CN104402866A - 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法 - Google Patents

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刘晓平
徐慧兰
杜体健
高健
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Abstract

本发明涉及一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法，包括：2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在碱的作用下经亲核取代反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，即杂质J；杂质J经氧化反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即杂质K。本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，能做为杂质检测中的对照品使用。

Description

一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的制备方法，具体涉及一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
埃索美拉唑(esomeprazole)，是由瑞典AstraZeneca(阿斯利康)公司分离合成的全球第一个异构体质子泵抑制剂(I-PPI)，2000年9月在英国首次上市，是奥美拉唑的S-异构体，也是目前唯一的I-PPI质子泵的特异性抑制剂。埃索美拉唑通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂，呈弱碱性，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H/K-ATP酶(质子泵)，对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。对胃食管反流病治疗在症状缓解、抑制胃酸、促进食管炎改善方面均优于奥美拉唑。
埃索美拉唑在临床使用中出现过头痛、腹泻、腹痛、腹胀、便秘、血清转氨酶偏高等许多不良反应。药品在临床使用中出现的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中存在的杂质有着很大的关系。
药物的杂质是指药物中存在的无治疗作用、或影响药物的稳定性和疗效、甚至对人体健康有害的物质。一般来说，是指在生产和储存过程中引入或产生的药物以外的其他化学物质。药物质量标准中的杂质是指在按照经国家有关药品监督管理部门依法审查批准的规定工艺和规定原辅料生产的药物中，由其生产工艺和原辅料带入的杂质，或经稳定性实验确定的在储存过程中产生的降解产物。药物质量标准中的杂质不包括改变生产工艺或改变原辅料而产生的新的杂质，也不包括渗入或污染的外来物质。药物生产企业改变生产工艺或原辅料，并由此带入的新的杂质对原质量标准的修订应依法向有关药品监督管理部门申报批准。
药物的杂质一般与特定的药物有关，主要源于以下几个方面：
1.药物生产过程中广泛使用的溶剂、催化剂等。
2.原料不纯或反应不完全存在的反应原料，以及中间体或副产物等，在精制时未能按照要求的。标准除去。
3.药物在储存过程中受温度、湿度、微生物、时间等外界因素的影响使药物发生水解、氧化、分解、异构化、发霉等变化，从而使药物中产生有关的杂质。
4.手性药物的光学异构体。
5.药物的多种晶型。
6.从植物原料中分离提取药物，由于植物中常会存在与药物化学结构及性质相似或不相似的成分完全而引入的物质。
7.放射药物中的衰减物质。
8.生物工程制品中异常表达的蛋白质。
9.重金属及无机盐。
杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，是药物质量保证的关键因素之一。
欧洲药典和有关文献报导了埃索美拉唑的杂质结构，但是关于这些杂质的合成方法未见报导。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法，本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，能做为杂质检测中的对照品使用。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法，包括：
1)2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在碱的作用下经亲核取代反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，即杂质J；
2)杂质J经氧化反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即杂质K。
在上述技术方案的基础上，本发明还可以做如下改进。
进一步，在1)中，所述2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和碱反应的物质的量的比为1:(1-2):(3-5)，反应时间为2-5h。
进一步，在1)中，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
进一步，在2)中，所述氧化反应中所用的氧化剂为质量纯度85％的间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、N-溴代丁二酰亚胺、质量纯度70％的叔丁基过氧化氢中的一种或几种的混合物。
进一步，当氧化剂为质量纯度85％的间氯过氧苯甲酸时，反应溶剂为乙酸乙酯；当氧化剂为质量纯度70％的叔丁基过氧化氢时，反应溶剂为体积比2:10:1的正丁醇-丙酮-水；当氧化剂为高碘酸钠或N-溴代丁二酰亚胺时，反应溶剂为体积比8:1的乙酸-水。
进一步，在2)中，所述杂质J与氧化剂反应的物质的量的比为1:(1-2.5)，反应时间为4-7小时，反应温度为0-15℃。
本发明的埃索美拉唑杂质J和K的合成路线如下：
以2,3,5-三甲基吡啶为原料，经过氧化氢氧化制得2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物；2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物经浓硝酸和浓硫酸硝化反应制得2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物；2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物与乙酸酐发生重排反应后再水解制得4-硝基-3,5-二甲基-2-吡啶甲醇，再与氯化亚砜发生亲核取代反应制得2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐；2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在碱的作用下经亲核取代反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(杂质J)；杂质J经氧化反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(杂质K)。
本发明的有益效果是：本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，可以做为杂质检测中的对照品使用。
具体实施方式
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
中间体2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物、4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物、2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐参考文献《2-氯甲基-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶盐酸盐的制备》(戴桂元，刘德龙，刘蕴等，中国医药工业杂志，2004,35(5):261-262)的制备方法，具体反应如下：
2,3,5-三甲基吡啶12.1g(0.1mol)、乙酸40mL和30％双氧水11mLl(0.1mol)于100℃搅拌反应3h，补加30％双氧水(5.3mL，0.05mol)，继续保温反应10h，静置过夜。减压蒸除水和乙酸，残余物冷却，得浅黄色固体2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物12.5g，收率93.7％。熔点41-43℃，ESI-MS(m/z):137.1[M+H]+。
将2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物13.70g(0.100mol)和浓硫酸12mL的混合物加热至90℃，向其中滴加20mL浓硫酸和18.90g(0.300mol)浓硝酸的混合溶液，滴毕，继续在90℃反应5h后，冷却至室温，将反应液倒入碎冰中，加入NaOH调节体系的pH＝8，而后加入乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸镁干燥后，旋蒸除去溶剂，得到白色固体4-硝基-2,3,5-三甲基吡啶-N-氧化物17.40g，收率95.6％，m.p.:67-69℃。
将2,3,5-三甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物3.64g(0.020mol)和乙酸酐6.12g(0.060mol)的混合物加热至110℃，反应5h后，旋蒸除去残留的乙酸酐，冷却后加入NaOH的水溶液调节体系的pH＝7后，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，有机相经无水硫酸镁干燥。滤除干燥剂，蒸除溶剂，向残余物中加入氯化亚砜7.14g(0.060mol)，加热回流4h后，旋蒸除去多余的氯化亚砜和溶剂，剩余物加入乙醇重结晶，抽滤，干燥，得到浅黄色固体2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐3.38g，两步总收率74.6％，m.p.:118-120℃，ESI-MS(m/z):190.1([M+H]+)。
将2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐2.27g(0.01mol)、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑1.80g(0.01mol)和150mL水的混合物加热至60℃，加入2.0g(0.05mol)NaOH，继续在60℃反应4h，冷却，抽滤，得到褐色粉末，经乙醇重结晶后得到白色固体5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑(杂质J)2.77g，收率83.0％，纯度99.7％，m.p.:149-150℃。ESI-MS(m/z):334.4([M+H]+)；IR(KBr):υ3538,3077,2997,1632,1552,1453,1341,1200,814；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.39(s,3H),2.49(s,3H),3.85(d,3H),4.42(s,2H),6.94(s,1H),7.13(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.32(s,1H),11.99(s,1H)。
类似地，改变反应物投料摩尔比、反应时间，获得杂质J，结果于表1。
表1.杂质J的制备(溶剂:水，碱:氢氧化钠)
在无水甲醇溶剂中，甲醇钠作用下的反应结果见表2。
表2.杂质J的制备(甲醇钠作用下)
在无水乙醇溶剂中，乙醇钠作用下的反应结果见表3。
表3.杂质J的制备(乙醇钠作用下)
将杂质J 3.34g(0.010mol)和30mL乙酸乙酯置于冰水浴中，然后加入2.60g(0.015mol)质量纯度85％的间氯过氧苯甲酸，继续在冰水浴下反应4h后，加入50mL饱和硫代硫酸钠溶液搅拌10min，静置分层，取有机相，水相加入乙酸乙酯(20mL×2)萃取后，合并有机相，无水硫酸镁干燥后，滤除干燥剂，旋蒸除去溶剂，粗品用丙酮重结晶后得到浅黄色粉末5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(杂质K)2.91g，收率83.3％，纯度99.3％。m.p.>155℃；ESI-MS(m/z):350.6([M+H]+)；IR(KBr):υ3442,3160,3003,2939,1622,1589,1488,1445,1384,1194,884,829；1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.35(s,3H),2.37(s,3H),3.86(s,3H),4.62-4.84(m,2H),6.93-6.97(m,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.9Hz,1H),8.24(s,1H),10.89(s,1H)。
类似地，改变反应物投料摩尔比、反应温度、反应时间，获得杂质K，结果汇列于表4。
表4.杂质K的制备(质量纯度85％间氯过氧苯甲酸氧化)
在体积比为8:1的乙酸-水溶液中，高碘酸钠作氧化剂的反应结果见表5。
表5.杂质K的制备(高碘酸钠氧化)
在体积比为8:1的乙酸-水溶液中，用N-溴代丁二酰亚胺作为氧化剂的反应结果见表6。
表6.杂质K的制备(N-溴代丁二酰亚胺氧化)
在体积比为2:10:1的正丁醇-丙酮-水溶液中，用质量纯度70％叔丁基过氧化氢作为氧化剂的反应结果见表7。
表7.杂质K的制备(质量纯度70％叔丁基过氧化氢氧化)
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备埃索美拉唑杂质J和K的方法，其特征在于，包括：
1)2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐与2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑在碱的作用下经亲核取代反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H-苯并咪唑，即杂质J；
2)杂质J经氧化反应制得5-甲氧基-2-[(4-氯-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，即杂质K。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在1)中，所述2-氯甲基-4-氯-3,5-二甲基吡啶盐酸盐、2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑和碱反应的物质的量的比为1:(1-2):(3-5)，反应时间为2-5h。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：在1)中，所述碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠中的一种。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在2)中，所述氧化反应中所用的氧化剂为质量纯度85％的间氯过氧苯甲酸、高碘酸钠、N-溴代丁二酰亚胺、质量纯度70％的叔丁基过氧化氢中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，当氧化剂为质量纯度85％的间氯过氧苯甲酸时，反应溶剂为乙酸乙酯；当氧化剂为质量纯度70％的叔丁基过氧化氢时，反应溶剂为体积比2:10:1的正丁醇-丙酮-水；当氧化剂为高碘酸钠或N-溴代丁二酰亚胺时，反应溶剂为体积比8:1的乙酸-水。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，在2)中，所述杂质J与氧化剂反应的物质的量的比为1:(1-2.5)，反应时间为4-7小时，反应温度为0-15℃。
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