DE102004024565A1 - Verfahren zur Herstellung von α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden Download PDF

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Abstract

Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten alpha-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70 DEG C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, bei dem man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom, substituierten C¶1¶- bis C¶10¶-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs.
  • α-Chloralkylpyridylketone und/oder deren Hydrochloride sind unter anderem wichtige Synthesebausteine in der Herstellung von pharmakologischen Wirkstoffen, insbesondere von β3-Adrenorezeptor-Agonisten.
  • N.J.P. Broom et al., The Journal of Antibiotics, Vol. 48, 1995, No. 11, Seiten 1336 bis 1344 und US 5,561,142 (Spalte 17, oben) lehren allgemein die Herstellung von α-Chlorketonen durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäurechloride mit Diazomethan in Gegenwart von Chlorwasserstoff. Die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)-pyridin-hydrochlorid und 4-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid gemäß der genannten Syntheseroute ist in P. Ribereau et al., Can. J. Chem., Vol. 61, 1983, Seiten 334 bis 342 beschrieben (siehe Seite 339). Nachteilig an dieser Syntheseroute ist der Einsatz von explosionsfähigem, giftigem und krebserregendem Diazomethan, was ein erhebliches Gefährdungspotenzial darstellt und aufwändige Sicherheitsmaßnahmen erfordert.
  • US 5,561,142 lehrt allgemein die Herstellung von heterocyclischen α-Chlormethylketonen durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Acetylverbindungen mit elementarem Chlor (siehe Spalte 17 unten). Nachteilig an dieser Syntheseroute ist der Einsatz von giftigem und korrosiv wirkendem Chlorgas, was aufwändige Sicherheitsmaßnahmen erfordert.
  • US 5,561,142 und US 6,051,586 lehren allgemein die Herstellung von heterocyclischen α-Chlormethylketonen durch Umsetzung der entsprechenden aromatischen Acetylverbindungen mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart von Chlorwasserstoff und Essigsäure (siehe US 5,561,142 , Spalte 17 unten, und US 6,051,586 , Spalte 11 unten). In den Beispielen 14 von US 5,561,142 und 5 von US 6,051,586 ist jeweils die Synthese von 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid beschrieben.
  • Auch J. Duquette et al., Organic Process Research & Development 2003, Vol. 7, No. 3, Seiten 285 bis 288 offenbart die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid gemäß der genannten Syntheseroute. Entgegen der im Herstellungsbeispiel genannten 83% Ausbeute konnte durch eine Nachstellung eines Herstellungsbeispiels, wel ches sich an der technischen Lehre des in J. Duquette et al. beschriebenen Herstellungbeispiels orientiert, bestenfalls 20% Ausbeute erzielt werden (siehe hierzu Beispiel 2).
  • Nachteilig an dieser Syntheseroute ist die geringe erzielbare Ausbeute, wie sie durch das oben genannte Vergleichsbeispiel nachgewiesen wurde. Ferner ist der Umgang mit festem N-Chlorsuccinimid und dessen Zugabe zum Reaktionsgemisch als Feststoff nachteilig. Des Weiteren ist N-Chlorsuccinimid ein vergleichsweise aufwändig herzustellendes Chlorierungsagens mit einem entsprechend hohen Preis. Zudem hat die in J. Duquette et al. beschriebene Synthesevorschrift den Nachteil des langsamen Zutropfens des flüssigen 3-Acetylpyridins, was aufgrund der Gegenwart von Chlorwasserstoffdämpfen zur Bildung von festem 3-Acetylpyridin-hydrochlorid führt, welches das Dosiersystem verstopfen kann.
  • Der prinzipielle Einsatz von Sulfurylchlorid zur α-Chlorierung von Ketonen ist an sich bekannt und beispielsweise in D.P. Wyman et al., J. Org. Chem. Vol. 29, 1964, Seiten 1956 bis 1960 beschrieben.
  • US 4,310,702 und D. Masilamani et al., J. Org. Chem, Vol. 46, 1981, Seiten 4486 bis 4489 berichten, dass der Einsatz von Sulfurylchlorid zur Chlorierung von Ketonen im Allgemeinen zu einer Mischung aus einfach- und mehrfach chlorierten Ketonen und somit zu unerwünschten Nebenprodukten führt. Zur Lösung des Problems lehren die Schriften den Einsatz von Alkoholen oder Ethern als Moderator.
