WO2008025735A1 - Subtituierte oxindol-derivate und deren verwendung als vasopressin-und/oder oxytocin-rezeptor liganden - Google Patents

Subtituierte oxindol-derivate und deren verwendung als vasopressin-und/oder oxytocin-rezeptor liganden Download PDF

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Thorsten Oost
Astrid Netz
Charles W. Hutchins
Wolfgang Wernet
Wolfgang Lubisch
Liliane Unger
Wilfried Hornberger
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Abbott Gmbh & Co. Kg
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    • C07D487/08—Bridged systems

Definitions

  • the present invention relates to novel substituted oxindole derivatives, medicaments containing them and their use for the treatment of diseases.
  • Vasopressin is an endogenous hormone that has a variety of effects on organs and tissues. In various disease states, it is believed that the vasopressin system plays a role, such as heart failure and hypertension.
  • three receptors V1a, V1b and V3 and V2 are known, through which vasopressin mediates its numerous effects. Therefore, antagonists of these receptors are being investigated as potential new therapeutic approaches to the treatment of disease (M. Thibonnier, Exp. Olpin Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740).
  • Oxytocin is a hormone produced in neurosecretory neurons of the hypothalamus and, bound to neurophysins, transported to the pituitary backbone and stored there. Oxytocin stimulates the contraction of the uterine musculature and the myoepithelial cells of the mammary gland (milk injection); the uterine contractility is varied by estrogens (promoting effects) and progestagens (inhibitory effects). Oxytocin is degraded by the enzyme oxytocinase. Oxytocin is used in obstetrics (e.g., for labor induction, postpartum uterine atony) (cited: Roche Lexicon Medicine 5th Edition).
  • novel substituted oxindoles which carry an aryl-sulfonyl group in the 1-position.
  • 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indole-2-ones have already been described as ligands of vasopressin receptors.
  • WO 93/15051, WO 95/18105, WO 98/25901, WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 and WO 01/98295 describe derivatives which are derived from the oxindole skeleton and in the 1-position Arylsulfonly deficit bear. These compounds differ significantly in the substitution in the 3-position.
  • WO 93/15051 and WO 98/25901 describe 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of the vasopressin receptors in which the oxindole skeleton is in the 3-position by two alkyl radicals substituted, which may also be a cycloalkyl radical (spiro linkage).
  • the spiro ring may contain heteroatoms such as oxygen and nitrogen (optionally with substituents).
  • WO 95/18105 describes 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2H-indol-2-ones as ligands of vasopressin receptors having a nitrogen atom in the 3-position.
  • radicals are attached in the 3-position, which may be alkyl, cycloalkyl, phenyl or benzyl radicals (each optionally with substituents).
  • WO 03/008407 describes 1-phenylsulfonyloxindoles in which pyridylpiperazines are bonded to the oxindole via an oxycarbonyl group in the 3-position.
  • the object of the present invention is to provide further compounds for the treatment or prophylaxis of various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent diseases which have a high and selective activity, preferably in particular over the vasopressin V 16 receptor.
  • a C ⁇ -C-io-Ary! is that with one, two, three or four residues selected from the
  • R A 1 , R A 2 , R A 3 and / or R A 4 may be substituted, wherein R A 1 , R A 2 , R A 3 and R A 4 are independently selected and independently of their occurrence from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, in each case optionally substituted ORA 5 , CORA 5 , COOR A 5 , SR A 5 , C 3 -C 7 -cycloalkyl, OCOR A 5 , SO 2 NR A A 6 R 7, CONR 6 R A A 7, C 0 -C 4 -alkylene-CN, Ci-C 6 haloalkyl, -C 6 haloalkoxy, NO 2, C 0 -C 4 -alkylene-OR 5 A, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6
  • Alkylene CONH (C 1 -C 4 -alkyl), NHCOCH 3 , NO 2 , (CH 2 ) o-2- OH, OC r C 6 -alkyl, (CH 2 ) 0-2 -O-Ci-C 4 -alkyl, 0-C o -C 4 -alkylene-phenyl, phenyl,
  • R A 5 independently of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched radical dC 6 alkyl, or a branched or unbranched, optionally substituted radical C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C ⁇ alkynyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-C 3 -C 7 cycloalkyl or C r C 4 alkylene
  • R A 6 and R A 7 independently of one another and independently of their occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, dd- Alkylene-dd-alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -C 7 -cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene-aryl, or a radical -SO 2 R A 5 , -CO 2 R A 5 , -CO-NR A 5 R A 5 , or - COR A 5 , or together with the nitrogen atom to which they are bonded, for a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated nitrogen heterocycle, which may have another heteroatom from the group O, S and NR A 76 and which is unsubstituted and / or 1, 2, 3 or 4 substituents
  • an aromatic or partly aromatic C 6 -C 0 is mono- or anellated bicyclo which has up to four radicals selected from the group consisting of R B1, R B2, R B3, R 6 and 4 may be substituted, R 6 1 , R B 2 , R B 3 and R 6 4 are independently of one another and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, OR 6 5 ,
  • R 6 regardless of its respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted -C 6 alkyl, C 2 - Ce alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C 5 alkylene-C 4 alkoxy, mono- or bis- (C r -C 6) - alkylamino (CrC 4) -alkylene or (Ci-C 6) acylamino (Ci-C 4) alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 0) aryl, Cs-Cr heterocycloalkyl, C 3 - Cr-heterocycloalkenyl, (C 3 -C 0) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 -alkylene-C 3 -
  • C 7 cycloalkyl Ci-C 4 -alkylene- (C 6 -C 0) aryl, C r C 4 alkylene C 3 -C 7 - heterocycloalkyl, dC 4 alkylene Cs-C T -Heterocyloalkenyl - or C 1 -C 4 -alkylene (C 2 -C 10) -hetaryl,
  • R 6 6 and R 6 7 independently and independently of their respective
  • Occurrence is hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, -C 5 - alkylene-dC 4 alkoxy, mono- or bis- ( Ci-C 6) alkylamino (C- ⁇ -C 4) alkylene or (CrC 6) acylamino (Ci-C 4) alkylene radical or an optionally substituted (C 6 -C 0) aryl -, Cs-C ⁇ -1-leterocycloalkyl-, C 3 -C 7 -
  • R 6 6 and R 6 7 independently of their respective occurrence together a 3 to 7-membered, optionally substituted, or preferably with CrC ⁇ -alkyl, OMe, halogen-substituted, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle which in addition to the ring nitrogen atom up to three further different or identical heteroatoms selected from the group consisting of O, N and S may contain, and optionally two substituted on this heterocycle radicals R x and R x together a fused, saturated, unsaturated or aromatic carbocycle or heterocycle, up to three different or like heteroatoms selected from
  • R 1 and R 2 independently of one another are hydrogen, Br, F, Cl, J, C 4 -alkylene-CN, CN, Ci-C 6 haloalkyl, Ci-C 6 haloalkoxy, NO 2, C 4 - alkylene OR ⁇ 1, OR x 1, 0-Ci-C4-alkylene- ( C 6 -Cio) aryl, O- (C 6 -C 0) aryl, 0-C r C 4 - alkylene-hetaryl, O-hetaryl, Ci-C 4 -alkylene- (C 6 -C 0) - aryl, (C 6 -C 0) aryl, Ci-C 4 - alkylene-hetaryl, (C 2 -C 0) hetaryl, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 - Ce-alkenyloxy, C 2 -C 6
  • R x 1 independently of its occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, Ci-C 5 alkylene CrC 4 alkoxy, mono- or bis- (C r C6) - alkylamino (Ci-C 4) alkylene or (CrC 6) acylamino (Ci-C4) alkylene or an optionally substituted (C 6 -C 0) aryl, Cs-C ⁇ -1-leterocycloalkyl-, C 3 -C 7 - heterocycloalkenyl, (C2 -Cio) hetaryl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 4 - alkylene-C 3 -C 7 - cycloalkyl, Ci-C 4 -alkylene- (C 6 -C 0) aryl, C r C 4
  • R x and R x 2 3 independently of each other and independently of their respective occurrence hydrogen, a branched or unbranched, optionally substituted radical C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 5 -alkylene-C 1 -C 4 -alkoxy, mono- or bis (C 1 -C 6 ) -alkylamino- (C 1 -C 4 ) -alkylene- or (C 1 -C 6 ) -
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen or an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents ⁇ - or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting from N, O and S, wherein the aromatic heterocycle may have one, two or three substituents R x 1 independently of one another and independently of their respective
  • Occurrence are selected from the group consisting of the radicals hydrogen, Br, F, Cl, I, C r C 4 -alkylene-CN, CN, C r C 6 haloalkyl, C r C 6 - haloalkoxy, NO 2, CrC 4 alkylene-OR x 1, x OR 1, O-Ci-C4-alkylene- (C 6 -C 0) aryl, O- (C 6 -C 0) aryl, OC r C 4 alkylene-hetaryl , O-hetaryl, Ci-C 4 -alkylene- (C 6 -C 0) - aryl, (C 6 -C 0) aryl, C r C 4 alkylene-hetaryl, (C 2 -C 0) hetaryl , C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 -
  • R y is the general formula
  • R ⁇ 1 , R ⁇ 2 , R ⁇ 3 , R ⁇ 4 , R ⁇ 5 and R ⁇ 6 are independently selected from the group consisting of H, C 1 -C 6 -alkyl or C 3 -C 7 -cycloalkyl,
  • n is the integer 1, 2 or 3
  • n is the integer O, 1, 2 or 3,
  • radical R ⁇ 1 having one of the radicals R ⁇ 2 and R ⁇ 3, in each case together with the N or C atom to which they are bonded, is a saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7- resulting in a monocyclic ring;
  • radical R ⁇ 1 with one of the radicals R ⁇ 4 , R ⁇ 5 or R ⁇ 6 each together with the N or C atom to which they are attached, a saturated or unsaturated 4-, 5-, 6 or 7-membered monocyclic ring;
  • radical R ⁇ 1 with one of the radicals R ⁇ 2 and R ⁇ 3 together with the N or C atom to which they are attached, a saturated or unsaturated 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic Ring and additionally one or two of the radicals R ⁇ 1 and R ⁇ 2 with one or two of the radicals R ⁇ 4 , R ⁇ 5 or R ⁇ 6 each together with the N or C atom to which they are attached, see above to form a total saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic ring skeleton having 4-, 5-, 6- and / or 7-membered ring members;
  • the radical R ⁇ 1 having one of the radicals R ⁇ 4 , R ⁇ 5 or R ⁇ 6, in each case together with the N or C atom to which they are bonded is a saturated or unsaturated four, five, six or seven-membered monocyclic ring and additionally one or two of the radicals R ⁇ 1 and R ⁇ 2 with one or two of the radicals R ⁇ 4 , R ⁇ 5 or R ⁇ 6 in each case together with the N or C atom to which they are attached are linked together to form a total saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic ring skeleton having 4-, 5-, 6- and / or 7-membered ring members;
  • the thus formed 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring or the ring skeleton with 4-, 5-, 6- and / or 7-membered ring members additionally another heteroatom selected from the group consisting of O, S and NR ⁇ 5 may have as a ring member, wherein R YY 5 independently of its occurrence for hydrogen, dC 4 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl may stand, and wherein the thus formed 4-, 5-, 6- or 7-membered, saturated or unsaturated mono-, bi- or tricyclic ring or the ring skeleton with 4-, 5-, 6- and / or 7-membered ring members one or may have two substituents R ⁇ 6 and R ⁇ 7 which are selected independently of one another and independently of their respective occurrence from the group consisting of the radicals dC 6 -
  • Alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkoxy, oxo (-C O), CN, OR ⁇ 8 , NR ⁇ 9 R ⁇ Y 10 , C 1 -C 6 -alkylene NR ⁇ 9 R ⁇ 10 , SO 2 NR ⁇ 9 R ⁇ Y 10 , CONR ⁇ 9 R ⁇ 10 and halogen;
  • OZ is a 5- or 6-membered, saturated or fully or partially unsaturated heterocycle or aromatic heteroaryl ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the heterocycle or heteroaryl ring one, two or three identical or different substituents R 2 may have 1, 5 which are independent from each other and independently of their respective occurrence selected from the group consisting of residues 6 -alkyl, -C 6 haloalkyl, d-Ce Alkyloxy, CF 3 , CH
  • Rz 1 , Rz 2 , Rz 3 , Rz 4 , Rz 5 and Rz 6 are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of H, optionally substituted dC 6 alkyl, optionally substituted C 3 -C 7 -
  • Rz 7 independently of its occurrence H, OH, C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C 5 -alkoxy, C 3 -C 7 -cycloalkyl, CH 2 CH 2 COOH, NR 2 10 R 2 11 , preferably H, CH 3 , C 2 H 5 , iso -propyl, cyclohexyl, -CH 2 CH 2 COOH, NH 2 , N (CH 3 ) 2 ;
  • Rz Rz 8 and 9 are independently of each other and their respective occurrence selected from the group consisting of H, dC 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl; or R 2 8 and R z 9 independently of their respective occurrence together with the nitrogen atom, a ring selected from the group consisting of
  • Rz 10 regardless of its occurrence H, dC 6 alkyl, or C 3 -C 6 -
  • Rz 3 may, irrespective of its occurrence, also denote a group COR Z 12 , where R z 12 is independent of its occurrence for
  • Carbocycle can form, which may have a heteroatom selected from the group consisting of O, S, and NR 2 13 , as a ring member, wherein R 2 is 13 for
  • p is independently of its occurrence the integer 1 or 2;
  • Each of the above-mentioned definitions of a variable may be combined with any of the definitions of the remaining variables mentioned above. This is especially true for the combination of preferred definitions of a variable with any or preferred definitions of the remaining variables.
  • At least one compound of general formula (I) is carried out as above or according to claim 1, wherein R 1 , R 2 , A and Y, unless otherwise specified below, have the abovementioned meanings and
  • B is a phenyl ring which may be substituted with one or two identical or different radicals which are independently selected from the group consisting of chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, CF 3, OCF 3, C r C 6 alkoxy , d-Ce-haloalkoxy, Ci-C 6 haloalkyl, NH 2, NH- (CrC 6 alkyl), N (-C 6 - alkyl) (C r C 6 alkyl), C r C 6 alkyl, C C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 6 -alkenyloxy, C 2 -C 6 -alkynyloxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 3 -C 6 -cycloalkoxy, halogenated C 3 -C 6 - cycloalkyl and halogenated C 3 -C 6 cycloal
  • substituent on B this is preferably located in the 2-position or the 4-position of the phenyl ring.
  • substituents on B they are preferably located in the 2- and the 4-position or in the 2- and the 5-position of the phenyl ring.
  • At least one compound of general formula (I) is carried out as above or according to claim 1 or 2, wherein R 1 , R 2 , A and Y, unless otherwise specified below, have the abovementioned meanings and
  • B is a phenyl ring which may be substituted with one or two identical or different radicals which are independently selected from the group consisting of hydrogen, chlorine, fluorine, CN, CH 3 , OCH 3 , NH 2 , NHCH 3 ,
  • B is a radical selected from the group consisting of phenyl, 2-methoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 3,4-dimethoxyphenyl, 2-methoxy-4-methylphenyl, 2-fluorophenyl, 4-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2-methoxy-5-fluorophenyl, 2-methoxy-5-methylphenyl, 2-methoxy-4-methoxyphenyl, 2-iso-butoxy-5- methoxyphenyl, 2-ethoxy-5-ethylphenyl, 2-ethoxy-4-methoxyphenyl and 4-cyano-phenyl,
  • At least one compound of the general formula (I) is carried out as described above, wherein R 1 , R 2 , A and Y, unless otherwise stated below, have the abovementioned meanings and
  • At least one compound of general formula (I) is carried out as above, wherein B, A and Y, unless otherwise specified below, have the abovementioned meanings and R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, F, Cl, Br, J, CN, C r C 6 alkyl, -OC r C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl , -O-Cs-Ce-cycloalkyl, halogenated O-C 6 alkyl, halogenated dC 6 alkyl, halogenated C 3 -C 6 cycloalkyl, halogenated -OC 3 -C 6 cycloalkyl and unsubstituted or mono- , di- or trisubstituted by identical or different substituents 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, in particular from the group
  • At least one compound of general formula (I) is carried out as above, wherein B, A and Y, unless otherwise specified below, have the abovementioned meanings and
  • R 1 and R 2 are independently selected from the group consisting of hydrogen, Cl, CN, OCH 3 , CH 3 , and an unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by identical or different substituents 5- or ⁇ -membered aromatic heterocycle which has 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are selected from the group consisting of N, O and S, in particular from the group consisting of Cl, CN, OCH 3 and CH 3 ,
  • R 1 is a radical other than hydrogen, in particular a radical from the group consisting of F, Cl, Br, J, CN, C r C 6 alkyl, OC r C 6 alkyl, halogenated O-Ci-C 6 Alkyl and halogenated C 1 -C 6 -alkyl, more preferably one Residue from the group consisting of Cl, CN, OCH 3 and CH 3 and especially for CN.
  • R 2 is in particular hydrogen.
  • At least one compound of general formula (I) is carried out as above, wherein B, A and Y, unless otherwise specified below, have the abovementioned meanings and
  • R 1 is CN
  • R 2 is hydrogen
  • At least one compound of the general formula (I) is carried out as described above, wherein R 1 , R 2 , B and Y, unless otherwise stated below, have the abovementioned meanings and
  • A is a phenyl ring which is unsubstituted or substituted by one or two identical or different radicals independently selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2 , C 1 -C 4 alkoxy, C 1 -C 6 alkoxy-D-C ⁇ alkyl, dC 6 alkyl, NH 2, NH- (C r C 6 alkyl), N (Ci-C6 alkyl) (Ci-C 6 - alkyl), (C 0 -C 6 alkyl) - NH-C 1 -C 6 -alkylene, (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl) -N-C 1 -C 6 alkylene, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkoxy, -C 6 -haloalkyl, -C 6 - alkylcarbonyl, d-CerHalogenalky
  • substituents on A this is located in the 2-, 3- or 4-position of the phenyl ring.
  • substituents on A these are preferably located in the 2- and the 4-position or in the 2- and the 5-position of the phenyl ring.
  • At least one compound of the general formula (I) is carried out as described above, wherein R 1 , R 2 , B and Y, unless otherwise stated below, have the abovementioned meanings and
  • A is a phenyl ring substituted with one or two identical or different radicals independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, CN, NH 2 , CF 3 , CH 3 , C 2 H 5 , nC 3 H 7 , iC 3 H 7 , sec-C 4 H 9 , iso-C 4 H 9 , tert-C 4 H 9 , C (O) CH 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , methoxy,
  • Ethoxy, methoxymethyl, N, N-dimethylamino-methyl and N-methylamino-methyl in particular from the group consisting of fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, N, N-dimethylamino-methyl and N-methylamino-methyl,
  • A is a phenyl ring substituted with one or two identical or different radicals independently selected from the group consisting of fluoro, chloro, CN, NH 2 , CF 3 , CH 3 , C 2 H 5 , nC 3 H 7 , iC 3 H 7 , sec-C 4 H 9 , iso-C 4 H 9 , tert-C 4 H 9 , C (O) CH 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 CF 3 , OCF 3 , OCHF 2 , methoxy,
  • Ethoxy, methoxymethyl, N, N-dimethylamino-methyl and N-methylamino-methyl in particular from the group consisting of fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy, methoxymethyl, N, N-dimethylamino-methyl, N-methylamino-methyl, wherein im If a substituent thereof is arranged in the 2-, 3- or 4-position and in the case of two substituents, a substituent in the 2-position and the other are arranged in the 4- or 5-position.
  • At least one compound of the general formula (I) is carried out as described above, wherein R 1 , R 2 , B and Y, unless otherwise stated below, have the abovementioned meanings and
  • A is a phenyl ring substituted with one or two radicals independently selected from the group consisting of 2-fluoro, 4-fluoro, 2-chloro, 4-chloro, 2-methoxy, 2-methyl, 2- Ethyl, 3-methoxy, 4-methoxy, 2-ethoxy, 4-ethoxy, 4-trifluoromethyl, 4-difluoromethoxy, 4-
  • Trifluoromethoxy 4-methyl, 4-ethyl, 4-isopropyl, 4-tert-butyl, 4-acetyl, 4-nitro, 4-cyano, 4-methylsulfonyl, 2-methoxymethyl, 4-amino, 3-N, N -Dimethylamino-methyl and 3-N-methylamino-methyl, in particular from the group consisting of 4-fluoro, 2-chloro, 2-methoxy, 3-methoxy, 4-methoxy, 2-ethoxy, 2-methoxymethyl, 3-N , N-dimethylamino-methyl and 3-N-methylamino-methyl. their tautomeric, enantiomeric and diastereomeric forms, and their prodrugs, as well as the physiologically acceptable salts of said compounds.
  • At least one compound of the general formula (I) is carried out as described above, wherein R 1 , R 2 , B and Y, unless otherwise stated below, have the abovementioned meanings and
  • A is a radical selected from the group consisting of 2-methoxyphenyl, 2-ethoxy-phenyl, 2-ethoxy-4-fluorophenyl, 2-ethoxy-5-methoxyphenyl, 2-chlorophenyl, 3,4- Dimethoxyphenyl, 2,4-dimethoxyphenyl, 2,3-dimethoxyphenyl, 2,5-dimethoxyphenyl, 2-methoxymethyl-phenyl, 3-N, N-dimethylaminomethyl-phenyl, 2-methoxy-3-N, N-dimethylaminomethylphenyl and 2-methoxy-3-N-methylaminomethylphenyl, 2,4-difluorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 2-chloro-4-fluorophenyl, 2-fluoro-4-cyanophenyl, 2-chloro 4-trifluoromethylphenyl, 2-methoxy-4-ethoxyphenyl, 4-chloro-2-flu
  • A is a naphthyl radical, especially a 1-naphthyl radical which is optionally substituted with one or two identical or different radicals that are independently selected from the group consisting of halogen, CN, NO 2, C r C 4 alkoxy, Ci- C 6 alkoxy-C 6 alkyl, C r C 6 alkyl, NH 2, NH- (6 -alkyl), N (Ci-C6 alkyl) (Ci-C6 alkyl), ( C 0 -C 6 -alkyl) -NH-C 1 -C 6 -alkylene,
  • A is a 1-naphthyl radical which is substituted with a radical selected from the group consisting of fluorine and chlorine, the radical preferably being located at the 5-position of the naphthyl radical.
  • Y is a radical selected from the group of the following radicals Y1 to Y24:
  • R is a radical selected from the group of radicals wherein R ⁇ may be substituted by one or two substituents R ⁇ 6 and R ⁇ 7 and R ⁇ 6 and R ⁇ 7 are independently defined as above, and
  • Z is a radical selected from the group of radicals
  • R ⁇ 6 and R ⁇ 8 and R ⁇ 6 and R ⁇ 7 are independently of one another and independently of their occurrence as defined above and R 14 has one of the meanings given above.
  • Y is a radical selected from the group consisting of the following radicals Y1 to Y6 and Y14 to Y17
  • R 2 1 is a 5- or 6-membered, saturated or fully or partially unsaturated heterocycle or aromatic heteroaryl ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S, wherein the heterocycle or heteroaryl ring, two or three same or may have different substituents R 2 1 , which are independently of one another and independently of their occurrence selected from the group consisting of the radicals hydrogen, halogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , NO 2 , OH, OC r C 4 alkyl, C r C 6 alkyl, OC r C 4 haloalkyl, C r C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, NH 2 , N -Oxide,
  • Z is a radical selected from the group consisting of 4-pyridyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 2-triazinyl, 4-pyrimidinyl, 1, 3-thiazin-2-yl, which have one, two or three identical or different Substituents may be substituted, which are independently selected from the group consisting of the radicals hydrogen, halogen, chlorine, bromine, iodine, fluorine, CN, CF 3 , OCF 3 , NO 2 , OH, or in each case optionally substituted OdC 4 alkyl , C 1 -C 6 -alkyl,
  • OC r C 4 -haloalkyl C 3 -C 7 -cycloalkyl, C r C 6 -haloalkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, NH 2 , N-oxides, NH (C r C 6- alkyl) and N (C 1 -C 6 -alkyl) (C 1 -C 6 -alkyl).
