DE60210292T2 - Verbessertes verfahren zur herstellung von verbindungen des benzimidazoltyps - Google Patents

Verbessertes verfahren zur herstellung von verbindungen des benzimidazoltyps Download PDF

Info

Publication number
DE60210292T2
DE60210292T2 DE60210292T DE60210292T DE60210292T2 DE 60210292 T2 DE60210292 T2 DE 60210292T2 DE 60210292 T DE60210292 T DE 60210292T DE 60210292 T DE60210292 T DE 60210292T DE 60210292 T2 DE60210292 T2 DE 60210292T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
benzimidazole
organic layer
reaction mixture
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60210292T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60210292D1 (de
Inventor
Rudy Laurent Maria Broeckx
Dirk De Smaele
Stefan Marcel Herman Leurs
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen Pharmaceutica NV
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica NV filed Critical Janssen Pharmaceutica NV
Publication of DE60210292D1 publication Critical patent/DE60210292D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60210292T2 publication Critical patent/DE60210292T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp, wie Rabeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Esomeprazol.
  • Eine Verbindung vom Benzimidazoltyp oder ein Alkalimetallsalz davon übt eine starke Hemmwirkung auf die sogenannte Protonenpumpe aus. Im allgemeinen Sinne können sie zur Prävention und Behandlung von mit Magensäure in Zusammenhang stehenden Erkrankungen bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen einschließlich z.B. gastroösophagealem Reflux, Gastritis, Duodenitis, Magengeschwür und Zwölffingerdarmgeschwür verwendet werden.
  • Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp sind gegenüber Abbau unter sauren oder neutralen Bedingungen sehr empfindlich und erfordern zu ihrer Herstellung spezielle Reaktionsbedingungen. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Benzimidazoltyp sind beispielsweise in EP-0,005,129, EP-0,166,287, EP-0,174,726 und EP-0,268,956 beschrieben worden.
  • In WO 91/18895 wird die Herstellung von Omeprazol durch Oxidation des entsprechenden Sulfids und anschließende Extraktion der Reaktionsmischung mit wäßrigem NaOH beschrieben.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Benzimidazoltyp der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ausgewählt sind, R3, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methoxypropoxy oder Trifluorethoxy ausgewählt sind,
    dadurch gekennzeichnet, daß man
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00020001
      in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel umsetzt,
    • b) die Reaktionsmischung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 9,50 bis 12,00 extrahiert und die wäßrige Schicht abtrennt,
    • c) die organische Schicht aus dem vorhergehenden Schritt mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von 13,0 oder darüber extrahiert und die organische Schicht abtrennt und
    • d) aus der wäßrigen Schicht aus dem vorhergehenden Schritt die Verbindung der Formel (I) isoliert.
  • Der Begriff „Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp", „Verbindungen vom Benzimidazoltyp" oder „Verbindungen der Formel (I)" soll sowohl die neutrale Form der Verbindungen als auch die alkalischen Salzformen der Verbindungen umfassen. Alkalische Salzformen sind beispielsweise die Mg2+-, Ca2+-, Na+-, K+- oder Li+-Salze, vorzugsweise die Mg2+- oder Na+-Salze. Sofern zutreffend, umfassen die Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I) die racemische Form oder ein weitgehend reines Enantiomer davon oder alkalische Salze der Einzelenantiomere.
  • Die Strukturformeln einiger dieser Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp sind nachstehend aufgeführt:
    Figure 00030001
  • Geeignete Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp werden beispielsweise in EP-0,268,956, EP-0,005,129, EP-0,166,287 und EP-0,174,726 beschrieben. In EP-0,652,872 wird Esomeprazol beschrieben, d.h. das Magnesiumsalz des (–)-Enantiomers von Omeprazol.
  • Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I) werden in der Regel durch Oxidation der Sulfid-Zwischenprodukte der Formel (II) in einem geeigneten Lösungsmittel hergestellt.