  • Auch US 5,710,341 , welche die Herstellung von α-Chloralkylarylketonen durch Chlorierung des entsprechenden Ketons mit Sulfurylchlorid betrifft, lehrt den Einsatz von aliphatischen Alkoholen zur Erhöhung der Selektivität zum Wunschprodukt, also dem mono-α-chlorierten Keton.
  • Nachteilig an den beschriebenen Verfahren zur α-Chlorierung mit Sulfurylchlorid ist die Chlorierung des eingesetzten Alkohols als Nebenreaktion unter Bildung von Alkylchloriden, welche je nach Molekulargewicht sehr leichtflüchtig sein können. So bilden sich beispielsweise aus den in US 4,310,702 als bevorzugt genannten C1- bis C3-Alkanolen (Spalte 1 unten), den in den Beispielen von US 4,310,702 eingesetzten Methanol und Ethanol sowie den in den Beispielen von US 5,710,341 eingesetzten Methanol, Ethanol und 2-Propanol jeweils die leichtflüchtigen C1- bis C3-Chloralkane. Ferner ist auch das in den dortigen Beispielen verwendete Lösungsmittel Methylenchlorid sehr leichtflüchtig. Da die leichtflüchtigen C1- bis C3-Chloralkane und das leichtflüchtige Methylenchlorid gesundheitlich und ökologisch schädlich sind, wäre bei einer technischen Realisierung dieser Verfahren ein erhöhter Aufwand in der Abgasbehandlung und Sicherheitstechnik erforderlich. Auch die vorgeschlagenen Ether sind im Allgemeinen sehr leicht flüchtige Verbindungen, welche einen erhöhten Aufwand in der Abgasbehandlung und Sicherheitstechnik erfordern.
  • Unter Zugrundelegung der technischen Lehre von US 5,710,341 , welche in Spalte 2 oben auch noch den Einsatz von 1-Butanol und 2-Butanol als besonders bevorzugt nennt, und unter Zugrundelegung des oben hergeleiteten Nachteils beim Einsatz von C1- bis C3-Alkanolen wurde experimentell die Herstellung von 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid unter Verwendung von 1-Butanol, welches das nicht leichtflüchtige 1-Chlorbutan als Nebenprodukt bildet, überprüft. 3-(2-Chloroacetyl)pyridin-hydrochlorid wurde nur mit einer Ausbeute von etwa 51 % erhalten (siehe hierzu Beispiel 5). Daraus ergibt sich, dass der Einsatz der etwas höhermolekularen Alkanole wie etwa 1-Butanol zwar zu technisch leichter handhabbaren Chloralkanen als Nebenprodukte führt, jedoch die Ausbeute an Wertprodukt nur sehr gering ist.
  • Somit ist die α-Chlorierung von Alkylpyridylketonen mit Sulfurylchlorid in Gegenwart eines Alkohols oder Ethers als Moderator gemäß der oben beschriebenen Lehre nachteilig, da entweder leichtflüchtige Verbindungen zu handhaben sind und/oder nur eine geringe Ausbeute an Wertprodukt erzielt werden kann.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden zu finden, was die oben genannten Nachteile nicht besitzt, ohne den Einsatz explosionsfähiger oder krebserregender Substanzen auskommt, eine hohe Selektivität zur Monochlorierung in α-Stellung aufweist und insgesamt eine hohe Ausbeute an Wertprodukt ermöglicht.
  • Demgemäß wurde ein Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs gefunden, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten C1- bis C10-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.
  • Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten C1- bis C10-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt. Der unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegende Schmelzpunkt gewährleistet, dass die eingesetzte Alkansäure auch während der Umsetzung in flüssiger Form vorliegt.
  • Bevorzugt setzt man beim erfindungsgemäßen Verfahren unverzweigte, unsubstituierte oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor und Chlor substituierte C1- bis C6-Alkansäuren, deren Schmelzpunkte unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegen, ein.
  • Besonders bevorzugt setzt man Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure, Monofluoressigsäure, Difluoressigsäure, Trifluoressigsäure Propionsäure, Buttersäure, Pentansäure und Hexansäure, ganz besonders bevorzugt Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure und Propionsäure, insbesondere Essigsäure ein.
  • Im Allgemeinen setzt man die Alkansäure in einer Menge ein, die ausreicht, um das Reaktionsgemisch verarbeiten und handhaben zu können. Bevorzugt setzt man, bezogen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid, 100 bis 1000 Gew.-% und besonders bevorzugt 200 bis 400 Gew.-% Alkansäure ein.
  • Bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00040001
    in denen
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R1 unabhängig voneinander
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acyloxy,
    • – R4, oder
    • – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist;

    R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist;
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist;
    her.
  • Die α-Chloralkylgruppe -CO-CR2R3Cl kann dabei in 2-, 3- oder 4-Stellung an den unsubstituierten oder kernsubstituierten Pyridylkern gebunden sein. Bevorzugt ist sie in 3-Stellung an den unsubstituierten oder kernsubstituierten Pyridylkern gebunden.
  • Die Reste R2 und R3 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyl, 2-(2-Methyl)propyl, 1-Pentyl oder 1-Hexyl.
  • Die Reste R5, R6, R7 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyl oder 2-(2-Methyl)propyl.
  • Ist der Pyridylkern unsubstituiert, so beträgt der Index m 0. Bei substituierten Pyridylkernen beträgt der Index m 1, 2, 3 oder 4, je nachdem, ob dieser einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituiert ist. Bevorzugt ist der Pyridylkern unsubstituiert (m = 0), einfach substituiert (m = 1) oder zweifach substituiert (m = 2).
  • Es sei betont, dass die Reste R1 bei mehrfach substituierten Pyridylkernen gemäß der obigen Definition unabhängig voneinander unterschiedlich sein können.
  • Die Reste R1 sind bevorzugt unabhängig voneinander
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acylamino,
    • – R4, oder
    • – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist,
    wobei
    R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -OR5 oder -NR5COR7 ist;
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist.
  • Besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00060001
    in denen
    m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
    R1 unabhängig voneinander
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acyloxy,
    • – R4, oder
    • – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist,
    ist;
    R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist;
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist;
    R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist;
    her.
  • Die Reste R2 und R3 sind bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl, besonders bevorzugt unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyl, 2-(2-Methyl)propyl, 1-Pentyl oder 1-Hexyl.
  • Ist der Pyridylkern unsubstituiert, so beträgt der Index m 0. Bei substituierten Pyridylkernen beträgt der Index m 1, 2, 3 oder 4, je nachdem, ob dieser einfach, zweifach, dreifach oder vierfach substituiert ist. Bevorzugt ist der Pyridylkern unsubstituiert (m = 0), einfach substituiert (m = 1) oder zweifach substituiert (m = 2).
  • Es sei betont, dass die Reste R1 bei mehrfach substituierten Pyridylkernen gemäß der obigen Definition unabhängig voneinander unterschiedlich sein können.
  • Die Reste R1 sind bevorzugt unabhängig voneinander
    • – unsubstituiertes oder mit R substituiertes C1- bis C6-Alkyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acyloxy,
    • – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acylamino,
    • – R4, oder
    • – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist,
    wobei
    R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -OR5 oder -NR5COR7 ist;
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist.
  • Besonders bevorzugte Reste R1 sind Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 1-(2-Methyl)propyl, 2-(2-Methyl)propyl, Phenyl, Methoxy, Ethoxy, 1-Propoxy, 2-Propoxy, 1-Butoxy, 2-Butoxy, 1-(2-Methyl)propoxy, 2-(2-Methyl)propoxy, Phenyloxy, Formoxy, Acetoxy, Fluor, Chlor, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Amino, Methylamino, Ethylamino, 1-Propylamino, 2-Propylamino, 1-Butylamino, 2-Butylamino, 1-(2-Methyl)propylamino, 2-(2-Methyl)propylamino und im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist.
  • Ganz besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride, in denen
    m 0, 1 oder 2 ist;
    R1 unabhängig voneinander
    • – Fluor,
    • – Chlor,
    • – -NHCOR7 mit R7 gleich C1- bis C4-Alkyl,
    • – -NR5R6 mit R5, R6 gleich unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl, oder
    • – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist,
    ist;
    R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist;
    R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist;
    her.
  • Ist der Pyridylkern einfach substituiert (m = 1), handelt es sich bevorzugt um α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (IIa) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00080001
    in denen R1, R2 und R3 wie zuvor beschrieben definiert sind. Ist der Pyridylkern zweifach substituiert (m = 2), handelt es sich bevorzugt um α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (IIb) und (IIc) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00080002
    in denen R1, R2 und R3 wie zuvor beschrieben definiert sind.
