DE60211758T2

DE60211758T2 - Verfahren zur herstellung von sulfinylderivaten mittels oxidation der entsprechenden sulfide

Info

Publication number: DE60211758T2
Application number: DE60211758T
Authority: DE
Inventors: Stefano Turchetta; Pietro Massardo; Angela Tuozzi
Original assignee: Chemi SpA
Current assignee: Chemi SpA
Priority date: 2002-12-23
Filing date: 2002-12-23
Publication date: 2007-05-24
Anticipated expiration: 2022-12-24
Also published as: DE60211758D1; AU2002368496A1; ATE327233T1; EP1575935B1; US7105681B2; EP1575935A1; US20060014798A1; ES2260522T3; WO2004056803A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein mildes und industriell anwendbares Verfahren zur Herstellung von Sulfinylderivaten, die als Inhibitoren der Magensäuresekretion nützlich sind, durch selektive Oxidation der entsprechenden Sulfide, insbesondere durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid in Gegenwart einer Rheniumverbindung als Katalysator.
Hintergrund der Erfindung
Die gesamte Klasse der Inhibitoren der Magen-Na/K-Pumpe, breit als Antiulcus-Wirkstoffen angewandt, sind Benzimidazolverbindungen, die in ihrem Gerüst eine Sulfoxidstrukturgruppe enthalten. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol und Rabeprazol sind die bekanntesten Mitglieder dieser Verbindungsklasse, und mehrere Patente sind in Erscheinung getreten, die sich mit ihrer Synthese beschäftigen.
Egal um welche Ausgangsmaterialien es sich handelt, die letzte Stufe ihrer Herstellung ist immer die Oxidation des entsprechenden Sulfids 1, wie im folgenden Schema 1 dargestellt:
Schema 1 worin jeder Substituent der obigen Formeln für die gerade erwähnten Wirkstoffe die hiernach angegebenen Bedeutungen aufweist:
Omeprazol 2a R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = Me; n = 1
Lansoprazol 2b R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CF₃; n = 0
Pantoprazol 2c R₁ = OMe; R₂ = H; R₃ = Me; R₄ = CHF₂; n = 1
Rabeprazol 2d R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CH₂CH₂OCH₃; n = 0
Bisher sind mehrere Verfahren zur Durchführung der obigen Oxidation in der Literatur beschrieben worden. Solche Verfahren verwenden unterschiedliche Oxidationsmittel und/oder Reaktionsbedingungen (siehe zum Beispiel WO 99/47514 sowie die darin zitierten Druckschriften).
Besonders relevant für die vorliegende Erfindung sind jene Oxidationen, die Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Gegenwart eines Übergangsmetalls als Katalysator verwenden. Die EP302720 zum Beispiel beschreibt die Verwendung von Vanadium-Katalysatoren für die Oxidation der Sulfide 1 mit Wasserstoffperoxid, wohingegen die ES2036948 als Katalysator für dieselbe Umwandlung Phosphorwolframsäure, Ammoniummolibdat, Natriumwolframat, Phosphormolybdänsäure und Silicziumowolframtsäure beansprucht. Die ES2105953 beansprucht speziell Phosphorwolframsäure für diese Umwandlung.
Alle diese Oxidationsverfahren zeigen ernste Probleme der Verunreinigungsbildung aufgrund von Überoxidation. In der Tat kann eine Übergangsoxidation von 1 Nebenprodukte wie das Sulfon 3 oder die N-Oxide 4 und 5 bilden, wie im nachfolgenden Schema 2 dargestellt:
Schema 2
Andere Beispiele derselben Art der Oxidation sind in WO02/074766 und WO01/21617 offenbart.
Speziell die WO02/074766 beschreibt die Herstellung von Lansoprazol aus dem entsprechenden Sulfid über die Reaktion von Wasserstoffperoxid, katalysiert durch Phenylselensäure. In diesem Fall begrenzt ein toxischer Selenkatalysator, in Verbindung mit halogenierten Lösungsmitteln als Reaktionsmedien, die industrielle Anwendbarkeit des Verfahrens.