  • Figure 00040001
  • Bei dem Oxidationsschritt wird ein Oxidationsmittel, wie m-Chlorperoxybenzoesäure, Monoperoxyphthalat, Wasserstoffperoxid (mit oder ohne Katalysatoren), Permanganate, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-Hydroperoxyhexafluor-2-propanol, Iodosylbenzol, Mangan(III)-acetylacetonat, Sauerstoff (mit oder ohne Katalysatoren), Ozon, Peroxymonosulfat, Rutheniumtetraoxid, Perborat, Periodat, Acylnitrate, tert.-Butylhydroperoxid, Dimethyldioxiran, Hypochlorit, Cerammoniumnitrat, 2-Nitrobenzolsulfinylchlorid/Kaliumsuperoxid, N-Sulfonyloxaziridine, Natriumbromit oder Benzoylperoxid und dergleichen, in einem aus einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Dichlormethan, bestehenden Lösungsmittelsystem verwendet.
  • Da Protonenpumpeninhibitoren vom Benzimidazoltyp gegenüber Abbau unter sauren oder neutralen Bedingungen sehr empfindlich sind, wird die Reaktionsmischung in der Regel unter basischen Bedingungen aufgearbeitet. Unter diesen basischen Bedingungen würde möglicherweise jegliches unerwünschte Oxidationsmittel, das noch in der Reaktionsmischung vorhanden ist, zersetzt und auch jegliche beim Verbrauch des Oxidationsmittels bei der Oxidationsreaktion gebildete Säure neutralisiert.
  • Das Hauptproblem bei der Oxidationsreaktion zur Umwandlung der Sulfid-Zwischenprodukte der Formel (II) in die Sulfoxidverbindungen der Formel (I) ist die Überoxidation, d.h. die Oxidation von Sulfoxiden der Formel (I) zu Sulfonen der Formel (III).
  • Figure 00050001
  • Die Bildung von Sulfonen der Formel (III) aufgrund von Überoxidation ist fast unmöglich zu vermeiden und kann minimal gehalten werden, indem man die Oxidationsreaktion bei niedriger Temperatur durchführt und die Oxidationsmittelmenge begrenzt. In der Regel beläuft sich die Oxidationsmittelmenge auf weniger als 1 Moläquivalent des Ausgangsstoffs, d.h. von Sulfid-Zwischenprodukten der Formel (II), was unweigerlich zu einer Umwandlung des Ausgangsstoffs von weniger als 100% führt. In der Regel ist die Oxidationsmittelmenge ein Kompromiß zwischen der maximalen Umwandlung von Ausgangsstoff, der maximalen Bildung von Sulfoxiden der Formel (I) und der minimalen Bildung von unerwünschten Sulfonen der Formel (III).
  • Außerdem hat sich die Entfernung der Sulfone der Formel (III) häufig als schwierig, zeitaufwendig und kostspielig erwiesen, insbesondere wenn Hochleistungschromatographie in technischem Maßstab notwendig ist.
  • Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Synthese von Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I) bereitzustellen, das zweckmäßiger und effizienter als die vorbekannten Verfahren ist.
  • Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen vom Benzimidazoltyp der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
      Figure 00060001
      in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel umsetzt,
    • b) die Reaktionsmischung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 9,50 bis 12,00 extrahiert und die wäßrige Schicht abtrennt,
    • c) die organische Schicht aus dem vorhergehenden Schritt mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert von 13,0 oder darüber extrahiert und die organische Schicht abtrennt und
    • d) aus der wäßrigen Schicht aus dem vorhergehenden Schritt die Verbindung der Formel (I) isoliert.
  • Dieses verbesserte Verfahren hat den Vorteil, daß durch den ersten Extraktionsschritt b) jegliche gebildeten Sulfone der Formel (III) entfernt werden und durch den zweiten Extraktionsschritt c) jegliche nichtumgesetzten Sulfide der Formel (III) entfernt werden, so daß die wäßrige Schicht in Schritt d) nur die gewünschten Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I) enthält, die leicht bis zu dem für pharmazeutische Zubereitungen geforderten Niveau gereinigt werden können.
  • Ein weiterer Vorteil des verbesserten Verfahrens besteht darin, daß größere Oxidationsmittelmengen verwendet werden können, was eine höhere Ausbeute der gewünschten Verbindungen der Formel (I) und weniger nicht umgesetzte Sulfide der Formel (II) ergibt, da jegliche gebildeten unerwünschten Sulfone der Formel (III) durch den ersten Extraktionsschritt leicht entfernt werden, was die weitere Reinigung der isolierten Sulfoxide der Formel (I) stark vereinfacht.
  • Bei dem bei dem oben beschriebenen verbesserten Verfahren verwendeten Oxidationsmittel kann es sich um m-Chlorperoxybenzoesäure, Monoperoxyphthalat, Wasserstoffperoxid (mit oder ohne Katalysatoren), Permanganate, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-Hydroperoxyhexafluor-2-propanol, Iodosylbenzol, Mangan(III)-acetylacetonat, Sauerstoff (mit oder ohne Katalysatoren), Ozon, Peroxymonosulfat, Rutheniumtetraoxid, Perborat, Periodat, Acylnitrate, tert.-Butylhydroperoxid, Dimethyldioxirane, Hypochlorit, Cerammoniumnitrat, 2-Nitrobenzolsulfinylchlorid/Kaliumsuperoxid, N-Sulfonyloxaziridine, Natriumbromit, Benzoylperoxid oder ein beliebiges anderes Oxidationsmittel, das zur Oxidation von Sulfiden der Formel (II) geeignet ist, handeln. Vorzugsweise verwendet man m-Chlorperoxybenzoesäure. Das Oxidationsmittel wird geeigneterweise in einer Menge von 0,5 bis 2,0 Moläquivalenten Ausgangsstoff, d.h. Sulfide der Formel (II), verwendet. Die optimale Oxidationsmittelmenge hängt von der Art des verwendeten Oxidationsmittels, dem speziellen Sulfid der Formel (II) und weiteren Reaktionsbedingungen, wie Lösungsmitteln und Temperatur, ab und kann vom Fachmann leicht bestimmt werden.
  • Die wäßrig-alkalische Lösung im ersten und zweiten Extraktionsschritt kann eine beliebige wäßrige Lösung einer anorganischen Phase, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat und dergleichen, oder eine beliebige wäßrige Lösung einer organischen Base, wie wäßriges Ammoniak und dergleichen, sein.
  • Der pH-Wert des ersten Extraktionsschritts liegt im allgemeinen im Bereich von 9,50 bis 12,00 und vorzugsweise von 10,50 bis 11,50. Wenn es sich bei den Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I) um Rabeprazol handelt, liegt der pH-Wert vorzugsweise im Bereich von 10,70 bis 11,20 und besonders bevorzugt im Bereich von 10,85 bis 10,95.
  • Zur Isolierung der Verbindungen der Formel (I) aus der wäßrigen Schicht in Schritt d) kann man beispielsweise die wäßrige Schicht mit einem organischen Lösungsmittel wie z.B. Dichlormethan, versetzen und den pH-Wert senken, wodurch die Verbindungen der Formel (I) in die organische Schicht überführt werden. Die Senkung des pH-Werts kann beispielsweise durch Zugabe einer wäßrigen Ammoniumacetatlösung erfolgen. Durch Aufkonzentrieren der organischen Schicht unter Vakuum erhält man dann die gewünschten Verbindungen der Formel (I).
  • Besondere Verbindungen vom Benzimidazoltyp der Formel (I), die nach den erfindungsgemäßen verbesserten Verfahren hergestellt werden können, sind Rabeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Esomeprazol; insbesondere Rabeprazol.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einer anderen Ausgestaltung auch ein Verfahren zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III), worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ausgewählt sind, R3, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methoxypropoxy oder Trifluorethoxy ausgewählt sind,
    Figure 00090001
    aus einer Sulfoxide der Formel (I), worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ausgewählt sind, R3, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methoxypropoxy oder Trifluorethoxy ausgewählt sind,
    Figure 00090002
    enthaltenden Reaktionsmischung durch Extrahieren der Reaktionsmischung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 9,50 bis 12,00, vorzugsweise von 10,50 bis 11,50, Abtrennen der wäßrigen Schicht und Isolieren der Sulfoxide der Formel (I) aus der organischen Schicht.