  • Besonders bevorzugte Reste R1 sind Fluor, Chlor, Acetylamino, Propionylamino, Butyrylamino, Isobutyrylamino, Amino, Methylamino, Ethylamino, 1-Propylamino, 2-Propylamino, 1-Butylamino, 2-Butylamino, 1-(2-Methyl)propylamino, 2-(2-Methyl)propylamino und im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist.
  • Ganz besonders bevorzugt stellt man beim erfindungsgemäßen Verfahren
  • 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon
    Figure 00090001
  • 2-Chlor-1-(6-chlor-pyridin-3-yl)ethanon
    Figure 00090002
  • N-[5-(2-Chloracetyl)-pyridin-2-yl]isobutyramid
    Figure 00090003
  • 2-Chlor-l-tetrazolo[1,5-a]pyridin-6-yl-ethanon
    Figure 00090004
  • Als Ausgangsstoff für die Umsetzung setzt man beim erfindungsgemäßen Verfahren das entsprechende unsubstituierte oder kernsubstituierte Alkylpyridylketon-hydro chlorid ein. Bei diesem befindet sich an der Stelle des einzuführenden α-Chlors ein Wasserstoffatom.
  • Das einzusetzende Alkylpyridylketon-hydrochlorid kann beispielsweise als zuvor isoliertes Hydrochlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben werden oder beispielsweise in einer vorgelagerten Reaktion durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff hergestellt werden, wobei dabei in der Regel keine Isolierung erfolgt, sondern das Reaktionsgemisch anschließend gemäß der Erfindung mit Sulfurylchlorid in Gegenwart der definierten Alkansäure weiter umgesetzt wird. Die letztgenannte Ausführungsform besitzt den Vorteil, dass das im Allgemeinen leichter verfügbare Alkylpyridylketon eingesetzt werden kann und keine separate Isolierung und/oder Reinigung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids erforderlich ist. Daher ist es bevorzugt, dass man das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid vor der Zugabe von Sulfurylchlorid durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff herstellt.
  • Besonders bevorzugt legt man zur intermediären Herstellung des entsprechenden Alkylpyridylketons durch Umsetzung mit Chlorwasserstoff das Alkylpyridylketon in der Alkansäure vor und fügt gasförmigen Chlorwasserstoff, besonders bevorzugt durch Einleiten in das flüssige Reaktionsgemisch, zu. Die Menge an zuzufügenden gasförmigen Chlorwasserstoff sollte vorteilhafterweise mindestens der stöchiometrisch erforderlichen Menge entsprechen. Bevorzugt gibt man 1 bis 10 Mol, besonders bevorzugt 1 bis 5 Mol und ganz besonders bevorzugt 1 bis 3 Mol gasförmigen Chlorwasserstoff pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon zu.
  • Unabhängig davon, ob das Alkylpyridylketon-hydrochlorid wie oben beschrieben intermediär hergestellt wurde oder als fertig vorliegendes Hydrochlorid zum Reaktionsgemisch zugegeben wurde, führt man die Umsetzung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids mit dem Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Alkansäure bei einer Temperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K), bevorzugt 0 bis 70°C (273 bis 343 K) und besonders bevorzugt 0 bis 50°C (273 bis 323 K) durch. Die Umsetzung führt man bei einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, bevorzugt 0,09 bis 0,2 MPa abs, besonders bevorzugt 0,1 bis 0,15 MPa abs und insbesondere bei Atmosphärendruck durch.
  • Das Sulfurylchlorid gibt man bevorzugt in flüssiger und unverdünnter Form unter Durchmischung des Reaktionsgemisches zu. Die Durchmischung des Reaktionsgemisches erfolgt beispielsweise durch Rühren. Im Allgemeinen gibt man das Sulfurylchlorid gemäß dem Reaktionsverlauf über einen Zeitraum zu, der es ermöglicht, die gewünschte Temperatur beziehungsweise das gewünschte Temperaturintervall einzuhalten. Da die Reaktion exotherm ist, wird das Reaktionsgefäß bevorzugt gekühlt. Je nach Größe des Reaktionsansatzes erfolgt die Zugabe des Sulfurylchlorids über Minuten oder Stunden hinweg. Bevorzugt ist eine kontinuierliche Zugabe des Sulfurylchlorids, wenngleich auch eine periodische Zugabe möglich ist.
  • Die Menge an eingesetztem Sulfurylchlorid beträgt im Allgemeinen 0,9 bis 2 Mol, bevorzugt 0,9 bis 1,5 Mol und besonders bevorzugt 1 bis 1,2 Mol pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon-hydrochlorid.