Andererseits offenbart die WO01/21617 die Verwendung desselben Oxidationsmittels, aber in Gegenwart eines anderen Katalysa tors, nämlich MeReO₃, in einem alkoholischen Medium. Selbst wenn dieses Verfahren in Bezug auf Selektivität sehr gut ist, ist es leider im industriellen Maßstab kaum anwendbar, sowohl wegen den verwendeten großen Mengen von sehr treurem Katalysator als auch wegen den niedrigen Temperaturen, bei denen die Reaktion auszuführen ist. Gemäß der obigen Patentanmeldung ist es in der Tat möglich, die dort beschriebenen guten Ausbeuten und die hohe Reinheit des Endsulfoxids zu erreichen nur durch Halten der Katalysatormenge und der Reaktionstemperatur innerhalb spezieller Werte, was vom industriellen Standpunkt aus ziemlich nachteilig ist.
Wie in der Beschreibung angegeben, kann der Katalysator in einer Menge von 0,1 bis 10 Mol-% verwendet werden, jedoch vorzugsweise von 1 bis 5 Mol-% (siehe Seite 12, Zeilen 18–20) in Bezug auf das Ausgangsmaterial. Ferner beträgt die im Beispiel 1 – im einzigen gemäß der Erfindung – verwendete effektive Katalysatormenge etwa 4 Mol-%. In derselben Patentanmeldung wird festgestellt, daß "... wenn der Methyltrioxorhenium-Katalysator in einer Menge von 1 Mol-% oder weniger verwendet wurde, erniedrigte sich die Ausbeute" (siehe Seite 18, Zeilen 11–13).
In der Tat lehrt die gesamte Anmeldung, daß die Menge des Katalysators von mehr als 1 Mol-% erforderlich ist, um zufriedenstellende Ergebnisse zu erhalten.
Aber noch relevanter für die vorliegende Diskussion sind die Temperaturanforderungen.
In der Tat stellt die Beschreibung der WO 01/21617 fest, daß die Oxidationsreaktion bei einer Temperatur von –40°C bis 0°C, vorzugsweise von –30°C bis –15°C ausgeführt wird (siehe Seite 13, Zeilen 4 und 5), während alle Beispiele bei einer Temperatur von –20 bis –30°C ausgeführt werden.
Die Hauptlehre, die der Fachmann durch Lesen der fraglichen Patentanmeldung entnehmen könnte, besteht darin, daß eine Temperatur von weniger als 0°C erforderlich wäre, um die Bildung von Nebenprodukten zu verringern und gute Ergebnisse zu erhalten. Mit anderen Worten würde der Inhalt der WO01/21617 von jeglichem Versuch abraten, dieselbe Oxidation bei einer höheren Temperatur und mit einer geringeren Menge an Katalysator auszuführen.
Im Ergebnis wäre es mit Blick auf die obige Diskussion über den relevanten Stand der Technik stark wünschenswert, ein selektives und industriell durchführbares Verfahren der Oxidation des Sulfids 1 in das Sulfoxid 2 bereitzustellen, das zufriedenstellende Ausbeuten eines hochreinen Endprodukts herstellen würde, indem eine sehr geringe Menge an Katalysator verwendet wird und diese Oxidation bei einer Temperatur ausgeführt wird, die mit Standard-Industrieanlagen kompatibel ist. Ungeachtet der entgegengesetzten Lehre des nächsten Standes der Technik (WO 01/21617) ist nun gefunden worden, daß die Oxidation des Sulfids 1 zu den erwünschen Sulfoxiden 2, die in der besagten Patentanmeldung offenbart ist, mit guter Selektivität und Wiedergewinnung des gewünschten Produkts ablaufen kann, indem eine niedrigere Katalysatorladung und Temperaturen von mehr als 0°C verwendet werden. Die Möglichkeit der Verringerung der Katalysatorladung ist besonders vorteilhaft sowohl im Sinne einer verringerten Verunreinigung des Endprodukts mit Schwermetallen als auch im Sinne der Kosten des Katalysators. Andererseits vermeidet die Möglichkeit der Ausführung der Reaktion bei höheren Temperaturen den Bedarf an speziellen, teuren Niedrigtemperaturausrüstungen, dabei die Verwendung gewöhnlicher industrieller Reaktoren für die Synthese gestattend. In der Tat stellt das vorliegende Verfahren eine billigere und industriell anwendbare, vorteilhafte Alternative zur Herstellung der fraglichen Verbindungsklasse dar.
Zusammenfassung der Erfindung
Deshalb ist der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines Sulfinylderivats der Formel 2
worin
R₁ Wasserstoff, eine (C₁-C₄)-Alkyl- oder eine (C₁-C₄)-Alkoxy-Gruppe darstellt,
R₂ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt,
R₃ eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe, eine fluorierte (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe oder eine (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt,
R₄ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt, und
n eine ganze Zahl, ausgewählt unter 0 und 1 darstellt;
welches den Schritt des Oxidierens einer Sulfidverbindung der Formel 1
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und n die obigen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Gegenwart einer Rhenium-Verbindung als Katalysator umfaßt, dadurch gekennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol-% in Bezug auf das Sulfid 1 verwendet wird und die Temperatur der Oxidationsreaktion auf 0°C bis Raumtemperatur gehalten wird.
Beschreibung der Erfindung
Die Beschreibung des Betriebs des Verfahrensgegenstands der vorliegenden Erfindung ist wie folgt: das Sulfid 1 wird in einem Lösungsmittel aufgelöst, dann wird die gewählte Menge der Rheniumverbindung zu der Lösung zugegeben, die Temperatur der Mischung wird auf den gewünschten Wert gebracht, und Wasserstoffperoxid wird zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bis zum Abschluß reagieren gelassen, dann wird Wasser hinzugefügt, um die Masse des Produkts zu präzipitieren; dann wird der Feststoff filtriert, mit zusätzlichem Wasser gewaschen und wahlweise kristallisiert.
Das Ausgangsmaterial des vorliegenden Verfahrens, nämlich das Sulfid 1, kann gemäß irgendeinem im Stand der Technik beschriebenem Verfahren oder gemäß den darin erwähnten Druckschriften hergestellt werden (siehe als Beispiel WO 99/47514). In der folgenden Beschreibung sind die Substituentengruppen der Verbindungen der Formel 1 und 2 wie oben erwähnt wie folgt zu interpretieren:
eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe bedeutet eine Gruppe wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl;
eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe bedeutet eine Gruppe wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy, n-Butoxy, i-Butoxy, t-Butoxy;
eine fluorierte (C₁-C₄)-Alkylgruppe bedeutet eine (C₁-C₄)-Alkylgruppe wie oben definiert, worin ein oder mehrere Wasser stoff(e) durch Fluoratome substituiert ist (sind), wie Trifluormethyl, Trifluorethyl, Difluormethyl, Monofluormethyl;
eine (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-Alkylgruppe bedeutet eine (C₁-C₄)-Alkoxygruppe wie oben definiert, verknüpft mit einer (C₁-C₄)-Alkylgruppe wie oben definiert, wie Methoxymethyl, Ethoxyethyl, Methoxyethyl, Methoxypropyl.
Bevorzugte Ausgangssulfide der Formel 1 sind die Vorläufer der Verbindungen 2a (Omeprazol; R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = Me; n = 1), 2b (Lansoprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CF₃; n = 0), 2c (Pantoprazol; R₁ = OMe; R₂ = H; R₃ = Me; R₄ = CHF₂; n = 1) und 2d (Rabeprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CH₂CH₂OCH₃; n = 0).
Das in der vorliegenden Synthese verwendete Lösungsmittel kann irgendein linearer oder verzweigter (C₁-C₆)-Alkohol wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Butanol, t-Butanol und dergleichen, ein Keton wie Aceton oder Methyl-t-butyl-keton, ein Ester wie Ethylacetat, ein Ether wie Ethylether, i-Propylether, Tetrahydrofuran oder ein Amid wie Formamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, vorzugsweise ein Alkohol, weiter bevorzugt ein wasserlöslicher Alkohol, ausgewählt unter Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol und sogar noch weiter bevorzugt Methanol sein. Das wasserlösliche Lösungsmittel, insbesondere die alkoholischen Lösungsmittel, können alleine oder in Mischung mit Wasser verwendet werden.