  • Wenn es sich bei dem Sulfoxid der Formel (I) um Rabeprazol handelt, liegt der pH-Wert vorzugsweise im Bereich von 10,70 bis 11,20, und besonders bevorzugt von 10,85 bis 10,95.
  • Bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III) handelt es sich bei dem Sulfoxid der Formel (I) um Rabeprazol.
  • Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen erläutert, aber nicht eingeschränkt.
  • Versuchsteil
  • Bei den nachstehend beschriebenen Verfahrensweisen wurden die folgenden Abkürzungen verwendet: „m-CPBA" steht für meta-Chlorperoxybenzoesäure, „PTBI" steht für 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]-thio]-1H-benzimidazol, „PPSI" steht für 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (was auch unter der Bezeichnung Rabeprazol bekannt ist), und „SUBI" steht für 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]-sulfonyl]-1H-benzimidazol.
  • Beispiel 1
  • Eine gerührte und bei einer Temperatur von –20°C gehaltene Lösung von PTBI (0,25 mol) in Dichlormethan (688 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Lösung von m-CPBA (0,22 mol) in Dichlormethan (330 ml) versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei –20°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt.
  • Erster Extraktionsschritt
  • Die organische Schicht wurde mit Wasser (368 ml) versetzt, wonach der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 10,40 erhöht wurde. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit wäßriger NH3-Lösung auf pH = 10,85 eingestellt, wonach die wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt wurde.
  • Zweiter Extraktionsschritt
  • Die organische Schicht wurde mit Wasser (368 ml) versetzt, wonach der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 13,0 erhöht wurde. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (168 ml) versetzt. Unter Rühren wurde wäßrige Ammoniumacetatlösung bis zu einem pH-Wert von 10,50 zugegeben. Nach Abtrennen der wäßrigen Schicht von der organischen Schicht wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, was PPSI ergab (0,143 mol, 57%).
  • Beispiel 2
  • Eine gerührte und bei einer Temperatur von –20°C gehaltene Lösung von PTBI (0,25 mol) in Dichlormethan (688 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Lösung von m-CPBA (0,15 mol) in Dichlormethan (360 ml) versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei –20°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –20°C gerührt.
  • Extraktionsschritt
  • Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (368 ml) versetzt, wonach der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 13,0 erhöht wurde. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (168 ml) versetzt. Unter Rühren wurde wäßrige Ammoniumacetatlösung bis zu einem pH-Wert von 10,50 zugegeben. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht von der organischen Schicht wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der dabei erhaltene Rückstand wurde aus Aceton kristallisiert, was PPSI ergab (0,11 mol, 44%).
  • Die Reinigung des erhaltenen PPSI wurde mittels HPLC auf einer Nucleosil-100-C18-Säule (5 μm, 150 mm × 4,6 mm Innendurchmesser) mit isokratischer Elution mit einer Durchflußrate von 1 ml/Minute, einer mobilen Phase aus 40% Elutionsmittel A und 60% Elutionsmittel B (Elutionsmittel A ist eine Mischung von 0,05 M KH2PO4 und 0,05 M Na2HPO4 mit einem pH-Wert von 7 in einem Volumenverhältnis von 2:1; Elutionsmittel B ist Methanol) und UV-Detektion bei 290 nm bestimmt.