  • Die Umsetzung der unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid ist prinzipiell auch in Gegenwart von Wasser möglich, da sich das vorhandene Wasser zunächst mit dem Sulfurylchlorid unter Bildung von Schwefelsäure/Schwefeltrioxid und Chlorwasserstoff umsetzt. Da damit jedoch Sulfurylchlorid verloren geht, ist es vorteilhaft, den Wassergehalt des Reaktionsgemisches gering zu halten. Bevorzugt beträgt dieser, bezogen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid, ≤ 10 Mol-%, besonders bevorzugt ≤ 5 Mol-%, ganz besonders bevorzugt ≤ 2 Mol-% und insbesondere ≤ 1 Mol-%.
  • Aufgrund des angestrebten geringen Wassergehalts setzt man bevorzugt wasserarme oder wasserfreie (konzentrierte) Alkansäuren ein. Ganz besonders bevorzugt ist daher der Einsatz von Eisessig.
  • Die Umsetzung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids mit dem Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Alkansäure erfolgt bevorzugt ohne Zugabe weiterer Lösungsmittel. Dennoch ist es aber möglich, gegebenenfalls auch weitere Lösungsmittel wie beispielsweise chlorierte Kohlenwasserstoffe, zum Beispiel Dichlormethan, Trichlormetahn, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol einzusetzen. Auch das zuzugebende Sulfurylchlorid kann gegebenenfalls mit einem Lösungsmittel und/oder der Alkansäure verdünnt sein.
  • Das erhaltene Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe des Sulfurylchlorids in der Regel über einen Zeitraum von mehreren Minuten bis Stunden weiter durchmischt. Um das Ausfallen des gebildeten α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorids zu fördern ist es gegebenenfalls von Vorteil, das Gemisch zu kühlen. Das ausgefallene α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorid kann vom Reaktionsgemsich abgetrennt werden. Vorteilhafterweise geschieht dies durch Filtration, Zentrifugation oder Dekantierung, bevorzugt durch Filtration oder Zentrifugation. Der abgetrennte Feststoff wird bevorzugt mit einem geeigneten Lösungsmittel gewaschen, beispielsweise mit einem organischen Ester. Zur weiteren Reinigung kann der Feststoff beispielsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, vorteilhafterweise in einer Alkansäure, umkristallisiert und anschließend isoliert und getrocknet werden.
  • Wünscht man die Herstellung des freien α-Chloralkylpyridylketons, so kann man dieses aus dem erhaltenen α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorid durch Umsetzung mit einer Base freisetzen. Hierzu gibt man beispielsweise das α-Chloralkylpyridylketon-hydro chlorid in ein Zweiphasensystem enthaltend Wasser, die Base und ein organisches Lösungsmittel wie beispielsweise Dichlormethan, Methyl-tert.-butylether, Toluol oder Methyltetrahydrofuran. Als Basen sind bevorzugt die gut wasserlöslichen Basen wie etwa Natronlauge, Kalilauge, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat. Im Allgemeinen stellt man mit circa einem Äquivalent an Base pro Mol α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorid auf einen pH-Wert von etwa 7 bis 8. Das freigesetzte α-Chloralkylpyridylketon löst sich dabei in der organischen Phase und kann durch Phasentrennung von der wässrigen Phase abgetrennt werden. Das α-Chloralkylpyridylketon kann nun aus der organischen Phase, beispielsweise durch Abdestillation des Lösungsmittels, gewonnen werden.
  • In einer allgemeinen Ausführungsform legt man das Alkylpyridylketon in der Alkansäure, bevorzugt Eisessig, unter Rühren vor. Nun leitet man zur Bildung des Alkylpyridylketon-hydrochlorids bei der gewünschten Temperatur, gegebenenfalls unter Kühlung, Chlorwasserstoff in die Lösung ein. Nach Beendigung der Chlorwasserstoffzugabe gibt man nun unter weiterem Rühren das flüssige Sulfurylchlorid zu, wobei die Zugabegeschwindigkeit in erster Linie so gewählt wurde, dass die gewünschte Reaktionstemperatur eingehalten werden kann und die Gasentwicklung kontrollierbar bleibt. Da die Reaktion exotherm ist, wird das Reaktionsgemisch im Allgemeinen gekühlt. Nach beendeter Sulfurylchlorid-Zugabe rührt man das Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von mehreren Minuten bis Stunden weiter. Bevorzugt kühlt man dabei das Reaktionsgemisch auf eine Temperatur im Bereich von -25 bis 25°C (248 bis 298 K) ab, um die Niederschlagsbildung zu fördern. Anschließend trennt man das ausgefallene α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorid durch Filtration oder Zentrifugation. Je nach gewünschter Reinheit kann man das erhaltene Wertprodukt in der erhaltenen Form direkt weiterverarbeiten oder zur Reindarstellung aufarbeiten. Wird das freie α-Chloralkylpyridylketon gewünscht, so setzt man dieses in einem Zweiphasensystem enthaltend Wasser, eine Base und ein organisches Lösungsmittel frei und gewinnt dieses aus der organischen Phase.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht die Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden ohne den Einsatz explosionsfähiger oder krebserregender Substanzen, weist eine hohe Selektivität zur Monochlorierung in α-Stellung auf und ermöglicht insgesamt eine hohe Ausbeute an Wertprodukt. Je nach gewünschtem Endprodukt sind die α-Chloralkylpyridylketonhydrochloride oder nach Freisetzung durch eine Base die freien α-Chloralkylpyridylketone in hoher Reinheit herstellbar. Das einzusetzende Chlorierungsmittel Sulfurylchlorid ist gut verfügbar und vor allem im Hinblick auf andere Chlorierungsmittel wie etwa N-Chlorsuccinimid relativ preiswert. Zudem kann Sulfurylchlorid gegenüber N-Chlorsuccinimid flüssig dosiert werden, was im technischen Betrieb von Vorteil ist. Gegenüber den im Stand der Technik genannten α-Chlorierungsverfahren mit Sulfu rylchlorid kommt das vorliegende erfindungsgemäße Verfahren aufgrund der Gegenwart einer Alkansäure ohne Alkohole als Moderatoren aus.
  • Beispiele
  • Beispiel 1 (erfindungsgemäß)
  • Synthese von 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid
  • 50 g (0,41 Mol) 3-Acetylpyridin und 100 g Eisessig wurden vorgelegt und auf 15°C abgekühlt. Bei 15 bis 20°C wurden 34 g (0,93 Mol) Chlorwasserstoffgas in die Mischung eingeleitet. Dann wurden innerhalb von 30 Minuten bei 20 bis 25°C 60,89 g (0,45 Mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Hierbei entstand eine weiße Suspension, die nach Ende der Sulfurylchlorid-Dosierung weitere 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Anschließend wurden zusätzliche 50 g Eisessig zu der Reaktionsmischung gegeben, die dann auf Rückfluss erhitzt wurde, bis sich der suspendierte Feststoff vollständig aufgelöst hatte. Im Anschluss kühlte man die Mischung auf 15°C ab. Das ausgefallene Wertprodukt wurde abfiltriert, 3-mal mit je 45 g Essigsäureethylester gewaschen und abschließend im Vakuum bei 25°C getrocknet. Es wurden 67,8 g (0,353 Mol) erhalten, was einer Ausbeute von 86,1 % der Theorie entspricht.
  • Es wurden folgende Analysendaten gewonnen:
    • • Schmelzpunkt: 178°C.
    • • Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): 95 GC-Flächen-%. Hierzu wurde das erhaltene 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid in ein Wasser/Methylenchlorid-Gemisch gegeben und mit Natronlauge pH-neutral gestellt. Das freigesetzte 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon reicherte sich in der Methylenchlorid-Phase, welche gaschromatographisch analysiert wurde.
    • • 13C-NMR (125 MHz, d6-DMSO): 189,4 (C=O); 147,5 (t); 144,0 (t); 142,0 (t); 131,9 (q); 126,5 (t); 47,9 (s).
    • • 1H-NMR (500 MHz, d6-DMSO): 9,4 (1H); 9,1 (1H); 8,9 (1H); 8,1 (1H); 5,5 (2H).
  • Beispiel 2 (Vergleichsbeispiel)
  • Dieses Vergleichsbeispiel orientiert sich an der technischen Lehre des in J. Duquette et al., Organic Process Research & Development 2003, Vol. 7, No. 3 Seiten 285 bis 288 beschriebenen Herstellungsbeispiels.
  • 238 mL Eisessig wurden im Reaktionskolben vorgelegt und innerhalb von 30 Minuten bei 15 bis 20°C und Eisbadkühlung 20 g (0,548 Mol) Chlorwasserstoffgas oberhalb der Flüssigkeitsoberfläche in den Reaktionskolben geleitet. Anschließend wurde die Temperatur auf 20°C angehoben und bei dieser Temperatur innerhalb von 30 Minuten 25 g (0,207 Mol) 3-Acetylpyridin zugetropft. In die leicht gelbliche Lösung wurden dann 29,64 g (0,222 Mol) N-Chlorsuccinimid gegeben und die erhaltene gelbe Lösung bei 20 bis 25°C nachgerührt. Im Gegensatz zu dem in J. Duquette et al. beschriebenen Beispiel hat sich im vorliegenden Fall selbst nach 12 Stunden noch kein Niederschlag gebildet.
  • Aus diesem Grund wurde die Lösung mit Impfkristallen aus 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid angeimpft. Auch daraufhin hat sich Niederschlag gebildet. Als Nächstes wurde die Temperatur durch Eisbadkühlung auf 15 bis 20°C abgesenkt und 19 g (0,521 Mol) Chlorwasserstoffgas direkt in die Lösung eingeleitet. Erst nach weiteren 30 Minuten fiel ein weißer Feststoff aus, welcher abfiltriert wurde. Der abfiltrierte Niederschlag wurde mit Essigsäureethylester nachgewaschen und im Vakuum bei 25°C getrocknet. Die Ausbeute an 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid betrug nur 20% der Theorie.
  • Beispiel 2 zeigt, dass das in J. Duquette et al. beschriebene Herstellungsbeispiel nicht nachgestellt werden konnte beziehungsweise zu einem ganz anderen Ergebnis führte. Selbst nach signifikanter Modifikation in Bezug auf Animpfung, Kühlung und erneute Einleitung von Chlorwasserstoffgas konnten nur 20% Ausbeute erreicht werden.
  • Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel)
  • Dieses Vergleichsbeispiel wurde wie in Beispiel 2 beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, dass das Chlorwasserstoffgas nicht oberhalb der Flüssigkeitsoberfläche, sondern direkt in den Eisessig eingeleitet wurde. Auch bei dieser Versuchsdurchführung hat sich nach 12 Stunden ebenfalls noch kein Niederschlag gebildet. Der Versuch wurde an dieser Stelle abgebrochen.
  • Selbst die direkte Einleitung von Chlorwasserstoffgas in den Eisessig führte zu keinem anderen Ergebnis als in Beispiel 2.
  • Beispiel 4 (Vergleichsbeispiel)
  • 12 g (0,099 Mol) 3-Acetylpyridin wurden in 95 ml Eisessig vorgelegt und bei 20 bis 25°C 16,9 g (0,46 Mol) Chlorwasserstoffgas unter Eisbadkühlung eingeleitet. Im Anschluss erfolgte die Zugabe von 12,7 g (0,095 Mol) N-Chlorsuccinimid in einer Portion. Im Laufe der zwölfstündigen Nachrührzeit entstand eine weiße Suspension. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und im Stickstoffstrom getrocknet. Die Ausbeute an 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon-hydrochlorid betrug 68,42% der Theorie.
  • Es wurden folgende Analysendaten gewonnen:
    • • Chemische Reinheit (nach Freisetzung aus dem Hydrochlorid): 89,47 GC-Flächen%. Die Analyse erfolgte wie unter Beispiel 1 beschrieben.
  • Auch durch eine deutliche Abänderung der in J. Duquette et al. beschriebenen Herstellungsvorschrift in der Art, dass zuerst das 3-Acetylpyridin zugegeben und erst anschließend Chlorwasserstoffgas eingeleitet wurde, konnte der in J. Duquette et al. behauptete Ausbeutewert von 83% bei weitem nicht erreicht werden.
  • Beispiel 5 (Vergleichsbeispiel)
  • Dieses Vergleichsbeispiel orientiert sich an der technischen Lehre des in US 5,710,341 beschriebenen Herstellungsverfahren, wobei anstatt der genannten Arylalkylketone 3-Acetylpyridin-hydrochlorid eingesetzt wurde.
  • 13,5 g (0,086 Mol) 3-Acetylpyridin-hydrochlorid wurden in 25,2 g (0,34 Mol) n-Butanol vorgelegt und bei 20 bis 30°C innerhalb von 15 Minuten 34,8 g (0,258 Mol) Sulfurylchlorid zudosiert. Nach 2 Stunden Nachrührzeit wurde eine Probe aus dem Reaktionsgemisch entnommen und nach Aufarbeitung der Probe gemäß Beispiel 1 gaschromatographisch analysiert. Es wurde ein Umsatz (laut GC-Flächen%) von 72% und eine Selektivität von 71,4% zu 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon nachgewiesen. Daraus ergibt sich eine Ausbeute von etwa 51 %.
  • Beispiel 5 zeigt, dass das in US 5,710,341 gelehrte Verfahren zur α-Chlorierung beim Einsatz von Alkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochlorid nur zu einer unzureichend niedrigen Ausbeute an α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloride führt.

Claims (11)

  1. Verfahren zur Herstellung von unsubstituierten oder kernsubstituierten α-Chloralkylpyridylketonen und/oder deren Hydrochloriden durch Umsetzung der entsprechenden unsubstituierten oder kernsubstituierten Alkylpyridylketon-hydrochloride mit Sulfurylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von -25 bis 70°C (248 bis 343 K) und einem Druck von 0,05 bis 0,2 MPa abs, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart einer unverzweigten oder verzweigten, unsubstituierten oder einfach bis vollständig mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor und Brom substituierten C1- bis C10-Alkansäure, deren Schmelzpunkt unterhalb der gewählten Reaktionstemperatur liegt, durchführt.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Ameisensäure, Essigsäure, Monochloressigsäure, Dichloressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure durchführt.
  3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Alkansäure in einer Menge von 100 bis 1000 Gew.-%, bezogen auf das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid einsetzt.
  4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (I) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00160001
    in denen m 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; R1 unabhängig voneinander – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyl, – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyl, – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Alkyloxy, – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes Phenyloxy, – unsubstituiertes oder mit R4 substituiertes C1- bis C6-Acyloxy, – R4, oder – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist; R4 unabhängig voneinander Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl, Nitro, Cyano, -NR5R6, -SR5, -OR5, -SO2R7, -OCOR7, -NR5COR7, -NR5SO2R7 oder -NR5COOR6 ist; R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C10-Alkyl ist; herstellt.
  5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride
    Figure 00170001
    in der m, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung haben wie in Anspruch 4 definiert, herstellt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man α-Chloralkylpyridylketone der allgemeinen Formel (II) und/oder deren Hydrochloride, in denen m 0, 1 oder 2 ist; R1 unabhängig voneinander – Fluor, – Chlor, – -NHCOR7 mit R7 gleich C1- bis C4-Alkyl, – -NR5R6 mit R5, R6 gleich unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C4-Alkyl ist; oder – im Falle einer α-Stellung zum Pyridyl-Stickstoffatom eine Azidgruppe, welche mit dem Pyridyl-Stickstoffatom verbunden ist, ist; R5, R6, R7 unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1- bis C6-Alkyl ist; R2, R3 unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl oder Ethyl ist; herstellt.
  7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man das eingesetzte Alkylpyridylketon-hydrochlorid vor der Zugabe von Sulfurylchlorid durch Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff herstellt.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Umsetzung des entsprechenden Alkylpyridylketons mit Chlorwasserstoff das Alkylpyridylketon in der Alkansäure vorlegt und 1 bis 5 Mol gasförmigen Chlorwasserstoff pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon zufügt.
  9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man das Sulfurylchlorid in einer Menge von 0,9 bis 1,5 Mol pro Mol eingesetztem Alkylpyridylketon-hydrochlorid einsetzt.
  10. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass man das α-Chloralkylpyridylketon durch Umsetzung des gewonnenen α-Chloralkylpyridylketon-hydrochlorids mit einer Base freisetzt.
  11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Chlor-1-pyridin-3-yl-ethanon und/oder dessen Hydrochlorid, 2-Chlor-l-(6-chlorpyridin-3-yl)ethanon und/oder dessen Hydrochlorid, N-[5-(2-Chloracetyl)-pyridin-2-yl]isobutyramid und/oder dessen Hydrochlorid oder 2-Chlor-1-tetrazolo[1,5-a]-pyridin-6-yl athanon und/oder dessen Hydrochlorid herstellt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4310702A (en) * 1980-07-28 1982-01-12 Allied Corporation Selective monochlorination of ketones and aromatic alcohols
US5561142A (en) * 1994-04-26 1996-10-01 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
DE19511861A1 (de) * 1995-03-31 1996-10-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von a-Chloralkylarylketonen
US6051586A (en) * 1997-12-19 2000-04-18 Bayer Corporation Sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists

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