Die Temperatur, bei der die Reaktion ausgeführt wird, reicht im allgemeinen von 0°C bis Raumtemperatur, weiter bevorzugt von 0°C bis 10°C, sogar noch weiter bevorzugt von 3°C bis 7°C. Beispiele der als Katalysator beim Ausführen der vorliegenden Erfindung verwendete Rheniumverbindung schließen Methyltrioxorhenium, Ethyltrioxorhenium, Re(PPh₃)₂OCl₃ und dergleichen, vorzugsweise Methyltrioxorhenium oder Ethyltrioxorhenium, am meisten bevorzugt Methyltrioxorhenium ein. Diese Katalysatoren sind kommerziell erhältlich, zum Beispiel können sie von Aldrich oder von Strem bezogen werden.
Die Menge des Rhenium-Katalysators kann von 0,01 bis 0,5 Mol-% in Bezug auf das Sulfid 1, bevorzugt von 0,05 bis 0,3 Mol-% und weiter bevorzugt von 0,07 bis 0,2 Mol-% reichen.
Das Oxidationsmittel, nämlich Wasserstoffperoxid, wird im allgemeinen als einer wäßrigen Lösung mit einer Konzentration von 30 bis 60 Gew.-% verwendet, in einer Menge, die gewöhnlich von 1 bis 1,5 Äquivalenten, bevorzugt von 1,1 bis 1,3 Äquivalenten in Bezug auf das Ausgangssulfid 1 reicht.
Die Reaktionsmischung wird bis zur Beendigung reagieren gelassen, vorzugsweise bis das Ausgangsmaterial weniger als 2% beträgt, dann wird Wasser in einer Menge zugegeben, die zum Präzipitieren der Masse des Produkts geeignet ist; der resultierende Feststoff wird filtriert und mit zusätzlichem Wasser gewaschen.
Dieses Rohmaterial, dessen Ausbeute im allgemeinen von 90 bis 95% reicht, kann weiter gereinigt werden, vorzugsweise mittels Kristallisation.
Diese Kristallisation wird im allgemeinen durch Verwendung von wäßrigen Mischungen von Ethanol, Methanol, Isopropanol, t-Butanol oder Aceton, vorzugsweise mit einer Mischung von Wasser und Ethanol, weiter bevorzugt mit einer 1:9-Mischung (v/v) von Wasser und Ethanol ausgeführt.
Das vorliegende Verfahren wird vorzugsweise zur Herstellung der Sulfinylderivate der Formel 2 verwendet, ausgewählt unter 2a (Omeprazol; R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = Me; n = 1), 2b (Lansoprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CF₃; n = 0), 2c (Pantoprazol; R₁ = OMe; R₂ = H; R₃ = Me; R₄ = CHF₂; n = 1) und 2d (Rabeprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CH₂CH₂OCH₃; n = 0).
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorliegenden Verfahrens wird das Sulfid 1, dem Vorläufer von Omeprazol 2a, Lansoprazol 2b, Pantoprazol 2c oder Rabeprazol 2d, in Methanol auf gelöst, dann werden 0,07 bis 0,2 Mol-% Methyltrioxorhenium zu der Lösung hinzugeben, die Temperatur der Mischung wird auf etwa 5°C gebracht, und 1,1 bis 1,3 Äquivalente einer etwa 33% Gew.-%-igen wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid werden zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei derselben Temperatur gehalten und bis zum Abschluß reagieren gelassen. Kaltes Wasser wird schließlich zum Präzipitieren der Masse des Produkts zugegeben, und die Mischung wird bei derselben Temperatur weiter gerührt. Der so präzipitierte Feststoff wird dann filtriert, mehrere Male mit zusätzlichem kalten Wasser gewaschen und vorzugsweise aus einer 1:9-Mischung (v/v) von Wasser und Ethanol kristallisiert.
Die folgenden Beispiele werden beschrieben, um die vorliegende Erfindung besser zu erläutern, und stellen an sich keine Begrenzung der Erfindung dar.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
Synthese von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol (Lansoprazolsulfid, 1b)
Zu einer gerührten Suspension von 1008 4-(2,2,2)-Trifluorethoxy-3-methyl-2-chlormethyl-pyridin-Hydrochlorid und 54,4 g 2-Mercapto-benzimidazol bei 10°C in 500 ml Methanol werden 125,6 g einer 30%-igen wäßrigen Lösung NaOH bei einer solchen Rate zugegeben, daß die innere Temperatur innerhalb 35°C gehalten wird. Die Temperatur der Mischung wird dann auf 20–25°C gebracht und wird für weitere 4 Stunden unter diesen Bedingungen gehalten. Dann werden 1.000 ml deionisiertes Wasser zugegeben, was das Verdicken des Präzipitats verursacht. Der pH der Suspension wird mit HCl 33% in Wasser eingestellt, und die Mischung wird dann auf 5°C gekühlt und für eine Stunde gehalten.
Das erhaltene Präzipitat wird filtriert und mit Wasser gewaschen, um 235 g eines nassen Produkts zu erhalten, welches, sobald es getrocknet ist, 124,5 g wiegt und eine HPLC-Reinheit von > 99% besitzt. Ausbeute 97%.
Beispiel 2
Synthese von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Lansoprazol, 2b)
In einem mit einem Tropftrichter und einem mechanischen Rührer ausgestatteten 1-Liter-Kolben werden 50 g (0,142 Mol) Lansoprazolsulfid, 35,0 mg (0,00014 Mol) Methyltrioxorhenium (Aldrich) und 500 ml Methanol eingebracht. Die Temperatur der Lösung wird auf 5°C gebracht, und dann werden 17,8 g (0,173 Mol) einer 33%-igen (v/v) wäßrigen Lösung von Wasserstoffperoxid zugegeben. Die Mischung wird für 4 Stunden bei 5°C gehalten, dann werden 1.000 ml kaltes deionisiertes Wasser zugegeben, wodurch sich ein dichtes Präzipitat bildet. Die Mischung wird für eine weitere Stunde bei 5°C gerührt und wird dann über einen Buchner filtriert; der Kuchen wird mit 3 × 100 ml kaltem deionisiertem Wasser gewaschen und entfernt. Der nasse Feststoff wiegt 59,5 g. Eine 1 g-Probe wird gesammelt und unter Vakuum (50 mmHg) für 12 Stunden bei 40°C getrocknet, was zu einem Verlust von 16,5% seines Gewichts führt. Die Ausbeute des Rohprodukts beträgt somit 95%. Die Menge an Restwasser im kristallinen Feststoff wird über die Karl-Fischer-Methode berechnet, und der Feststoff wird dann aus 8 Volumina einer 9:1-Mischung von Ethanol und Wasser rekristallisiert, dabei die Menge an Restwasser in Betracht ziehend. Die Ausbeute des kristallisierten, getrockneten Produkts, vom Sulfid ausgehend, beträgt 75%, die Reinheit des Produkts beträgt > 99,5% (HPLC).
Beispiel 3
Synthese von 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Lansoprazol, 2b)
Das im Beispiel 2 beschriebene Experiment wurde mit derselben Menge an Sulfid, Wasserstoffperoxid und Methanol wiederholt unter Verwendung von 17,5 mg (0,00007 Molen) Methyltrioxorhenium als Katalysator.
Nach Aufarbeiten und Kristallisation werden 39,0 g des erwünschten Materials (Ausbeute 74%, HPLC-Reinheit > 99,5%) erhalten.
Beispiel 4
Synthese von 5-Methoxy-2-[[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Omeprazol, 2a)
Das im Beispiel 2 beschriebene Experiment wurde wiederholt unter Verwendung von 46,8 g 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol als Substrat anstelle von Lansoprazolsulfid. 39,2 g kristallisiertes Omeprazol werden nach Kristallisation und Trocknen isoliert (Ausbeute 80%).
Beispiel 5
Synthese von 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Rabeprazol, 2d)
Das im Beispiel 2 beschriebene Experiment wurde wiederholt unter Verwendung von 48,8 g 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol als Substrat anstelle von Lansoprazolsulfid. 38,3 g kristallisiertes Rabeprazol werden nach Kristallisation und Trocknen isoliert (Ausbeute 75%).
Beispiel 6
Synthese von 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Pantoprazol, 2c)
Das im Beispiel 2 beschriebene Experiment wurde wiederholt unter Verwendung von 52,2 g 5-(Difluormethoxy)-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol als Substrat anstelle von Lansoprazolsuzlfid. 42,3 g kristallisiertes Pantoprazol werden nach Kristallisation und Trocknen isoliert (Ausbeute 78%).

Claims

Verfahren zur Herstellung eines Sulfinylderivats der Formel 2
worin R₁ Wasserstoff, eine (C₁-C₄)-Alkyl- oder eine (C₁-C₄)-Alkoxy-Gruppe darstellt, R₂ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt, R₃ eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe, eine fluorierte (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe oder eine (C₁-C₄)-Alkoxy-(C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt, R₄ Wasserstoff oder eine (C₁-C₄)-Alkyl-Gruppe darstellt, und n eine ganze Zahl, ausgewählt unter 0 und 1 darstellt; welches den Schritt des Oxidierens einer Sulfidverbindung der Formel 1
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und n die obigen Bedeutungen haben, mit Wasserstoffperoxid als Oxidationsmittel in Gegenwart einer Rhenium-Verbindung als Katalysator umfaßt, dadurch ge kennzeichnet, daß der Katalysator in einer Menge von 0,01 bis 0,5 Mol-% in Bezug auf das Sulfid 1 verwendet wird und die Temperatur der Oxidationsreaktion auf 0°C bis Raumtemperatur gehalten wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Rhenium-Verbindung ausgewählt wird unter Methyltrioxorhenium, Ethyltrioxorhenium, Re(PPh₃)₂OCl₃, vorzugsweise Methyltrioxorhenium ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Menge des Rheniumkatalysators in Bezug auf das Sulfid 1 von 0,01 bis 0,5 Mol-%, vorzugsweise von 0,05 bis 0,3 Mol-%, weiter bevorzugt von 0,07 bis 0,2 Mol-% reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Oxidationsreaktion bei einer Temperatur von 0°C bis 10°C, vorzugsweise von 3°C bis 7°C ausgeführt wird.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem die Oxidation in einem Lösungsmittel ausgeführt wird, das unter linearen oder verzweigten (C₁-C₆)-Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern und Amiden ausgewählt wurde.
Verfahren gemäß Anspruch 5, bei dem das Lösungsmittel ein wasserlöslicher Alkohol ist, der unter Methanol, Ethanol, Isopropanol, t-Butanol, wahlweise in Mischung mit Wasser, ausgewählt wurde, und vorzugsweise Methanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1, bei dem das Oxidationsmittel eine wäßrige Lösung von Wasserstoffperoxid ist, mit einer Gewichtskonzentration von 30 bis 60%, in einer Menge in Bezug auf das Ausgangssulfid 1, die von 1 bis 1,5 Äquivalenten, vorzugsweise von 1,1 bis 1,3 Äquivalenten reicht.
Verfahren gemäß Anspruch 1, ferner mit der Kristallisation des Rohprodukts aus wäßrigen Mischungen von Ethanol, Methanol, Isopropanol, t-Butanol oder Aceton, vorzugsweise aus einer Mischung von Wasser und Ethanol.
Verfahren gemäß Anspruch 8, bei dem die Mischung eine 1:9-Mischung (v/v) von Wasser und Ethanol ist.
Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Sulfinylderivats der Formel 2, ausgewählt unter 2a (Omeprazol; R₁ = R₂ = R₃ = R₄ = Me; n = 1), 2b (Lansoprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CF₃; n = 0), 2c (Pantoprazol; R₁ = OMe; R₂ = H; R₃ = Me; R₄ = CHF₂; n = 1) und 2d (Rabeprazol; R₁ = Me; R₂ = R₄ = H; R₃ = CH₂CH₂CH₂OCH₃; n = 0).