EA005773B1 - Способ получения замещённых бензимидазола - Google Patents
Способ получения замещённых бензимидазола Download PDFInfo
- Publication number
- EA005773B1 EA005773B1 EA200400185A EA200400185A EA005773B1 EA 005773 B1 EA005773 B1 EA 005773B1 EA 200400185 A EA200400185 A EA 200400185A EA 200400185 A EA200400185 A EA 200400185A EA 005773 B1 EA005773 B1 EA 005773B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- organic layer
- hydrogen
- reaction mixture
- aqueous
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибиторов протонного насоса бензимидазольного типа, таких как рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол и эсомепразол общей формулы (I) путем окисления соответствующего сульфида с последующей экстракцией сульфонового побочного продукта водным раствором щелочи при контролируемых значениях рН.
Description
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения ингибиторов протонного насоса бензимидазольного типа, таких как рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол и эсомепразол.
Соединение бензимидазольного типа, или его соль со щелочным металлом, обладает сильным ингибиторным действием на так называемый протонный насос. В общем смысле, они могут использоваться для профилактики и лечения заболеваний млекопитающих, особенно человека, связанных с секрецией желудочной кислоты, включая, например, желудочно-глоточный рефлюкс, гастрит, дуоденит, язву желудка и язву двенадцатиперстной кишки.
Ингибиторы протонного насоса бензимидазольного типа легко разрушаются в кислых или нейтральных условиях, и для их получения требуются особые условия реакции. Способы получения указанных соединений бензимидазольного типа были раскрыты, например, в ЕР-0005129, ЕР-0066287, ЕР0174726 и ЕР-0268956.
Настоящее изобретение предоставляет усовершенствованный способ получения соединений бензимидазольного типа общей формулы (I)
где Я1 и Я2 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метокси или дифторметокси, Я3, Я4 и Я5 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метила, метокси, метоксипропокси или трифторэтокси, включающий стадии
а) взаимодействия соединения общей формулы (II)
с окислителем в подходящем растворителе,
b) экстракции реакционной смеси водным раствором щелочи, имеющим рН в интервале от 9,50 до 12,00, и удаления водного слоя,
c) экстракции органического слоя, полученного на предыдущей стадии, водным раствором щелочи, имеющим рН 13,00 или выше, и удаления органического слоя,
б) выделения соединения формулы (I) из водного слоя, полученного на предыдущей стадии.
Подразумевается, что термин ингибиторы протонного насоса бензимидазольного типа, соединения бензимидазольного типа или соединения формулы (I), включает как нейтральную форму указанных соединений, так и соли указанных соединений со щелочными металлами. Соли щелочных металлов, например, представляют собой соли Мд2+, Са2+, Να', К+ или Ь1+, предпочтительно соли Мд2+ или Να'. Применяющиеся соединения бензимидазольного типа формулы (I) включают рацемическую форму, или по существу чистый энантиомер, или соли отдельных энантиомеров со щелочными металлами.
Ниже приведены структурные формулы некоторых из указанных ингибиторов протонного насоса бензимидазольного типа
рабепразол
омепразол
пантопразол
- 1 005773
лансопразол
Подходящие ингибиторы протонного насоса бензимидазольного типа, раскрыты, например, в ЕР-0268956, ЕР-0005129 и ЕР-0174726. ЕР-0652872 раскрывает эзомепразол, т.е., магниевую соль (-)-энантиомера омепразола.
Обычно соединения формулы (I) бензимидазольного типа получают путем окисления промежуточных сульфидных соединений формулы (II) в подходящем растворителе.
На стадии окисления используют такой окислитель, как м-хлорпероксибензойная кислота, монопероксифталат, пероксид водорода (в присутствии или в отсутствие катализаторов), перманганаты, Ν-хлорили Ν-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 2-гидропероксигексафтор-2-пропанол, йодосилбензол, ацетилацетонат марганца (III), кислород (в присутствии или в отсутствие катализаторов), озон, пероксимоносульфат, тетраоксид рутения, перборат, перйодат, ацилнитраты, трет-бутилгидропероксид, диметилдиоксираны, гипохлорит, нитрат церия/аммония, 2-нитробензолсульфинилхлорид/надперекись калия, Ν-сульфонилоксазиридины, бромит натрия, бензоилпероксид и т. п., в системе растворителей, включающей органический растворитель, такой как, например, дихлорметан.
Так как ингибиторы протонного насоса бензимидазольного типа легко разрушаются в кислых или нейтральных условиях, реакционную смесь обычно обрабатывают в основных условиях. Основные условия способствуют разложению любого нежелательного окислителя, все еще присутствующего в реакционной смеси, а также нейтрализации любой кислоты, образующейся в процессе реакции окисления с участием окислителя.
Основной проблемой, связанной с окислительной реакцией превращения сульфидных промежуточных соединений формулы (II) в сульфоксидные соединения формулы (I), является переокисление, т.е., окисление сульфоксидов формулы (I) до сульфонов формулы (III)
Избежать образования сульфонов формулы (III) в результате переокисления практически невозможно, а свести его к минимуму можно путем проведения реакции окисления при низкой температуре и ограничения количества окислителя. Обычно количество окислителя составляет менее 1 молярного эквивалента по отношению к исходному веществу, т.е., к сульфидным промежуточным соединениям формулы (II), в результате превращению неизбежно подвергается менее 100% исходного вещества. Как пра
- 2 005773 вило, количество окислителя выбирают так, чтобы достичь компромисса между максимальным превращением исходного вещества, максимальным образованием сульфоксидов формулы (I) и минимальным образованием нежелательных сульфонов формулы (III).
Кроме того, часто подтверждается, что удаление сульфонов формулы (III) является сложным, длительным и дорогим процессом, особенно, если требуется применение хроматографии высокого разрешения в промышленном масштабе.
Целью настоящего изобретения является предоставление улучшенного способа синтеза соединений формулы (I) бензимидазольного типа, который является более удобным и более эффективным, чем ранее известные способы.
В настоящем изобретении данная цель достигается путем предоставления усовершенствованного способа получения соединений общей формулы (I) бензимидазольного типа, включающего стадии
а) взаимодействия соединения общей формулы (II)
с окислителем в подходящем растворителе,
b) экстракции реакционной смеси водным раствором щелочи, имеющим рН в интервале от 9,50 до 12,00, и удаления водного слоя,
c) экстракции органического слоя, полученного на предыдущей стадии, водным раствором щелочи, имеющим рН 13,00 или выше, и удаления органического слоя,
б) выделения соединения формулы (I) из водного слоя, полученного на предыдущей стадии.
Усовершенствованный способ имеет преимущество, состоящее в том, что на первой стадии экстракции Ь) удаляются все образующиеся сульфоны формулы (III), а на второй стадии экстракции с) удаляются все непрореагировавшие сульфиды формулы (II), и в результате водный слой на стадии б) содержит только целевые соединения формулы (I) бензимидазольного типа, которые можно легко очистить до степени, необходимой для фармацевтических препаратов.
Другое преимущество усовершенствованного способа состоит в том, что можно использовать больше окислителя, что позволяет получать более высокий выход соединений формулы (I) и более низкие уровни непрореагировавших сульфидов формулы (II), так как любые образующиеся нежелательные сульфоны формулы (III) легко удаляются на первой стадии экстракции, дальнейшая очистка выделенных сульфоксидов формулы (I) становится гораздо более легкой.
Окислителем, используемым в вышеописанном усовершенствованном способе, может служить мхлорпероксибензойная кислота, монопероксифталат, пероксид водорода (в присутствии или в отсутствие катализаторов), перманганаты, Ν-хлор- или Ν-бромсукцинимид, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, 2гидропероксигексафтор-2-пропанол, йодосилбензол, ацетилацетонат марганца (III), кислород (в присутствии или в отсутствие катализаторов), озон, пероксимоносульфат, тетраоксид рутения, перборат, перйодат, ацилнитраты, трет-бутилгидропероксид, диметилдиоксираны, гипохлорит, нитрат церия/аммония, 2нитробензолсульфинилхлорид/надперекись калия, Ν-сульфонилоксазиридины, бромит натрия, бензоилпероксид, или любой другой окислитель, подходящий для окисления сульфидов формулы (II). Предпочтительно используют м-хлорпероксибензойную кислоту. Упомянутый окислитель соответственно используют в количестве, составляющем от 0,5 до 2,0 молярных эквивалентов по отношению к исходному веществу, т.е., к сульфидам формулы (II). Оптимальное количество окислителя зависит от типа используемого окислителя, конкретного сульфида формулы (II), а также от других условий реакции, таких, как растворитель и температура, и может быть легко определено опытным специалистом.
Водным щелочным раствором на первой и второй стадиях экстракции может служить водный раствор любого неорганического основания, такого, как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия и т.п.; или водный раствор любого органического основания, такой как водный раствор аммиака и т.п.
рН на первой стадии экстракции варьирует в основном от 9,50 до 12,00 и, предпочтительно, от 10,50 до 11,50. Если соединением формулы (I) бензимидазольного типа является рабепразол, рН предпочтительно варьирует от 10,70 до 11,20, более предпочтительно, рН варьирует от 10,85 до 10,95.
Соединения формулы (I) могут быть выделены из водного слоя на стадии б) , например, путем добавления к указанному водному слою органического растворителя, такого, как, например, дихлорметан, и снижения рН, в результате чего соединения формулы (I) переходят в органический слой. Снизить рН можно, например, добавив водный раствор ацетата аммония. Затем указанный органический слой концентрируют под вакуумом, получая целевые соединения формулы (I).
Конкретными соединениями формулы (I) бензимидазольного типа, которые можно получить по усовершенствованному способу настоящего изобретения, являются рабепразол, омепразол, пантопразол, лансопразол и эсомепразол, в особенности, рабепразол.
- 3 005773
В другом аспекте настоящее изобретение также предоставляет способ удаления сульфонов формулы (III), где В1 и В2 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метокси или дифторметокси, В3, В4 и В5 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метила, метокси, метоксипропокси или трифторэтокси
из реакционной смеси, включающей сульфоксиды формулы (I), где В1 и В2 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метокси или дифторметокси, В3, В4 и В5 одинаковые, или отличаются друг от друга, и выбраны из водорода, метила, метокси, метоксипропокси или трифторэтокси
путем экстракции реакционной смеси водным раствором щелочи, рН которого варьирует от 9,50 до 12,00, предпочтительно от 10,50 до 11,50, удаления водного слоя и выделения сульфоксидов формулы (I) из органического слоя.
Если сульфоксидом формулы (I) является рабепразол, рН предпочтительно варьирует от 10,70 до 11,20, более предпочтительно рН варьирует от 10,85 до 10,95.
В предпочтительном воплощении упомянутого способа удаления сульфонов формулы (III) сульфоксид формулы (I) представляет собой рабепразол.
Далее настоящее изобретение иллюстрируется с помощью примеров, не ограничивающих данное изобретение.
Экспериментальная часть
В описанных ниже процедурах используются следующие аббревиатуры: т-СРВА обозначает мета-хлорпероксибензойную кислоту, РТВГ1 обозначает 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазол, РР§[ обозначает 2-[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфинил]-1Н-бензимидазол (также известный как рабепразол), и «^ИВЬ* обозначает 2[[[4-(3-метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]сульфонил]-1Н-бензимидазол.
Пример 1.
К раствору РТВI (0,25 моль) в дихлорметане (688 мл), перемешиваемому при температуре -20°С, в течение 1 ч добавляют раствор т-СРВА (0,22 моль) в дихлорметане (330 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси -20°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -20°С.
Стадия первой экстракции
К органическому слою добавляют воду (368 мл) и рН повышают до 10,40 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%). рН реакционной смеси доводят до рН=10,85 водным раствором ΝΗ3 и водный слой отде ляют от органического слоя.
Стадия второй экстракции
К органическому слою добавляют воду (368 мл) и рН повышают до 13,0 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%). Органический слой удаляют и к водному слою добавляют дихлорметан (168 мл). При перемешивании добавляют водный раствор ацетата аммония до получения рН 10,50. Водный слой отделяют от органического слоя и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток. Данный остаток кристаллизуют из ацетона, получая РРШ (0,143 моль, 57%).
Пример 2.
К раствору РТВI (0,25 моль) в дихлорметане (688 мл), перемешиваемому при температуре -20°С, в течение 1 ч добавляют раствор т-СРВА (0,15 моль) в дихлорметане (360 мл), поддерживая при этом температуру реакционной смеси -20°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -20°С.
Стадия экстракции
К органическому слою добавляют воду (368 мл) и рН повышают до 13,0 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%). Органический слой удаляют и к водному слою добавляют дихлорметан (168 мл). При перемешивании добавляют водный раствор ацетата аммония до получения рН 10,50. Водный слой отделяют от органического слоя и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая остаток. Данный остаток кристаллизуют из ацетона, получая РРШ (0,11 моль, 44%).
Чистоту полученного РР§! измеряют с помощью ВЭЖХ на колонке Νιιοίοοδίΐ 100 С18 (5 мкм, 150 мм х 4,6 мм внутр.диам.), используя изократическое элюирование со скоростью потока 1 мл/мин, подвижную фазу, включающую 40% элюента А и 60% элюента В (элюент А представляет собой смесь 0,05М КН2РО4 и 0,05М Ыа2НРО4, рН 7, в соотношении 2:1 (об./об.); элюент В представляет собой метанол) и УФ-детекцию при 290 нм.
- 4 005773
Таблица 1. Сравнение параметров реакции (выход ΡΡ8Ι определяют после кристаллизации по отношению к исходному веществу ΡΤΒΙ)
| мол. эквивалент т-СРВА | выход ΡΡ3Ι | % побочного продукта (50ΒΙ) | |
| Пример 1 | 0,88 | 57% | < 0,8% |
| Пример 2 | 0, 60 | 44% | < 0,8% |
Предназначенный для применения в фармацевтических препаратах ΡΡ8Ι, широко известный как рабепразол, не должен содержать более 0,8% сульфона 8ИВ1. Следовательно, стадия первой экстракции, в процессе которой происходит удаление из реакционной смеси всех образовавшихся сульфонов, позволяет использовать более высокое количество окислителя, обеспечивая таким образом значительно более высокий выход ΡΡ8Ι без необходимости изменять процедуру обработки, т.е. кристаллизацию, для получения сульфоксида ΡΡ8Ι, содержащего 0,8% или менее сульфона 8ИВ1.
Пример 3. Методика общего окисления и экстракции.
А. Способ А (включающий дополнительную стадию экстракции для удаления сульфонов формулы (ΙΙΙ))
К раствору сульфидного промежуточного соединения формулы (ΙΙ) (0,05 моль) в дихлорметане (137,5 мл), перемешиваемому при температуре -40°С, в течение 1 ч добавляют раствор т-СРВА (0,92 эквивалента или 0,046 моль) в дихлорметане (82,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси при -40°С. Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -40°С.
Стадия первой экстракции
Охлаждение реакционной смеси останавливают, затем рН повышают до 10,40 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%) и к органическому слою добавляют воду (75 мл). рН реакционной смеси доводят до рН=11,10 водным раствором ΝΗ3 и водный слой отделяют от органического слоя.
Стадия второй экстракции
К органическому слою, полученному на предыдущей стадии, добавляют воду (75 мл) и рН повышают до 13,0 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%). Органический слой удаляют и к водному слою добавляют дихлорметан (75 мл). При перемешивании добавляют водный раствор ацетата аммония до получения рН 10,44. Водный слой отделяют от органического слоя и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая твердый остаток.
Β. Способ В (без дополнительной стадии экстракции для удаления сульфонов формулы (ΙΙΙ))
К раствору сульфидного промежуточного соединения формулы (ΙΙ) (0,05 моль) в дихлорметане (137,5 мл), перемешиваемому при температуре -40°С, в течение 1 ч добавляют раствор т-СРВА (0,92 эквивалента или 0,046 моль) в дихлорметане (82,5 мл), поддерживая температуру реакционной смеси при -40°С.
Реакционную смесь перемешивают 30 мин при -40°С.
Стадия экстракции
Охлаждение реакционной смеси останавливают, затем рН повышают до 13,0 с помощью раствора ΝαΟΗ (10%) и к органическому слою добавляют воду (75 мл). Органический слой удаляют и к водному слою добавляют дихлорметан (75 мл). При перемешивании добавляют водный раствор ацетата аммония до получения рН 10,50. Водный слой отделяют от органического слоя и органический слой концентрируют при пониженном давлении, получая твердый остаток.
С. Результаты
В нижеследующей табл. 2 приведены результаты для ингибиторов протонного насоса рабепразола, омепразола и лансопразола, которые были получены при использовании способа А (включающего дополнительную стадию экстракции для удаления сульфонов формулы (ΙΙΙ)) и способа В (без дополнительной стадии экстракции для удаления сульфонов формулы (ΙΙΙ)).
Исходным сульфидом формулы (ΙΙ) для получения рабепразола является 2-[[[4-(3метоксипропокси)-3-метил-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазол. Исходным сульфидом формулы (ΙΙ) для получения омепразола является 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]1Н-бензимидазол. Исходным сульфидом формулы (ΙΙ) для получения лансопразола является 2-[[[3метил-4-(2,2,2-трифторэтокси)-2-пиридинил]метил]тио]-1Н-бензимидазол.
Количество сульфонов формулы (ΙΙΙ) и соединений формулы (Ι), присутствующих в твердых остатках, полученных по способу А или по способу В, измеряют с помощью ВЭЖХ на колонке Νιιοίοοδίΐ 100 С18 (5 мкм, 150 мм х 4,6 мм внутр. диам.), используя изократическое элюирование со скоростью потока 1 мл/мин, подвижную фазу, включающую 40% элюента А и 60% элюента В (элюент А представляет собой смесь 0,05 М КН2РО4 и 0,05 М Να2ΗΡΟ4. рН 7, в соотношении 2:1 (об./об.); элюент В представляет собой метанол), и УФ-детекцию при 290 нм. Стандартное отклонение составляет менее 5%.
- 5 005773
Таблица 2. Количество сульфонов формулы (III) и соединений формулы (I), присутствующих в полученных твердых остатках
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения замещенных бензимидазолов общей формулы (I)К5 (I) где В1 и В2 одинаковые или отличаются друг от друга и выбраны из водорода, метокси или дифторметокси, В3, В4 и В5 одинаковые или отличаются друг от друга и выбраны из водорода, метила, метокси, метоксипропокси или трифторэтокси, включающий стадииа) взаимодействия соединения общей формулы (II) с окислителем в подходящем растворителеb) экстракции реакционной смеси водным раствором щелочи, имеющим рН в интервале от 9,50 до 12,00, и удаления водного слоя,c) экстракции органического слоя, полученного на предыдущей стадии, водным раствором щелочи, имеющим рН 13,00 или выше, и удаления органического слоя,б) выделения соединения формулы (I) из водного слоя, полученного на предыдущей стадии.
- 2. Способ по п.1, где на стадии Ь) первой экстракции рН составляет от 10,50 до 11,50.
- 3. Способ по п.1 или 2, где окислитель выбран из м-хлорпероксибензойной кислоты, моноперок- сифталата, пероксида водорода (в присутствии или в отсутствие катализаторов), перманганатов, Ν-хлорили Ν-бромсукцинимида, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина, 2-гидропероксигексафтор-2-пропанола, йодосилбензола, ацетилацетоната марганца (III), кислорода (в присутствии или в отсутствие катализаторов), озона, пероксимоносульфата, тетраоксида рутения, пербората, перйодата, ацилнитратов, третбутилгидропероксида, диметилдиоксиранов, гипохлорита, нитрата церия-аммония, 2-нитробензолсульфинилхлорид/супероксида калия, Ν-сульфонилоксазиридинов, бромита натрия или бензоилпероксида.
- 4. Способ по п.3, где окислителем является м-хлорпероксибензойная кислота.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, где соединения формулы (I) бензимидазольного типа выбирают из рабепразола, омепразола, пантопразола, лансопразола и эсомепразола.
- 6. Способ по п.5, где соединением формулы (I) бензимидазольного типа является рабепразол.
- 7. Способ по п.6, где на стадии Ь) первой экстракции рН составляет от 10,70 до 11,20, предпочтительно рН варьирует от 10,85 до 10,95.
- 8. Способ удаления сульфонов формулы (III)- 6 005773 где В1 и В2 одинаковые или отличаются друг от друга, которые выбирают из водорода, метокси или дифторметокси, В3, В4 и В5 одинаковые или отличаются друг от друга, выбранные из водорода, метила, метокси, метоксипропокси или трифторэтокси, из реакционной смеси, включающей сульфоксиды формулы (I) путем экстракции реакционной смеси водным раствором щелочи, рН которого варьирует от 9,50 до 12,00, удаления водного слоя и выделения сульфоксидов формулы (I) из органического слоя.
- 9. Способ по п.8, где на стадии экстракции рН составляет от 10,50 до 11,50.
- 10. Способ по любому из пп.8 или 9, где сульфоксидом формулы (I) является рабепразол.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202696 | 2001-07-16 | ||
| PCT/EP2002/007693 WO2003008406A1 (en) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400185A1 EA200400185A1 (ru) | 2004-06-24 |
| EA005773B1 true EA005773B1 (ru) | 2005-06-30 |
Family
ID=8180641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400185A EA005773B1 (ru) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Способ получения замещённых бензимидазола |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919459B2 (ru) |
| EP (1) | EP1409478B1 (ru) |
| JP (1) | JP4320250B2 (ru) |
| KR (1) | KR100914175B1 (ru) |
| CN (1) | CN1235899C (ru) |
| AT (1) | ATE321758T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002321204B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0211101B8 (ru) |
| CA (1) | CA2450433C (ru) |
| CZ (1) | CZ304526B6 (ru) |
| DE (1) | DE60210292T2 (ru) |
| EA (1) | EA005773B1 (ru) |
| EE (1) | EE05402B1 (ru) |
| ES (1) | ES2261703T3 (ru) |
| HK (1) | HK1069168A1 (ru) |
| HU (1) | HU230155B1 (ru) |
| IL (2) | IL159854A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04000433A (ru) |
| NO (1) | NO324257B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ530168A (ru) |
| PL (1) | PL208291B1 (ru) |
| SK (1) | SK287245B6 (ru) |
| WO (1) | WO2003008406A1 (ru) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040235903A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-11-25 | Khanna Mahavir Singh | Amorphous form of esomeprazole salts |
| MXPA05013316A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Teva Pharma | Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol. |
| JP4987477B2 (ja) * | 2004-08-20 | 2012-07-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| WO2007138468A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Processes for the preparation of lansoprazole |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| WO2008045777A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | A process for the preparation of benzimidazole derivatives and their salts |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| WO2008152462A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Emcure Pharmaceuticals Limited | A process of sulfoxidation of biologically active compounds |
| US8247568B2 (en) * | 2007-06-21 | 2012-08-21 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure rabeprazole |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| EP2030973A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US8071781B2 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| ES2581314T3 (es) * | 2010-03-02 | 2016-09-05 | Seattle Genetics, Inc. | Métodos de cribado de anticuerpos |
| CN104418837A (zh) * | 2013-08-19 | 2015-03-18 | 长沙市如虹医药科技有限公司 | 一种氧化硫醚成亚砜的方法 |
| CN104402866A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 |
| CN104402867A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法 |
| CN104530006B (zh) * | 2015-01-06 | 2018-05-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 兰索拉唑的制备方法 |
| CN104744440B (zh) * | 2015-03-12 | 2016-09-07 | 常州康丽制药有限公司 | 雷贝拉唑硫醚的回收方法 |
| CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
| CN109354587B (zh) * | 2018-10-18 | 2020-09-18 | 成都天台山制药有限公司 | 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| KR960002912B1 (ko) * | 1993-02-19 | 1996-02-28 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CN1053444C (zh) * | 1996-03-20 | 2000-06-14 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑的一种精制方法 |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
-
2002
- 2002-07-09 US US10/483,587 patent/US6919459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EA EA200400185A patent/EA005773B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 NZ NZ530168A patent/NZ530168A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 DE DE60210292T patent/DE60210292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EE EEP200400052A patent/EE05402B1/xx unknown
- 2002-07-09 CN CNB028139615A patent/CN1235899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EP EP02754865A patent/EP1409478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 SK SK92-2004A patent/SK287245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 IL IL15985402A patent/IL159854A0/xx unknown
- 2002-07-09 CA CA2450433A patent/CA2450433C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AU AU2002321204A patent/AU2002321204B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 JP JP2003513965A patent/JP4320250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AT AT02754865T patent/ATE321758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 PL PL367006A patent/PL208291B1/pl unknown
- 2002-07-09 BR BRPI0211101A patent/BRPI0211101B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 KR KR1020037015941A patent/KR100914175B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 CZ CZ2004-208A patent/CZ304526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 ES ES02754865T patent/ES2261703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 MX MXPA04000433A patent/MXPA04000433A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 WO PCT/EP2002/007693 patent/WO2003008406A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-09 HU HU0400610A patent/HU230155B1/hu unknown
-
2004
- 2004-01-08 NO NO20040074A patent/NO324257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-14 IL IL159854A patent/IL159854A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-25 HK HK05101607A patent/HK1069168A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005773B1 (ru) | Способ получения замещённых бензимидазола | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR20040029966A (ko) | 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸 | |
| JP5041646B2 (ja) | チオエーテル基をスルホキシド基に酸化するための方法 | |
| JP2008524190A (ja) | パントプラゾールナトリウムの製造方法 | |
| EP1748998A1 (en) | A novel stereoselective synthesis of benzimidazole sulfoxides | |
| EP2022789A1 (en) | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor | |
| WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
| KR100464174B1 (ko) | 설피닐 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| NO322802B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika | |
| KR100783020B1 (ko) | 2-메틸클로라이드 피리딘 유도체 및 이를 이용한 벤즈이미다졸 유도체의 제조 방법 | |
| KR20090041023A (ko) | 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1에이치-벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |