CZ2004208A3 - Zlepšený způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu - Google Patents
Zlepšený způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004208A3 CZ2004208A3 CZ2004208A CZ2004208A CZ2004208A3 CZ 2004208 A3 CZ2004208 A3 CZ 2004208A3 CZ 2004208 A CZ2004208 A CZ 2004208A CZ 2004208 A CZ2004208 A CZ 2004208A CZ 2004208 A3 CZ2004208 A3 CZ 2004208A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- methoxy
- organic layer
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 26
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 9
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 21
- -1 methoxy, methoxypropoxy Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 17
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical group OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N ruthenium(iv) oxide Chemical compound O=[Ru]=O WOCIAKWEIIZHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003652 trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 claims description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical group ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 claims description 4
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 claims description 4
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;manganese(3+) Chemical compound [Mn+3].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O HYZQBNDRDQEWAN-LNTINUHCSA-N 0.000 claims description 3
- HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroperoxypropan-2-ol Chemical compound OOC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F HIQGIIMAEPEBRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-carboxybenzenecarboperoxoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O.OOC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O WWOYCMCZTZTIGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfinyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)=O ZMOZXVFGVAJRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L peroxysulfate(2-) Chemical compound [O-]OS([O-])(=O)=O FHHJDRFHHWUPDG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDOLQESNFGCNSC-UHFFFAOYSA-N iodylbenzene Chemical compound O=I(=O)C1=CC=CC=C1 BDOLQESNFGCNSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M sodium;bromite Chemical compound [Na+].[O-]Br=O NYCVSSWORUBFET-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 6
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 2-[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CSC1=NC2=CC=CC=C2N1 CCHLMSUZHFPSFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfanyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CSC=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C BSXAHDOWMOSVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfonyl]-1h-benzimidazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C KNYNPBSPFHFPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- KEDMNSGHKOENPB-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C12C(C=CC=C1)S2 Chemical compound [N+](=O)([O-])C12C(C=CC=C1)S2 KEDMNSGHKOENPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
Description
Zlepšený způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu
Oblast techniky
Tento vynález se týká zlepšeného způsobu přípravy inhibitorů čerpání protonů benzimidazolového typu, jako je rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina benzimidazolového typu nebo její sůl alkalického kovu má silný inhibiční účinek na takzvané čerpání protonů.
V obecném významu se může používat pro prevenci a léčení chorob spojených s žaludečními kyselinami u savců a zvláště u člověka, které zahrnují např. gastroezofageální reflux, gastritidu, zánět dvanácterníku, žaludeční vřed a vřed na dvanácterníku.
Inhibitory čerpání protonů benzimidazolového typu jsou velmi citlivé na degradaci za kyselých nebo neutrálních podmínek a pro jejich přípravu jsou nutné zvláštní reakční podmínky.
Způsoby přípravy uvedených sloučenin benzimidazolového typu byly popsány například v EP 005 129, EP 066 287, EP 174 726 a EP 268 956.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlepšený způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce (I) (I) • · • · ··
kde R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy,
R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy různé a jsou vybrány různé a jsou vybrány nebo trifluorethoxy, vyznačující se kroky
a) reagování sloučeniny obecného vzorce (II)
(Π) s oxidačním činidlem ve. vhodném rozpouštědle,
b) extrahování reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00, a odstranění vodné vrstvy,
c) extrahování organické vrstvy z předchozího kroku pomocí vodného alkalického roztoku, který má pH 13,00 nebo vyšší, a odstranění organické vrstvy,
d) izolování sloučeniny obecného vzorce (I) . z vodné vrstvy z předchozího kroku.
Pojmy „inhibitory čerpání protonů benzimidazolového typu, „sloučeniny benzimidazolového typu nebo „sloučeniny obecného vzorce (1) se rozumí, že zahrnují jak neutrální formu uvedených sloučenin, tak formu alkalické soli uvedených sloučenin.
Formami alkalických solí jsou například Mg2+, Ca2+, Na+, K+ nebo Li+ soli, výhodně Mg2+ nebo Na+ soli.
Tam, kde je to vhodné, sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I) zahrnují racemickou formu nebo jejich v podstatě čistý enantiomer nebo alkalické soli jednotlivých enantiomerů.
Strukturní vzorce některých z těchto inhibitorů čerpání protonů benzimidazolového typu jsou uvedeny níže:
rabeprazol
omeprazol pantoprazol lansoprazol
Vhodné inhibitory čerpání protonů benzimidazolového typu jsou například popsány v EP 268 956, EP 005 129, EP 066 287 a
EP 174 726. EP 652 872 popisuje esómeprazol, t j. horečnatou. sůl (-)enantiomerů omeprazolu.
Sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I) se obvykle připraví oxidací sulfidových meziproduktů obecného vzorce (II) ve vhodném rozpouštědle.
• ··· • · « • · «
Oxidační krok . používá oxidační činidlo, jako je m-chlorperoxybenzoová kyselina, monoperoxyftalát, peroxid vodíku (s nebo bez katalyzátoru), manganistany, N-chlor- nebo N-bromsukcinimid, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-hydroperoxyhexafluor-2-propanol, jodosylbenzen, acetylacetonát manganitý, kyslík (s nebo bez katalyzátoru), ozon, peroxymonosulfát, oxid rutheničitý, perborát, jodistan, acylnitráty, tert-butylhydroperoxid, dimethyldioxírany, chlornan, amoniumnitrát oeru, 2-nitrobenzensulfinylchlorid/peroxid draselný, N-sulfonyloxaziridiny, bromitan sodný, benzoylperoxid a podobně, v rozpouštěcím systému sestávajícím z organického rozpouštědla, jako je např. dichlormethan.
Vzhledem k tomu, že inhibitory čerpání protonů benzimidazolového typu jsou velmi citlivé na degradaci za kyselých nebo neutrálních podmínek, reakční směs se obyčejně připravuje za alkalických.podmínek.
Tyto alkalické podmínky mohou rozkládat jakékoliv nežádoucí oxidační činidlo dosud přítomné v reakční směsi a mohou také neutralizovat jakoukoliv kyselinu vytvořenou, když se oxidační činidlo spotřebuje v oxidační reakci.
·· ·· • · • · · ·
Hlavním problémem u oxidační reakce při sulfidových meziproduktů obecného vzorce (II) na sloučeniny obecného vzorce (I) je přeoxidování, konvertování sulfoxidové tj. oxidace ze sulfoxidů obecného vzorce (I) na sulfony obecného vzorce (IIi;
přeoxidování
(ΠΙ)
Vytvoření přeoxidování je vzorce (III) vyhnout a může sulfonů obecného téměř nemožné se na minimu prováděním oxidační reakce při nízké teplotě a omezením množství oxidačního činidla.
Množství oxidačního činidla je typicky nižší než 1 molární ekvivalent výchozího materiálu, tj. sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II), což má nevyhnutelně za následek menší než 100% konverzi výchozího materiálu.
Obvykle je množství oxidačního činidla kompromisem mezi maximální konverzí výchozího materiálu, maximálním vytvořením sulfoxidů obecného vzorce (I) a minimálním vytvořením nežádoucích sulfonů obecného vzorce (III).
v důsledku se udržet
Kromě toho odstranění sulfonů obecného vzorce (III) se často ukázalo jako obtížné, časově náročné a nákladné, zejména pokud je nutná chromatografie s vysokým rozlišením v průmyslovém měřítku.
Předmětem tohoto vynálezu je poskytnutí zlepšeného způsobu syntézy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce (I), který je výhodnější a účinnější než dříve známé způsoby.
·· ·· • · ·
Tento vynález dosahuje uvedeného . předmětu poskytnutím zlepšeného způsobu přípravy sloučenin benzimidazolového typu obecného vzorce (I), který je charakterizován kroky.
a) reagování sloučeniny obecného vzorce (II)
s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle,
b) extrahování reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00, a odstranění vodné vrstvy,
c) extrahování organické vrstvy z předchozího kroku pomocí vodného alkalického roztoku, který má pH 13,00 nebo vyšší, a odstranění organické vrstvy,
d) izolování sloučeniny obecného vzorce (I) z vodné vrstvy z předchozího kroku.
Tento zlepšený způsob má výhodu, že první extrakční krok b) odstraňuje jakékoliv vytvořené sulfony obecného vzorce (III) a druhý extrakční krok c) odstraňuje jakékoliv nezreagované sulfidy obecného vzorce (II), čímž vodná vrstva v kroku d) obsahuje pouze žádoucí sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I), které se mohou snadno přečistit na stupeň požadovaný pro farmaceutické přípravky.
Další předností zlepšeného způsobu je, že se mohou použít vyšší množství oxidačního činidla, dávající vyšší výtěžek požadovaných sloučenin obecného vzorce (I) a méně nezreagovaných sulfidů obecného vzorce (II), poněvadž jakékoliv vytvořené nežádoucí sulfony obecného vzorce (III) se snadno odstraní prvním extrakčním krokem, a tím činí další přečištění izolovaných sulfoxidů obecného vzorce (I) mnohem snadnější.
Oxidačním činidlem používaným ve výše popsaném zlepšeném způsobu může být kyselina m-chlorperoxybenzoová, monoperoxyftalát, ··· ··
• · ·· · · ·· · • · ·
peroxid vodíku (s nebo bez katalyzátoru), manganistany, N-chlornebo N-bromsukcinimid, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin, 2-hydroperoxyhexafluor-2-propanol, j odosylbenzen, acetylacetonát manganity, kyslík (s nebo bez katalyzátoru), ozon, peroxymonosulfát, oxid rutheničitý, perborát, jodistan, acylnitráty, fcerfc-butylhydroperoxid, dimethyldioxírany, chlornan, amoniumnitrát ceru, 2-nitrobenzensulfinylchlorid/peroxid draselný, N-sulfonyloxaziridiny, bromitan sodný, benzoylperoxid a jakékoliv další oxidační činidlo vhodné pro oxidování sulfidů obecného vzorce (II). Přednostně se používá kyselina m-chlorperoxybenzoová.
Uvedené oxidační činidlo se vhodně užívá v množství 0,5 až 2,0 molární ekvivalenty výchozího materiálu, tj . sulfidů obecného vzorce (II) .
Optimální množství oxidačního činidla závisí na použitém oxidačním činidle, konkrétním sulfidu obecného vzorce (II) a dalších reakčních podmínkách, jako je rozpouštědlo a teplota, a může se snadno stanovit odborníkem v oboru.
Vodným alkalickým roztokem v prvním a druhém extrakčním kroku může být jakýkoliv vodný roztok anorganické zásady, jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a podobně, nebo jakýkoliv vodný roztok organické zásady, jako je vodný amoniak a podobně.
pH prvního extrakčního kroku se obecně pohybuje v rozmezí od 9,50 do 12,00 a přednostně od 10,50 do 11,50.
Když je sloučeninou benzimidazolového typu obecného vzorce (I) rabeprazol, pH se výhodně pohybuje v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodněji se pH pohybuje v rozmezí 10,85 do 10,95.
Sloučeniny obecného vzorce (I) se mohou izolovat z vodné vrstvy v kroku d) například přidáním organického rozpouštědla, jako je dichlormethan, do uvedené vodné vrstvy a snížením pH, čímž se uvedené sloučeniny obecného vzorce (I) přenesou do organické vrstvy.
Snížení pH se může provést například přidáním vodného roztoku amoniumacetátu. Koncentrování uvedené organické vrstvy ve vakuu pak poskytne požadované sloučeniny obecného vzorce (I).
Konkrétními sloučeninami benzimidazolového typu obecného vzorce (I), které se mohou připravit zlepšeným způsobem podle tohoto vynálezu, jsou rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lansoprazol a esomeprazol, zejména rabeprazol.
V dalším ohledu tento vynálezu také poskytuje způsob odstranění sulfonů obecného vzorce (III), ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy,
H z reakční směsi obsahující sulfoxidy obecného vzorce (I) , ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a- jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy,
R3 R4
extrahováním reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozmezí od 9,50 do 12,00, přednostně od 10,50 do 11,50, a odstraněním vodné vrstvy a izolováním· sulfoxidů obecného vzorce (I) z organické vrstvy.
4·· ··
9 · • 4 ·
4· 9999
9
9 ·
4 4 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 • 4 9 «
Když je sulfoxidem obecného vzorce (I) rabeprazol, pH se přednostně pohybuje v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodně je pH v rozsahu od 10,85 do 10,95.
Výhodným provedením uvedeného způsobu odstranění sulfonů obecného vzorce (III) je, když sulfoxidem obecného vzorce (I) je rabeprazol.
Tento vynález je níže doložen neomezujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
V dále popsaných postupech se používají následující zkratky: „m-CPBA znamená kyselinu meta-chlorperoxybenzoová, „PTBI znamená 2“ [ [ [4- (3-methoxypropoxy) -3-methyl-2-pyridinyl]methyl] thio] -líř-benzimidazol, „PPSI znamená 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (také známý jako rabeprazol), a „SUBI znamená 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfonyl]-lH-benzimidazol.
Příklad 1
Do roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlormethanu (688 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -20 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,22 mol) v dichlormethanu (330 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -20 °C. Reakční směs se míchala při -20 °C po dobu 30 minut.
_P_rvní _ ext_rakční_ k_r_ok
Do organické vrstvy se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 10,40 pomocí roztoku NaOH (10%). pH reakční směsi se nastavilo na pH = 10,85 pomocí vodného roztoku NH3 a z organické vrstvy se odseparovala vodná vrstva.
• · ···· ·· ··
Druhý_θxí_rakční_ k_r_ok
Do organické vrstvy se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (168 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí zbytku. Uvedený zbytek se krystalizoval z acetonu za poskytnutí PPSI (0,143 mol,
%)
Příklad 2
Do. roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlormethanu (688 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -20 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,15 mol) v dichlormethanu (360 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -20 °C. Reakční směs se míchala při -20 °C po dobu 30 minut.
Extra kční_ _kr o k
Do reakční směsi se přidala voda (368 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Organická vrstva se odstranila a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (168 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí zbytku. Uvedený zbytek se krystalizoval z acetonu za poskytnutí PPSI (0,11 mol, 44 %) .
Čistota získaného PPSI se změřila pomocí HPLC na koloně Nucleosil 100 C18 (5 pm, 150 mm x 4,6 mm I.D.) používající izokratickou eluci s rychlostí průtoku 1 ml/minutu, mobilní fází sestávající ze 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je směsí 0,05 Μ KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v poměru 2:1 (obj./obj.); eluent B je methanol) a UV detekcí při 290 nm.
• ·*· • · « • 0 « ·· ·· » · · · ·· 99·· • · ···· ·
Tabulka 1: srovnání reakčních parametrů (výtěžek PPSI se stanoví po krystalizaci a vztahuje se k výchozímu materiálu PTBI)
| mol. ekvivalent m-CPBA | Výtěžek PPSI | % vedlejšího produktu (SUBI) | |
| Příklad 1 | 0,88 | 57 % | < 0,8 % |
| Příklad 2 | 0,60 | 44 % | < 0,8 % |
Pro použití do farmaceutických přípravků by PPSI, obecně známý jako rabeprazol, neměl obsahovat více než 0,8 % sulfonu
SUBI. Z tohoto důvodu použití prvního extrakčního kroku, který odstraňuje jakýkoliv vytvořený sulfon z reakční směsi, bere v úvahu použití vyššího množství oxidačního činidla, a tím získání podstatně vyššího výtěžku PPSI bez nutnosti měnit postup zpracování, tj. krystalizaci, pro získání sulfoxidu PPSI obsahujícího 0,8 % nebo méně sulfonu SUBI.
Příklad 3: celková oxidace a postup extrakce
A. Způsob A (s dodatečným extrakčním krokem pro odstranění sulfonu obecného vzorce (III))
Do roztoku sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II) (0,05 mol) v dichlormethanu (137,5 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -40 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,92 ekvivalentů nebo 0,046 mol) v dichlormethanu (82,5 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -40 °C. Reakční směs se míchala při -40 °C po dobu 30 minut.
První _extr_akční_ k_rok
Chlazení reakční směsi se zastavilo před tím, než se pH zvýšilo na 10,40 pomocí roztoku NaOH (10%) a do organické vrstvy ·« ·♦ • · · • * *·· • · · · « • · · · • · · · • · · • · ♦ · • · · »· ···· ·· · • · · * · · · • *···· • · · se přidala voda (75 ml) . pH reakční směsi se nastavilo na pH = 11,10 pomocí vodného roztoku NH3 a z organické vrstvy se odseparovala vodná vrstva.
Druhý_®ňt_r_akční_ k_rok
Do organické vrstvy z předchozího kroku se přidala voda (75 ml) a pH se zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%). Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (75 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,44. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí pevného zbytku.
B. Způsob B (bez dodatečného extrakčního kroku pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III))
Do roztoku sulfidového meziproduktu obecného vzorce (II) (0,05 mol) v dichlormethanu (137,5 ml), míchaného a udržovaného při teplotě -40 °C, se po dobu 1 hodiny přidával roztok m-CPBA (0,92 ekvivalentu nebo 0,046 mol) v dichlormethanu (82,5 ml), zatímco se teplota reakční směsi udržovala na -40 °C. Reakční směs se míchala při -24 °C po dobu 30 minut.
Ext_r akční_ _kro k
Chlazení reakční směsi se zastavilo před tím, než se pH zvýšilo na 13,0 pomocí roztoku NaOH (10%) a do organické vrstvy se přidala voda (75 ml) . Odstranila se organická vrstva a do vodné vrstvy se přidal dichlormethan (75 ml). Za míchání se přidal vodný roztok amoniumacetátu pro nastavení pH na 10,50. Vodná vrstva se odstranila z organické vrstvy a organická vrstva se zkoncentrovala za sníženého tlaku za poskytnutí pevného zbytku.
·· ·· • · · • · ··· • · · * • · · · ·· *
* · *· ·· «· · • « • · · • · ···· ·· · • * * • · · » • ····· • · · ·· ·
C. Výsledky
Následující Tabulka 3 uvádí výsledky pro inhibitory čerpání protonů rabeprazol, omeprazol a lansoprazol, připravené dvakrát, s použitím Způsobu A (s dodatečným extrakčním krokem pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III)), a Způsobu B (bez dodatečného extrakčního kroku pro odstranění sulfonů obecného vzorce (III)).
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu rabeprazolu byl 2-[[[ 4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]methyl]thio]-ltf-benzimidazol.
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu omeprazolu byl 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] thio] -líf-benzimidazol.
Výchozím sulfidem obecného vzorce (II) pro přípravu lansoprazolu byl 2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluorethoxy)-2-pyridinyl]methyl] thio] -líf-benzimidazol.
Množství sulfonů obecného vzorce (III) a sloučeniny obecného vzorce (I), které jsou přítomny v získaných pevných zbytcích, připravené podle Způsobu A nebo Způsobu B, se měřilo pomocí HPLC na koloně Nucleosil 100 C18 (5 pm, 150 mm x 4,6 mm
I.D.) používající izokratickou eluci s rychlostí průtoku 1 ml/minutu, mobilní fází sestávající ze 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je směsí 0,05 M KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v poměru 2:1 (obj./obj.); eluent B je methanol) a UV detekcí při 290 nm. Standardní odchylka je menší než 5%.
Tabulka 3: množství sulfonů obecného vzorce (III) a sloučenin obecného vzorce (I) přítomných v získaných pevných zbytcích • 9 99 • · · 9 • ·999 9 • · 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 99 •9 9999
9
9
9
9 9 • · 9
9
9
99
| Rabeprazol | % sulfonu ve zbytku | % rabeprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 0,33 | 92,5 |
| Způsob B | 0,78 | 90,4 |
| Omeprazol | % sulfonu ve zbytku | % omeprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 0,26 | 99,4 |
| Způsob B | 0,53 | 100,5 |
| Lansoprazol | % sulfonu ve zbytku | % lansoprazolu ve zbytku |
| Způsob A | 4,1 | 100,5 |
| Způsob B | 11,3 | 97,8 |
Woif-gjtf
Claims (10)
- Patentové nároky1. Zlepšený způsob přípravy obecného vzorce (I) sloučenin benzimidazolového typu (D ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy,R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy, vyznačující se krokya) reagování sloučeniny obecného vzorce (II) s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle,b) extrahování reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00, a odstranění vodné vrstvy,c) extrahování organické vrstvy z předchozího kroku pomocí vodného alkalického roztoku, který má pH 13,00 nebo vyšší, a odstranění organické vrstvy,d) izolování sloučeniny obecného vzorce (I) z vodné vrstvy z předchozího kroku.
- 2. Způsob podle nároku 1, kde pH z prvního, extrakčního krokub) se pohybuje v rozmezí od 10,50 do 11,50.• 4 • 444 • 44444 • 4 4 • 4 4 « «44 ·« « «4« • 4 44« 4
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, kde oxidační činidlo je vybráno z kyseliny m-chlorperoxybenzoové, monoperoxyftalátu, peroxidu vodíku (s nebo bez katalyzátoru), manganistanů, N-chlornebo N-bromsukcinimidu, 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoinu, 2-hydroperoxyhexafluor-2-propanolu, j odosylbenzenu, acetylacetonátu manganitého, kyslíku (s nebo bez katalyzátoru), ozonu, peroxymonosulfátu, oxidu rutheničitého, perborátu, jodistanu, acylnitrátů, fcert-butylhydroperoxidu, dimethyldioxíranů, chlornanu, amoniumnitrátu ceru, 2-nitrobenzensulfinylchloridu/peroxidu draselného, N-sulfonyloxaziridínů, bromitanu sodného nebo benzoylperoxidu.
- 4. Způsob podle nároku 3, kde oxidačním činidlem je kyselina m-chlorperoxybenzoová.
- 5. Způsob podle kteréhokoliv nároku 1 až 4, kde sloučeniny benzimidazolového typu obecného vzorce (I) jsou vybrány z rabeprazolu, omeprazolu, pantoprazolu, lansoprazolu a esomeprazolu.
- 6. Způsob podle nároku 5, kde sloučeninou benzimidazolového typu obecného vzorce (I) je rabeprazol.
- 7. Způsob podle nároku 6, kde pH z prvního extrakčního kroku b) se pohybuje v rozmezí od 10,70 do 11,20, výhodně se pH pohybuje v rozmezí od 10,85 do 10,95.
- 8. Způsob odstranění sulfonů obecného vzorce (III), ve kterém R1 a R2 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methoxy nebo difluormethoxy, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo navzájem různé a jsou vybrány z vodíku, methylu, methoxy, methoxypropoxy nebo trifluorethoxy, ·· *· ♦ · ♦ • · ··· • · · ♦ • · · · ···· • Λ · • ♦ ♦ • · · · • · ·· · • · · ·· · z reakční směsi obsahující sulfoxidy obecného vzorce extrahováním reakční směsi pomocí vodného alkalického roztoku s pH v rozmezí od 9,50 do 12,00, odstraněním vodné vrstvy a izolováním sulfoxidů obecného vzorce (I) z organické vrstvy.
- 9. Způsob podle nároku 8, kde pH extrakčního kroku se pohybuje v rozmezí od 10,50 do 11,50.
- 10. Způsob podle některého z nároků 8 nebo 9, kde sulfoxidem obecného vzorce (I) je rabeprazol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01202696 | 2001-07-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2004208A3 true CZ2004208A3 (cs) | 2005-03-16 |
| CZ304526B6 CZ304526B6 (cs) | 2014-06-18 |
Family
ID=8180641
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004-208A CZ304526B6 (cs) | 2001-07-16 | 2002-07-09 | Způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu a způsob odstraňování sulfonů |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6919459B2 (cs) |
| EP (1) | EP1409478B1 (cs) |
| JP (1) | JP4320250B2 (cs) |
| KR (1) | KR100914175B1 (cs) |
| CN (1) | CN1235899C (cs) |
| AT (1) | ATE321758T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002321204B2 (cs) |
| BR (1) | BRPI0211101B8 (cs) |
| CA (1) | CA2450433C (cs) |
| CZ (1) | CZ304526B6 (cs) |
| DE (1) | DE60210292T2 (cs) |
| EA (1) | EA005773B1 (cs) |
| EE (1) | EE05402B1 (cs) |
| ES (1) | ES2261703T3 (cs) |
| HK (1) | HK1069168A1 (cs) |
| HU (1) | HU230155B1 (cs) |
| IL (2) | IL159854A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA04000433A (cs) |
| NO (1) | NO324257B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ530168A (cs) |
| PL (1) | PL208291B1 (cs) |
| SK (1) | SK287245B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003008406A1 (cs) |
Families Citing this family (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040235903A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-11-25 | Khanna Mahavir Singh | Amorphous form of esomeprazole salts |
| MXPA05013316A (es) * | 2003-06-10 | 2006-03-17 | Teva Pharma | Proceso para preparar bencimidazoles 2[-(piridinil)metil]sulfinil-sustituidos y derivados clorados novedosos de pantoprazol. |
| JP4987477B2 (ja) * | 2004-08-20 | 2012-07-25 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | ベンズイミダゾール誘導体の製造方法 |
| WO2006049486A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. | A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES |
| EP1681056A1 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-19 | Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Process for preparing lansoprazole |
| GB0525710D0 (en) * | 2005-12-17 | 2006-01-25 | Pliva Hrvatska D O O | An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| EP1818331A1 (en) | 2006-02-14 | 2007-08-15 | EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. | Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity |
| WO2007129328A2 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles |
| WO2007138468A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Wockhardt Ltd | Processes for the preparation of lansoprazole |
| WO2008017020A2 (en) * | 2006-08-03 | 2008-02-07 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing proton pump inhibitors |
| WO2008045777A2 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-17 | Dr. Reddy's Labortories, Ltd. | A process for the preparation of benzimidazole derivatives and their salts |
| EP1947099A1 (en) | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| WO2008152462A1 (en) * | 2007-06-15 | 2008-12-18 | Emcure Pharmaceuticals Limited | A process of sulfoxidation of biologically active compounds |
| US8247568B2 (en) * | 2007-06-21 | 2012-08-21 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of pure rabeprazole |
| EP2022789A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-11 | Farmaprojects, S.A. | Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor |
| WO2009066317A2 (en) * | 2007-08-20 | 2009-05-28 | Macleods Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of pantoprazole sodium |
| EP2030973A1 (en) * | 2007-08-31 | 2009-03-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles |
| US8071781B2 (en) | 2008-11-11 | 2011-12-06 | Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. | Process for preparing rabeprazole sodium |
| ES2581314T3 (es) * | 2010-03-02 | 2016-09-05 | Seattle Genetics, Inc. | Métodos de cribado de anticuerpos |
| CN104418837A (zh) * | 2013-08-19 | 2015-03-18 | 长沙市如虹医药科技有限公司 | 一种氧化硫醚成亚砜的方法 |
| CN104402866A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 |
| CN104402867A (zh) * | 2014-11-07 | 2015-03-11 | 烟台万润精细化工股份有限公司 | 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法 |
| CN104530006B (zh) * | 2015-01-06 | 2018-05-11 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 兰索拉唑的制备方法 |
| CN104744440B (zh) * | 2015-03-12 | 2016-09-07 | 常州康丽制药有限公司 | 雷贝拉唑硫醚的回收方法 |
| CN110487918B (zh) * | 2018-05-14 | 2022-02-08 | 中国医学科学院药物研究所 | 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法 |
| CN109354587B (zh) * | 2018-10-18 | 2020-09-18 | 成都天台山制药有限公司 | 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| KR960002912B1 (ko) * | 1993-02-19 | 1996-02-28 | 영진약품공업주식회사 | 신규한 벤즈이미다졸 유도체 |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| CN1053444C (zh) * | 1996-03-20 | 2000-06-14 | 常州市第四制药厂 | 奥美拉唑的一种精制方法 |
| SK283805B6 (sk) * | 1996-09-09 | 2004-02-03 | Slovakofarma, A. S. | Spôsob prípravy omeprazolu |
| SI20019A (sl) * | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
-
2002
- 2002-07-09 US US10/483,587 patent/US6919459B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EA EA200400185A patent/EA005773B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 NZ NZ530168A patent/NZ530168A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 DE DE60210292T patent/DE60210292T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EE EEP200400052A patent/EE05402B1/xx unknown
- 2002-07-09 CN CNB028139615A patent/CN1235899C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 EP EP02754865A patent/EP1409478B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 SK SK92-2004A patent/SK287245B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 IL IL15985402A patent/IL159854A0/xx unknown
- 2002-07-09 CA CA2450433A patent/CA2450433C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AU AU2002321204A patent/AU2002321204B2/en not_active Expired
- 2002-07-09 JP JP2003513965A patent/JP4320250B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 AT AT02754865T patent/ATE321758T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 PL PL367006A patent/PL208291B1/pl unknown
- 2002-07-09 BR BRPI0211101A patent/BRPI0211101B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 KR KR1020037015941A patent/KR100914175B1/ko active IP Right Grant
- 2002-07-09 CZ CZ2004-208A patent/CZ304526B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-07-09 ES ES02754865T patent/ES2261703T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-07-09 MX MXPA04000433A patent/MXPA04000433A/es active IP Right Grant
- 2002-07-09 WO PCT/EP2002/007693 patent/WO2003008406A1/en active IP Right Grant
- 2002-07-09 HU HU0400610A patent/HU230155B1/hu unknown
-
2004
- 2004-01-08 NO NO20040074A patent/NO324257B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-01-14 IL IL159854A patent/IL159854A/en active IP Right Grant
-
2005
- 2005-02-25 HK HK05101607A patent/HK1069168A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2004208A3 (cs) | Zlepšený způsob přípravy sloučenin benzimidazolového typu | |
| AU2002321204A1 (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US7439367B2 (en) | Pharmaceutical process and compounds prepared thereby | |
| EP2030973A1 (en) | Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles | |
| KR20040029966A (ko) | 치환된 2-(2-피리딜메틸)설피닐-１ｈ-벤즈이미다졸 | |
| KR100657094B1 (ko) | 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법 | |
| WO2007026188A1 (en) | Process for the manufacture of antiulceratives | |
| EP1575941B1 (en) | Process for preparing (S)-pantoprazole | |
| WO2007129328A2 (en) | Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles | |
| KR20090041023A (ko) | 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1에이치-벤즈이미다졸의 제조방법 | |
| CZ20041027A3 (cs) | Zpusob prípravy sulfoxidu benzimidazolového typu,generického názvu Rabeprazol, vysoké cistoty | |
| AU2002240242A1 (en) | Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20220709 |