  • Tabelle 1: Vergleich von Reaktionsparametern (die PPSI-Ausbeute wird nach Kristallisation bestimmt und bezieht sich auf den Ausgangsstoff PTBI)
    Figure 00120001
  • Zur Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen sollte PPSI, das im allgemeinen unter der Bezeichnung Rabeprazol bekannt ist, nicht mehr als 0,8% des Sulfons SUBI enthalten. Somit ermöglicht die Verwendung des ersten Extraktionsschritts, durch den jegliches gebildetes Sulfon aus der Reaktionsmischung entfernt wird, die Verwendung einer größeren Oxidationsmittelmenge, wodurch eine wesentlich höhere PPSI-Ausbeute erhalten wird, ohne daß die Aufarbeitungsmethode, d.h. Kristallisation, zum Erhalt des Sulfoxids PPSI mit 0,8% oder weniger des Sulfons SUBI verändert werden muß.
  • Beispiel 3: Allgemeine Oxidations- und Extraktionsverfahrensweise
  • A. Verfahren A (mit zusätzlichem Extraktionsschritt zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III))
  • Eine gerührte und bei einer Temperatur von –40°C gehaltene Lösung eines Sulfid-Zwischenprodukts der Formel (II) (0,05 mol) in Dichlormethan (137,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Lösung von m-CPBA (0,92 Äquivalente bzw. 0,046 mol) in Dichlormethan (82,5 ml) versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei –40°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –40°C gerührt.
  • Erster Extraktionsschritt
  • Nach Beendigung des Kühlens der Reaktionsmischung wurde der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 10,40 erhöht und die organische Schicht mit Wasser (75 ml) versetzt. Der pH-Wert der Reaktionsmischung wurde mit wäßriger NH3-Lösung auf pH = 11,10 eingestellt, wonach die wäßrige Schicht von der organischen Schicht abgetrennt wurde.
  • Zweiter Extraktionsschritt
  • Die organische Schicht aus dem vorhergehenden Schritt wurde mit Wasser (75 ml) versetzt, wonach der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 13,0 erhöht wurde. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (75 ml) versetzt. Unter Rühren wurde wäßrige Ammoniumacetatlösung bis zu einem pH-Wert von etwa 10,44 zugegeben. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht von der organischen Schicht wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen festen Rückstand ergab.
  • B. Verfahren B (ohne zusätzlichen Extraktionsschritt zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III))
  • Eine gerührte und bei einer Temperatur von –40°C gehaltene Lösung eines Sulfid-Zwischenprodukts der Formel (II) (0,05 mol) in Dichlormethan (137,5 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 Stunde mit einer Lösung von m-CPBA (0,92 Äquivalente bzw. 0,046 mol) in Dichlormethan (82,5 ml) versetzt, wobei die Temperatur der Reaktionsmischung bei –40°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei –40°C gerührt.
  • Extraktionsschritt
  • Nach Beendigung des Kühlens der Reaktionsmischung wurde der pH-Wert mit NaOH-Lösung (10%ig) auf 13,0 erhöht und die organische Schicht mit Wasser (75 ml) versetzt. Nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wäßrige Schicht mit Dichlormethan (75 ml) versetzt. Unter Rühren wurde wäßrige Ammoniumacetatlösung bis zu einem pH-Wert von 10,50 zugegeben. Nach Abtrennung der wäßrigen Schicht von der organischen Schicht wurde die organische Schicht unter vermindertem Druck auf konzentriert, was einen festen Rückstand ergab.
  • C. Ergebnisse
  • Die Ergebnisse für die jeweils nach Verfahren A (mit zusätzlichem Extraktionsschritt zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III)) und Verfahren B (ohne zusätzlichen Extraktionsschritt zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III)) hergestellten Protonenpumpeninhibitoren Rabeprazol, Omeprazol und Lansoprazol sind in der folgenden Tabelle 3 aufgeführt.
  • Als Ausgangssulfid der Formel (II) für die Herstellung von Rabeprazol diente 2-[[[4-(3-Methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol.
  • Als Ausgangssulfid der Formel (II) für die Herstellung von Omeprazol diente 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]thio]-1H-benzimidazol.
  • Als Ausgangssulfid der Formel (II) für die Herstellung von Lansoprazol diente 2-[[[3-Methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl]thio]-1H-benzimidazol.
  • Die in den erhaltenen gemäß Verfahren A bzw. Verfahren B hergestellten festen Rückständen vorliegende Menge an Sulfonen der Formel (III) und Verbindungen der Formel (I) wurde mittels HPLC auf einer Nucleosil-100-C18-Säule (5 μm, 150 mm × 4,6 mm Innendurchmesser) mit isokratischer Elution mit einer Durchflußrate von 1 ml/Minute, einer mobilen Phase aus 40% Elutionsmittel A und 60% Elutionsmittel B (Elutionsmittel A ist eine Mischung von 0, 05 M KH2PO4 und 0,05 M Na2HPO4 mit einem pH-Wert von 7 in einem Volumenverhältnis von 2:1; Elutionsmittel B ist Methanol) und UV-Detektion bei 290 nm bestimmt. Die Standardabweichung beträgt weniger als 5%.
  • Tabelle 3: In den erhaltenen festen Rückständen vorliegende Menge an Sulfonen der Formel (III) und Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00150001

Claims (10)

  1. Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Verbindungen vom Benzimidazoltyp der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00160001
    worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ausgewählt sind, R3, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methoxypropoxy oder Trifluorethoxy ausgewählt sind, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
    Figure 00160002
    in einem geeigneten Lösungsmittel mit einem Oxidationsmittel umsetzt, b) die Reaktionsmischung mit einer wäßrigalkalischen Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 9,50 bis 12,00 extrahiert und die wäßrige Schicht abtrennt, c) die organische Schicht aus dem vorhergehenden Schritt mit einer wäßrigalkalischen Lösung mit einem pH-Wert von 13,0 oder darüber extrahiert und die organische Schicht abtrennt und d) aus der wäßrigen Schicht aus dem vorhergehenden Schritt die Verbindung der Formel (I) isoliert.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, bei dem man im ersten Extraktionsschritt b) bei einem pH-Wert im Bereich von 10,50 bis 11,50 arbeitet.
  3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, bei dem man das Oxidationsmittel unter m-Chlorperoxybenzoesäure, Monoperoxyphthalat, Wasserstoffperoxid (mit oder ohne Katalysatoren), Permanganaten, N-Chlor- oder N-Bromsuccinimid, 1,3-Dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-Hydroperoxyhexafluor-2-propanol, Iodosylbenzol, Mangan(III)-acetylacetonat, Sauerstoff (mit oder ohne Katalysatoren), Ozon, Peroxymonosulfat, Rutheniumtetraoxid, Perborat, Periodat, Acylnitraten, tert.-Butylhydroperoxid, Dimethyldioxiranen, Hypochlorit, Cerammoniumnitrat, 2-Nitrobenzolsulfinylchlorid/Kaliumsuperoxid, N-Sulfonyloxaziridinen, Natriumbromit oder Benzylperoxid auswählt.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, bei dem man als Oxidationsmittel m-Chlorperbenzoesäure verwendet.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem man die Verbindung vom Benzimidazoltyp der Formel (I) unter Rabeprazol, Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol und Esomeprazol auswählt.
  6. Verfahren nach Anspruch 5, bei dem es sich bei der Verbindung vom Benzimidazoltyp der Formel (I) um Rabeprazol handelt.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, bei dem man im ersten Extraktionsschritt b) bei einem pH-Wert im Bereich von 10,70 bis 11,20 und vorzugsweise bei einem pH-Wert im Bereich von 10,85 bis 10,95 arbeitet.
  8. Verfahren zur Abtrennung von Sulfonen der Formel (III), worin R1 und R2 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methoxy oder Difluormethoxy ausgewählt sind, R3, R4 und R5 gleich oder voneinander verschieden sind und unter Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Methoxypropoxy oder Trifluorethoxy ausgewählt sind,
    Figure 00180001
    aus einer Sulfoxide der Formel (I)
    Figure 00180002
    enthaltenden Reaktionsmischung durch Extrahieren der Reaktionsmischung mit einer wäßrig-alkalischen Lösung mit einem pH-Wert im Bereich von 9,50 bis 12,00, Abtrennen der wäßrigen Schicht und Isolieren der Sulfoxide der Formel (I) aus der organischen Schicht.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, bei dem man im Extraktionsschritt bei einem pH-Wert von 10,50 bis 11,50 arbeitet.
  10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, bei dem es sich bei dem Sulfoxid der Formel (I) um Rabeprazol handelt.
DE60210292T 2001-07-16 2002-07-09 Verbessertes verfahren zur herstellung von verbindungen des benzimidazoltyps Expired - Lifetime DE60210292T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202696 2001-07-16
EP01202696 2001-07-16
PCT/EP2002/007693 WO2003008406A1 (en) 2001-07-16 2002-07-09 Improved process for preparing benzimidazole-type compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60210292D1 DE60210292D1 (de) 2006-05-18
DE60210292T2 true DE60210292T2 (de) 2006-12-07

Family

ID=8180641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60210292T Expired - Lifetime DE60210292T2 (de) 2001-07-16 2002-07-09 Verbessertes verfahren zur herstellung von verbindungen des benzimidazoltyps

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6919459B2 (de)
EP (1) EP1409478B1 (de)
JP (1) JP4320250B2 (de)
KR (1) KR100914175B1 (de)
CN (1) CN1235899C (de)
AT (1) ATE321758T1 (de)
AU (1) AU2002321204B2 (de)
BR (1) BRPI0211101B8 (de)
CA (1) CA2450433C (de)
CZ (1) CZ304526B6 (de)
DE (1) DE60210292T2 (de)
EA (1) EA005773B1 (de)
EE (1) EE05402B1 (de)
ES (1) ES2261703T3 (de)
HK (1) HK1069168A1 (de)
HU (1) HU230155B1 (de)
IL (2) IL159854A0 (de)
MX (1) MXPA04000433A (de)
NO (1) NO324257B1 (de)
NZ (1) NZ530168A (de)
PL (1) PL208291B1 (de)
SK (1) SK287245B6 (de)
WO (1) WO2003008406A1 (de)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003278406A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of esomeprazole salts
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
JP4987477B2 (ja) * 2004-08-20 2012-07-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
WO2006049486A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES
EP1681056A1 (de) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Verfahren zur Herstellung von Lansoprazol
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
EP1801110A1 (de) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Argininsalz des Esomeprazols
EP1818331A1 (de) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Verfahren zur Herstellung von 2-[{4-(3-Methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazol wesentlich frei von Sulfonverunreinigung
WO2007129328A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
WO2007138468A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Processes for the preparation of lansoprazole
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
EP2069329A4 (de) * 2006-10-06 2010-04-07 Reddys Lab Ltd Dr Verfahren zur herstellung von benzimidazol-derivaten und ihren salzen
EP1947099A1 (de) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Verfahren zur Entfernung von Lösungsmitteln in Omeprazol-Salzen
WO2008152462A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Emcure Pharmaceuticals Limited A process of sulfoxidation of biologically active compounds
US8247568B2 (en) * 2007-06-21 2012-08-21 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure rabeprazole
EP2022789A1 (de) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Verfahren zur Herstellung eines Magensäuresekretionshemmers
WO2009066317A2 (en) * 2007-08-20 2009-05-28 Macleods Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium
EP2030973A1 (de) * 2007-08-31 2009-03-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Verfahren zur Herstellung von 2-Sulfinyl-1H-Benzimidazolen
US8071781B2 (en) * 2008-11-11 2011-12-06 Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. Process for preparing rabeprazole sodium
WO2011109308A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Seattle Genetics, Inc. Methods for screening antibodies
CN104418837A (zh) * 2013-08-19 2015-03-18 长沙市如虹医药科技有限公司 一种氧化硫醚成亚砜的方法
CN104402867A (zh) * 2014-11-07 2015-03-11 烟台万润精细化工股份有限公司 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法
CN104402866A (zh) * 2014-11-07 2015-03-11 烟台万润精细化工股份有限公司 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法
CN104530006B (zh) * 2015-01-06 2018-05-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 兰索拉唑的制备方法
CN104744440B (zh) * 2015-03-12 2016-09-07 常州康丽制药有限公司 雷贝拉唑硫醚的回收方法
CN110487918B (zh) * 2018-05-14 2022-02-08 中国医学科学院药物研究所 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法
CN109354587B (zh) * 2018-10-18 2020-09-18 成都天台山制药有限公司 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
KR960002912B1 (ko) * 1993-02-19 1996-02-28 영진약품공업주식회사 신규한 벤즈이미다졸 유도체
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CN1053444C (zh) * 1996-03-20 2000-06-14 常州市第四制药厂 奥美拉唑的一种精制方法
SK283805B6 (sk) * 1996-09-09 2004-02-03 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy omeprazolu
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400610A3 (en) 2012-09-28
DE60210292D1 (de) 2006-05-18
PL367006A1 (en) 2005-02-07
IL159854A0 (en) 2004-06-20
AU2002321204B2 (en) 2008-05-08
US6919459B2 (en) 2005-07-19
SK287245B6 (sk) 2010-04-07
EE05402B1 (et) 2011-04-15
CZ2004208A3 (cs) 2005-03-16
ES2261703T3 (es) 2006-11-16
CN1235899C (zh) 2006-01-11
KR20040016877A (ko) 2004-02-25
EA005773B1 (ru) 2005-06-30
EP1409478B1 (de) 2006-03-29
IL159854A (en) 2008-11-03
CZ304526B6 (cs) 2014-06-18
BR0211101B1 (pt) 2013-12-17
BR0211101A (pt) 2004-06-22
CA2450433C (en) 2010-05-25
WO2003008406A1 (en) 2003-01-30
EP1409478A1 (de) 2004-04-21
ATE321758T1 (de) 2006-04-15
BRPI0211101B8 (pt) 2021-05-25
EA200400185A1 (ru) 2004-06-24
MXPA04000433A (es) 2004-03-18
CN1525970A (zh) 2004-09-01
US20040209918A1 (en) 2004-10-21
HK1069168A1 (en) 2005-05-13
SK922004A3 (en) 2004-08-03
EE200400052A (et) 2004-04-15
NO20040074L (no) 2004-01-08
HU230155B1 (hu) 2015-09-28
JP4320250B2 (ja) 2009-08-26
NZ530168A (en) 2004-08-27
HUP0400610A2 (hu) 2004-08-30
KR100914175B1 (ko) 2009-08-27
NO324257B1 (no) 2007-09-17
CA2450433A1 (en) 2003-01-30
JP2005500333A (ja) 2005-01-06
PL208291B1 (pl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60210292T2 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von verbindungen des benzimidazoltyps
DE69826900T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Pyridinderivaten
DE69914854T2 (de) Sulfoxidderivate und Acetonkomplexe und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69530987T3 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten sulfoxiden
DE69829511T2 (de) Neuer Prozess zur Herstellung von S-Omeprazol-Magnesiumsalz-Trihydrat
DE69935915T2 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von omeprazol und seinen zusammensetzungen
AU2002321204A1 (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
DE60105139T2 (de) Methode zur oxidation einer thioethergruppe zu einer sulfoxidgruppe
DE102005061720B3 (de) Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen
US7439367B2 (en) Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
DE60211758T2 (de) Verfahren zur herstellung von sulfinylderivaten mittels oxidation der entsprechenden sulfide
DE60316791T2 (de) Verfahren zur aufreinigung von lanzoprazol
DE19513048C2 (de) Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
DE19951960C2 (de) Verfahren zur Herstellung als Ulkustherapeutika geeigneter Benzimidazol-Derivate
DE60312953T2 (de) Stabiles lansoprazol, enthaltend mehr als 500 ppm bis zu 3000 ppm wasser und mehr als 200 ppm bis zu 5000 ppm alkohol
DE10140492A1 (de) Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung
KR100464174B1 (ko) 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition