烷酸存在下进行。熔点低于选定的反应温度确保了所用链烷酸在反应过程中也以液体形式存在。
优选在本发明方法中使用未取代或被选自氟和氯的基团单取代至完全取代且其熔点低于选定的反应温度的未支化C1-C6链烷酸。
特别优选使用甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸、一氟乙酸、二氟乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、戊酸和己酸，非常特别优选甲酸、乙酸、一氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸和丙酸，尤其是乙酸。
链烷酸通常以足以加工和处理反应混合物的量使用。基于所用烷基吡啶基酮盐酸盐优选使用100-1000重量％，特别优选200-400重量％链烷酸。
在本发明方法中，优选制备通式(I)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中
m为0、1、2、3或4；
R1相互独立地为：
-未取代或R4取代的C1-C6烷基，
-未取代或R4取代的苯基，
-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，
-未取代或R4取代的苯氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，
-R4，或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；R4相互独立地为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基；
R2、R3相互独立地为氢或C1-C10烷基。
α-氯代烷基-CO-CR2R3Cl可以在2、3或4位连接于未取代或环上取代的吡啶基环上。优选在3位连接于未取代或环上取代的吡啶基环上。
基团R2和R3优选相互独立地为氢或C1-C6烷基，特别优选相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、1-戊基或1-己基。
基团R5、R6、R7优选相互独立地为氢或C1-C4烷基，特别优选相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基或2-(2-甲基)丙基。
若吡啶基环未被取代，则指数m为0。对于取代的吡啶基环，指数m为1、2、3或4，这取决于吡啶基环是单取代、二取代、三取代还是四取代。吡啶基环优选未被取代(m＝0)、单取代(m＝1)或二取代(m＝2)。
需要强调的是根据上述定义，在多取代吡啶基环中的基团R1可以相互独立地不同。
基团R1优选相互独立地为：
-未取代或R4取代的C1-C6烷基，
-未取代或R4取代的苯基，
-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，
-未取代或R4取代的苯氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氨基，
-R4，或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；
其中
R4相互独立地为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-OR5或-NR5COR7；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基。
在本发明方法中，特别优选制备通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中
m为0、1、2、3或4；
R1相互独立地为：
-未取代或R4取代的C1-C6烷基，
-未取代或R4取代的苯基，
-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，
-未取代或R4取代的苯氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，
-R4，或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；R4相互独立地为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基。
R2、R3相互独立地为氢或C1-C10烷基。
基团R2和R3优选相互独立地为氢或C1-C6烷基，特别优选相互独立地为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、1-戊基或1-己基。
若吡啶基环未被取代，则指数m为0。对于取代的吡啶基环，指数m为1、2、3或4，这取决于吡啶基环是单取代、二取代、三取代还是四取代。吡啶基环优选未被取代(m＝0)、单取代(m＝1)或二取代(m＝2)。
需要强调的是根据上述定义，在多取代吡啶基环中的基团R1可以相互独立地不同。
基团R1优选相互独立地为：
-未取代或R4取代的C1-C6烷基，
-未取代或R4取代的苯基，
-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，
-未取代或R4取代的苯氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氨基，
-R4，或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；
其中
R4相互独立地为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-OR5或-NR5COR7；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基。
特别优选的基团R1为甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-(2-甲基)丙基、2-(2-甲基)丙基、苯基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-(2-甲基)丙氧基、2-(2-甲基)丙氧基、苯氧基、甲酰氧基、乙酰氧基、氟、氯、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基、2-丙基氨基、1-丁基氨基、2-丁基氨基、1-(2-甲基)丙基氨基、2-(2-甲基)丙基氨基以及在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基。
在本发明方法中，非常特别优选制备通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐，其中：
m为0、1或2；
R1相互独立地为：
-氟，
-氯，
--NHCOR7，其中R7为C1-C4烷基，
--NR5R6，其中R5、R6相互独立地为氢或C1-C4烷基；或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基；
R2、R3相互独立地为氢、甲基或乙基。
若吡啶基环被单取代(m＝1)，则优选为通式(IIa)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中R1、R2和R3如上所定义。若吡啶基环被二取代(m＝2)，则优选为通式(IIb)和(IIc)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中R1、R2和R3如上所定义。
特别优选的基团R1为氟、氯、乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、1-丙基氨基、2-丙基氨基、1-丁基氨基、2-丁基氨基、1-(2-甲基)丙基氨基、2-(2-甲基)丙基氨基以及在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基。
非常特别优选在本发明方法中制备如下化合物2-氯-1-吡啶-3-基乙酮
2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮
N-[5-(2-氯乙酰基)吡啶-2-基]异丁酰胺
2-氯-1-四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙酮
用于本发明方法中的反应的原料是合适的未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐。在此存在一个氢原子代替待引入的α-氯。
待使用的烷基吡啶基酮盐酸盐例如可以作为预先分离的盐酸盐加入反应混合物中或例如可以在先前的反应中通过使合适的烷基吡啶基酮与氯化氢反应而制备，此时通常不进行分离而是随后使反应混合物根据本发明进一步与磺酰氯在所定义的链烷酸存在下反应。后一实施方案的优点在于可以使用通常更易得到的烷基吡啶基酮且不必单独分离和/或提纯烷基吡啶基酮盐酸盐。此时更优选在加入磺酰氯之前通过使合适的烷基吡啶基酮与氯化氢反应而制备所用烷基吡啶基酮盐酸盐。
对于通过与氯化氢反应而中间制备合适的烷基吡啶基酮而言，特别优选将烷基吡啶基酮引入链烷酸中并加入气态氯化氢，特别优选通过送入液体反应混合物中。气态氯化氢的加入量应有利地至少对应于化学计量所要求的量。优选每摩尔所用烷基吡啶基酮加入1-10mol，特别优选1-5mol，非常特别优选1-3mol气态氯化氢。
与烷基吡啶基酮盐酸盐是如上所述作为中间体制备还是已经以盐酸盐形式加入反应混合物中无关，烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在链烷酸存在下的反应在-25℃至70℃(248-343K)，优选0-70℃(273-343K)，特别优选0-50℃(273-323K)的温度下进行。该反应在0.05-0.2MPa，优选0.09-0.2MPa，特别优选0.1-0.15MPa的绝对压力，尤其是大气压力的压力下进行。
磺酰氯优选在混合反应混合物的同时以液体和未稀释形式加入。反应混合物的混合例如通过搅拌进行。通常根据反应进程在使得可以维持所需温度或所需温度范围的期间内加入磺酰氯。因为该反应放热，因此优选冷却反应容器。取决于反应批料的尺寸，磺酰氯的加料持续数分钟或数小时。优选连续加入磺酰氯，但周期性加料也是可以的。
磺酰氯的用量通常基于每摩尔所用烷基吡啶基酮盐酸盐为0.9-2mol，优选0.9-1.5mol，特别优选1-1.2mol。
未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯的反应原则上还可以在水存在下进行，因为存在的水首先与磺酰氯反应而形成硫酸/三氧化硫和氯化氢。然而，因为这涉及磺酰氯的损失，可能有利的是保持反应混合物的水含量低。该含量基于所用烷基吡啶基酮盐酸盐优选≤10mol％，特别优选≤5mol％，非常特别优选≤2mol％，尤其≤1mol％。
由于希望低水含量，优选使用低水分或无水(浓缩)链烷酸。因此，非常特别优选使用冰乙酸。
烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在链烷酸存在下的反应优选在不加入其他溶剂下进行。然而，合适的话还可以使用其他溶剂如氯化烃，如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷或氯苯。待加入的磺酰氯合适的话还可以用溶剂和/或链烷酸稀释。
在磺酰氯加料完成后，通常将所得反应混合物在几分钟至数小时的期间内进一步混合。为了促进形成的α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐沉淀，合适的话可能有利的是冷却混合物。可以从反应混合物中取出沉淀的α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐。这有利地通过过滤、离心或滗析进行，优选通过过滤或离心而进行。优选将取出的固体用合适的溶剂如有机酯洗涤。例如通过在合适的溶剂中，有利的是在链烷酸中再结晶而进一步提纯该固体，然后分离和干燥。
若希望制备游离α-氯代烷基吡啶基酮，则可以通过与碱反应而将后者从所得α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐中释放出来。为此，例如将α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐放入包含水，碱和有机溶剂如二氯甲烷、甲基叔丁基醚、甲苯或甲基四氢呋喃的两相体系中。优选的碱是易溶于水的碱，如氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠或碳酸钾。通常用近似1当量碱/molα-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐将pH调节为约7-8。所释放的α-氯代烷基吡啶基酮溶于有机相中并且可以通过相分离与水相分离。然后可以将α-氯代烷基吡啶基酮与有机相分离，例如通过蒸除溶剂。
在通用实施方案中，在搅拌下将烷基吡啶基酮引入链烷酸，优选冰乙酸中。然后，为了形成烷基吡啶基酮盐酸盐，在所需温度下将氯化氢送入该溶液中，合适的话进行冷却。然后在氯化氢加料完成后，加入液体磺酰氯，同时继续搅拌，主要是选择加料速率以便可以维持所需反应温度并且可以将气体挥发保持可控。因为反应放热，通常冷却反应混合物。在磺酰氯加料完成后，将反应混合物在几分钟至数小时的期间内进一步搅拌。优选在此期间将反应混合物冷却到-25℃至25℃(248-298K)的温度，以促进沉淀的形成。然后通过过滤或离心分离沉淀的α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐。取决于所需纯度，可直接以所得形式进一步加工得到的所需产物或进行后处理以提纯。若需要游离α-氯代烷基吡啶基酮，则在包含水、碱和有机溶剂的两相体系中释放它并将其与有机相分离。
本发明方法使得可以不使用爆炸性或致癌性物质而制备未取代或环上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐，对在α位的单氯化具有高选择性且总体使得所需产物的高产率成为可能。取决于所需终产物，可以高纯度制备α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐或在通过碱释放后以高纯度制备游离α-氯代烷基吡啶基酮。待用作氯化试剂的磺酰氯尤其相对于其他氯化试剂如N-氯代琥珀酰亚胺而言可易于以较低成本得到。此外，与N-氯代琥珀酰亚胺不同的是，磺酰氯可以作为液体计量加入，这在工业操作中是有利的。与使用磺酰氯的现有技术的α-氯化方法相比，本发明方法由于存在链烷酸而避免了使用醇作为缓和剂。
实施例
实施例1(根据本发明)
合成2-氯-1-吡啶-3-基乙酮盐酸盐
将50g(0.41mol)3-乙酰基吡啶和100g冰乙酸混合并冷却到15℃。在15-20℃下将34g(0.93mol)氯化氢气体送入该混合物中。然后在20-25℃下经30分钟计量加入60.89g(0.45mol)磺酰氯。这得到白色悬浮液，在计量加入磺酰氯完成后将该悬浮液在室温下再搅拌12小时。然后向反应混合物中再加入50g冰乙酸，再将该混合物加热到回流直到悬浮的固体完全溶解。然后将该混合物冷却到15℃。将沉淀的所需产物滤出，每次用45g乙酸乙酯洗涤3次并最后在25℃下真空干燥。得到67.8g(0.353mol)产物，对应于产率为理论值的86.1％。
得到下列分析数据：
·熔点：178℃。
·化学纯度(在由盐酸盐释放之后)：95GC面积％。为此，将所得2-氯-1-吡啶-3-基乙酮盐酸盐放入水/二氯甲烷混合物中并用氢氧化钠溶液调节至中性pH。释放的2-氯-1-吡啶-3-基乙酮积聚在二氯甲烷相中，通过气相色谱法分析。
·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)：189.4(C＝O)；147.5(t)；144.0(t)；142.0(t)；131.9(q)；126.5(t)；47.9(s)。
·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：9.4(1H)；9.1(1H)；8.9(1H)；8.1(1H)；5.5(2H)。
实施例2(对比例)
该对比例基于J.Duquette等，Organic Process Research &Development 2003，第7卷，第3期，第285-288页中所述的制备实施例的技术教导。
将238ml冰乙酸引入反应烧瓶中并在15-20℃和冰浴冷却下经30分钟将20g(0.548mol)氯化氢气体在液面上送入反应烧瓶中。然后升温至20℃并在该温度下经30分钟滴加25g(0.207mol)3-乙酰基吡啶。然后将29.64g(0.222mol)N-氯代琥珀酰亚胺放入浅黄色溶液中并将所得黄色溶液在20-25℃下搅拌。与J.Duquette等中所述实施例相反，在该情况下甚至在12小时后也没有形成沉淀。
为此，向该溶液加入2-氯-1-吡啶-3-基乙酮盐酸盐的种晶。甚至在此之后才形成沉淀。然后通过冰浴冷却将温度降低到15-20℃并直接将19g(0.521mol)氯化氢气体送入该溶液中。仅在另外30分钟之后才分离出白色固体并将其滤出。将过滤的沉淀用乙酸乙酯洗涤并在25℃下真空干燥。2-氯-1-吡啶-3-基乙酮盐酸盐的产率仅为理论值的20％。
实施例2表明J.Duquette等中所述的制备实施例不能重复且得到非常不同的结果。甚至在涉及加种晶、冷却和氯化氢气体的更新送入的显著改变之后，仅可实现20％的产率。
实施例3(对比例)
如实施例2所述进行该对比例，不同的是直接将氯化氢气体送入冰乙酸中，而不是液面上。在12小时之后甚至使用该试验程序也没有沉淀形成。此时终止该试验。
甚至直接将氯化氢气体送入冰乙酸中也没有得到与实施例2不同的结果。
实施例4(对比例)
将12g(0.099mol)3-乙酰基吡啶引入95ml冰乙酸中并在20-25℃和冰浴冷却下送入16.9g(0.46mol)氯化氢气体。然后一次加入12.7g(0.095mol)N-氯代琥珀酰亚胺。在12小时的随后搅拌时间内产生白色悬浮液。将沉淀的固体滤出、用乙酸乙酯洗涤并在氮气流中干燥。2-氯-1-吡啶-3-基乙酮盐酸盐的产率为理论值的68.42％。
得到下列分析数据：
·化学纯度(在由盐酸盐释放后)：89.47GC面积％。分析如实施例1所述进行。
甚至在通过首先加入3-乙酰基吡啶并仅随后送入氯化氢气体而显著改变在J.Duquette等中所述的制备方法之后，仍不能获得J.Duquette等中所宣称的83％的产率。
实施例5(对比例)
该对比例基于US 5,710,341中所述的制备方法的技术教导，利用3-乙酰基吡啶盐酸盐代替所述芳基烷基酮。
将13.5g(0.086mol)3-乙酰基吡啶盐酸盐引入25.2g(0.34mol)正丁醇中并经15分钟在20-30℃下计量加入34.8g(0.258mol)磺酰氯。在2小时的随后搅拌时间之后，从反应混合物中取样并在如实施例1所述后处理样品之后通过气相色谱法分析。对2-氯-1-吡啶-3-基乙酮检测到转化率(根据GC面积％)为72％和选择性为71.4％。由此得到的产率为约51％。
实施例5表明US 5,710,341中所公开的α-氯化方法在使用烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐时仅得到不够的低产率的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐。
实施例6(根据本发明)
合成2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮盐酸盐
将63.0g(0.405mol)1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和142g丙酸混合并冷却到15℃。在15-20℃下将48.0g(1.32mol)氯化氢气体送入该混合物中。然后在20-25℃下经30分钟计量加入58.05g(0.43mol)磺酰氯。这首先得到黄色溶液。在磺酰氯计量加入完成后，将该混合物再室温搅拌12小时，得到米色悬浮液。将沉淀的所需产物滤出并用50g丙酸洗涤。为了进一步提纯，将潮湿固体悬浮于600g水和500g甲基叔丁基醚(MTBE)中。用约163g浓度为25％的氢氧化钠溶液将该混合物调节至pH＝6。将水相分离并用200gMTBE萃取一次。合并MTBE相，用250g水洗涤一次并在硫酸钠上干燥。通过将50g(1.37mol)氯化氢送入干燥的MTBE相中而沉淀盐酸盐。滤出形成的固体，用70g MTBE洗涤并在25℃下真空干燥。得到56.1g(0.248mol)产物，对应于产率为理论值的61.2％。
得到下列分析数据：
·熔点：106-107℃。
·化学纯度(在由盐酸盐释放之后)：＞98GC面积％。如实施例1测定。
·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)：190.2(C＝O)；154.5(q)；150.1(t)；139.2(t)；129.3(q)；124.6(t)；47.6(s)。
·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：9.0(1H)；8.4(1H)；7.8(1H)；5.3(2H)。
实施例7(根据本发明)
合成2-氯-1-吡啶-3-基乙酮，盐酸盐
将500g(4.13mol)3-乙酰基吡啶和1500g丙酸混合并冷却到15℃。在15-20℃下将340g(9.32mol)氯化氢气体送入该混合物中。然后在15-25℃下经160分钟计量加入608.9g(4.51mol)磺酰氯。这得到白色悬浮液，该悬浮液在计量加入磺酰氯完成后在室温下再搅拌12小时。将沉淀的所需产物滤出，每次用500g乙酸乙酯洗涤3次并最后在25℃下真空干燥。得到773.4g(4.03mol)产物，对应于产率为理论值的97.5％。
得到下列分析数据：
·熔点：178℃。
·化学纯度(在由盐酸盐释放之后)：＞95GC面积％。如实施例1测定。
·熔点：178℃
·13C-NMR(125MHz，d6-DMSO)：189.4(C＝O)；147.5(t)；144.0(t)；142.0(t)；131.9(q)；126.5(t)；47.9(s)；
·1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：9.4(1H)；9.1(1H)；8.9(1H)；8.1(1H)；5.5(2H)。
Claims (11)
1.一种通过使相应的未取代或环上取代的烷基吡啶基酮盐酸盐与磺酰氯在-25℃至70℃(248-343K)的反应温度和0.05-0.2MPa的绝对压力下反应而生产未取代或环上取代的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐的方法，其中该反应在未取代或被选自氟、氯和溴的基团单取代至完全取代且其熔点低于选定的反应温度的未支化或支化C1-C10链烷酸存在下进行。
2.根据权利要求1的方法，其中所述反应在甲酸、乙酸、单氯乙酸、二氯乙酸、三氯乙酸或丙酸存在下进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中链烷酸基于所用烷基吡啶基酮盐酸盐以100-1000重量％的量使用。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中制备通式(I)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中
m为0、1、2、3或4；
R1相互独立地为：
-未取代或R4取代的C1-C6烷基，
-未取代或R4取代的苯基，
-未取代或R4取代的C1-C6烷氧基，
-未取代或R4取代的苯氧基，
-未取代或R4取代的C1-C6酰氧基，
-R4，或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；
R4相互独立地为氟、氯、溴、碘、三氟甲基、硝基、氰基、-NR5R6、-SR5、-OR5、-SO2R7、-OCOR7、-NR5COR7、-NR5SO2R7或-NR5COOR6；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基；
R2、R3相互独立地为氢或C1-C10烷基。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，其中制备通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐：
其中m、R1、R2和R3具有如权利要求4所定义的相同含义。
6.根据权利要求5的方法，其中制备通式(II)的α-氯代烷基吡啶基酮和/或其盐酸盐，其中
m为0、1或2；
R1相互独立地为：
-氟，
-氯，
--NHCOR7，其中R7为C1-C4烷基，
--NR5R6，其中R5、R6相互独立地为氢或C1-C4烷基；或
-在吡啶基氮原子的α位情况下，为与吡啶基氮原子相连的叠氮基；
R5、R6、R7相互独立地为氢或C1-C6烷基；
R2、R3相互独立地为氢、甲基或乙基。
7.根据权利要求1-6中任一项的方法，其中所用烷基吡啶基酮盐酸盐在加入磺酰氯之前通过使合适的烷基吡啶基酮与氯化氢反应而制备。
8.根据权利要求7的方法，其中通过将所述合适的烷基吡啶基酮引入所述链烷酸中并加入1-5mol气态氯化氢/mol所用烷基吡啶基酮而使烷基吡啶基酮与氯化氢反应。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，其中以0.9-1.5mol/mol所用烷基吡啶基酮盐酸盐的量使用磺酰氯。
10.根据权利要求1-9中任一项的方法，其中通过使所得α-氯代烷基吡啶基酮盐酸盐与碱反应而释放α-氯代烷基吡啶基酮。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法，其中制备2-氯-1-吡啶-3-基乙酮和/或其盐酸盐、2-氯-1-(6-氯吡啶-3-基)乙酮和/或其盐酸盐、N-[5-(2-氯乙酰基)吡啶-2-基]异丁酰胺和/或其盐酸盐或者2-氯-1-四唑并[1，5-a]吡啶-6-基乙酮和/或其盐酸盐。
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