  • Z is a radical selected from the group consisting of the radicals
  • Z may additionally be substituted by R 2 12 and / or R 2 13 , wherein
  • Rz 12 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkyl kiny I, OH, OC r C 4 -
  • Rz 13 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, OH, O (C r C 4 - alkyl), OC 0 -C 4 -alkylene-phenyl, NH 2 , NH (C r C 4 -alkyl) or N (CrC 4 -)
  • R 14 is hydrogen, C r C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 0 -C 4 -
  • Alkylene-phenyl is.
  • Z is a radical selected from the group consisting of 4-pyridyl, 2-pyridyl, 3
  • Z is 4-pyridyl which may be substituted by one, two or three identical or different substituents which are independently selected from the abovementioned substituents and in particular from the group consisting of the radicals hydrogen,
  • Z is a radical selected from the group consisting of pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, 2-methyl-pyridin-4-yl, 2-ethoxypyridin-4-yl, 2-fluoro -pyridin-4-yl, 2-chloro-pyridin-4-yl, 3-methylpyridin-4-yl, 3-fluoro-pyridin-4-yl, N-oxopyridin-4-yl, 3,5-dichloropyridine -4-yl, 2-trifluoromethylpyridin-4-yl, 2-isopropylpyridin-4-yl, 2-ethylpyridin-4-yl, 5-cyano-pyridin-4-yl, 1, 3-thiazol-2-yl, 1 , 3,5-triazin-2-yl and 1, 3-pyrimidin-4-yl, in particular from the group consisting of pyridin-4-yl,
  • Z is a radical selected from the group consisting of pyridin-4-yl, 2-methylpyridin-4-yl, 2-ethoxypyridin-4-yl, 2-fluoropyridin-4-yl, 2-chloropyridine 4-yl, 3-methylpyridin-4-yl, 3-fluoropyridin-4-yl, N-oxopyridin-4-yl, 3,5-dichloropyridine-4 yl, 2-trifluoromethylpyridin-4-yl, 2-isopropylpyridin-4-yl, 2-ethylpyridin-4-yl and 5-cyano-pyridin-4-yl, in particular from the group consisting of pyridin-4-yl and 2-yl methyl-pyridin-4-yl.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention have a chiral center in the 3-position of the oxindole skeleton (position which carries the radicals Y and A).
  • the compounds of formula (I) are optically active substances.
  • the compounds of the general formula (I) have a further chiral center, for example in the group R y or Z, diastereomers of these compounds exist.
  • the compounds of the formula (I) according to the invention may be present as a mixture of diastereomers or as a mixture of diastereomers in which one of the two diastereomers is enriched or as essentially diastereomerically pure compounds (diastereomeric excess> 90%).
  • the compounds are present as substantially diastereomerically pure compounds.
  • the respective diastereomers may in turn be present as a mixture of enantiomers, for example as a racemate, or as a mixture of enantiomers in which one of the two enantiomers is enriched, or as substantially enantiomerically pure compounds (ee> 90% enantiomeric excess).
  • the respective diastereomers are present as substantially enantiomerically pure compounds. Particular preference is given to compounds which are essentially diastereomerically pure and enantiomerically pure (> 90%, ee> 90%).
  • the general formula (I) therefore also includes diastereomeric and / or enantiomeric forms of the compounds of general formula (I).
  • composition containing at least one compound of general formula I as defined above or according to any one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the use of at least one compound of the general formula (I) as defined above or a physiologically tolerable salt thereof for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of diabetes insipidus, enuresis nocturna, Incontinence, diseases in which blood coagulation disorders occur and / or for delaying the voiding and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases.
  • the use of at least one compound of general formula (I) as defined above or a physiologically acceptable salt thereof for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure , Myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), cardiac ischemia, renal system disorders, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal tract disorders, gastric Vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, vomiting occurring in chemotherapy, and / or motion sickness and / or for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of at least one of said diseases provided.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease selected from the group consisting of diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases coagulation disorders occurring and delaying voiding in a patient characterized in that the patient is administered an effective amount of at least one compound of general formula (I) as defined above or according to any one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof; provided.
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of at least one disease is selected from the group consisting of hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty), ischemia of the Heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, necrosis of the renal cortex, hyponatremia, hypokalaemia, Schwartz-Bartter syndrome, disorders of the gastrointestinal tract, gastric vasospasm, hepatocirrhosis, gastric and intestinal ulcer, emesis, vomiting occurring in chemotherapy, and motion sickness in a patient, characterized in that an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to any one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof is administered to the patient.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • a method for the treatment and / or prophylaxis of mood disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to one of claims 1 to 21 defined or a physiologically acceptable salt thereof is administered.
  • a method for the treatment of anxiety disorders and / or stress-related anxiety disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method for the treatment of Memory performance disorders and / or Alzheimer's disease in a patient characterized in that the patient is provided an effective amount of at least one compound of general formula (I) as defined above or according to any one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof.
  • a method for treating psychosis and / or psychotic disorders in a patient characterized in that the patient an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to one of claims 1 to 21 defined or a physiologically acceptable salt thereof is administered.
  • a method for treating Cushing's syndrome in a patient characterized in that the patient defines an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to one of claims 1 to 21 or physiologically acceptable salt thereof is administered.
  • a method for the treatment of sleep disorders in a patient characterized in that the patient defines an effective amount of at least one compound of general formula (I) as above or according to one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable Salt of it is administered.
  • a method of inhibiting the development of tolerance to analgesic effects produced by the administration of analgesic agents, such as morphine, in a patient characterized in that the patient is provided with an effective amount of at least one compound of the general formula (I) according to any one of claims 1 to 21 or a physiologically acceptable salt thereof.
  • the above-mentioned patients are preferably mammals, more preferably humans and non-human animals.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) are particularly preferred: compounds of Examples 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 , 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 , 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64 , 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 , 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107,
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 123 to 242 and their physiologically tolerated salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 243 to 362 and their physiologically tolerated salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 363 to 482 and their physiologically tolerable salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 482 to 602 and their physiologically tolerable salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 603 to 722 and their physiologically tolerable salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 843 to 962 and their physiologically tolerated salts.
  • the following compounds of the abovementioned general formula (I) and the physiologically tolerable salts thereof are particularly preferred: compounds of Examples 963 to 1082 and their physiologically tolerated salts.
  • the compounds according to the invention can be present as racemates or as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
  • the compounds are present as enantiomerically pure or diastereomerically pure compounds.
  • Physiologically acceptable salts can be formed, for example, with the following anions:
  • Chloride bromide, phosphate, carbonate, nitrate, perchlorate, sulfate, citrate, lactate, tartrate, maleate, fumarate, mandelate, benzoate, ascorbate, cinnamate, glycollate, methanesulfonate, formate, malonate, naphthalene-2-sulfonate, tosylates, salicylate and / or acetate.
  • Other suitable acids are listed, for example, in "Fortitz der Arzneistoffforschung", 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, p.224-285.
  • alkyl or “alkylene” always include unbranched or branched “alkyl” or “alkylene”.
  • C 1 -C 4 -alkyl in the sense of the description is preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl or t-butyl.
  • Co-alkylene or (CH 2 ) o in the sense of the description denotes a single bond or hydrogen.
  • alkyl, -C 6 alkyl, C r C 5 alkyl, and C r C 4 -alkyl as defined in the description of a straight or branched saturated hydrocarbon chain having the respectively specified number of carbon atoms, preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, 1, 1-dimethylethyl, pentyl, 1
  • Methylbutyl 2-methylbutyl, 1, 2-dimethylpropyl, 1, 1-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 1, 2-dimethylbutyl, 1, 3-dimethylbutyl, 2, 3-dimethylbutyl, 1, 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1-ethylbutyl, 2-ethylbutyl or 1-ethyl- 2-methylpropyl, preferably methyl, ethyl, propyl, n-butyl or i-butyl.
  • alkylene, C 1 -C 6 -alkylene and C 1 -C 4 -alkylene mean an alkyl group as defined above in which a hydrogen atom is replaced by a bond.
  • aryl, C 6 -C 2 o-aryl and C ⁇ -Cio-aryl in the meaning of the description in each case an aromatic mono-, bi- or polycyclic radical having preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms and is preferably selected from phenyl, biphenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, fluorenyl, indenyl and phenanthrenyl, more preferably from phenyl and naphthyl such as 1-naphthyl or 2-naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • the aromatic ring is preferably 5- or 6-membered.
  • Hetaryl also includes the aryl-fused derivatives thereof, namely, an aromatic group having preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, most preferably phenyl which is fused to this aromatic ring containing at least one heteroatom.
  • Hetaryl may also be selected from an aromatic radical preferably having 6 to 20, more preferably 6 to 10 carbon atoms, most preferably phenyl, having a heterocycloalkyl group fused thereto.
  • the heterocycloalkyl group is as defined above.
  • Hetaryl is preferably selected from 2-furyl, 3-furyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5 Thiazolyl, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl, 2-pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-pyrimidyl, 6-pyrimidyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl, 5-pyrazolyl, 3-isothiazolyl, 4-isothiazolyl , 5-isothiazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl, 5-pyridazinyl, 6-
  • cycloalkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl and C 3 -C 6 -cycloalkyl in the sense of the description mean a saturated hydrocarbon ring having 3 to 7, preferably 3 to 6 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • C 3 -C 7 -cycloalkenyl is a C 3 -C 7 -cycloalkyl as defined above which has one, two, three, four or more double bonds.
  • C 3 -C 7 -heterocycloalkyl is a C 3 -C 7 -cycloalkyl as defined above, with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
  • C 3 -C 7 -heterocycloalkenyl is in the sense of the description a C 3 -C 7 -cycloalkenyl, as defined above, with 1, 2, 3 or 4 identical or different heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S.
  • C 1 -C 6 -haloalkyl is, as described, a C 1 -C 6 -alkyl, as defined above, in which one, several or all of the hydrogen atoms have been replaced by identical or different halogen atoms as defined below.
  • dC 6 haloalkoxy is for the purposes of description, a Ci-C 6 -alkoxy, as defined above, in which one, several or all of the hydrogen atoms by identical or various halogen atoms as defined below have been replaced.
  • acyl and CrC ⁇ -acyl in the sense of the description mean a straight-chain or branched radical -C (OO) -X, unsubstituted or substituted radicals being C 1 -C 8 -alkyl, C 2 -C 5 -alkenyl or C 2 -C 5 Alkynyl, which are as defined above.
  • alkenyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 5 -alkenyl and C 2 -C 4 -alkenyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one double bond, having 2 to 6, preferably 2 to 4
  • alkenyl contains one or two double bonds, most preferably one double bond.
  • alkenyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two double bonds, such as vinyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-methyl-2-propenyl, 2-methyl 2-propenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 1-methyl-2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-methyl-3-butenyl, 2 - methyl-3-butenyl, 3-methyl-3-butenyl, 1, 1-dimethyl-2-propenyl, 1, 2-dimethyl-2-propenyl, 1-ethyl-2-propenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl , 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-methyl-2-pentenyl, 2-methyl-2-pentenyl, 3-methyl-2-
  • alkynyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 2 -C 5 -alkynyl and C 2 -C 4 -alkynyl in the sense of the description mean a branched or unbranched hydrocarbon chain containing at least one triple bond with 2 to 6, preferably 2 to 4
  • alkynyl contains one or two triple bonds, most preferably a triple bond.
  • alkynyl groups are those as mentioned above for alkyl, which groups contain one or two triple bonds, such as ethynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-methyl-3-butynyl, 2-methyl 3-butynyl, 1-methyl-2-butynyl, 1, 1-dimethyl-2-propynyl, 1-ethyl-2-propynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-methyl 2-pentynyl, 1-methyl-2-pentynyl, 1-methyl-3-pentynyl, 1-methyl-4-pentynyl, 2-methyl-3-pentynyl, 2-methyl-4-pentynyl, 3-methyl-4 pentynyl, 4-methyl
  • C 2 -C 6 alkenyloxy in the sense of the description is an oxygen-bonded C 2 -C 6 -alkenyl, which is as defined above.
  • alkylthio, Ci-C 6 alkylthio, C r C 4 -alkylthio and C r C 2 alkylthio mean in the sense of this description is a straight or branched Alkylensulfanylkette containing 1 to 6 carbon atoms and a sulfur atom.
  • the alkylene radical contains from 1 to 4, more preferably 1 or 2 carbon atoms, wherein alkylene is as defined above.
  • Examples of thioalkyl include thiomethyl or thio-tert-butyl.
  • C 1 -C 6 -alkylamino in the sense of the description is a nitrogen-bonded C 1 -C 6 -alkyl, which is as defined above.
  • CrC ⁇ -acylamino is a nitrogen-bonded CrC ⁇ -acyl as defined above.
  • Aryloxy or -O-aryl is an oxygen-bonded aryl as defined above, especially -O-phenyl.
  • 3- to 10-membered carbocycle as used herein means a saturated or partially unsaturated hydrocarbon ring of 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexy, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecanyl.
  • Alkylenearyl is an aryl which is bonded via C 1 -C 6 -acyl, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and is optionally substituted in the aryl radical, alkylene and aryl being as defined above.
  • Alkylenearyl is in particular in the aryl radical optionally substituted benzyl or phenethyl.
  • aryloxy, Ci-C ⁇ -aryloxy or -O-aryl mean in the sense of the description an oxygen-bonded aryl as defined above, in particular - O-phenyl.
  • Alkylenehetaryl is a hetaryl which is bonded via C 1 -C 6 -, more preferably C 1 -C 4 -alkylene and is optionally substituted in the hetaryl radical, where alkylene and hetaryl are as defined herein.
  • Alkylenehetaryl is preferably optionally substituted -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -4-pyridyl, -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -2 - Thiazolyl, -CH 2 -4-thiazolyl, CH 2 -5-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -2-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -3-pyridyl, -CH 2 -CH 2 -4-pyridyl , -CH 2 -CH 2 -2-thienyl, -CH 2 -CH 2 -3-thienyl, -CH 2 -CH 2 - 2-thiazolyl, -CH 2 -CH 2 -4-thiazolyl or -CH 2 -CH 2 -O-thiazoyl.
  • a bicyclic or tricyclic saturated hydrocarbon radical is a bicycloalkyl or tricycloalkyl radical and has from 5 to 18 carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 5 to 12, more preferably 6 to 10, carbon atoms.
  • the ring system preferably contains 6 to 16, more preferably 6 to 12 carbon atoms.
  • Examples of a bicycloalkyl group include indanyl, camphyl and norbornyl.
  • Examples of a tricycloalkyl radical include adamantyl.
  • Halogen is a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine, chlorine or bromine, more preferably fluorine or chlorine.
  • Alkyl substituted with halogen denotes an alkyl radical as defined above which is partially or completely substituted by fluorine, chlorine, bromine and / or iodine, eg CH 2 F, CHF 2 , CH 2 Cl, 2-fluoroethyl, 2-chloroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl.
  • substituted C 1 -C 4 -alkyl in the context of the present invention means that some or all of the hydrogen atoms of the radical "C 1 -C 4 -alkyl" have been replaced by identical, different or partially identical and partly different substituents other than hydrogen. The maximum possible number
  • Substituents are given by the number of hydrogen atoms.
  • the preferred number of substituents is one, two, three or four substituents.
  • Preferred substituents are halogen, C r C 6 alkyl, OC r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, C r C 6 - haloalkyl, O-Ci-C 6 haloalkyl or C 6 -C 0 -aryl ,
  • substituents include: halogen, CN, CF 3 , CHF 2 , OCF 3 , OCHF 2 , NO 2 , NH 2 , OH, COOH, in each case branched or unbranched, optionally substituted C r C 6 alkyl, C 3 -C 7 cycloalkyl, Ci-Ce-alkylene-O-Ci-Ce-alkyl or C r C 6 thioalkyl, OC C4alkyl, N (dC 4 alkyl) 2, NH (C r C 4 alkyl), aryl, -O-aryl, C r C 4 - alkylene-O-aryl, NHCO-C r C 4 alkyl, NH-SO 2 -C r C 4 alkyl, CO-Ci -4 alkyl, SO 2 - -C 4 - alkyl, optionally substituted in the aryl radical NHCO-aryl, NHSO 2 -aryl
  • N is (dC 4 alkyl) 2 as defined in the specification for N (C r C 4 alkyl) (Ci-C 4 alkyl), wherein the two residues (C r C 4 alkyl) may be the same or different
  • Co-C ⁇ -alkyl is hydrogen or CrC ⁇ -alkyl.
  • the compounds of the present invention are effective after administration by various routes (e.g., intravenously, intramuscularly, orally), especially orally.
  • the compounds of the invention show good affinity for vasopressin
  • vasopressin receptor subtypes V1a and V1b for example the vasopressin receptor subtypes V1a and V1b. Since the various vasopressin receptors transmit very different effects of the vasopressin (M. Thibonnier, Exp.Opin., Invest. Drugs 1998, 7 (5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al .; Prog Brain Res. 2002; 139: 197-210), it is of particular importance to selectively obtain effects on, for example, a vasopressin receptor so as to obtain the desired effect without at the same time causing significant side effects. For example, vasopressin mediates via the receptor V2, effects on the kidney and its function and this would be undesirable in a possible treatment of CNS disorders.
  • the compounds according to the invention have the advantage of having very good affinities for the desired receptors, such as the vasopressin receptors V1 b and V1a, and at the same time having an improved selectivity with respect to the other receptors, such as V2.
  • Preferred compounds of the general formula (I), their salts, their prodrugs or their N-oxides are distinguished by a binding affinity Ki to the vasopressin receptor subtype V1 b of less than about 500 nM, in particular ⁇ 50 nM. Particular preference is given to compounds of the formula (I) having a Ki of less than or equal to 2O nM.
  • Preferred compounds of general formula (I), their salts, their prodrugs or their N-oxides, are further characterized by having a selectivity to the vasopressin receptor subtype V1b towards at least one of the closely related vasopressin / oxytocin receptor subtypes (e.g. Vasopressin V1 a, vasopressin V2 and / or oxytocin).
  • the selectivity expressed as the ratio of Ki values, e.g. Ki (VI a) / Ki (V1 b) or Ki (V2) / Ki (V1 b) is usually> 1, often> 5, in particular> 10 and especially> 20.
  • Preferred compounds of general formula (I), their salts, their prodrugs or their N-oxides are further characterized by having improved metabolic stability.
  • the metabolic stability of a compound may be determined by incubating a solution of this compound with liver microsomes from certain species (e.g., rat, dog or human) and determining the half-life of the compound under these conditions (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). It can be concluded from greater half-lives on improved metabolic stability of the compound.
  • the stability in The presence of human liver microsomes is of particular interest as it allows prediction of metabolic degradation of the compound in the human liver. Compounds with increased metabolic stability are therefore likely to degrade more slowly in the liver as well. The slower metabolic breakdown in the liver usually leads to higher and / or longer-lasting
  • improved metabolic stability can lead to increased bioavailability after oral administration, since the compound undergoes less metabolic degradation in the liver (so-called "first pass effect") after absorption in the intestine.An increased oral bioavailability may be due to increased concentration (level of action ) of the compound lead to a better efficacy of the compound of formula I after oral administration.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which the course of the disease depends, at least in part, on vasopressin, i. Diseases that show an elevated level of vasopressin or oxytocin, which may contribute indirectly or directly to the clinical picture.
  • vasopressin i. Diseases that show an elevated level of vasopressin or oxytocin, which may contribute indirectly or directly to the clinical picture.
  • the present invention provides the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • diseases such as diabetes insipidus, nocturnal enuresis, incontinence, diseases in which blood clotting disorders occur and / or delaying the voiding.
  • the present invention also provides the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of the following diseases: hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal tract disorders, gastric
  • diseases hypertension, pulmonary hypertension, heart failure, myocardial infarction, coronary spasm, unstable angina, percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), ischemia of the heart, disorders of the renal system, edema, renal vasospasm, renal cortex necrosis, hyponatremia, hypokalemia, Schwartz-Bartter syndrome, gastrointestinal tract disorders, gastric
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • the compounds of the present invention may also be used to treat various vasopressin-dependent or oxytocin-dependent disorders that have centrally nervous causes or changes in the hypothalamic pituitary adrenal axis (HPA), for example, in affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • affective disorders such as depressive disorders and bipolar disorders.
  • HPA hypothalamic pituitary adrenal axis
  • the compounds of the invention can be used for the treatment of anxiety disorders and stress-related anxiety disorders, such as generalized anxiety disorders, phobias, post-traumatic anxiety disorders, panic anxiety disorders, obsessive-compulsive anxiety disorders, acute stress-related anxiety disorders and social phobia.
  • the compounds of the invention can also be used for the treatment of memory disorders, Alzheimer's disease, psychosis, psychotic disorders, sleep disorders and / or the Cushing syndrome.
  • the present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and suitable excipients.
  • excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • the compounds of the general formula I according to the invention or optionally suitable salts of these compounds can be used for the preparation of pharmaceutical compositions for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration and animals or humans in uniform administration forms, mixed with conventional pharmaceutical carriers, for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • the appropriate unitary forms of administration include forms for oral administration, such as tablets, gelatin capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, forms for sublingual, buccal, intratracheal or intranasal administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular or intravenous administration, and forms of rectal administration.
  • the compounds of the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of the active principle may vary between 0.01 and 50 mg per kg body weight and per day.
  • Each unit dose may contain from 0.05 to 5000 mg, preferably from 1 to 1000 mg, of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times a day so that a daily dose of 0.05 to 25,000 mg, preferably 1 to 5,000 mg, is administered.
  • a solid composition is prepared in the form of tablets, the main ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, silica or the like.
  • the tablets may be coated with sucrose, a cellulose derivative or other suitable substance or otherwise treated to have sustained or delayed activity and to continuously release a predetermined amount of the active principle.
  • a preparation in the form of gelatin capsules is obtained by mixing the active ingredient with an extender and incorporating the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.
  • a preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain active ingredients together with a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • a sweetening agent which is preferably calorie-free, methylparaben or propylparaben as antiseptics, a flavoring agent and a suitable coloring matter.
  • the water-dispersible powders or granules may contain the active ingredients mixed with dispersants, wetting agents or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidones, as well as sweeteners or flavoring agents.
  • Rectal administration is achieved by using suppositories prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
  • Parenteral administration is effected using aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions containing pharmacologically acceptable dispersants and / or wetting agents, for example, propylene glycol or polyethylene glycol.
  • the active principle may also be formulated as microcapsules or centrosomes, if appropriate with one or more carriers or additives.
  • compositions according to the invention may contain other active principles which may be useful for the treatment of the above-mentioned disorders or diseases.
  • the present invention thus further relates to pharmaceutical compositions in which several active principles are present together, at least one of which is a compound of the invention.
  • the compounds according to the invention are antagonists of the so-called receptors of the vasopressin oxytocin family. Such compounds can be tested in suitable assays which detect the affinity for a receptor, the affinity constant Ki being a measure of the potency of the compounds and a smaller value represents a greater potency.
  • the compounds of the invention have been tested, for example, for their receptor affinity for the vasopressin receptor subtypes V1b, V1a, V2 and / or the oxytocin receptor.
  • Isolates II are either commercially available or have been prepared analogously to methods described in the literature (Advances in Heterocyclic Chemistry, AR Katritzky and AJ Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58, J. Brazil Chem Soc., 12, 273-324, 2001).
  • the 3-hydroxy-oxindoles (III) can be converted into the compounds (V) which carry a leaving group (LG) in the 3-position, the leaving group (LG) being customary leaving groups, for example halides, mesylate or tosylate can.
  • the intermediate (V) may be prepared by treating the alcohol (IV) with thionyl chloride in the presence of a base such as pyridine.
  • the alcohols (IV) can be converted to the mesylate by reaction with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine.
  • the compounds (V) are then reacted with suitable amines to give the analogous amine compounds (VI).
  • substitution reactions with amines in the presence of a base such as ⁇ /, ⁇ / -diisopropylethylamine can yield the analogous 3-amino-oxindoles (VI).
  • the amine compound (VI) thus obtained can then be converted into the corresponding sulfone compound by treatment with sulfonyl chlorides R'-SC> 2 Cl after deprotonation with a strong base such as, for example, potassium tert-butoxide or sodium hydride in DMF (VIII).
  • the introduction of the 5-cyano group can also be carried out in a later synthesis step, for example by replacing the 5-iodo substituent in the compound (X) to obtain the corresponding 5-cyano compound (VI) according to known procedures ( as described above, for example).
  • the exchange at the 5-position of iodine for cyano can also take place at the stage of compound (XI) to give compound (VIII) (see Synthetic Scheme 2).
  • Compounds I wherein B is 2-aminophenylsulfonyl can be prepared, for example, starting from compound X by reacting X with commercial 2-nitrobenzenesulfonic acid chloride and reducing (e.g., by catalytic hydrogenation) the nitro group in the resulting compound I.
  • reaction a) is carried out analogously to the method described in J. Med. Chem. 2001, 36, 809-828.
  • reaction b) is carried out in analogy to the method described in Synthesis 1986, 852.
  • the reactions are shown by way of example in Schemes 4a and 4b.
  • One of the preferred radicals Y is an optionally substituted pyridin-4-yl-piperazin-1-yl.
  • the corresponding, optionally substituted pyridin-4-yl-piperazine or its N-oxide can be prepared according to the method described in Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-1320.
  • the synthesis of pyridin-4-yl-piperazine is shown in Scheme 5:
  • the compounds according to the invention have a chiral center in the 3-position of the oxindole skeleton.
  • the separation of the enantiomers may be at the stage of the final products or, as shown in Scheme 7, also on a precursor, e.g. the compound VI.
  • the compound VI is converted into an optically active urea compound.
  • the chiral separation of the enantiomers with L-leucineol can be carried out, for example, as described in WO 03/008407 on pages 26 and 27 and 79 and 80.
  • the separation of the enantiomers can be performed by HPLC on chiral separation columns, e.g. Separation column: Chiracel OD 250x4.6x10mm; Eluate: hexane: EtOH: NEt3 850: 150: 1.
  • Example 1 5-Chloro-3- (2-methoxy-phenyl) -3- (4-pyridin-3-yl-piperazin-1-yl) -1,3-dihydro-indol-2-one
  • a solution of 5-chloro 3-hydroxy-3- (2-methoxy-phenyl) -1,3-dihydro-indol-2-one (WO 2005/030755, 0.50 g, 1.73 mmol) in dichloromethane (40 mL) was added under pyridine-cooling with pyridine ( 0.18 mL, 2.24 mmol) and thionyl chloride (0.16 mL, 2.24 mmol) and stirred at 0 ° C. for 45 min.
  • the following compounds 2 to 122 were prepared.
  • the compounds were purified by preparative reversed-phase HPLC (eluent: gradient of 10% to 80% acetonitrile in water, 0.1% trifluoroacetic acid or 0.2% acetic acid as modulator) and, if they contain a basic nitrogen in the molecule, as Trifluoroacetic acid salts or acetic acid salts.
  • variables R 1 , R 2 , A, B and Y are each independently selected from the group consisting of
  • R 1 CN in position 5 (CN, see Tables 1 and 8), methoxy in position 5 (OMe, see Tables 2 and 5), methyl in position 5 (Me, see Tables 3 and 6) and chlorine in 5-position (C1, see Tables 4 and 7);
  • A 2-ethoxyphenyl (2-0Et-Ph), 2-ethoxy-5-methoxyphenyl (2-OEt-5-OMe-Ph), 2-ethoxy-5-methylphenyl (2-OEt-5-Me-Ph) and 2-ethoxy-4-fluoro-phenyl (2-OEt-4-F-Ph);
  • B 4-methoxyphenyl (4-OCH 3 -Ph), 4-cyanophenyl (4-CN-Ph) and 2,4-dimethoxyphenyl (2,4-di-OMe-Ph).
  • Y Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y14, Y15, Y16 and Y17 with the following meanings:
  • each Z is 4-pyridinyl (in Tables 1 to 4) and 2-methyl-pyridin-4-yl (in Tables 5 to 8).
  • test substances were 'dissolved 2 M in DMSO and DMSO to 5x10 "in a concentration of 10 further diluted 9 M 4 M to 5x10" These DMSO solutions were diluted with assay buffer 1:.. Diluted 10 In the test batch, the substance concentration was again 1: 5 diluted.
  • Membrane preparation CH0-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1 b receptor (clone 3H2) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ug / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V1 b receptors (cell line hV1 b_3H2_CHO) with 1, 5 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin , PerkinElmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). All determinations were made as triplicate determinations.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV2 receptors is 0.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • Vasopressin V1a receptor binding test
  • test substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M in DMSO.
  • concentration of 10 "2 M in DMSO was carried out in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Membrane preparation CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V1 a receptor (clone 5) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then centrifuged for 1 h at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • protease inhibitors Roche complete Mini # 1836170
  • Binding test The binding test was carried out in accordance with the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4. In the assay (250 ⁇ l), membranes (20 ⁇ g / ml protein in incubation buffer) of CHO-K1 cells with stably expressed human V1a receptors (cell line hV1a_5_CHO) were incubated with 0.04 nM 125 I-AVP (8-arg-vasopressin, NEX 128). in
  • Incubation buffer 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4 (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment). Non-specific binding was determined with 1 ⁇ M AVP (Bachern # H1780). Triple determinations were made.
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials. The liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 125 I -AVP to the recombinant hV1a receptors was determined in saturation experiments.
  • a Kd value of 1.33 nM was used to determine the Ki value.
  • test substances were 'dissolved 2 M in DMSO and in DMSO at 10 "in a concentration of 10 further diluted 9 M 3 M to 5x10" Further dilution of these DMSO solutions were suspended in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl. 2 , 0.1% BSA, pH 7.4).
  • CHO-K1 cells stably expressed with human vasopressin V2 receptor (clone 23) were harvested and homogenized in 50 mM Tris-HCl and in the presence of protease inhibitors (Roche complete Mini # 1836170) with a Polytron homogenizer at medium position 2x10 seconds and then for 1 h Centrifuged at 40,000 xg. The membrane pellet was again homogenized as described and centrifuged and then taken up in 50 mM Tris-HCl, pH 7.4, homogenized and stored in aliquots frozen at -190 0 C in liquid nitrogen.
  • the binding test was performed according to the method of Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
  • Incubation buffer was: 50mM Tris, 10mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4.
  • membranes 50 ⁇ g / ml protein in incubation buffer
  • CHO-K1 cells with stably expressed human V2 receptors (cell line hV2_23_CHO) with 1-2 nM 3 H-AVP (8-Arg vasopressin, Perkin Elmer # 18479) in incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4) (total binding) or additionally incubated with increasing concentrations of test substance (displacement experiment).
  • total binding 50 mM Tris, 10 mM MgCl 2 , 0.1% BSA, pH 7.4
  • the free radioligand was filtered by vacuum filtration (Skatron cell harvester 7000) over Wathman GF / B glass fiber filter mats and the filters transferred to scintillation vials.
  • the liquid scintillation measurement was carried out in a Tricarb Model 2000 or 2200CA (Packard). The conversion of the measured cpm into dpm was carried out using a standard quench series.
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression in SAS.
  • the algorithms of the program work analogously to the LIGAND evaluation program (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem., 107, 220-239 (1980)).
  • the Kd value of 3 H-AVP to the recombinant hV1b receptors is 2.4 nM and was used to determine the Ki value.
  • Substances The substances were dissolved in a concentration of 10 "2 M or 10" 3 M in DMSO and diluted with incubation buffer (50 mM Tris, 10 mM MgCl 2, 0.1% BSA, pH 7.4).
  • Confluent HEK-293 cells with transiently expressed recombinant human oxytocin receptors were centrifuged at 750 xg for 5 minutes at room temperature. The residue was dissolved in ice-cold lysis buffer (50 mM Tris-HCl, 10% glycerol, pH 7.4 and Roche Complete protease inhibitor) was added and 20 minutes at 4 0 C subjected to osmotic shock. Thereafter, the lysed cells were centrifuged at 750 xg for 20 minutes at 4 0 C, the residue taken up in incubation buffer, and aliquots of 10 7 cells / ml. The aliquots were frozen until use at -8O 0 C.
  • Reaction rate of 0.250 ml was composed of 2 to 5 ⁇ 10 4 recombinant cells, 3-4 nM 3 H-oxytocin (PerkinElmer, NET 858) in the presence of test substance (inhibition curve) or only incubation buffer (total binding). The nonspecific binding was with 10 "6 M oxytocin (Bachem AG, H2510) is determined. Triplicates were used. Bound and free radioligand were separated by filtration under vacuum using Whatman GF / B glass fiber filters using a Skatron cell harvester 7000. The bound radioactivity was by liquid scintillation measurement in a Tricarb Beta Counter, Model 2000 or 2200CA (Packard).
  • the binding parameters were calculated by nonlinear regression analysis (SAS), analogous to the program LIGAND by Munson and Rodbard (Analytical Biochem 1980, 107: 220-239).
  • SAS nonlinear regression analysis
  • the Kd value of 3 H-oxytocin to the recombinant hOT- Receptor is 7.6 nM and was used to determine the Ki value.
  • test substances were investigated on CHO-K1 cells stably transfected with the human V1 b receptor.
  • CHO-K1 cells stably transfected with the human V1 b receptor.
  • the culture medium consisted of DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g / ml geneticin.
  • the next day, the cells were washed with culture medium and loaded with a fluorescent dye for calcium according to the manufacturer's instructions (Ca ++ Plus Assay Kit, Molecular Devices). The loading of the cells was carried out in the presence of Probenzid (1 vol%).
  • the test substances were with DMEM / Nut Mix F12 with Glutamax I (Invitrogen), 10% fetal calf serum, 100 units / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin and 800 ⁇ g
  • the affinities for the human vasopressin receptor V1b were measured in accordance with the above test and the affinity constants (Ki) were determined.
  • the V1 b receptor affinity of selected compounds is listed (+++ means ⁇ 50 nM, ++ means 50-50O nM).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Oxindol-Derivate der allgemeinen Formel (I), worin die Substituenten R1, R2, A, B und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten.

Description

Substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Oxindol-Derivate, diese enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten.
Vasopressin ist ein endogenes Hormon, das verschiedenste Wirkungen an Organen und Gewebe ausübt. In verschiedenen Krankheitszuständen vermutet man, daß das Vasopressin-System eine Rolle spielt wie zum Beispiel Herzinsuffizienz und Bluthochdruck. Derzeit sind drei Rezeptoren (V1a, V1 b bzw. V3 und V2) bekannt, über die Vasopressin seine zahlreichen Wirkungen vermittelt. Daher werden Antagonisten dieser Rezeptoren als mögliche neue therapeutische Ansätze zur Behandlung von Krankheiten untersucht (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
Oxytocin ist ein in neurosekretorischen Neuronen des Hypothalamus gebildetes und - gebunden an Neurophysine - zum Hypophysenhinterlappen transportiertes und dort gespeichertes Hormon. Oxytocin regt die Kontraktion der Uterusmuskulatur und der myoepithelialen Zellen der Brustdrüse (Milchejektion) an; die Kontraktionsbereitschaft des Uterus wird durch Östrogene (fördernde Wirkung) und Gestagene (hemmende Wirkung) variiert. Der Abbau von Oxytocin erfolgt durch das Enzym Oxytocinase. Oxytocin findet Anwendung in der Geburtshilfe (z.B. zur Geburtseinleitung, bei postpartaler Uterusatonie) (zitiert aus: Roche Lexikon Medizin 5. Auflage).
In der vorliegenden Anmeldung werden neue substituierte Oxindole beschrieben, die in 1 -Stellung eine Aryl-sulfonyl-Gruppe tragen. 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2- one wurden bereits als Liganden der Vasopressin-Rezeptoren beschrieben. In WO 93/15051 , WO95/18105, WO 98/25901 , WO 01/55130, WO 01/55134, WO 01/164668 und WO 01/98295 werden Derivate beschrieben, die vom Oxindol-Gerüst abgeleitet sind und in 1 -Stellung Arylsulfonlygruppen tragen. Diese Verbindungen unterscheiden sich wesentlich in der Substitution in 3-Stellung.
Insbesondere werden in der WO 93/15051 und WO 98/25901 1-Phenylsulfonyl-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren beschrieben, bei denen das Oxindol-Gerüst in der 3-Stellung durch zwei Alkylradikale substituiert ist, die ebenfalls ein Cycloalkylradikal (Spiroverknüpfung) sein können. Als Alternative kann der Spiroring Heteroatome, wie Sauerstoff und Stickstoff (wahlweise mit Substituenten), enthalten. Die WO 95/18105 beschreibt 1-Phenylsulfonyl-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-one als Liganden der Vasopressinrezeptoren, die ein Stickstoffatom in der 3-Stellung besitzen. Zusätzlich sind in der 3-Stellung Radikale gebunden, die Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl oder Benzylradikale sein können (jeweils wahlweise mit Substituenten).
In WO 03/008407 sind 1-Phenylsulfonyl-oxindole beschrieben, in denen in 3 Stellung Pyridylpiperazine über eine Oxycarbonyl-Gruppe am Oxindol gebunden sind.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, weitere Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten zur Verfügung zu stellen, die eine hohe und selektive Aktivität aufweisen, vorzugsweise insbesondere gegebenüber dem Vasopressin V16 Rezeptor.
Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000003_0001
worin
A Cβ-C-io-Ary! ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus RA 1, RA 2, RA 3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1 , RA 2, RA 3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes ORA5, CORA5, COORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, Ci-C6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, C0-C4-Alkylen- COORA5, O-Ci-C4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, C0-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Co-C4-Alkylen-OCORA5, Co-C4-Alkylen-S02NRA 6RA 7, Co-C4-Alkylen-NRA 6RA 7, C0- C4-Alkylen-CONRA 6RA 7, d-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, Ci-C4-Alkylen-SORA 5, d- C4-Alkylen-SO2RA 5, NHCOO-C0-C4-Alkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(CrC4- Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)2, NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4-Alkylen)CONH2, N(C0-C4-
Alkylen)CONH(d-C4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)o-2-OH, O-CrC6-Alkyl, (CH2)0-2-O-Ci-C4-Alkyl, 0-Co-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl,
wobei zwei der Reste RA 1 , RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- oder einen anellierten Furan-Ring (-0-CH=CH-) bilden können,
und worin
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest d-C6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-Cβ- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen-
(C6-Ci0)-Aryl bedeutet,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest d-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, d-d-Alkylen-d-d-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Ci-C4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5RA 5, oder - CORA 5 bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Stickstoffheterocylus stehen, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S und NRA 76 aufweisen kann und der unsubstituiert ist und/oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten RA 77 aufweisen kann, wobei RA 76 ausgewählt ist unter Ci-Ce-Alkyl, Ci-Ce-Halogenalkyl, Ci-Ce-Alkoxy, d- C6-Halogenalkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, d-C6- Alkylcarbonyl und d-di-Halogenalkylcarbonyl, RA 77 eine der für RA 76 angegebenen Bedeutungen aufweist oder Halogen bedeutet und wobei 2 an ein C-Atom des Stickstoff heterocyclus gebundene Substituenten RA 77 auch einen Carbonylsauerstoff bilden können, und
ein aromatischer oder teilaromatischer C6-Ci0-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1 , RB 2, RB 3, und R6 4 substituiert sein kann, wobei R6 1, RB 2, RB 3 und R6 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, OR6 5,
COR6 5, COORB 5, SR6 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-Cio)-Aryl, (C3-Ci0)-Hetaryl, NR6 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB 6RB 7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, Cr Ce-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4- Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, 0-Co-C4-Alkylen-(C2-Ciθ)-Hetaryl, Co-C4-Alkylen-(C6-CiO)-
Aryl, Co-C4-Alkylen-(C2-Ciθ)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, Co-C4-Alkylen-N R6 6RB 7, C0- C4-Alkylen-COR6 5, SO2R6 5, Co-C4-Alkylen-COOR6 5, O-CrC4-alkylen-COOR6 5, Co-C4-Alkylen-SR6 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, Co-C4-Alkylen-
OCOR6 5, Co-C4-Alkylen-S02N R6 6R6 7, Co-C4-Alkylen-CONR6 6RB 7, CrC4-Alkylen- OCONR6 6R6 7, Ci-C4-Alkylen-SOR6 5, Ci-C4-Alkylen-SO2R6 5, NHCOO-C0-C4- Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl, NH2, NH(CrC4-Alkyl), N(CrC4- Alkyl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1-yl, 4-(CrC4- Alkyl)-piperazin-1-yl;
wobei zwei der Reste R6 1, R6 2, R6 3, oder R6 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten CrC6-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
worin
R6 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CrC6-Alkyl-, C2- Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-Ci-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(CrC6)- Alkylamino-(CrC4)-alkylen oder (Ci-C6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-Ci0)-Aryl-, Cs-Cr-Heterocycloalkyl-, C3- Cr-Heterocycloalkenyl-, (C3-Ci0)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-
C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7- Heterocyloalkyl-, d-C4-Alkylen- Cs-CT-Heterocyloalkenyl- oder d-C4-Alkylen- (C2-Cio)-Hetaryl bedeutet,
R6 6 und R6 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten d-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrC5- Alkylen-d-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(Ci-C6)-Alkylamino-(C-ι-C4)-alkylen- oder (CrC6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-Ci0)-Aryl-, Cs-Cτ-1-leterocycloalkyl-, C3-C7-
Heterocycloalkenyl-, (C2-Cio)-Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-Cio)-Hetaryl- Rest, oder einen Rest -SO2R6 5, -CO2R6 5, -CO-NR6 5R6 5, oder COR6 5 bedeuten;
oder R6 6 und R6 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit CrCβ-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,
R1 und R2 unabhängig voneinander einen der Reste Wasserstoff, Br, F, Cl, J, d- C4-Alkylen-CN, CN, Ci-C6-Halogenalkyl, Ci-C6-Halogenalkoxy, NO2, Ci-C4- Alkylen-ORχ1, ORx 1, 0-Ci-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, O-(C6-Ci0)-Aryl, 0-CrC4- Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, (C6-Ci0)-Aryl, Ci-C4- Alkylen-Hetaryl, (C2-Ci0)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2- Ce-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylen-N Rx 2Rx 3,
NRx 2Rx 3, Ci-C4-Alkylen-CORX 1, CORx 1, SO2Rx 1, CrC4-Alkylen-COORx 1, COORx 1, O-Ci-C4-alkylen-COORx 1, CrC4-Alkylen-SRx 1, SRx 1, CrC4-Alkylen- C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3- C7-Heterocycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, CrC4-Alkylen-OCORx 1, OCORx 1, CrC4-Alkylen-
SO2NRx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3, CONRx 2Rx 3, CrC4- Alkylen-OCON Rx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-SORx 1, CrC4-Alkylen-SO2Rx 1, NHCOO- Co-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl bedeutet
worin
Rx 1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest d-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-CrC4-Alkoxy-, mono- oder bis-(CrC6)- Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (CrC6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-Ci0)-Aryl-, Cs-Cτ-1-leterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-Cio)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, d-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-Cio)-Hetaryl bedeutet,
Rx 2 und Rx 3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-Cr C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(Ci-C6)-Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (CrC6)-
Acylamino-(Ci-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6- Cio)-Aryl-, Cs-Cτ-1-leterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder Ci-C4-Alkylen-(C2-Ci0)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2Rx 1, -CO2Rx 1, -CO- NRx 1Rx 1, oder CORx 1 bedeuten, oder Rx 2 und Rx 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit Ci-C6-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-Ci0)- Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste Rx 4 und Rx 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ci-C6-Alkyl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, bilden können, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können,
oder
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiertenδ- oder 6- gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der aromatische Heterocyclus ein, zwei oder drei Substituenten Rx 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Br, F, Cl, J, CrC4-Alkylen-CN, CN, CrC6-Halogenalkyl, CrC6- Halogenalkoxy, NO2, CrC4-Alkylen-ORx 1, ORx 1, O-Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, O-(C6-Ci0)-Aryl, O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)- Aryl, (C6-Ci0)-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, (C2-Ci0)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-
Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, Cr C4-Alkylen-N Rx 2Rx 3, NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CORx 1, CORx 1, SO2Rx 1, CrC4- Alkylen-COORX 1, COORx 1, O-CrC4-alkylen-COORx 1, CrC4-Alkylen-SRx 1, SRx 1, d-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, Ci-C4-Alkylen-OCORx1, OCORx 1, Ci-C4-Alkylen-SO2N Rx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3, CONRx 2Rx 3, Ci-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, CrC4-Alkylen-SORx 1, CrC4-Alkylen- SO2Rx 1, NHCOO-Co-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl bedeutet, worin die Reste Rx 1 , Rx 2 und Rx 3 die obengenannte Bedeutung haben; bedeuten;
ein Rest -(Ry)-(Z), worin Ry die allgemeine Formel
Figure imgf000009_0001
bedeutet, worin
Rγ1, Rγ2 , Rγ3 , Rγ4 , Rγ5 und Rγ6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl,
n für die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
m für die ganze Zahl O, 1 , 2 oder 3 steht,
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ 2 und Rγ 3 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ 4 , Rγ 5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
und/oder worin einer oder zwei der Reste Rγ1 und Rγ2 mit einem oder zwei der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes mono-, bi- oder tricyclisches Ringgerüst ergeben, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringelemente aufweist;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ2 und Rγ3 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste Rγ 1 und Rγ 2 mit einem oder zwei der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ 4 , Rγ 5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste Rγ 1 und Rγ 2 mit einem oder zwei der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7- gliedrigen Ringgliedern zusätzlich ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S und NRγγ5, als Ringglied aufweisen kann, wobei RYY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7- gliedrigen Ringgliedern ein oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen 5 Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten d-C6-
Alkyl, d-Ce-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, Oxo (-C=O), CN, ORγγ8, NRγγ9RγY 10, Ci-C6-Alkylen-NRγγ9Rγγ10, SO2NRγγ9RγY 10, CONRγγ9Rγγ10 und Halogen; O Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten R2 1 aufweisen kann, die unabhängig 5 voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten d-C6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, d-Ce-Alkyloxy, CF3, CHF2, CH2F, Ci-Ce-Halogenalkyloxy, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, ORz2, NR2 3Rz4, NSO2-d-C6-Alkyl, NSO2-C3-C6-Cycloalkyl, NO2, SRz5, SO2R2 5, SO2NRz3Rz4, CONRZ 3RZ 4, COOR2 5, COR2 6, d-C4-0 Halogenalkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-
Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy, Cs-d-Halogencycloalkyloxy und Halogen;
worin 5
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5 und Rz6 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes d-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7-
Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 0 wobei Rz2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest
-(CH2)p-CORz7 oder -CO-(CH2)P-CONRZ8RZ9 sein kann, worin
Rz7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, Ci-C6-Alkyl, CrCβ-5 Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NR2 10R2 11 , vorzugsweise H, CH3, C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet;
Rz8 und Rz9 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl; oder R2 8 und Rz 9 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und
Thiomorpholin-4-yl bilden können;
Rz10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, d-C6-Alkyl, oder C3-C6-
Cycloalkyl bedeutet; Rz11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, d-C6-Alkyl, C3-C6-
Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder R2 10 und Rz 11 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können;
Rz3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORZ 12 bedeuten kann, worin Rz 12 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für
Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes d-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder wobei Rz 3 mit R2 4 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NR2 13, als Ringglied aufweisen kann, wobei R2 13 für
Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht,
p unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen, bereitgestellt wird.
Jede der vorstehend genannten Definitionen einer Variablen kann mit beliebigen der vorstehend genannten Definitionen der restlichen Variablen kombiniert werden. Dies gilt insbesondere für die Kombination von bevorzugten Definitionen einer Variablen mit beliebigen oder bevorzugten Definitionen der restlichen Variablen.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder nach Anspruch 1 ausgeführt, worin R1, R2, A und Y , soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, CrC6-Alkoxy, d-Ce-Halogenalkoxy, Ci-C6-Halogenalkyl, NH2, NH-(CrC6-alkyl), N(CrC6- alkyl)(CrC6-alkyl), CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, halogeniertes C3-C6- Cycloalkyl und halogeniertes C3-C6-Cycloalkoxy,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt. Im Falle eines Substituenten an B ist dieser vorzugsweise in der 2- Position oder der 4-Position des Phenylrings angeordnet. Im Falle von zwei Substituenten an B sind diese vorzugsweise in der 2- und der 4-Position oder in der 2- und der 5-Postions des Phenylrings angeordnet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder nach Anspruch 1 oder 2 ausgeführt, worin R1, R2, A und Y , soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, CH3, OCH3, NH2, NHCH3,
N(CH3)2,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt. Im Falle eines Substituenten an B ist dieser vorzugsweise in der 2- Position oder der 4-Position des Phenylrings angeordnet. Im Falle von zwei Substituenten an B sind diese vorzugsweise in der 2- und der 4-Position oder in der 2- und der 5-Postions des Phenylrings angeordnet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine
Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
B ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2-Methoxy- phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 3,4-Dimethoxy-phenyl, 2- Methoxy-4-methyl-phenyl, 2-Fluoro-phenyl, 4-Fluoro-phenyl, 4-Chloro-phenyl, 2-Methoxy-5-fluorophenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, 2-Methoxy-4- methoxyphenyl, 2-iso-Butoxy-5-methoxyphenyl, 2-Ethoxy-5-ethylphenyl, 2- Ethoxy-4-methoxyphenyl und 4-Cyano-phenyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
B 2,4-Dimethoxy-phenyl ist,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin B, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, F, Cl, Br, J, CN, CrC6-Alkyl, -O-CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -O-Cs-Ce-Cycloalkyl, halogeniertes O-Ci-C6-Alkyl, halogeniertes d-C6-Alkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes -O-C3-C6-Cycloalkyl und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, F, Cl, Br, J, CN, CrC6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, halogeniertes
O-d-Ce-Alkyl und halogeniertes CrC6-Alkyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin B, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, CN, OCH3, CH3, und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder θ-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Cl, CN, OCH3 und CH3,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Vorzugsweise steht R1 für einen von Wasserstoff verschiedenen Rest, insbesondere einen Rest aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, J, CN, CrC6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, halogeniertes O-Ci-C6-Alkyl und halogeniertes Ci-C6-Alkyl, besonders bevorzugt einen Rest aus der Gruppe bestehend aus Cl, CN, OCH3 und CH3 und speziell für CN.
R2 steht insbesondere für Wasserstoff.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin B, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
R1 CN ist und
R2 Wasserstoff ist,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen bereitgestellt, worin R1, R2, A und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und der Rest R1 in der 5-Position sitzt und ungleich Wasserstoff ist und insbesondere für CN steht. In dieser Ausführungsform steht R2 insbesondere für Wasserstoff.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, NO2, CrC4-Alkoxy, d-C6- Alkoxy-d-Cβ-alkyl, d-C6-Alkyl, NH2, NH-(CrC6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6- Alkyl), (C0-C6-Alkyl)-NH-Ci-C6-Alkylen, (Co-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)-N-Ci-C6- alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, CrC6-Halogenalkyl, CrC6- Alkylcarbonyl, d-CerHalogenalkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Halogenalkylsulfonyl, CrC6-Halogenalkoxy, C3-C6-Halogencycloalkyl und C3-C6-Halogencycloalkoxy, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Halogen, O-CrC4-Alkyl, Ci-C6-Alkyl-O-Ci-C6-Alkyl, (C0-C6-Alkyl)-N H-CrC6-
Alkylen, (C0-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)-N-CrC6-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkoxy, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, C3-C6-Halogencycloalkyl und C3-C6-Halogencycloalkoxy,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt. Im Falle eines Substituenten an A ist dieser in der 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings angeordnet. Im Falle von zwei Substituenten an A sind diese vorzugsweise in der 2- und der 4-Position oder in der 2- und der 5-Postions des Phenylrings angeordnet.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, CN, NH2, CF3, CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, sec- C4H9, iso-C4H9, tert.-C4H9, C(O)CH3, SO2CH3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, Methoxy,
Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl und N-Methylamino-methyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl und N-Methylamino-methyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt. Im Falle eines Substituenten an A ist dieser in der 2-, 3- oder 4-Position des Phenylrings angeordnet. Im Falle von zwei Substituenten an A sind diese vorzugsweise in der 2- und der 4-Position oder in der 2- und der 5-Postions des Phenylrings angeordnet. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, CN, NH2, CF3, CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, sec- C4H9, iso-C4H9, tert.-C4H9, C(O)CH3, SO2CH3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, Methoxy,
Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl und N-Methylamino-methyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl, wobei im Falle eines Substituenten dieser in der 2-, 3- oder 4-Positions angeordnet ist und im Falle zweier Substituenten ein Substituent in der 2-Position und der andere in der 4- oder 5-Position angeordnet sind.
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 2- Fluor, 4-Fluor, 2-Chlor, 4-Chlor, 2-Methoxy, 2-Methyl, 2-Ethyl, 3-Methoxy, 4- Methoxy, 2-Ethoxy, 4-Ethoxy, 4-Trifluormethyl, 4-Difluormethoxy, 4-
Trifluormethoxy, 4-Methyl, 4-ethyl, 4-lsopropyl, 4-tert.-Butyl, 4-Acetly, 4-Nitro, 4- Cyano, 4-Methylsulfonyl, 2-Methoxymethyl, 4-Amino, 3-N,N-Dimethylamino- methyl und 3-N-Methylamino-methyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 4-Fluor, 2-Chlor, 2-Methoxy, 3-Methoxy, 4-Methoxy, 2-Ethoxy, 2- Methoxymethyl, 3-N,N-Dimethylamino-methyl und 3-N-Methylamino-methyl. ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxy-phenyl, 2- Ethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-4-fluor-phenyl, 2-Ethoxy-5-methoxy-phenyl, 2- Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3-Dimethoxy- phenyl, 2,5-Dimethoxy-phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3-N,N- Dimethylaminomethyl-phenyl, 2-Methoxy-3-N,N-dimethylaminomethyl-phenyl und 2-Methoxy-3-N-methylaminomethyl-phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4- Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2-Fluor-4-cyanophenyl, 2-Chlor-4- trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4-ethoxyphenyl, 4-Chlor-2-fluorphenyl, 4-Fluor- 2-methylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 4- (Trifluormethoxy)phenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-
Methylphenyl, 4-(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 4- Acetylphenyl, 4-Ethoxyphenyl, 2-Methoxy-4-nitrophenyl, 2-Ethoxy-4- methoxyphenyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxy- phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-4-fluor-phenyl, 2-Ethoxy-5-methoxy-phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3-Dimethoxy- phenyl, 2,5-Dimethoxy-phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3-N,N- Dimethylaminomethyl-phenyl, 2-Methoxy-3-N,N-dimethylaminomethyl-phenyl und 2-Methoxy-3-N-methylaminomethyl-phenyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Naphthylrest, insbesondere ein 1-Naphthylrest ist, der gegebenenfalls mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, NO2, CrC4-Alkoxy, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl, CrC6-Alkyl, NH2, NH-(d-C6-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl), (C0-C6-Alkyl)-NH-Ci-C6-Alkylen,
(Co-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)-N-Ci-C6-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, d-CerHalogenalkylcarbonyl, CrC6- Alkylsulfonyl, CrC6-Halogenalkylsulfonyl, d-C6-Halogenalkoxy, C3-C6- Halogencycloalkyl und C3-C6-Halogencycloalkoxy, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus, Fluor, Chlor, CN, NH2, CF3, CH3, C2H5, n-C3H7, i-C3H7, sec-C4H9, iso-C4H9, tert.-C4H9, C(O)CH3, SO2CH3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl, N-Methylamino-methyl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino-methyl und N-Methylamino-methyl.
Im Falle eines Substiuenten an A ist dieser vorzugsweise in der 5-Position des
Naphthylrests angeordnet.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein 1 -Naphthylrest ist, der mit einem Restesubstituiert ist, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Fluor und Chlor, wobei der Rest vorzugsweise in der 5-Position des Naphthylrests angeordnet ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, worin R1, R2, B und Y, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A und B, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Y einen Rest bedeutet, der aus der Gruppe der nachstehend genannten Resten Y1 bis Y24 ausgewählt ist:
Figure imgf000021_0001
oder Enantiomer oder Enantiomer oder Enantiomer
Figure imgf000022_0001
oder Enantiomer tiomer
Figure imgf000022_0002
Y20
Figure imgf000022_0003
oder Enantiomer oder Enantiomer worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat, oder Y für den Rest (RY)-(Z) steht, worin
R einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
Figure imgf000022_0004
bedeutet, wobei Rγ durch einen oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ7 substituiert sein kann und Rγγ6 und Rγγ7 unabhängig voneinander wie vorstehend definiert sind, und
Z einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
Figure imgf000023_0001
bedeutet, wobei Z durch einen oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ8 substituiert sein kann und Rγγ6 und Rγγ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten wie vorstehend definiert sind und R 14 eine der zuvor genannten Bedeutungen aufweist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A und B, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y6 und Y14 bis Y17
Figure imgf000024_0001
Y1 Y2 oder Enantiomer
Figure imgf000024_0002
oder Enantiomer oder Enantiomer oder Enantiomer
, worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat.
Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A und B, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und Y für einen Rest Yl steht.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten R2 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, O-CrC4- Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-Oxid,
NH(d-C6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1 ,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-d-C4-Alkyl, d-C6-Alkyl,
O-CrC4-Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-oxide, NH(CrC6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)(d-C6-Alkyl).
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, und ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Figure imgf000026_0001
ist, wobei Z zusätzlich durch R2 12 und/oder R2 13 substituiert sein kann, wobei
Rz12 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kiny I, OH, O-CrC4-
Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4- Alkyl)(CrC4-Alkyl) ist,
Rz13 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O(CrC4- Alkyl), O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-
Alkyl)(CrC4-Alkyl) ist,
R14 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-
Alkylen-Phenyl ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2-Pyridyl, 3-
Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1 ,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Isopropyl und Cyclopropyl. Insbesondere steht Z für 4-Pyridyl, das mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig voneinander unter den zuvor genannten Substituenten ausgewählt sind und insbesondere aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff,
Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Isopropyl und Cyclopropyl.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl, Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, 2-Methyl-pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-pyridin-4-yl, 2-Fluor-pyridin-4-yl, 2- Chlor-pyridin-4-yl, 3-Methyl-pyridin-4-yl, 3-Fluor-pyridin-4-yl, N-Oxopyridin-4-yl, 3,5-Dichlorpyridin-4-yl, 2-Trifluormethylpyridin-4-yl, 2-lsopropylpyridin-4-yl, 2- Ethylpyridin-4-yl, 5-Cyano-pyridin-4-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl, 1 ,3,5-Triazin-2-yl und 1 ,3-Pyrimidin-4-yl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl,
Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, 2-Methyl-pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-pyridin-4-yl, 2-Fluor- pyridin-4-yl, 2-Chlor-pyridin-4-yl, 3-Methyl-pyridin-4-yl, 3-Fluor-pyridin-4-yl, N- oxide-Pyridin-4-yl, 5-Cyano-pyridin-4-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl, 1 ,3,5-Triazin-2-yl und 1 ,3-Pyrimidin-4-yl.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend ausgeführt, ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen, bereitgestellt, worin R1, R2, A, B und Rγ, soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist, die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl, 2-Methyl- pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-pyridin-4-yl, 2-Fluor-pyridin-4-yl, 2-Chlor-pyridin-4-yl, 3- Methyl-pyridin-4-yl, 3-Fluor-pyridin-4-yl, N-Oxopyridin-4-yl, 3,5-Dichlorpyridin-4- yl, 2-Trifluormethylpyridin-4-yl, 2-lsopropylpyridin-4-yl, 2-Ethylpyridin-4-yl und 5- Cyano-pyridin-4-yl, insbesondere aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl und 2-Methyl-pyridin-4-yl.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) weisen ein Chiralitätszentrum in 3-Position des Oxindolgerüsts auf (Position, welche die Reste Y und A trägt). Somit handelt es sich bei den Verbindungen der Formel (I) um optisch aktive Substanzen. Weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein weiteres Chiralitätszentrum auf, beispielsweise in der Gruppe Ry oder Z, existieren Diastereomere dieser Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können demnach als ein Gemisch von Diastereomeren, oder als ein Gemisch von Diastereomeren, in dem eines der beiden Diastereomere angereichert ist, oder als im Wesentlichen diastereomerenreine Verbindungen (Diastereomerenüberschuss de > 90 %) vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als im Wesentlichen diastereomerenreine Verbindungen vor. Die jeweiligen Diastereomere können wiederum als ein Gemisch von Enantiomeren, beispielsweise als Racemat, oder als ein Gemisch von Enantiomeren, in dem eines der beiden Enantiomere angereichert ist, oder als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen (Enantiomerenüberschuss ee > 90 %) vorliegen. Vorzugsweise liegen die jeweiligen Diastereomere als im Wesentlichen enantiomerenreine Verbindungen vor. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, die im Wesentlichen diastereomerenrein und enantiomerenrein sind (de > 90 %, ee > 90 %).
Die allgemeine Formel (I) umfasst daher auch diastereomere und/oder enantiomere Formen der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder ein physiologisch verträgliches Salz davon, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I wie vorstehend oder nach einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einea physiologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen, bereitgestellt. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von
Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing-Syndroms, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder einem physiologisch verträglichen Salz davon zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen, bereitgestellt..
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird die Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend oder gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 definiert oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 21 oder eines physiologisch verträglichen Salzes davon verabreicht wird, bereitgestellt.
Bei den vorstehend genannten Patienten handelt es sich bevorzugt um Säugetiere, besonders bevorzugt um Menschen und nichtmenschliche Säugetiere (non-human animals).
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 ,62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 ,90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 11 1 , 1 12, 1 13, 114, 115, 116, 117, 118, 1 19, 120, 121 und 122 und die physiologisch verträglichen Salze davon.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 123 bis 242 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 243 bis 362 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 363 bis 482 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 482 bis 602 und ihre physiologisch verträglichen Salze. Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 603 bis 722 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 843 bis 962 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind die folgenden Verbindungen der vorstehend genannten allgemeinen Formel (I) und die physiologisch verträglichen Salze davon besonders bevorzugt: Verbindungen der Beispiele 963 bis 1082 und ihre physiologisch verträglichen Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Racemate oder als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vorliegen. Vorzugsweise liegen die Verbindungen als enantiomerenreine oder diastereomerenreine Verbindungen vor.
Physiologisch verträgliche Salze können beispielsweise mit folgenden Anionen gebildet werden:
Chlorid, Bromid, Phosphat, Carbonat, Nitrat, Perchlorat, Sulfat, Citrat, Lactat, Tartrat, Maleat, Fumarat, Mandelat, Benzoat, Ascorbat, Cinnamat, Glycollat, Methansulfonat, Formiat, Malonat, Naphthalin-2-sulfonat, Tosylate, Salicylat und/oder Acetat. Weitere geeignete Säuren sind zum Beispiel in „Fortschritte der Arzneimittelforschung", 1966, Birkhäuser Verlag, Bd.10, S.224-285 aufgelistet.
Im Sinne der vorliegenden Beschreibung umfassen die Begriffe "Alkyl" oder "Alkylen" immer unverzweigtes oder verzweigtes "Alkyl" oder "Alkylen".
C-ι-C4-Alkyl ist im Sinne der Beschreibung vorzugsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, i- Propyl, n-Butyl, sec-Butyl oder t-Butyl.
Co-Alkylen oder (CH2)o bezeichnen im Sinne der Beschreibung eine Einfachbindung oder Wasserstoff. Die Begriffe Alkyl, CrC6-Alkyl, CrC5-Alkyl und CrC4-Alkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoff kette mit der jeweils angegebenen Anzahl von Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 6, noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1- Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1 ,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-
Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 1 ,1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1-Methylpentyl, 1 ,2-Dimethylbutyl, 1 ,3-Dimethylbutyl, 2,3- Dimethylbutyl, 1 ,1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1 ,1 ,2- Trimethylpropyl, 1 ,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl-2- methylpropyl, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder i-Butyl.
Die Begriffe Alkylen, d-Cβ-Alkylen und d-C4-Alkylen bedeuten im Sinne der Beschreibung eine Alkylgruppe, die wie vorstehend definiert ist, bei der ein Wasserstoffatom durch eine Bindung ersetzt ist. Insbesondere sind Methylen, Eth-1 ,2- ylen, Prop-1 ,2-ylen, Prop-1 ,3-ylen, But-1 ,2-ylen, But-1 ,3-ylen, But-2,3-ylen, But-1 ,4- ylen, 2-Methylprop-1 ,3-ylen, Pent-1 ,2-ylen, Pent-1 ,3-ylen, Pent-1 ,4-ylen, Pent-1 ,5-ylen, Pent-2,3-ylen, Pent-2,4-ylen, 1-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut-1 ,4-ylen, 2-Methylbut- 1 ,3-ylen, 2-Ethylprop-1 ,3-ylen, Hex-3,4-ylen, 3-Methylpent-2,4-ylen, Hept-3,5-ylen, 2- Ethylpent-1 ,3-ylen, 3-Ethylhept-3,5-ylen, etc., vorzugsweise Methylen, Eth-1 ,2-ylen und Prop-1 ,2-ylen, beispielhaft zu nennen
Die Begriffe Aryl, C6-C2o-Aryl und Cβ-Cio-Aryl bedeuten jeweils im Sinne der Beschreibung einen aromatischen mono-, bi- oder polycyclischer Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen und wird vorzugsweise ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Indenyl und Phenanthrenyl, noch bevorzugter aus Phenyl und Naphthyl, wie 1 -Naphthyl oder 2-Naphthyl. Am meisten bevorzugt ist Phenyl.
Die Begriffe Hetaryl, C6-C20-Hetaryl, C6-Ci0-Hetaryl, d-Cio-Hetaryl, C2-Ci0-Hetaryl, C3- Cio-Hetaryl, d-C6-Hetaryl und CrC5-Hetaryl bedeuten soweit nichts anderslautendes ausgesagt ist im Sinne der Beschreibung einen aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, vorzugsweise 1 oder 2 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S und 1 bis 10, bevorzugt 2 bis 10, bevorzugter 3 bis 10, besonders vorzugsweise 1 bis 6, noch besonders bevorzugter 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Der aromatische Ring ist vorzugsweise 5- oder 6-gliedrig. Hetaryl umfasst außerdem die mit Aryl anellierten Derivate davon, nämlich einen aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20 Kohlenstoffatomen, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, der mit diesem aromatischen Ring, enthaltend wenigstens ein Heteroatom, anelliert ist. Hetaryl kann auch ausgewählt werden aus einem aromatischen Rest mit vorzugsweise 6 bis 20, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, am meisten bevorzugt Phenyl, mit einer Heterocycloalkylgruppe, die daran anelliert ist. Dabei ist die Heterocycloalkylgruppe wie vorstehend definiert. Hetaryl wird vorzugsweise ausgewählt aus 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2- Thienyl, 3-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-lsothiazolyl, 4-lsothiazolyl, 5-lsothiazolyl, 2- Imidazolyl, 4-lmidazolyl, 5-lmidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-
Pyridazinyl, 3-lsoxazolyl, 4-lsoxazolyl, 5-lsoxazolyl, Thiadiazolyl, Oxadiazolyl, Triazinyl, Indolinyl, Benzothienyl, Naphthothienyl, Benzofuranyl, Chromenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Benzimidazolyl und Benzoxazolyl, 2,3-Dihydro-1 ,4-benzodioxinyl, 1 ,3-Benzodioxolyl-, 2,1 ,3- Benzothiadiazolyl.
Die Begriffe Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl und C3-C6-Cycloalkyl bedeuten im Sinne der Beschreibung einen gesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
C3-C7-Cycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, das ein, zwei, drei, vier oder mehr Doppelbindungen aufweist.
C3-C7-Heterocycloalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-Cycloalkyl, wie oben definiert, mit 1 , 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenem Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.
C3-C7-Heterocycloalkenyl ist im Sinne der Beschreibung ein C3-C7-cycloalkenyl, wie oben definiert, mit 1 , 2, 3 oder 4 gleichen oder verschiedenem Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N, O und S.
C-i-Cβ-Halogenalkyl ist im Sinne der Beschreibung ein Ci-Cβ-Alkyl, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
d-C6-Halogenalkoxy ist im Sinne der Beschreibung ein Ci-C6-AIkOXy, wie oben definiert, in dem ein, mehrere oder alle Wasserstoffatome durch gleiche oder verschiedene Halogenatome, wie unten definiert, ersetzt worden sind.
Die Begriffe Acyl und CrCβ-Acyl bedeuten im Sinne der Beschreibung einen geradkettigen oder verzweigten Rest -C(=O)-X, wobei unsubstituierten oder substituierten Rest Ci-Cs-Alkyl, C2-C5-Alkenyl oder C2-C5-Alkinyl bedeuten kann, die wie oben definiert sind.
Die Begriffe Alkenyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C5-Alkenyl und C2-C4-Alkenyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffkette, enthaltend mindestens eine Doppelbindung, mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4
Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkenyl eine oder zwei Doppelbindungen, am meisten bevorzugt eine Doppelbindung. Beispiele der Alkenylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Doppelbindungen enthalten, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3- Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2- Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-propenyl, 1 ,2-Dimethyl-2- propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1 -Methyl-2- pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3- pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4- entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1 ,1-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,2- Dimethyl-2-butenyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-2-butenyl, 1 ,3-Dimethyl-3- butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, 1- Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1 ,1 ,2-Trimethyl- 2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl.
Die Begriffe Alkinyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C5-Alkinyl und C2-C4-Alkinyl bedeuten im Sinne der Beschreibung eine verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoff kette, enthaltend mindestens eine Dreifachbindung mit 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4
Kohlenstoffatomen. Vorzugsweise enthält Alkinyl eine oder zwei Dreifachbindungen, am meisten bevorzugt eine Dreifachbindung. Beispiele der Alkinylgruppen sind jene, wie sie vorstehend für Alkyl genannt werden, wobei diese Gruppen eine oder zwei Dreifachbindungen enthalten, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4- Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1 ,1-Dimethyl-2- propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1 -Methyl-2- pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1 ,1-Dimethyl-2- butinyl, 1 ,1-Dimethyl-3-butinyl, 1 ,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1 -Ethyl-2- butinyl, 1 -Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1 -Methyl-2- butinyl.
C2-C6-Alkenyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2- C6-Alkenyl, das wie oben definiert ist.
C2-C6-Alkinyloxy ist im Sinne der Beschreibung ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Sauerstoff gebundenes C2-CO-AI kiny I, das wie oben definiert ist.
Die Begriffe Alkylthio, Ci-C6-Alkylthio, CrC4-Alkylthio und CrC2-Alkylthio bedeuten im Sinne der Beschreibung eine geradkettige oder verzweigte Alkylensulfanylkette, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome und ein Schwefelatom enthält. Vorzugsweise enthält der Alkylenrest 1 bis 4, noch bevorzugter 1 oder 2 Kohlenstoffatome, wobei Alkylen wie vorstehend definiert ist. Beispiele von Thioalkyl beinhalten Thiomethyl oder Thio-tert- butyl.
Ci-C6-Alkylamino ist im Sinne der Beschreibung ist ein über Stickstoff gebundenes d- Cβ-Alkyl, das wie oben definiert ist.
CrCβ-Acylamino ist im Sinne der Beschreibung ein über Stickstoff gebundenes CrCβ- Acyl, das wie oben definiert ist.
Aryloxy oder -O-Aryl ist ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere -O-Phenyl.
Der Begriff 3- bis 10-gliedriger Carbocyclus bedeutet im Sinne der Beschreibung einen gesättigten oder teilweise ungesättigten Kohlenwasserstoffring mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexy, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecanyl.
Alkylenaryl ist ein über C-i-Cβ-, noch bevorzugter d-C4-Alkylen gebundenes, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Aryl, wobei Alkylen und Aryl wie vorstehend definiert sind. Alkylenaryl ist insbesondere im Arylrest gegebenenfalls substituiertes Benzyl oder Phenethyl.
Die Begriffe Aryloxy, C-i-Cβ-Aryloxy oder -O-Aryl bedeuten im Sinne der Beschreibung ein über Sauerstoff gebundenes Aryl, das wie vorstehend definiert ist, insbesondere - O-Phenyl.
Alkylenhetaryl ist ein über C-i-Cβ-, noch bevorzugter Ci-C4-Alkylen gebundenes, im Hetarylrest gegebenenfalls substituiertes Hetaryl, wobei Alkylen und Hetaryl wie hier definiert sind. Alkylenhetaryl ist vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes -CH2-2- Pyridyl, -CH2-3-Pyridyl, -CH2-4-Pyridyl, -CH2-2-Thienyl, -CH2-3-Thienyl, -CH2-2- Thiazolyl, -CH2-4-Thiazolyl, CH2-5-Thiazolyl, -CH2-CH2-2-Pyridyl, -CH2-CH2-3- Pyridyl, -CH2-CH2-4-Pyridyl, -CH2-CH2-2-Thienyl, -CH2-CH2-3-Thienyl, -CH2-CH2- 2-Thiazolyl, -CH2-CH2-4-Thiazolyl oder -CH2-CH2-O-ThIaZoIyI.
Ein bi- oder tricyclischer, gesättigter Kohlenwasserstoffrest ist ein Bicycloalkyl- oder Tricycloalkylrest und besitzt 5 bis 18 Kohlenstoffatome. Bei einem Bicycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 5 bis 12, noch bevorzugter 6 bis 10 Kohlenstoffatome, Bei einem Tricycloalkylrest enthält das Ringsystem vorzugsweise 6 bis 16, noch bevorzugter 6 bis 12 Kohlenstoffatome. Beispiele eines Bicycloalkylrestes beinhalten Indanyl, Camphyl und Norbornyl. Beispiele eines Tricycloalkylrestes beinhalten Adamantyl.
Halogen ist ein Halogenatom ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, noch bevorzugter Fluor oder Chlor.
Mit Halogen substituiertes Alkyl bezeichnet einen Alkylrest, wie vorstehend definiert, der partiell oder vollständig durch Fluor, Chlor, Brom und/oder lod substituiert ist, also z.B. CH2F, CHF2, CH2CI, 2-Fluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl.
Der Ausdruck „substituiertes CrC4-Alkyl" im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass teilweise oder alle Wasserstoffatome des Restes „Ci-C4-Alkyl" durch gleiche, verschiedene oder teilweise gleiche und teilweise verschiedene Substituenten anders als Wasserstoff ersetzt worden sind. Die maximal mögliche Anzahl an
Substituenten ist durch die Anzahl an Wasserstoffatomen vorgegeben. Die bevorzugte Anzahl an Substituenten liegt bei ein, zwei, drei oder vier Substituenten. Bevorzugte Substituenten sind Halogen, CrC6-Alkyl, O-CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6- Halogenalkyl, O-Ci-C6-Halogenalkyl oder C6-Ci0-Aryl.
Analoges wie vorstehend zum Ausdruck „substituiertes CrC4-Alkyl" ausgeführt soll auch für die Ausdrücke „substituiertes C3-C6-Cycloalkyl", „substituiertes Phenyl" gelten. Falls erwähnt, können die Reste und Gruppen vorzugsweise ein- oder mehrfach, noch bevorzugter ein-, zwei- oder dreifach, am meisten bevorzugt ein- oder zweifach substituiert sein. Der Ausdruck "jeweils gegebenenfalls substituiert" soll verdeutlichen, dass nicht nur der direkt darauf folgende Rest sondern alle in der jeweiligen Gruppe genannten Reste substituiert sein können.
Beispiele der Substituenten beinhalten: Halogen, CN, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, NO2, NH2, OH, COOH, jeweils verzweigtes oder unverzweigtes, gegebenenfalls substituiertes CrC6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl, Ci-Ce-Alkylen-O-Ci-Ce-Alkyl oder Cr C6-Thioalkyl, O-CrC4-Alkyl, N(d-C4-Alkyl)2, NH(CrC4-Alkyl), Aryl, -O-Aryl, CrC4- Alkylen-O-Aryl, NHCO-CrC4-Alkyl, NH-SO2-CrC4-Alkyl, CO-Ci-4-Alkyl, SO2-CrC4- Alkyl, im Arylrest gegebenenfalls substituiertes NHCO-Aryl, NHSO2-Aryl, CONH2, SO2NH2, SO2-Aryl, SO-CrC4-Alkyl, SO-Aryl, N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, und N- Morpholinyl. Bevorzugte Substituenten sind F, Cl, CF3, OCF3, NH2, NO2, OH, COOH, CrC4-Alkyl, Methoxy, Acetyl, NH-Acetyl und SO2NH2.
Klammerausdrücke mit tiefgestellten ganzen Zahlen sind im Sinne der Beschreibung so zu verstehen, dass die Bedeutungen der in Klammern stehenden Reste jeweils gleich oder verschieden sein können. Beispielsweise steht N(d-C4-Alkyl)2 im Sinne der Beschreibung für N(CrC4-Alkyl)(Ci-C4-Alkyl), wobei die beiden Reste (CrC4-Alkyl) gleich oder verschieden sein können. Co-Cβ-Alkyl steht für Wasserstoff oder CrCβ- Alkyl.
Durch das Symbol (≠) in den chemischen Formeln von Rγ und Z werden die Verknüpfungsstellen von Rγ an der 3-Position des Oxindol-Ringgerüsts bzw. die Verknüpfung von Rγ und Z dargestellt.
Die Ausdrücke „Verbindungen" und „mindestens eine Verbindung" im Sinne der Erfindung sind äquivalent und sollen bedeuten, dass es sich um eine oder mehrere der genannten Verbindungen handeln kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind nach Verabreichung auf verschiedenen Wegen (beispielsweise intravenös, intramuskulär, oral), insbesondere oral, wirksam.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen gute Affinität zu Vasopressin-
Rezeptoren, zum Beispiel den Vasopressin-Rezeptor-Subtypen V1a und V1 b. Da die verschiedenen Vasopressin-Rezeptoren sehr unterschiedliche Effekte des Vasopressins übermitteln (M. Thibonnier, Exp.Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740; Serradeil-Le GaI, C, et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210), ist es von besonderer Bedeutung, Wirkungen selektiv auf zum Beispiel einen Vasopressin-Rezeptor zu erhalten, um so den gewünschten Effekt zu erzielen, ohne gleichzeitig erhebliche Nebenwirkungen zu verursachen. So vermittelt Vasopressin zum Beispiel über den Rezeptor V2, Wirkungen auf die Niere und deren Funktion und dies wäre bei einer möglichen Behandlung von CNS-Erkrankungen unerwünscht. Besondere Bedeutung hat also neben der eigentlichen Affinität am Zielrezeptor auch die Selektivität gegenüber den anderen Vasopressin-Rezeptoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen den Vorteil, sehr gute Affinitäten zu den gewüschten Rezeptoren wie den Vasopressin-Rezeptoren V1 b und V1a zu haben und gleichzeitig eine verbesserte Selektivität gegenüber den anderen Rezeptoren wie V2 aufzuweisen.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Salzen, ihre Prodrugs oder ihre N-Oxiden, zeichnen sich durch eine Bindungsaffinität Ki zum Vasopressin- Rezeptorsubtyp V1 b von kleiner etwa 500 nM aus, insbesondere < 50 nM. Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I) mit einem Ki von kleiner oder gleich 2O nM.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Salzen, ihre Prodrugs oder ihre N-Oxiden, zeichnen sich weiterhin dadurch aus, dass sie eine Selektivität zum Vasopressin-Rezeptorsubtyp V1 b gegenüber mindestens einem der nahe verwandten Vasopressin/Oxytocin-Rezeptorsubtypen (zum Beispiel Vasopressin V1 a, Vasopressin V2 und/oder Oxytocin) aufweisen. Die Selektivität, ausgedrückt als das Verhältnis der Ki-Werte, z.B. Ki(VI a)/Ki(V1 b) oder Ki(V2)/Ki(V1 b) ist in der Regel >1 , häufig >5 insbesondere > 10 und speziell > 20.
Bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I), ihre Salzen, ihre Prodrugs oder ihre N-Oxiden, zeichnen sich weiterhin dadurch aus, dass sie eine verbesserte metabolische Stabilität aufweisen.
Die metabolische Stabilität einer Verbindung kann beispielsweise ermittelt werden, indem man eine Lösung dieser Verbindung mit Lebermikrosomen von bestimmten Spezies (zum Beispiel Ratte, Hund oder Mensch) inkubiert und die Halbwertszeit der Verbindung unter diesen Bedingungen bestimmt (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001 , 4, 36-44). Dabei kann aus größeren Halbwertszeiten auf eine verbesserte metabolische Stabilität der Verbindung geschlossen werden. Die Stabilität in Gegenwart von humanen Lebermikrosomen ist von besonderem Interesse, da sie eine Vorhersage für den metabolischen Abbau der Verbindung in der menschlichen Leber ermöglicht. Verbindungen mit erhöhter metabolischer Stabilität werden deshalb wahrscheinlich auch in der Leber langsamer abgebaut. Der langsamere metabolische Abbau in der Leber führt in der Regel zu höheren und/oder länger anhaltenden
Konzentrationen (Wirkspiegel) der Verbindung im Körper und speziell im Gehirn, so dass die Eliminierungs-Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen erhöht ist. Erhöhte und/oder länger anhaltende Wirkspiegel können zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung in der Behandlung oder Prophylaxe von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Krankheiten führen. Außerdem kann eine verbesserte metabolische Stabilität zu einer erhöhten Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe führen, da die Verbindung nach erfolgter Resorption im Darm einem geringeren metabolischen Abbau in der Leber (sogenannter „first pass effect") unterliegt. Eine erhöhte orale Bioverfügbarkeit kann aufgrund erhöhter Konzentration (Wirkspiegel) der Verbindung zu einer besseren Wirksamkeit der Verbindung der Formel I nach oraler Gabe führen.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, bei denen der Krankheitsverlauf zumindest teilweise von Vasopressin abhängt, d.h. Krankheiten, die einen erhöhten Vasopressin- oder Oxytocin-Spiegel zeigen, der mittelbar oder direkt zum Krankheitsbild beitragen kann.
Weiterhin stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bereit, wie zum Beispiel Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion.
Die vorliegende Erfindung stellt auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von folgenden Krankheiten zur Verfügung: Hypertonie, pulmonare Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, koronarer Spasmus, instabile Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renaler Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischer
Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretende Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von verschiedenen Vasopressin-abhängigen oder Oxytocin-abhängigen Beschwerden, die zentral nervöse Ursachen oder Veränderungen in der HPA-Achse (hypothalamic pituitary adrenal axis) aufweisen, verwendet werden, zum Beispiel bei affektiven Störungen, wie depressiven Störungen und bipolaren Störungen. Dazu gehören zum Beispiel dythyme Störungen, Phobien, posttraumatische Belastungsstörungen, generelle Angsstörungen, Panikstörungen, saisonale Depressionen und Schlafstörungen.
Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung bei Angststörungen und stressabhängigen Angststörungen eingesetzt werden, wie zum Beispiel generalisierten Angststörungen, Phobien, posttraumatischen Angststörungen, panischen Angststörungen, obsessiv-zwanghaften Angststörungen, akuten stressabhängigen Angststörungen und Sozialphobie. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch zur Behandlung von Gedächnisleistungsstörungen, Morbus Alzheimer, Psychosen, psychotischen Störungen, Schlafstörungen und/oder dem Cushing Syndrom eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine wirksame Dosis einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und geeignete Arzneiträger enthalten.
Diese Arzneiträger werden entsprechend der pharmazeutischen Form und der gewünschten Applikationsart gewählt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder gegebenenfalls geeignete Salze dieser Verbindungen können zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen, sublingualen, subkutanen, intramuskulären, intravenösen, topischen, intratrachealen, intranasalen, transdermalen oder rektalen Verabreichung verwendet werden und Tieren oder Menschen in einheitlichen Verabreichungsformen, gemischt mit herkömmlichen pharmazeutischen Trägern, zur Prophylaxe oder Behandlung der obigen Störungen oder Krankheiten verabreicht werden.
Die geeigneten einheitlichen Verabreichungsformen beinhalten Formen zur oralen Verabreichung, wie Tabletten, Gelatinekapseln, Pulver, Körnchen und Lösungen oder Suspensionen zur oralen Einnahme, Formen zur sublingualen, bukkalen, intratrachealen oder intranasealen Verabreichung, Aerosole, Implantate, Formen der subkutanen, intramuskulären oder intravenösen Verabreichung und Formen der rektalen Verabreichung.
Zur topischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Cremes, Salben oder Lotionen verwendet werden.
Um den gewünschten prophylaktischen oder therapeutischen Effekt zu erzielen, kann die Dosis des aktiven Grundbestandteils zwischen 0.01 und 50 mg pro kg Körpergewicht und pro Tag variieren.
Jede Einheitsdosis kann 0.05 bis 5000 mg, vorzugsweise 1 bis 1000 mg, des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Einheitsdosis kann 1 bis 5 mal am Tag verabreicht werden, so dass eine tägliche Dosis von 0.05 bis 25000 mg, vorzugsweise 1 bis 5000 mg, verabreicht wird.
Falls eine feste Zusammensetzung in Form von Tabletten zubereitet wird, wird der Hauptbestandteil mit einem pharmazeutischen Träger, wie Gelatine, Stärke, Laktose, Magnesiumstearat, Talk, Siliziumdioxid oder ähnlichem, gemischt.
Die Tabletten können mit Saccharose, einem Cellulosederivat oder einer anderen geeigneten Substanz beschichtet werden oder anders behandelt werden, um eine anhaltende oder verzögerte Aktivität aufzuweisen und um eine vorbestimmte Menge des aktiven Grundbestandteils kontinuierlich freizugeben.
Eine Zubereitung in Form von Gelatinekapseln wird durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Streckmittel und Aufnehmen der resultierenden Mischung in weiche oder harte Gelatinekapseln erhalten.
Eine Zubereitung in Form eines Syrups oder Elixirs oder zur Verabreichung in Form von Tropfen kann aktive Bestandteile zusammen mit einem Süßstoff, der vorzugsweise kalorienfrei ist, Methylparaben oder Propylparaben als Antiseptika, einen Aromastoff und einen geeigneten Farbstoff enthalten.
Die wasser-dispersiblen Pulver oder Körnchen können die aktiven Bestandteile, gemischt mit Dispergiermitteln, Benetzungsmitteln oder Suspensionsmitteln, wie Polyvinylpyrrolidone, sowie Süßstoffe oder Geschmackskorrigentien, enthalten. Eine rektale Verabreichung wird durch Verwendung von Zäpfchen erreicht, die mit Bindemitteln zubereitet werden, die bei rektaler Temperatur schmelzen, zum Beispiel Kakaobutter oder Polyethylenglykole. Eine parenterale Verabreichung wird bewirkt unter Verwendung von wässrigen Suspensionen, isotonischen Salzlösungen oder sterilen und injizierbaren Lösungen, die pharmakologisch verträgliche Dispergiermittel und/oder Benetzungsmittel, zum Beispiel Propylenglykol oder Polyethylenglykol, enthalten.
Der aktive Grundbestandteil kann auch als Mikrokapseln oder Zentrosome, falls geeignet mit einem oder mehreren Trägern oder Additiven, formuliert werden.
Zusätzlich zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren pharmazeutisch verträglichen Salzen können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen andere aktive Grundbestandteile enthalten, die zur Behandlung der oben angegebenen Störungen oder Krankheiten nützlich sein können.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, in denen mehrere aktive Grundbestandteile zusammen anwesend sind, wobei mindestens einer von diesen eine erfindungsgemäße Verbindung ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Antagonisten der sogenannten Rezeptoren der Vasopressin-Oxytocin-Familie dar. Derartige Verbindungen kann man in geeigneten Tests, die die Affinität zu einem Rezeptor feststellen, untersuchen, wobei die Affinitätskonstante Ki ein Maß für die Potenz der Verbindungen darstellt und ein kleinerer Wert eine größere Potenz darstellt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden zum Beispiel auf ihre Rezeptoraffinität betreffend die Vasopressin-Rezeptor- Subtypen V1 b, V1 a, V2 und/oder den Oxytocin-Rezeptor geprüft.
HERSTELLUNG DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN
Im folgenden werden beispielhafte Synthesewege zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beschrieben.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Oxindole kann beispielsweise auf dem in Syntheseschemata 1 skizzierten Weg erfolgen. Im Syntheseschema 1 besitzen die Variablen die gleichen Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel (I) SYNTHESESCHEMA 1
Figure imgf000046_0001
X = R2
Ausgehend von Verbindungen A-H oder A-Br oder A-Cl, die in üblicher Weise metalliert werden, wie zum Beispiel als Grignard-Verbindung (Mg) oder Organyllithium- Verbindung (wie in Schema 1 ), können durch Addition an lsatine (beispielhaft ist in Schema 1 5-lod-lsatin genannt) die 3-Hydroxy-oxindole erhalten werden. Die metallierten Verbindungen können in üblicher weise aus Halogen- oder Kohlenwasserstoffverbindungen erhalten werden. Beispielhafte Vorschriften sind im Houben-Weil, Methoden zur Organischen Chemie, Bd. 13, 1-2, Kap. Mg- bzw. Li- Verbindungen, enthalten. Die lsatine Il sind entweder kommerziell erhältlich oder wurden in Analogie zu in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and AJ. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001 ).
Der Austausch des 5-lod-Substituenten unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano- Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahrensweisen, wie sie beispielsweise in J. Org. Chem. (1998), 63(23), 8224-8, J. Org. Chem. (1997), 62(25), 8634-9, J. Label. Cpd Rad. (1994), 34(9), 887-97 und J. Med. Chem. 1995, 38, 745-52 beschrieben sind. In Schema I findet der Austausch beispielsweise durch Verwendung der Reagenzien Zn(CN)2 und [[CeHs)3P]4Pd in Dimethylformamid (DMF) als Lösungssmittel statt. Die 3-Hydroxy-oxindole (III) können in die Verbindungen (V) überführt werden, welche eine Fluchtgruppe (LG) in 3-Stellung tragen, wobei die Fluchtgruppe (LG) übliche Abgangsgruppen, wie zum Beispiel Halogenide, Mesylat oder Tosylat, sein können. So kann zum Beispiel (LG = Chlor) das Zwischenprodukt (V) durch Behandlung des Alkohols (IV) mit Thionylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Pyridin, hergestellt werden. Alternativ können die Alkohole (IV) durch Umsetzung mit Methansulfonylchlorid in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Triethylamin in das Mesylat überführt werden. Die Verbindungen (V) werden anschließend mit geeigneten Aminen umgesetzt, wobei die analogen Amin-Verbindungen (VI) erhalten werden. Zum Beispiel können derartige Substitutionsreaktionen mit Aminen in Gegenwart einer Base wie Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin die analogen 3-Amino-oxindole (VI) ergeben. Die so erhaltene Amin-Verbindung (VI) kann anschließend durch Behandlung mit Sulfonsäurechloriden R'-SC>2CI nach Deprotonierung mit einer starken Base, wie zum Beispiel Kalium-te/f-butylat oder Natriumhydrid, in DMF in die entsprechende Sulfon- Verbindung (VIII) überführt werden.
SYNTHESESCHEMA 2:
Figure imgf000047_0001
LG = Abgangsgruppe X = R2 B-SO2CI VII
Figure imgf000047_0002
Alternativ kann die Einführung der 5-Cyano-Gruppe auch in einem späteren Syntheseschritt erfolgen, beispielsweise durch Austausch des 5-Jod-Substituenten in der Verbindung (X) unter Erhalt der entsprechenden 5-Cyano-Verbindung (VI) nach an sich bekannten Verfahrensweisen (wie beispielsweise oben beschrieben). Alternativ kann der Austausch in 5-Position von Jod gegen Cyano auch auf der Stufe der Verbindung (Xl) unter Erhalt der Verbindung (VIII) erfolgen (siehe Syntheseschema 2).
SYNTHESESCHEMA 3:
Figure imgf000048_0001
R = NO, R = NH.
Verbindungen I, worin B für 2-Aminophenylsulfonyl steht, können beispielsweise ausgehend von der Verbindung X durch Umsetzung von X mit käuflichem 2- Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und Reduktion (z.B. durch katalytische Hydrierung) der Nitrogruppe in der dabei erhaltenen Verbindung I hergestellt werden.
Die Herstellung von Phenylsulfonylchloriden kann in Analogie zu den in den Schemata 4, 4a und 4b gezeigten Methoden erfolgen:
SYNTHESESCHEMA 4:
bistrimethylsilyl sulfat a) B-H B-SO2CI VIII
1. Butyl-Lithium SO2CI2
2. SO9 b) B-Br B-SO2Li B-SO2CI VIII
Die Umsetzung a) erfolgt in Analogie zu der in J. Med. Chem. 2001 , 36, 809-828 beschriebenen Methode. Die Umsetzung b) erfolgt in Analogie zu der in Synthesis 1986, 852 beschriebenen Methode. Die Umsetzungen sind beispielhaft in den Schemata 4a und 4b gezeigt.
SYNTHESESCHEMA 4a:
Figure imgf000049_0001
Cl
VIII
SYNTHESESCHEMA 4b:
Figure imgf000049_0002
VIII
Bei einem der bevorzugten Reste Y handelt es sich um ein gegebenenfalls substituiertes Pyridin-4-yl-piperazin-1-yl. Das entsprechende, gegebenenfalls substituierte Pyridin-4-yl-piperazin bzw. dessen N-Oxid kann gemäß der in Chem. Pharm. Bull. 2001 , 41 , 1314-1320 beschriebenen Methode hergestellt werden. Die Synthese des Pyridin-4-yl-piperazins ist in Schema 5 dargestellt:
SYNTHESESCHEMA 5:
Figure imgf000049_0003
(R5-H) Die Umsetzung erfolgt gemäß den Reaktionsbedingungen beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 2001 , 41 , 1314-20, page 1319.
In analoger Weise können auch andere Verbindungen Y-H herstellt warden. Ein weitere Synthese von Verbindungen I ist in dem Folgenden Schema 6 dargestellt:
SYNTHESESCHEMA 6:
Figure imgf000050_0001
R5-H
Figure imgf000050_0002
X
Die Herstellung des bicylischen 4-Pyridyl-Derivats R5-H erfolgt nach der Methode wie in Chem. Pharm. Bull. 2001 , 41 , 1314-1320, insbesondere Seite 1319 beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen, wie bereits erläutert, in der 3-Position des Oxindolgerüsts ein Chiralitätszentrum auf. Die Trennung der Enantiomere kann auf der Stufe der Endprodukte erfolgen oder, wie in Schema 7 gezeigt, auch auf einer Vorstufe, z.B. der Verbindung VI. Hierzu wird die Verbindung VI in eine optisch aktive Harnstoffverbindung überführt.
SYNTHESESCHEMA 7: L-Leucinol
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
Die chirale Trennung der Enantiomeren mit L-Leucinol kann beispielsweise wie in der WO 03/008407 auf den Seiten 26 und 27 und 79 und 80 beschrieben durchgeführt werden. Alternativ kann die Trennung der Enantiomeren durch HPLC auf chiralen Trennsäulen durchgeführt werden, z.B. Trennsäule: Chiracel OD 250x4,6x10mm; Eluat: Hexan:EtOH:NEt3 850:150:1.
Die Erfindung ist nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne auf die Beispiele beschränkt zu sein.
EXPERIMENTELLER TEIL
Beispiel 1 5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on Eine Lösung 5-Chlor-3-hydroxy-3-(2-methoxy-phenyl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on (WO 2005/030755, 0.50 g, 1.73 mmol) in Dichlormethan (40 mL) wurde unter Eiskühlung mit Pyridin (0.18 mL, 2.24 mmol) und Thionylchlorid (0.16 mL, 2.24 mmol) versetzt und 45 min bei 00C gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter Rühren mit Wasser gequencht und der Ansatz mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Zu einer Lösung des so erhaltenen 3-Chlor-oxindol- Intermediates in Dichlormethan/THF (20 mL) wurden Λ/,Λ/-Diisopropylethylamin (0.81 mL, 4.66 mmol) sowie 1-Pyridin-3-yl-piperazin, HCl Salz (0.34 g, 1.73 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch 12 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Ethylacetat und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt und ohne zusätzliche Reinigung weiterangesetzt. Ausbeute: 0.62 g.
ESI-MS: [M+H+] = 435,20; 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Eine Lösung 5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl-piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro- indol-2-on (1494-71 ) (90.0 mg, 0.21 mmol) in THF (7 mL) wurde bei 00C mit
Natriumhydrid (10.8 mg, 60 % Dispersion in Mineralöl, 0.27 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde 2, 4-diMethoxybenzensulfonsäurechlorid (49.0 mg, 0.21 mmol) unter Eiskühlung zu der Reaktionslösung gegeben und 12h bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde vorsichtig mit Wasser versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter
Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographisch gereinigt (Laufmittel-Gradient 0-7% Methanol in Dichlormethan). Ausbeute: 99.0 mg.
ESI-MS: 638,15; 637,15; [M+H+] = 636,15; 635,15; 472,10;
Auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben unter Verwendung der in Syntheseschema beschriebenen Syntheseschritte wurden die folgenden Verbindungen 2 bis 122 hergestellt. In einigen Fällen wurden die Verbindungen durch präparative Reversed-Phase HPLC gereinigt (Laufmittel: Gradient von 10 % bis 80 % Acetonitril in Wasser, 0.1 % Trifluoressigsäure oder 0.2 % Essigsäure als Modulator) und fallen, sofern sie einen basischen Stickstoff im Molekül enthalten, als Trifluoressigsäure-Salze bzw. Essigsäure-Salze an.
Beispiel 2
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-3-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 642,20; 641 ,25; [M+H+] = 640,25; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.20 (1H, s br.), 8.15 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.34-7.10 (4H, m+CHCI3), 7.04 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.61 (1H, d), 6.42 (1H, s), 4.03-3.72 (5H, m), 3.64 (3H, s), 3.2 (s br.), 2.5 (s br.), 1.16 (3H, t).
Beispiel 3 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on ESI-MS: 637.15, [M+H+] = 636.15, 635.15;
Beispiel 4
4-[5-Chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro- indol-1-sulfonyl]-benzonitril
ESI-MS: 603.0, 602.2, [M+H+] = 600.2;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.34 (2H, d), 8.26 (2H, s br.), 7.92-7.80 (4H, m), 7.30 (2H, t), 7.08 (1H, t), 6.89 (1H, s), 6.78 (1H, d), 6.60 (2H, m), 3.19 (3H, s), 2.6 (s br.).
Beispiel 5
5-Chlor-1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-
1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 608.2, 607.2, [M+H+] = 606.2, 605.2, 1 19.2, 101.1 ;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.29-8.17 (3H, m), 7.90 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.57
(1H, t), 7.32-7.22 (m + CHCI3), 7.14 (1H, t), 7.06 (1H, t), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, s), 6.81
(1H, d), 6.57 (2H, m), 3.73 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.0 (s br.), 2.6 (s br.).
Beispiel 6
5-Chlor-1-(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 619.2;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, m), 8.08 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.33-7.24 (2H, m + CHCI3), 7.08 (1H, t), 6.97-6.89 (2H, m), 6.81 (1H, d), 6.75 (1H, s), 6.57 (2H, m), 3.70 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.0 (s br.), 2.6 (s br.), 2.40 (3H, s).
Beispiel 7
5-Cyano-1-(4-cyano-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 602,25, 101 ,15; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.31 (2H, d), 8.26 (2H, m sym.), 8.02 (1H, d), 7.86 (2H, d), 7.81 (1H, d), 7.66 (1H, d), 7.31 (1H, t), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.61 (2H, m), 3.70 (2H, m sym.), 3.50-3.17 (2H, m), 2.46 (s br.). (1494-39) ESI-MS: [M+H+] = 440,5;
Beispiel 8 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 610,2;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23 (3H, t), 8.10 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.57 (1H, t), 7.34 (m + CHCI3), 7.20 (1H, s), 7.14 (1H, t), 7.05 (1H, t), 6.94 (1H, d), 6.80 (1H, d), 6.55 (2H, m sym.), 4.03-3.73 (2H, m), 3.69 (3H, s), 3.1 (s br.), 2.4 (s br.), 1.13 (3H, t).
Beispiel 9 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1 -(2-methoxy-4-methyl-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 624,20;
Beispiel 10
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 640,3; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.21 (2H, s br.), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.31-7.22 (m + CHCI3), 7.17 (1H, s), 7.04 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.58 (3H, m), 6.40 (1H, s), 4.03-3.72 (5H, m), 3.64 (3H, s), 3.2 (s br.), 2.5 (s br.), 1.14 (3H, t).
Beispiel 1 1
5-Chlor-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 593,15; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.26 (2H, d), 8.23 (1H, t), 7.91 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.66 (1H, q), 7.43-7.25 (m + CHCI3), 7.20 (1H, t), 7.08 (1H, t), 6.91 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.74 (2H, d), 3.8 (s br.), 3.41 (3H, s), 3.3 (s br.), 2.72-2.60 (2H, m). Beispiel 12
5-Chlor-1-(3,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 635,25;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.29 (2H, d), 7.86 (1H, d), 7.79 (2H, d), 7.70 (1H, s), 7.30 (2H, t), 7.08 (1H, t), 6.96 (1H, d), 6.87 (1H, s), 6.76 (3H, d), 3.90 (6H, s), 3.10 (3H, s), 2.4 (s br.).
Beispiel 13
5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-fluor-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 598,20;
Beispiel 14
5-Cyano-1-benzolsulfonyl-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3- dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 580,25;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.27 (2H, d), 8.13 (2H, d), 8.05 (1H, d), 7.96 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.63 (2H, t), 7.40-7.27 (2H, m), 7.12 (1H, t), 7.04 (2H, d), 6.93 (1H, d), 3.96 (2H, q), 2.35-2.16 (2H, m), 0.71 (3H, t).
Beispiel 15
5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 598,25;
Beispiel 16
1 -Benzolsulfonyl-5-chlor-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 ,3- dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 578.15; 577.15; [M+H+] = 576.15; 575.15;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.26 (2H, m sym.), 8.15 (2H, d), 7.88 (2H, t), 7.79 (1H, t), 7.71 (2H, t), 7.53 (1H, d), 7.34 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.09 (2H, m sym.), 6.91-6.84 (2H, m), 4.33-3.93 (m), 2.89 (3H, s), 2.4 (m). Beispiel 17
5-Chlor-1-(4-fluor-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 593.10;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.26 (2H, m sym.), 8.16 (2H, m sym.), 7.93-7.83 (2H, m), 7.58 (2H, t), 7.50 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.13 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.87 (1H, s), 6.71 (2H, m sym.), 3.03 (3H, t), 2.45-2.29 (m).
Beispiel 18
5-Chlor-1-(4-chlor-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 611 ,05; 609,05;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.25-8.12 (4H, m), 7.87 (2H, t), 7.80 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.33 (1H, t), 7.13 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.88 (1H, s), 6.73 (2H, m sym.), 3.04 (3H, s), 2.45-2.30 (m).
Beispiel 19
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin-4-yl- hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 20 5-Chlor-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 608.15; 607.15; [M+H+] = 606.15; 605.15;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.27 (2H, d), 8.11 (2H, d), 7.90 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.35-7.22 (2H, m + CHCI3), 7.08 (1H, t), 7.01 (2H, d), 6.87 (1H, s), 6.76 (1H, s), 6.73 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.14 (3H, s).
Beispiel 21
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1 R,5S)-3-pyridin-4- yl-3,6-diaza-bicyclo[3.2.0]hept-6-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
(1494-101 ) ESI-MS: [M-WH+] = 277.15; [M-Boc+H+] = 233.15; Beispiel 22
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1 R,5S)-6-pyridin-4- yl-3,6-diaza-bicyclo[3.2.0]hept-3-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
Beispiel 23
1-(2,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-6-methyl-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 615.35; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.21 (3H, m), 7.86-7.76 (2H, m), 7.05 (1H, t), 6.89 (1H, d), 6.81 (2H, t), 6.71 (2H, d), 6.60 (1H, d), 6.45 (1H, s), 3.86 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.39 (3H, s), 2.67 (s br.), 2.41 (3H, s).
Beispiel 24 5-Chlor-3-(2-chlor-phenyl)-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 639.3; 119.2; 101.2;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.16 (2H, t), 8.10 (1H, d), 7.99 (2H, d), 7.40 (3H, t), 7.20 (1H, d), 6.80 (1H, s), 6.76 (2H, d), 6.62 (1H, d), 6.42 (1H, m), 3.9 [5H, m incl. 3.89 (3H, S)], 3.64 (3H, s), 3.45-3.14 (3H, m), 2.80-2.59 (3H, m).
Beispiel 25
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(5-dimethylaminomethyl-2-methoxy- phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 695.25; 694.25; [M+H+] = 693.25, 692.25; 347.40; 346.65;
Beispiel 26 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 628.15; 627.25; [M+H+] = 626.20;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.21 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, t), 6.82 (1H, d), 6.61 (3H, m), 6.44 (1H, s), 3.85 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.2 (m br.), 2.6 (m br.), 2.1 (m br.).
Beispiel 27 5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-phenyl)-3-((1 R,4R)-5-pyridin-4- yl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 650.15; 649.15; [M+H+] = 648.15; 647.15;
Beispiel 28
1-(2,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)-5-methoxy-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 661.55;
Beispiel 29
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, Trifluoressigsäure Salz
ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.15, 665.15;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.33 (1H, s br.), 8.24 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.81
(1H, d), 7.55 (1H, d), 7.50 (1H, s), 7.14-7.05 (3H, m), 6.90 (1H, d), 6.76 (1H, d), 6.69
(1H, s), 6.54 (1H, d), 3.87 (3H, s), 3.72 (6H, d), 3.64 (4H, s br.), 3.48 (3H, s), 2.42-2.29 (2H, m br.).
Beispiel 30
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,4-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, HCl Salz
ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.20, 665.15;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.41 (1H, s br.), 8.22 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.80
(1H, d), 7.76 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.09 (2H, d), 6.90 (1H, s), 6.73-6.66 (3H, m), 6.52
(1H, s), 3.81 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.35 (3H, s), 2.40-2.27 (2H, m br.).
Beispiel 31
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,3-dimethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on, HCl Salz
ESI-MS: 667.15, [M+H+] = 666.15, 665.15;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 13.39 (1H, s br.), 8.24 (2H, d), 7.91 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.48 (1H, d), 7.21 (1H, t), 7.13-7.03 (3H, m), 6.88 (1H, s), 6.73- 6.65 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.23 (3H, s), 2.43-2.28 (2H, m br.).
Beispiel 32
5-Chlor-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxymethyl-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: 649.25;
Beispiel 33 5-Cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-ethoxy-pyridin- 4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 684.25;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.16 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.84 (2H, m), 7.64 (1H, d), 7.28 (m+CHCh), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.40 (1H, s), 6.25 (1H, m), 5.93 (1H, s), 4.32 (2H, q), 3.97 (1H, quint.), 3.8 [4H, m incl. 3.83 (3H, s)], 3.64 (3H, s), 2.4 (m br.), 1.36 (3H, t), 1.16 (3H, t).
Beispiel 34 5-Cyano-3-[4-(2-chlor-pyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3- (2-ethoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 674.05;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.15 (1H, d), 8.09 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.34-7.21 (m+CHCI3), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.81 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.53 (1H, s), 6.46 (1H, m), 6.40 (1H, s), 4.03-3.90 (1H, m), 3.90-3.75 [4H, m incl. 3.83 (3H, S)], 3.65 (3H, s), 3.1 (m br.), 2.4 (m br.), 1.14 (3H, t).
Beispiel 35 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-methyl-pyridin- 4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 656.35, 655.25, [M+H+] = 654.25;
Beispiel 36
5-Cyano-1-(2-dimethylamino-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on (A-943559.0, 1544-83) ESI-MS: [M+H+] = 623.25, 312.15;
Beispiel 37
5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol- 2-on
ESI-MS: [M+H+] = 454.45;
Beispiel 38 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 440.15;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 10.87 (1H, s), 8.13 (2H, d), 7.93 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.15-7.04 (2H, m), 6.98 (1H, d), 6.92 (1H, d), 6.74 (2H, m), 3.76 (2H, m), 3.19 (1H, t), 2.77 (1H, t), 2.55 (m br.), 1.05 (3H, t).
Beispiel 39
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(3-fluor-pyridin-4- yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 658.20;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23-8.02 (4H, m), 7.83 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.33-
7.20 (m+CHCI3), 7.16 (1H, s), 7.04 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.60 (2H, t), 6.41 (1H, s), 3.96
(1H, quint), 3.90-3.75 (5H, m), 3.64 (3H, s), 2.42 (1H, s br.), 1.18 (3H, t).
Beispiel 40
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-fluor-pyridin-4- yl)-piperazin-1-yl]- 2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 658.15;
Beispiel 41
5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1 -(naphthalin-1 -sulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 2,3-dihydro-i H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 630.15;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.66 (1H, d), 8.58 (1H, d), 8.30-8.19 (3H, m), 8.06
(1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (2H, t), 7.60 (1H, t), 7.52 (2H, m sym.), 7.34-7.20 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.01 (1H, t), 6.77 (1H, d), 6.33 (2H, d), 3.88 (1H, quint.), 3.71 (1H, quint), 3.47-2.46 (m br. incl. 2.82 (1H, t)), 2.11-1.77 (m br.), 1.16 (3H, t).
Beispiel 42 5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1 -(2-nitro-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 2,3-dihydro-i H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 625.15;
Beispiel 43
5-Cyano-1-(2-amino-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 595.25;
Beispiel 44
5-Cyano-1-(4-dimethylamino-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+Na+] = 645.10, 624.25, [M+H+] = 623.15;
Beispiel 45
5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(3-nitro-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-
2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 625,25;
1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.92 (1H, s), 8.54 (1H, d), 8.44 (1H, d), 8.27 (2H, d), 8.09 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.74 (1H, t), 7.70 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.17 (1H, s), 7.08
(1H, t), 6.80 (1H, d), 6.50 (2H, d), 3.83 (1H, quint), 3.72 (1H, quint), 3.54-2.65 (4H, m br.), 2.35 (2H, s br.), 1.66 (2H, s br.), 1.00 (3H, t).
Beispiel 46
N-{4-[5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-2-oxo-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro- indole-1-sulfonyl]-phenyl}-acetamid
ESI-MS: [M+H+] = 637,25; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.21 (2H, d), 8.09 (1H, d), 8.03 (2H, d), 7.95 (1H, s), 7.80 (1H, d), 7.63 (3H, t), 7.29 (1H, t), 7.14 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.79 (1H, d), 6.48 (2H, d), 3.85 (1H, quint), 3.74 (1H, quint), 3.70-2.28 (m br.), 2.15 (3H, s), 1.40 (3H, t).
Beispiel 47
1-(2,4-Dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-5-furan-2-yl-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 681 ,35; 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.13 (2H, d), 7.94 (2H, t), 7.88 (1H, d), 7.76 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.29 (1H, t), 7.17-7.10 (2H, m), 6.92 (1H, d), 6.84 (1H, s), 6.70 (4H, s), 6.53 (1H, s), 3.85 (1H, quint), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, quint), 3.64 (3H, s), 3.10-2.62 (3H, m br.), 2.32 (2H, s br.), 1.68 (1H, s br.), 1.05 (3H, t).
Beispiel 48
5-Cyano-1-(3-amino-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1- yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 595,25; 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.26 (2H, d), 8.06 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.38 (2H, s), 7.33-7.19 (m+CHCI3), 7.14 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.79 (2H, t), 6.52 (2H, d), 3.88 (2H, s), 3.77 (1H, quint), 3.70 (1H, quint), 3.46-2.08 (m br.), 1.68 (s br.), 1.06 (3H, t).
Beispiel 49
3-(2-Ethoxy-phenyl)-5-furan-2-yl-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1 ,3-dihydro-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 481 ,15;
Beispiel 50
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- methyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 684,15; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.13 (2H, d), 8.07 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.47-6.36 (3H, m), 3.88 (1H, quint), 3.82 (3H, s), 3.80 (3H, s), 3.72 (1H, quint.), 3.65 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.12 (3H, t).
Beispiel 52
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-((1S,4S)- 5-pyridin-4-yl-2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 682.15;
Beispiel 53
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-isopropoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H+] = 684,25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.25 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.17 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.55 (1H, d), 6.52 (2H, d), 6.36
(1H, s), 4.37 (1H, quint), 3.80 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.61 (3H, s), 3.45-2.74 (m br.),
2.35 (2H, s br.), 1.77 (1H, s br.), 1.25 (3H, d), 0.87 (3H, d).
Beispiel 54
5-Cyano-1-(2-chloro-4-cyano-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihyro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 642,3; 641 ,3; [M +] = 639,2;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.47 (1H, d), 8.36 (1H, s), 8.25 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.97 (1H, d), 7.90 (1H, d), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.08
(2H, d), 6.98 (1H, d), 4.04 (s br.), 4.90 (1H, quint), 3.78 (1H, quint), 3.00 (s br.), 2.14
(1H, s br.), 1.75 (1H, s br.), 0.94 (3H, t).
Beispiel 55
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-
4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 670,50; 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.12 (2H, d), 8.01-7.85 (3H, m), 7.44 (2H, s), 6.88 (2H, m), 6.71 (4H, s), 3.84-3.59 [m incl. 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.63 (3H, s)], 3.10- 2.72 (3H, m br.), 2.25 (2H, d br.), 1.65 (1H, s br.), 0.98 (3H, t).
Beispiel 56
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- [1 ,4]diazepan-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 674,15;
Beispiel 57
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-4-fluor-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 658,35;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.70 (1H, t), 7.65 (1H, d), 7.16 (1H, s), 6.76 (1H, t), 6.59 (1H, d), 6.55-6.47 (3H, m), 6.38 (1H, s), 3.92 (1H, quint.), 3.82 (3H, s), 3.78 (1H, quint.), 3.64 (3H, s), 2.41 (2H, s br.), 2.08 (2H, s br.), 1.16 (3H, t).
Beispiel 58
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(5-pyridin- 4-yl-hexahydro-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-2-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 696.25;
Beispiel 59
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)- 3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 656,25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.25 (2H, d), 8.16 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.25 (1H, d), 6.82 (1H, m), 6.76 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.55 (2H, d), 6.44
(1H, s), 3.86 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.52 (1H, s br.), 3.42 (3H, s), 3.23 (1H, s br.), 2.98 (1H, s br.), 2.88 (1H, s br.), 2.65 (1H, s br.), 2.40 (1H, s br.), 2.08 (3H, s br.).
Beispiel 60
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin- 4-yl-[1 ,4]diazepan-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 684,20;
Beispiel 61 5-Cyano-1 -(4-cyano-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 635,20;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.31 (2H, d), 8.25 (2H, d), 8.02 (1H, d), 7.87 (2H, d), 7.67 (1H, d), 7.42 (1H, s), 6.82 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.57 (2H, d), 3.72 (3H, s), 3.67 (1H, quint), 3.55 (1H, quint), 3.44 (1H, s br.), 3.26 (1H, s br.), 3.00 (1H, s br.), 2.84 (2H, m br.), 2.54 (1H, s br.), 2.27 (1H, s br.), 1.75 (1H, s br.), 0.87 (3H, t).
Beispiel 62 5-Cyano-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 640.25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, m), 8.07 (3H, d), 7.64 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.97 (2H, d), 6.80 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.53 (2H, d), 3.82 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.69 (1H, quint), 3.60 (1H, quint), 3.36 (1H, s br.), 3.24 (1H, s br.), 2.97 (1H, s br.), 2.77 (1H, s br.), 2.53 (1H, s br.), 2.18 (1H, s br.), 1.53 (1H, s br.), 0.99 (3H, t).
Beispiel 63 5-Cyano-3-(2,5-dimethoxy-phenyl)-1-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 626.15;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.25 (2H, m), 8.11 (2H, d), 8.05 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.01 (2H, d), 6.81 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.55 (2H, d), 3.84 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.17 (3H, s).
Beispiel 64
5-Cyano-3-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H- indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 444.15;
Beispiel 65 (±)-5-Cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(5-fluor-2-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 644.15;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23 (2H, m), 8.14 (2H, d), 8.10 (2H, d), 7.64 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.22 (1H, s), 7.00 (1H, m), 6.77 (1H, m), 6.62 (1H, d), 6.55 (2H, d), 6.43 (1H, s), 3.83 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.25-2.20 (8H, m br.).
Beispiel 66
(±)-5-Cyano-1-(3-dimethylaminomethyl-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 637.25;
Beispiel 67 (±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-methoxy-5-methyl-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
Beispiel 68
(±)-5-Cyano-1-(4-cyano-2-fluor-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 623.25;
Beispiel 69 (±)-5-Cyano-3-[4-(3,5-dichloro-pyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-1 -(2,4-dimethoxy- benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: 710.25, 708.25;
1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.40 (2H, s), 7.98 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.37-7.28 (2H, m), 7.11 (1H, t), 6.95 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.67 (1H, s), 3.97-3.83 [4H, m incl. 3.86 (3H, S)], 3.77 (1H, quint), 3.62-3.43 [4H, m incl. 3.57 (3H, s)], 3.43-2.86 (m+H2O), 2.39- 2.13 (2H, m), 1.77 (1H, s br.), 1.10 (3H, t).
Beispiel 70
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: [M+H +] = 738.15;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.35 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.22 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.82 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.68 (1H, m), 6.57 (1H, d), 6.41 (1H, s), 5.71 (1H, m br.), 3.94-2.87 [17H, m incl. 3.80 (3H, d), 3.71 (1H, quint), 3.65 (3H, s)], 2.47 (2H, s br.), 1.98 (1H, s br.), 1.09 (3H, t).
Beispiel 71
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2- trifluormethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x
Trifluoressigsäure
ESI-MS: [M+H +] = 708.15;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.36 (1H, d), 8.12 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.29 (1H, t), 7.19 (1H, s), 7.04 (1H, t), 6.93 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.71 (1H, m), 6.58 (1H, d), 6.41 (1H, s), 3.97-2.96 [12H, m br. incl. 3.93 (1H, quint), 3.80 (4H, m sym.), 3.66 (3H, s)], 2.47 (2H, s br.), 1.13 (3H, t).
Beispiel 72 (±)-5-Cyano-1-(2,4-difluor-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on Trifluorcetat
ESI-MS: [M+H +] = 616.15;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.27 (2H, d), 8.22 (1H, m sym.), 7.97 (2H, s), 7.91 (1H, d), 7.61 (1H, t), 7.40-7.30 (3H, m), 7.13 (1H, t), 7.08 (2H, d), 6.96 (1H, d), 4.22- 3.91 (2H, m br.), 3.82 (1H, quint), 3.73 (1H, quint), 3.57-2.94 (m br., incl. H2O), 2.52- 2.08 (2H, m br.), 1.65 (1H, s br.), 0.94 (3H, t). Beispiel 73
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dichloro-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: 650.05, 648.05;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.34-8.23 (3H, m), 8.02 (1H, d), 7.99-7.88 [3H, m incl. 7.96 (1H, d)], 7.73 (1H, d), 7.38 (1H, s), 7.35 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.10 (2H, d), 6.99 (1H, d), 4.23-3.98 (2H, m br.), 3.91 (1H, quint.), 3.80 (1H, quint.), 3.59-2.90 (3H, m br.), 2.50 (1H, s), 2.13 (1H, s br.), 1.75 (1H, s), 0.95 (3H, t).
Beispiel 74
(±)-5-Cyano-1-(2-chloro-4-trifluormethyl-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: 682.15;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.53 (1H, d), 8.23 (2H, d), 8.20 (1H, s), 8.04 (2H, t), 7.96 (1H, d), 7.91 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.34 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.08 (2H, d), 6.97 (1H, d), 4.20-2.92 [13H, m br. incl. 3.97 (1H, quint), 3.79 (1H, quint.)], 2.12 (1H, s br.), 1.73 (1H, s br.), 0.92 (3H, t).
Beispiel 75
(±)-5-Cyano-1-(2-chloro-4-fluor-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: 632.20;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.38 (1H, m sym.), 8.28 (2H, d), 8.03 (1H, d), 7.96
(1H, d), 7.92 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.38 (1H, s), 7.33 (1H, t), 7.16-7.06 (3H, m), 6.96 (1H, d), 4.20-2.90 [12H, m br. incl. 3.90 (1H, quint), 3.77 (1H, quint)], 2.14 (1H, s br.), 1.74 (1H, s br.), 0.95 (3H, t).
Beispiel 76
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(1-methyl- piperidin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 660.25;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 7.96 (2H, m sym.), 7.86 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.22 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.92 (1H, d), 6.78 (1H, d), 6.73 (1H, s), 3.88 (3H, s), 3.80 (1H, quint), 3.70 (1H, quint.), 3.60 (3H, s), 2.74 (2H, d br.), 2.21-2.10 (6H, m), 2.02 (1H, t), 1.83 (2H, t), 1.60 (2H, t), 1.32 (2H, quint.), 0.95 (3H, t).
Beispiel 77
(±)-5-Cyano-1-(4-ethoxy-2-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on Hydrochlorid
ESI-MS: [M+H +] = 654.30; 1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.22 (2H, d), 8.01-7.85 (4H, m), 7.35-7.27 (2H, m), 7.18-7.06 (3H, m), 6.95 (1H, d), 6.68-6.61 (2H, m), 4.18-4.00 (3H, m), 3.84 (1H, quint), 3.74 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.52-2.95 (m+H20), 2.37-2.13 (2H, m br.), 1.56 (1H, s br.), 1.27 (3H, t), 1.00 (3H, t).
Beispiel 78
(±)-5-Cyano-1-(4-chloro-2-fluor-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: 632.29;
Beispiel 79
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-fluor-2-methyl-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 612.31 ;
Beispiel 80
(±)-5-Cyano-1-(4-tert-butyl-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 636.35;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, d), 8.08 (3H, m), 7.83 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.56 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.50 (2H, d), 3.67
(2H, m sym.), 3.32-2.16 (5H, m br.), 1.22 (3H, s), 0.98 (3H, t).
Beispiel 81
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-isopropyl-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 622.31 ;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, d), 8.07 (3H, m), 7.81 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.13 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.52 (2H, d), 3.66 (2H, m sym.), 3.55-2.11 [m br. incl. 2.90 (1H, quint)], 1.56 (1H, s br.), 1.14 (6H, t), 0.98 (3H, t).
Beispiel 82
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(4-trifluormethoxy- benzolsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 664.35;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.31-8.20 (4H, m), 8.05 (1H, d), 7.83 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.40 (2H, d), 7.27 (1H, t), 7.16 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.54 (1H, d), 3.77-1.60 [1OH, m br. incl. 3.70 (1H, quint), 3.65 (1H, quint)], 0.92 (3H, t).
Beispiel 83
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(4-trifluormethyl- benzolsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 648.25;
Beispiel 84
(±)-5-Cyano-1-(4-amino-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 595.25;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.15 (2H, s br.), 7.98 (1H, t), 7.85 (2H, m), 7.72 (2H, d), 7.30 (1H, t), 7.24 (1H, s), 7.09 (1H, t), 6.91 (1H, d), 6.70 (2H, s), 6.64 (2H, d), 6.42 (2H, s), 3.90-2.18 [m br.+H20+DMSO incl. 3.53 (2H, t), 2.30 (2H, s br.), 0.78 (3H, t).
Beispiel 85
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-1-(toluene-4-sulfonyl)- 2,3-dihydro-i H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 594.30; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.25 (2H, s), 8.08 (1H, d), 8.03 (2H, d), 7.82 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.32 (2H, d), 7.13 (1H, s), 7.05 (1H, t), 6.76 (1H, d), 6.51 (2H, s), 3.83- 2.10 [9H, m br. incl. 3.83 (1H, quint), 3.68 (1H, quint)], 1.80-0.74 [6H, m br. incl. 1.01 (3H, t)].
Beispiel 86
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-methanesulfonyl-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 658.30;
Beispiel 87
(±)-5-Cyano-1-(4-difluormethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 646.20;
Beispiel 88
(±)-5-Cyano-1-(4-acetyl-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 622.20;
Beispiel 89 (±)-5-Cyano-1-(4-ethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 624.25;
Beispiel 90
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-ethyl-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 608.25;
Beispiel 91
(±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(2-methoxy-4-nitro-benzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.43 (1H, d), 8.26 (2H, d), 8.08 (1H, d), 8.00 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.22 (1H, s), 7.08 (1H, t), 6.83 (1H, d), 6.54 (2H, d), 3.98 (1H, quint), 3.89-3.79 (4H, m sym.), 2.44 (1H, s br.), 2.25 (1H, s br.), 1.11 (3H, t).
Beispiel 92
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- isopropyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 712.80;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.20 (1H, d), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.48-6.36 (3H, m),
3.87 (1H, quint), 3.84 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.72 (1H, quint), 3.65 (3H, s), 3.54-2.84 [5H, m br. incl. 2.93 (2H, m sym.)], 2.44 (2H, s br.), 1.94 (1H, s br.), 1.71 (2H, s br.),
1.25 (6H, d), 1.12 (3H, t).
Beispiel 93
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-[4-(2-ethyl-pyridin- 4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 668.75;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.20 (1H, d), 8.15 (1H, d), 8.10 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.65 (1H, d), 7.30 (1H, t), 7.20 (1H, s), 7.06 (1H, t), 6.80 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.49- 6.40 (3H, m), 3.95 (1H, quint), 3.83 (3H, s), 3.80 (1H, quint), 3.72-3.58 [4H, m incl. 3.64 (3H, s)], 2.51-2.84 (m br.), 2.74 (2H, q), 2.57-2.29 (2H, m br.), 1.92 (1H, s br.), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t).
Beispiel 94 (±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- ethyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 698.80;
Beispiel 95
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- methyl-pyridin-4-yl)-[1 ,4]diazepan-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 698.80;
Beispiel 96
(+)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 670.25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.24 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.81 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.54 (2H, d), 6.40 (1H, s), 3.87 (1H, quint), 3.81 (6H, s), 3.72 (1H, quint), 3.65 (3H, s), 2.43 (2H, s br.), 1.11 (3H, t).
α (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): +105°;
Beispiel 97
(-)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2on
ESI-MS: [M+H +] = 670.25; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.63 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.53 (2H, d), 6.39 (1H, s), 3.87 (1H, quint), 3.81 (6H, s), 3.71 (1H, quint), 3.65 (3H, s), 2.42 (2H, s br.), 1.11 (3H, t).
α (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): -1 16°;
Beispiel 98
(±)-5-Cyano-1-(4-chloro-naphthalene-1-sulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 664.15;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.64 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8.36 (1H, d), 8.23 (2H, d), 8.20 (1H, d), 7.81-7.54 (5H, m), 7.31-7.22 (m+CHCI3), 7.12 (1H, s), 7.03 (1H, t),
6.77 (1H, d), 6.36 (2H, d), 3.86 (1H, quint), 3.69 (1H, quint), 3.16-2.50 (4H, m br.), 2.20-1.82 (2H, m br.), 1.23-0.92 [4H, m incl. 1.12 (3H, t)].
Beispiel 99 (±)-5-Cyano-3-(2-ethoxy-phenyl)-1-(4-fluor-naphthalene-1-sulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 648.25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.66 (1H, m sym.), 8.57 (1H, m), 8.30-8.10 (4H, m), 7.82-7.68 (2H, m sym.), 7.61 (2H, d), 7.35-7.21 (m+CHCI3), 7.14 (1H, s), 7.03 (1H, t), 6.78 (1H, d), 6.36 (2H, m), 3.87 (1H, quint.), 3.70 (1H, quint.), 3.45 (2H, s br.), 3.12- 2.52 (5H, m br.), 2.20-1.68 (5H, m br.), 1.20-0.86 [4H, m incl. 1.12 (3H, t)].
Beispiel 100 (±)-5-Cyano-1 -(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4- piperidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on Hydrochlorid
ESI-MS: [M+H +] = 676.25;
Beispiel 101
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methyl-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on)
ESI-MS: [M+H +] = 654.20; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.25 (2H, d), 8.14 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.66-7.60 (2H, m), 7.21 (1H, s), 7.07 (1H, d), 6.69 (1H, d), 6.58 (1H, d), 6.55 (2H, d), 6.40 (1H, s), 3.90 (1H, quint), 3.83 (3H, s), 3.76 (1H, quint), 3.64 (3H, s), 2.50-2.33 [4H, m incl. 2.36 (3H, s)], 2.01-1.61 [4H, m br. incl. 1.14 (3H, t)].
Beispiel 102
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(1- methyl-piperidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 690.30; 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.13 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.42 (1H, s), 7.16 (1H, s), 6.77 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.62 (1H, d), 6.41 (1H, s), 3.91-3.79 [7H, m incl. 2.33 (3H, s), 2.19 (1H, t), 2.07 (2H, m br.)], 1.77 (2H, t br.), 1.60 (2H, quint br.), 1.08 (3H, t).
Beispiel 103
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-isobutoxy-5-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 698.30;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23 (2H, d), 8.12 (1H, d), 8.07 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.23 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.57 (1H, d), 6.53 (2H, d), 6.40 (1H, s), 3.80 (6H, s), 3.64 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.45 (1H, t), 3.23-2.76 (3H, m br.), 2.53-2.27 (2H, m br.), 0.74 (6H, m sym.).
Beispiel 104
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 670.20;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.23 (2H, d), 8.13 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.18 (1H, s), 6.62-6.52 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.35 (1H, s), 3.91 (1H, quint), 3.85-3.72 [7 H, m incl. 3.81 (3H, s), 3.80 (3H, s)], 3.63 (3H, s), 2.42 (2H, s br.), 1.93 (2H, s br.), 1.15 (3H, t).
Beispiel 105
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-ethyl-phenyl)-3-[4-(2- isopropyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 710.30;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.20 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.67 (1H, s), 7.62 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.71 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.56 (1H, s), 6.41
(2H, s), 3.91 (1H, quint), 3.82 (3H, s), 3.76 (1H, quint), 3.65 (3H, s), 2.90 (1H, quint), 2.66 (2H, sept), 2.57-2.14 (2H, m br.), 1.32-1.21 (1OH, m), 1.13 (3H, t).
Beispiel 106
(+)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxy-phenyl)-3-[4-(2- methyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 684.00;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.12 (2H, m sym.), 8.07 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.44
(1H, s), 7.21 (1H, s), 6.80 (1H, d), 6.73 (1H, d), 6.59 (1H, d), 6.46-6.37 (3H, m), 3.86
(1H, quint), 3.80 (6H, s), 3.72 (1H, quint), 3.65 (3H, s), 2.43 (5H, s br.), 1.11 (3H, t).
α (20 0C, c = 1 mg/ml, CHCI3, 1 = 1 dm): +106°; Beispiel 107
(±)-5-Cyano-1-(2,4-dimethoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-ethyl-phenyl)-3-[4-(2- methyl-pyridin-4-yl)-piperazin-1-yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on
ESI-MS: [M+H +] = 682.25;
1H-NMR (500 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.14 (2H, m sym.), 8.07 (1H, d), 7.66 (1H, s), 7.63 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.10 (1H, d), 6.70 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.44 (1H, s), 6.40 (2H, m), 3.92 (1H, quint), 3.82 (3H, s), 3.76 (1H, quint.), 3.65 (3H, s), 2.66 (2H, sept), 2.44 (4H, s br.), 2.08 (1H, s br.), 1.25 (3H, t), 1.11 (3H, t).
Beispiel 108
(±)-5-Cyano-1-(2-ethoxy-4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4-pyridin-4- yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: [M+H +] = 654.25;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.22 (2H, d), 8.01 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.88 (1H, d), 7.36-7.28 (2H, m), 7.15-7.06 (3H, m), 6.95 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.57 (1H, s), 4.03 (1H, quint), 3.91 (1H, quint), 3.85 (1H, quint), 3.77-3.68 (4H, m), 2.42-2.06 (m br.), 1.55 (1H, s br.), 1.03 (3H, t), 0.97 (3H, t).
Beispiel 109
(±)-5-Cyano-1-(5-chlor-2-ethoxy-4-methoxy-benzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-phenyl)-3-(4- pyridin-4-yl-piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: 688.15;
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ (ppm): 8.23 (2H, d), 8.00 (1H, d), 7.93 (1H, d), 7.91-7.85
(2H, m), 7.36-7.30 (2H, m), 7.12 (1H, d), 7.10 (2H, d), 6.96 (1H, d), 6.85 (1H, s), 4.16
(1H, quint), 4.06 (1H, quint), 3.90 (3H, s), 3.83 (1H, m), 3.72 (1H, quint), 2.28 (m br.),
1.02 (3H, t), 0.97 (3H, t).
Beispiel 110
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxybenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-3-methoxyphenyl)-3-[4-(2- isopropylpyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure
ESI-MS: [M+H +] = 712.25
Beispiel 11 1
5-Cyano-1-(2,4-dimethoxybenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-[4-(2- isopropylpyridin-4-yl)-piperazin-1 -yl]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 712.25
Beispiel 112 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-1-(4-fluor-2-trifluormethylbenzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 666.15
Beispiel 113 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-1 -(4-isopropoxybenzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 638.25
Beispiel 114 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 -(toluol-2-sulfonyl)-2,3- dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 594.20
Beispiel 1 15 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-1-(2-fluor-4-methylbenzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 612.20
Beispiel 116 5-Cyano-1-(2,4-dimethylbenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin- 1-yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 608.25
Beispiel 117 5-Cyano-1 -(2-chlorbenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 2, 3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: M 614.15 (Cl)
Beispiel 1 18 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 -(2- trifluormethoxybenzolsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 664.25
Beispiel 119 5-Cyano-1 -(2-cyanobenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)- 2, 3-dihydro-1 H-indol-2-on x Trifluoressigsäure ESI-MS: [M+H +] = 605.20
Beispiel 120 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-3-(4-pyridin-4-yl-piperazin-1 -yl)-1 -(2- trifluormethylbenzolsulfonyl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 648.15
Beispiel 121 5-Cyano-3-(2-ethoxyphenyl)-1 -(2-methansulfonylbenzolsulfonyl)-3-(4-pyridin-4-yl- piperazin-1 -yl)-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 658.10
Beispiel 122 5-Cyano-1-(2,4-dimethoxybenzolsulfonyl)-3-(2-ethoxy-5-methoxyphenyl)-3-[2-(pyridin- 4-ylamino)-ethylamino]-2,3-dihydro-1 H-indol-2-on ESI-MS: [M+H +] = 644.25
Auf analoge Weise können unter Verwendung der in Syntheseschema 1 beschriebenen Syntheseschritte unter Verwendung der entsprechend substituierten Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen hergestellt werden (siehe Tabellen 1 bis 8):
Weitere Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000079_0001
worin die Variablen R1, R2, A, B und Y jeweils unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus
R1 = CN in 5-Position (CN; siehe Tabellen 1 und 8), Methoxy in 5-Position (OMe; siehe Tabellen 2 und 5), Methyl in 5-Position (Me; siehe Tabellen 3 und 6) und Chlor in 5- Position (Cl; siehe Tabellen 4 und 7);
R2 = Wasserstoff
A = 2-Ethoxyphenyl (2-0Et-Ph), 2-Ethoxy-5-methoxyphenyl (2-OEt-5-OMe-Ph), 2- Ethoxy-5-methylphenyl (2-OEt-5-Me-Ph) und 2-Ethoxy-4-fluor-phenyl (2-OEt-4-F-Ph);
B = 4-Methoxyphenyl (4-OCH3-Ph), 4-Cyanophenyl (4-CN-Ph) und 2,4- Dimethoxyphenyl (2,4-Di-OMe-Ph).
Y = Y1 , Y2, Y3, Y4, Y5, Y6, Y14, Y15, Y16 und Y17 mit den nachstehend genannten Bedeutungen:
Figure imgf000080_0001
Y1 Y2 oder Enantiomer
Figure imgf000080_0002
oder Enantiomer oder Enantiomer oder Enantiomer
wobei Z jeweils 4-Pyridinyl (in Tabellen 1 bis 4) und 2-Methyl-Pyridin-4-yl (in Tabellen 5 bis 8) bedeutet.
Als Beispiele für die obengenannten erfindungsgemäßen Verbindungen sind Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I) nachstehend in Tabelle 1 aufgeführt, wobei die Reste A, B, X und Y jeweils gemeinsam die in einer Zeile der Tabelle 1 angegebenen Bedeutungen besitzen sollen.
Tabelle 1 (mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = 5-CN )
Figure imgf000080_0003
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Tabelle 2: wie Tabelle 1 aber mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = 5-OMe:
Beispiele 243 bis 362 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 3: wie Tabelle 1 aber mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = 5-Me
Beispiele 363 bis 482 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 4: wie Tabelle 1 aber mit Z = 4-Pyridinyl und R1 = 5-CI
Beispiele 483 bis 602 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 5: wie Tabelle 1 aber mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = 5-OMe Beispiele 603 bis 722 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 6: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = 5-Me Beispiele 723 bis 842 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 7: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = 5-CI Beispiele 843 bis 962 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Tabelle 8: wie Tabelle 1 aber mit mit Z = 2-Methyl-Pyridin-4-yl und R1 = 5-CN Beispiele 962 bis 1082 in der Reihenfolge von oben nach unten wie in Tabelle 1.
Methoden zur Bestimmung der biologischen Aktivität
Vasopressin V1b Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 5x10"4 M bis 5x10"9 M weiter verdünnt. Diese DMSO-Lösungen wurden mit Testpuffer 1 :10 verdünnt. Im Testansatz wurde die Substanzkonzentration nochmals 1 :5 verdünnt.
Membran Präparation: CH0-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 b Rezeptor (Klon 3H2) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1 b Rezeptoren (Zelllinie hV1 b_3H2_CHO) mit 1 ,5 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 uM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Alle Bestimmungen wurden als Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV2-Rezeptoren beträgt 0,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Vasopressin V1a Rezeptorbindungstest:
Substanzen:
Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst. Die weitere Verdünnung dieser DMSO-Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation: CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V1 a Rezeptor (Klon 5) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest: Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt. Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4. Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (20 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V1a Rezeptoren (Zelllinie hV1a_5_CHO) mit 0.04 nM 125I-AVP (8-Arg-Vasopressin, NEX 128) in
Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt. Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 125I -AVP zu den recombinanten hV1a-Rezeptoren wurde in Sättigungsexperimenten bestimmt. Ein Kd-Wert von 1 ,33 nM wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen. Vasopressin V2 Rezeptorbindungstest:
Substanzen: Die Testsubstanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M in DMSO gelöst und in DMSO auf 10"3 M bis 5x10"9 M weiter verdünnt. Die weitere Verdünnung dieser DMSO- Lösungen erfolgte in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7,4).
Membran Präparation:
CHO-K1 Zellen mit stabil exprimiertem humanem Vasopressin V2 Rezeptor (Klon 23) wurden abgeerntet und in 50 mM Tris-HCI und in Gegenwart von Proteaseinhibitoren (Roche complete Mini # 1836170) mit einem Polytron Homogenizer auf mittlerer Stellung 2x10 Sekunden homogenisiert und anschließend 1 h bei 40.000 x g abzentrifugiert. Das Membranpellet wurde nochmals wie beschrieben homogenisiert und zentrifugiert und anschließend in 50 mM Tris-HCI, pH 7,4 aufgenommen, homogenisiert und in Aliquots eingefroren bei -1900C in flüssigem Stickstoff aufbewahrt.
Bindungstest:
Der Bindungstest wurde in Anlehnung an die Methode von Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)) durchgeführt.
Inkubationspuffer war: 50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1 % BSA, pH 7.4.
Im Testansatz (250 μl) wurden Membranen (50 μg/ml Protein in Inkubationspuffer) von CHO-K1 -Zellen mit stabil exprimierten humanen V2 Rezeptoren (Zelllinie hV2_23_CHO) mit 1-2 nM 3H-AVP (8-Arg-Vasopressin, PerkinElmer #18479) in Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7.4) (totale Binding) oder zusätzlich mit steigenden Konzentrationen an Testsubstanz (Verdrängungsexperiment) inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 1 μM AVP (Bachern # H1780) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden durchgeführt.
Nach Inkubation (60 Minuten bei Raumtemperatur), wurde der freie Radioligand mittels Vakuumfiltration (Skatron cell harvester 7000) über Wathman GF/B Glasfaserfiltermatten abfiltriert und die Filter in Szintillationsgefäße überführt. Die Flüssigszintillationsmessung erfolgte in einem Tricarb-Gerät Model 2000 oder 2200CA (Packard). Die Umrechnung der gemessenen cpm in dpm wurde mit Hilfe einer Standardquenchreihe durchgeführt.
Auswertung: Die Bindungsparameter wurden durch nichtlineare Regression in SAS berechnet. Die Algorithmen des Programms arbeiten analog zum LIGAND Auswerteprogramm (Munson PJ und Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Der Kd-Wert von 3H-AVP zu den recombinanten hV1 b-Rezeptoren beträgt 2,4 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.
Oxytozin-Rezeptorbindungstest
Substanzen: Die Substanzen wurden in einer Konzentration von 10"2 M oder 10"3 M in DMSO gelöst und mit Inkubationspuffer (50 mM Tris, 10 mM MgCI2, 0.1% BSA, pH 7,4) verdünnt.
Zellpräparation:
Konfluente HEK-293 Zellen mit transient exprimierenden recombinanten humanen Oxytozinrezeptoren wurden bei 750 x g für 5 Minuten bei Raumtemperatur zentrifugiert. Der Rückstand wurde in eiskaltem Lysispuffer (50 mM Tris-HCI, 10 % Glycerin, pH7,4 und Roche Complete Protease-Inhibitor) aufgenommen und 20 Minuten bei 4 0C einem osmotischen Schock unterworfen. Danach wurden die lysierten Zellen bei 750 x g für 20 Minuten bei 40C zentrifugiert, der Rückstand in Inkubationspuffer aufgenommen und Aliquots von 107 Zellen/ml hergestellt. Die Aliquots wurden bis zur Verwendung bei -8O0C eingefroren.
Bindungstest:
Am Tag des Versuches wurden die Zellen aufgetaut, mit Inkubationspuffer verdünnt und mit einer Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg) homogenisiert. Der
Reaktionsansatz von 0,250 ml setzte sich zusammen aus 2 bis 5x104 rekombinante Zellen, 3-4 nM 3H-Oxytozin (PerkinElmer, NET 858) in Anwesenheit von Testsubstanz (Hemmkurve) oder nur Inkubationspuffer (totale Bindung). Die unspezifische Bindung wurde mit 10"6 M Oxytozin (Bachern AG, H2510) bestimmt. Dreifachbestimmungen wurden angesetzt. Gebundener und freier Radioligand wurden getrennt durch Filtration unter Vakuum mit Whatman GF/B Glasfaserfilter mit Hilfe eines Skatron Cell Harvester 7000. Die gebundene Radioaktivität wurde durch Flüssigkeitszintillationsmessung in einem Tricarb Beta-Zählgerät, Modell 2000 oder 2200CA (Packard) bestimmt.
Auswertung:
Die Bindungsparameter wurden durch nicht-lineare Regressionsanalyse berechnet (SAS), Analog zum Programm LIGAND von Munson und Rodbard (Analytical Biochem 1980; 107: 220-239). Der Kd-Wert von 3H-Oxytozin zu den recombinanten hOT- Rezeptoren beträgt 7.6 nM und wurde zur Bestimmung des Ki-Wertes herangezogen.l CN
Wirkung auf Vasopressin-induzierten Calcium-Anstieg in Zellen, die einen geklonten humanen Vasopressin-Rezeptor tragen
Die funktionelle Aktivität der Testsubstanzen wurde an CHO-K1 Zellen untersucht, die stabil mit dem humanen V1 b Rezeptor transfiziert wurden. Je Vertiefung einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 50.000 Zellen ausgesät und über Nacht bei 37°C in gesättigter Wasserdampfatmosphäre mit 5% CO2 in Kulturmedium inkubiert. Das Kulturmedium bestand aus DMEM/Nut Mix F12 mit Glutamax I (Fa. Invitrogen), 10% fötalem Kälberserum, 100 Einheiten/ml Penicillin, 100 μg/ml Streptomyzin und 800 μg/ml Geneticin. Am nächsten Tag wurden die Zellen mit Kulturmedium gewaschen und mit einem Fluoreszenzfarbstoff für Kalzium nach den Angeben des Herstellers beladen (Ca++-Plus-Assay Kit, Molecular Devices). Die Beladung der Zellen erfolgte in Gegenwart von Probenzid (1 Vol%). Die Testsubstanzen wurden mit
Kulturmedium verdünnt (Endkonzentration 10"10 bis 10"5M) und bei Raumtemperatur für 15 Minuten mit den mit Farbstoff beladenen Zellen inkubiert. Danach wurde Arg- Vasopressin (10"8M) zugegeben und das maximale Fluoreszenzsignal mit einem FLIPR-96 Messgerät (Molecular Devices) bestimmt. Konzentrationswirkungskurven wurden mit nichtlinearen Regressionsalgorithmen erstellt (GraphPad Prism 3.0). Kb
Werte wurden aus IC50 Werten nach Cheng und Prusoff berechnet (Kb = IC50 / 1 + L / EC50).
Für die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden gemäß dem obigen Test die Affinitäten zu dem humanen Vasopressin-Rezeptor V1 b gemessen und die Affinitätskonstanten (Ki) bestimmt. In der nachfolgenden Tabelle 2 ist die V1 b Rezeptoraffinität ausgewählter Verbindungen aufgeführt (+++ bedeutet < 50 nM, ++ bedeutet 50-50O nM).
Tabelle 2:
Beispiel VI b Ki Beispiel VI b Ki Beispiel VI b Ki
Nr. Nr. Nr.
++ 6 +++ 10 +++
3 +++ 7 ++ 12 ++
4 ++ 8 ++ 14 ++
5 +++ 9 ++ 15 ++ Beispiel VIbKi Beispiel VIbKi Beispiel VIbKi
Nr. Nr. Nr.
16 ++ 55 +++ 87 ++
18 ++ 56 ++ 88 ++
19 +++ 57 +++ 89 ++
20 ++ 58 +++ 90 ++
21 +++ 59 +++ 91 ++
23 ++ 60 +++ 92 +++
24 +++ 61 ++ 93 +++
25 ++ 62 +++ 94 +++
26 ++ 63 +++ 95 +++
27 ++ 65 ++ 96 +++
28 +++ 67 +++ 100 +++
30 +++ 68 ++ 101 +++
31 +++ 72 ++ 102 +++
32 ++ 76 ++ 105 +++
35 ++ 77 ++ 106 +++
46 ++ 78 ++ 107 +++
47 ++ 80 ++ 110 +++
48 ++ 81 ++ 111 +++
50 +++ 84 ++ 113 ++
52 +++ 85 ++ 115 ++
53 ++ 86 ++ 122 +++

Claims

Ansprüche
1. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I),
Figure imgf000091_0001
worin
A Cβ-C-io-Ary! ist, das mit ein, zwei, drei oder vier Resten ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus RA 1, RA 2, RA 3 und/oder RA 4 substituiert sein kann, worin RA 1 , RA 2, RA 3 und RA 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, jeweils gegebenenfalls substituiertes ORA5, CORA5, COORA 5, SRA 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, C0-C4-Alkylen-CN, Ci-C6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORA 5, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, C0-C4-Alkylen-CORA 5, SO2RA 5, Co-C4-Alkylen- COORA5, O-CrC4-alkylen-COORA 5, C0-C4-Alkylen-SRA 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl, C0-C4-Alkylen-OCORA 5, C0-C4-Alkylen-NRA 6RA 7, Co-C4-Alkylen- SO2NRA6RA7, Co-C4-Alkylen-CONRA 6RA7, Ci-C4-Alkylen-OCONRA 6RA 7, CrC4- Alkylen-SORA 5, CrC4-Alkylen-SO2RA 5, NHCOO-Co-Q-Alkylen-Aryl, NHCOOH, NH2, NH(d-C4-Alkyl), N(CrC4-Alkyl)2, NHCHO, NHCONH2, N(C0-C4- Alkylen)CONH2, N(Co-C4-Alkylen)CONH(CrC4-Alkyl), NHCOCH3, NO2, (CH2)o-2- OH, O-d-C6-Alkyl, (CH2)0-2-O-Ci-C4-Alkyl, 0-Co-C4-Alkylen-Phenyl, Phenyl,
wobei zwei der Reste RA 1 , RA 2, RA 3 und RA 4 in benachbarter Stellung („ortho") miteinander auch einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten gesättigten, ungesättigten und/oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O- oder -0-CH2-O- oder einen anellierten Furan-Ring (-0-CH=CH-) bilden können,
und worin
RA 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten Rest d-C6-Alkyl, oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest C2-C6-Alkenyl-, C2-Cβ- Alkinyl, C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- oder CrC4-Alkylen- (C6-Cio)-Aryl bedeutet,
RA 6 und RA 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest d-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-CrC4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl- , Ci-C4-Alkylen-Aryl, oder einen Rest -SO2RA 5, -CO2RA 5, -CO-NRA 5 RA 5, oder -
CORA 5 bedeuten, oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für einen 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Stickstoffheterocylus stehen, der ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S und NRA 76 aufweisen kann und der unsubstituiert ist und/oder 1 , 2, 3 oder 4 Substituenten RA 77 aufweisen kann, wobei
RA 76 ausgewählt ist unter CrC6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkoxy, Cr C6-Halogenalkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, d-C6- Alkylcarbonyl und Ci-Ce-Halogenalkylcarbonyl,
RA 77 eine der für RA 76 angegebenen Bedeutungen aufweist oder Halogen bedeutet und wobei 2 an ein C-Atom des Stickstoff heterocyclus gebundene Substituenten RA 77 auch einen Carbonylsauerstoff bilden können, und
ein aromatischer oder teilaromatischer C6-Ci0-Mono- oder anellierter -Bicyclus ist, der mit maximal vier Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus RB 1 ,
RB 2, RB 3, und R6 4 substituiert sein kann, wobei R6 1, RB 2, RB 3 und R6 4 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, OR6 5, CORB5, COORB5, SR6 5, C3-C7-Cycloalkyl, OCORA 5, SO2NRA 6RA 7, CONRA 6RA 7, (C6-Cio)-Aryl, (C3-Ci0)-Hetaryl, NR6 6RB 7, C3-C7-Heterocycloalkyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, OCORB 5, SO2NRB 6RB 7, CONRB 6RB 7, C0-C4-Alkylen-CN, Cr Ce-Halogenalkyl, Ci-C6-Halogenalkoxy, NO2, C0-C4-Alkylen-ORB 5, 0-C0-C4- Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, O-C0-C4-Alkylen-(C2-Ci0)-Hetaryl, Co-C4-Alkylen-(C6-CiO)- Aryl, Co-C4-Alkylen-(C2-CiO)-Hetaryl, Ci-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, Ci-C4-Alkylthio, Co-C4-Alkylen-N R6 6RB 7, C0-
C4-Alkylen-CORB 5, SO2R6 5, Co-C4-Alkylen-COORB 5, O-Ci-C4-alkylen-COORB 5, Co-C4-Alkylen-SRB 5, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, Co-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, Co-C4-Alkylen- OCORB5, Co-C4-Alkylen-S02N R6 6RB7, Co-C4-Alkylen-CONRB 6RB 7, CrC4-Alkylen- OCONRB6RB7, CrC4-Alkylen-SORB 5, CrC4-Alkylen-SO2RB 5,
NHCOO-Co-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl, NH2, NH(Ci-C4-Alkyl), N(Ci-C4-Alkyl)2, Morpholin-4-yl, Pyrrolidin-"! -yl, Piperidin-1-yl, 4-Piperazin-1 -yl, 4-(CrC4-Alkyl)-piperazin-1 -yl;
wobei zwei der Reste R6 1, RB 2, RB 3, oder R6 4 in benachbarter („ortho") Stellung miteinander auch einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach gleich oder verschieden mit den Resten Ci-Cβ-Alkyl-, OCH3 oder Halogen substituiertenen anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen Carbocyclus bilden können,
worin
R6 5 unabhängig von seinem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Cβ-Alkyl-, C2- Ce-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-Ci-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(CrC6)-
Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen oder (Ci-C6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-Ci0)-Aryl-, Cs-Cr-Heterocycloalkyl-, C3- C7-Heterocycloalkenyl-, (C3-Ci0)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3- C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl, CrC4-Alkylen- C3-C7- Heterocyloalkyl-, Ci-C4-Alkylen- Cs-CT-Heterocyloalkenyl- oder Ci-C4-Alkylen-
(C2-Ci0)-Hetaryl bedeutet,
R6 6 und R6 7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten d-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, CrC5- Alkylen-Ci-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(Ci-C6)-Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (Ci-C6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten, (C6-Ci0)-Aryl-, Cs-Cr-Heterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-,
Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder Ci-C4-Alkylen-(C2-Cio)-Hetaryl- Rest, oder einen Rest -SO2RB5, -CO2R6 5, -CO-NRB5RB5, oder COR6 5 bedeuten;
oder R6 6 und R6 7 unabhängig von ihrem jeweiligen Vorkommen zusammen einen 3 bis 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, oder vorzugsweise mit d-C6-Alkyl-, OMe, Halogen substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem
Heterocyclus substituierte Reste Rx und Rx zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedenen oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N und S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann, bedeuten,
R1 und R2 unabhängig voneinander einen der Reste Wasserstoff, Br, F, Cl, J, d- C4-Alkylen-CN, CN, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Halogenalkoxy, NO2, CrC4- Alkylen-ORχ1, ORx 1, O-Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, O-(C6-Ci0)-Aryl, O-CrC4-
Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, (C6-Ci0)-Aryl, CrC4- Alkylen-Hetaryl, (C2-Ci0)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2- Ce-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, CrC4-Alkylen-N Rx 2Rx 3, NRx 2Rx 3, Ci-C4-Alkylen-CORX 1, CORx 1, SO2Rx 1, CrC4-Alkylen-COORx 1, COORx 1, O-Ci-C4-alkylen-COORx 1, CrC4-Alkylen-SRx 1, SRx 1, CrC4-Alkylen-
C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl, C3- C7-Heterocycloalkyl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkenyl, C3-C7- Heterocycloalkenyl, CrC4-Alkylen-OCORx 1, OCORx 1, CrC4-Alkylen- SO2NRx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3, CONRx 2Rx 3, CrC4- Alkylen-OCON Rx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-SORx 1, CrC4-Alkylen-SO2Rx 1, NHCOO- Co-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl bedeutet
worin
Rχ1 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest d-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-Ci-C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(CrC6)- Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (CrC6)-Acylamino-(Ci-C4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten (C6-Ci0)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7- Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-
Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, d-C4-Alkylen- QrCT-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-Cio)-Hetaryl bedeutet,
Rχ2 und Rχ3 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen
Auftreten Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Rest CrC6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl, Ci-C5-Alkylen-Cr C4-Alkoxy-, mono- oder bis-(Ci-C6)-Alkylamino-(Ci-C4)-alkylen- oder (CrC6)- Acylamino-(CrC4)-alkylen oder einen, gegebenenfalls substituierten Rest (C6- Cio)-Aryl-, C3-C7-Heterocycloalkyl-, C3-C7-Heterocycloalkenyl-, (C2-Ci0)-Hetaryl,
C3-C7-Cycloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkyl-, CrC4-Alkylen-C3-C7-Heterocyloalkenyl- oder CrC4-Alkylen-(C2-Cio)-Hetaryl, oder einen Rest -SO2Rx 1, -CO2Rx 1, -CO- NRx 1Rx 1, oder CORx 1 bedeuten, oder Rx 2 und Rx 3 zusammen einen 3, 4, 5, 6 oder 7 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gegebenenfalls vorzugsweise substituiert mit d-C6-Alkyl-, OCH3, und/oder Halogen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen (C2-Ci0)- Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoffatom ein, zwei oder drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem
Heterocyclus substituierte Reste Rx 4 und Rx 5 zusammen einen Mono- oder anellierten Bi- oder Tricyclus mit insgesamt 3 bis 21 Ringatomen, welcher jeweils gesättigt, ungesättigt oder aromatisch und gegebenenfalls mit bis zu sechs Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-C6-Alkyl-, OCH3 und Halogen substituiert sein kann, bilden können, wobei mindestens ein Cyclus ein Ringstickstoffatom enthalten kann und zusätzlich in jedem Cyclus unabhängig voneinander bis zur drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, N, und S enthalten sein können,
oder
R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituiertenδ- oder 6- gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der aromatische Heterocyclus ein, zwei oder drei Substituenten Rx 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Br, F, Cl, J, CrC4-Alkylen-CN, CN, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-
Halogenalkoxy, NO2, Ci-C4-Alkylen-ORX 1, ORx 1, O-Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)-Aryl, 0-(C6-Cio)-Aryl, O-CrC4-Alkylen-Hetaryl, O-Hetaryl, Ci-C4-Alkylen-(C6-Ci0)- Aryl, (C6-Cio)-Aryl, CrC4-Alkylen-Hetaryl, (C2-Ci0)-Hetaryl, CrC6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, CrC4-Alkylthio, Cr C4-Alkylen-N Rx 2Rx 3, NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CORx 1, CORx 1, SO2Rx 1, CrC4-
Alkylen-COORX 1, COORx 1, O-CrC4-alkylen-COORx 1, CrC4-Alkylen-SRx 1, SRx 1, Ci-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkyl, C3-C7-Heterocycloalkyl, d-C4-Alkylen-C3-C7- Heterocycloalkenyl, C3-C7-Heterocycloalkenyl, Ci-C4-Alkylen-OCORX 1, OCORx 1, d-C4-Alkylen-SO2N Rx 2Rx 3, SO2NRx 2Rx 3, CrC4-Alkylen-CONRx 2Rx 3,
CONRx 2Rx 3, Ci-C4-Alkylen-OCONRX 2RX 3, CrC4-Alkylen-SORx 1, CrC4-Alkylen- SO2Rx 1, NHCOO-Co-C4-Alkylen-(C6-Cio)-Aryl oder NHCOO-(C6-Ci0)-Aryl bedeutet, worin die Reste Rx 1 , Rx 2 und Rx 3 die obengenannte Bedeutung haben; bedeuten;
Y ein Rest -(Ry)-(Z)-, worin Ry die allgemeine Formel
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bedeutet, worin
Rγ1, Rγ2 , Rγ3 , Rγ4 , Rγ5 und Rγ6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl,
n für die ganze Zahl 1 , 2 oder 3 steht,
m für die ganze Zahl 0, 1 , 2 oder 3 steht,
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ 2 und Rγ 3 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben;
und/oder
worin einer oder zwei der Reste Rγ1 und Rγ2 mit einem oder zwei der Reste Rγ4 , Rγ 5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, ein gesättigtes oder ungesättigtes mono-, bi- oder tricyclisches
Ringgerüst ergeben, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringelemente aufweist;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ2 und Rγ3 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste Rγ 1 und Rγ 2 mit einem oder zwei der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
oder
worin der Rest Rγ 1 mit einem der Reste Rγ4 , Rγ5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten vier-, fünf, sechs- oder siebengliedrigen monocyclischen Ring ergeben und zusätzlich einer oder zwei der Reste Rγ 1 und Rγ 2 mit einem oder zwei der Reste Rγ 4 , Rγ 5 oder Rγ 6 jeweils zusammen mit dem N- bzw. C-Atom, an das sie gebunden sind, so miteinander verbunden sind, dass insgesamt ein gesättigtes oder ungesättigtes bi- oder tricyclisches Ringgerüst gebildet wird, das 4-, 5-, 6- und/oder 7-gliedrige Ringglieder aufweist;
wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7- gliedrigen Ringgliedern zusätzlich ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus O, S und NRγγ5, als Ringglied aufweisen kann, wobei RYY 5 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, d-C4-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl stehen kann, und
wobei der so gebildete 4-, 5-, 6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte mono-, bi- oder tricyclische Ring bzw. das Ringgerüst mit 4-, 5-, 6- und/oder 7- gliedrigen Ringgliedern ein oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ7 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten d-C6- Alkyl, CrC6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6-Cycloalkoxy, Oxo (-C=O), CN,
ORγγ8, NRγγ9RγY 10, Ci-C6-Alkylen-NRγγ9Rγγ10, SO2NRγγ9RγY 10, CONRγγ9Rγγ10 und Halogen;
ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten Rz 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten d-C6-Alkyl, CrC6-Halogenalkyl, d-Ce-Alkyloxy, CF3, CHF2, CH2F, CrC6-Halogenalkyloxy, OCH3, OCF3, OCHF2, CN, ORz2, NR2 3Rz4, NSO2-CrC6-Alkyl, NSO2-C3-C6-Cycloalkyl, NO2, SRz5, SO2R2 5, SO2NRz3Rz4, CONRZ 3RZ 4, COOR2 5, COR2 6, CrC4- Halogenalkyloxy, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6- Alkinyloxy, C3-C7-Cycloalkyl, C3-C7-Cycloalkyloxy, C3-C7-Halogencycloalkyloxy und Halogen;
worin
Rz1, Rz2, Rz3, Rz4, Rz5 und Rz6 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, gegebenenfalls substituiertes Ci-C6-Alkyl, gegebenenfalls substituiertes C3-C7- Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertes Phenyl,
wobei Rz 2 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch ein Rest
-(CH2)p-CORz7 oder -CO-(CH2)P-CONRZ8RZ9 sein kann, worin
Rz7 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, OH, d-C6-Alkyl, CrC6-
Alkoxy, C3-C7-Cycloalkyl, CH2CH2COOH, NR2 10R2 11 , vorzugsweise H, CH3, C2H5, iso-Propyl, Cyclohexyl, -CH2CH2COOH, NH2, N(CH3)2 bedeutet;
R2 8 und R2 9 unabhängig voneinander und ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus H, d-C6-Alkyl und C3-C6-Cycloalkyl; oder R2 8 und R2 9 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und
Thiomorpholin-4-yl bilden können;
R2 10 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, d-C6-Alkyl, oder C3-C6-
Cycloalkyl bedeutet;
R2 11 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten H, d-C6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -C(CH3)2CH2OH, -C(CH3)(CH2OH)2, oder -C(CH2OH)3 bedeutet; oder R2 10 und Rz 11 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten zusammen mit dem Stickstoffatom einen Ring ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Azetidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, Morpholin-4-yl und Thiomorpholin-4-yl bilden können; Rz3 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten auch eine Gruppe CORz12 bedeuten kann, worin R2 12 unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten für Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes d-C4-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, oder wobei Rz3 mit Rz 4 unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten auch gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten
Carbocyclus bilden können, der ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, und NR2 13, als Ringglied aufweisen kann, wobei R2 13 für Wasserstoff oder d-C4-Alkyl steht,
p unabhängig von seinem jeweiligen Auftreten die ganze Zahl 1 oder 2 bedeutet;
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
2. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , worin R1, R2, A und Y soweit nachstehend nichts anderes beschrieben ist wird die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und
B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen
Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, d-Ce-Alkoxy, CrC6-Halogenalkoxy, Ci-C6-Halogenalkyl, NH2, NH- (d-Cβ-alkyl), N(Ci-C6-alkyl)(Ci-C6-alkyl), d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C2-C6-Alkenyloxy, C2-C6-Alkinyloxy, C3-C6-Cycloalkyl, C3-C6- Cycloalkoxy, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl und halogeniertes C3-C6- Cycloalkoxy,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
3. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1, R2, A und Y die in Anspruch 1 oder 2 genannten Bedeutungen haben und
B ein Phenylring ist, der mit ein oder zwei gleichen oder verschiedenen
Resten substituiert sein kann, welche unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Chlor,
Fluor, CN, CH3, OCH3, NH2, NHCH3, N(CH3)2,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
4. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R1, R2, A und Y die in einem der Ansprüche 1 bis 3 genannten Bedeutungen haben und
B ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenyl, 2- Methoxy-phenyl, 4-Methoxy-phenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 3,4- Dimethoxy-phenyl, 2-Methoxy-4-methyl-phenyl, 2-Fluoro-phenyl, 4- Fluoro-phenyl, 4-Chloro-phenyl, 2-Methoxy-5-fluorophenyl, 2-Methoxy- 5-methylphenyl, 2-Methoxy-4-methoxyphenyl, 2-iso-Butoxy-5- methoxyphenyl, 2-Ethoxy-5-ethylphenyl, 2-Ethoxy-4-methoxyphenyl und 4-Cyano-phenyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
5. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R1, R2, A und Y soweit nachstehend nicht anderslautendes beschrieben ist die in einem der Ansprüche 1 bis 4 genannten Bedeutungen haben und
B 2,4-Dimethoxy-phenyl ist,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
6. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die in einem der Ansprüche 1 bis 5 genannten Bedeutungen haben und
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, F, Cl, Br, J, CN, CrC6-Alkyl, -O-CrC6-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, -O-Cs-Ce-Cycloalkyl, halogeniertes O-Ci-C6-Alkyl, halogeniertes d-C6-Alkyl, halogeniertes C3-C6-Cycloalkyl, halogeniertes -O-C3-C6-Cycloalkyl und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder 6-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der
1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
7. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 5, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
R1 und R2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Cl, CN, OCH3, CH3, und einem unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach gleich oder verschieden substituierten 5- oder θ-gliedrigen, aromatischen Heterocyclus, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
8. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
R1 CN ist und R2 Wasserstoff ist,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
9. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 8, worin A, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
der Rest R1 in der 5-Position sitzt und ungleich Wasserstoff ist,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
10. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der unsubstituiert ist oder mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, CN, NO2, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C6-Alkoxy-Ci-C6-alkyl, CrC6-Alkyl, NH2, NH- (d-Cβ-Alkyl), N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl), (C0-C6-Alkyl)-N H-CrC6- Alkylen, (Co-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl)-N-Ci-C6-alkylen, C3-C6-Cycloalkyl, C3- C6-Cycloalkoxy, CrC6-Halogenalkyl, CrC6-Alkylcarbonyl, d-CrHalogenalkylcarbonyl, CrC6-Alkylsulfonyl, CrC6-Halogenalkylsulfonyl, CrC6-Halogenalkoxy, C3-C6-
Halogencycloalkyl und C3-C6-Halogencycloalkoxy,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
1 1. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 10, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, CN, NH2, CF3, CH3, C2H5, n- C3H7, i-C3H7, sec-C4H9, iso-C4H9, tert.-C4H9, C(O)CH3, SO2CH3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino- methyl und N-Methylamino-methyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
12. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, CN, NH2, CF3, CH3, C2H5, n- C3H7, i-C3H7, sec-C4H9, iso-C4H9, tert.-C4H9, C(O)CH3, SO2CH3, SO2CF3, OCF3, OCHF2, Methoxy, Ethoxy, Methoxymethyl, N,N-Dimethylamino- methyl und N-Methylamino-methyl, wobei im Falle eines Substituenten dieser in der 2-, 3- oder 4-Positions angeordnet ist und im Falle zweier Substituenten ein Substituent in der 2-Position und der andere in der 4- oder 5-Position angeordnet sind,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
13. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 12, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Phenylring ist, der mit einem oder zwei Resten substituiert ist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus 2-Fluor, 4-Fluor, 2-Chlor, 4-Chlor, 2-Methoxy, 2-Methyl, 2-Ethyl, 3- Methoxy, 4-Methoxy, 2-Ethoxy, 4-Ethoxy, 4-Trifluormethyl, A- Difluormethoxy, 4-Trifluormethoxy, 4-Methyl, 4-ethyl, 4-lsopropyl, 4-tert- Butyl, 4-Acetly, 4-Nitro, 4-Cyano, 4-Methylsulfonyl, 2-Methoxymethyl, A- Amino, 3-N,N-Dimethylamino-methyl und 3-N-Methylamino-methyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
14. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 13, worin R1, R2, B und Y soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
A ein Rest ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 2-Methoxy- phenyl, 2-Ethoxy-phenyl, 2-Ethoxy-4-fluor-phenyl, 2-Ethoxy-5-methoxy- phenyl, 2-Chlorphenyl, 3,4-Dimethoxyphenyl, 2,4-Dimethoxy-phenyl, 2,3- Dimethoxy-phenyl, 2,5-Dimethoxy-phenyl, 2-Methoxymethyl-phenyl, 3- N,N-Dimethylaminomethyl-phenyl, 2-Methoxy-3-N,N- dimethylaminomethyl-phenyl und 2-Methoxy-3-N-methylaminomethyl- phenyl, 2,4-Difluorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2-Chlor-4-fluorphenyl, 2- Fluor-4-cyanophenyl, 2-Chlor-4-trifluormethylphenyl, 2-Methoxy-4- ethoxyphenyl, 4-Chlor-2-fluorphenyl, 4-Fluor-2-methylphenyl, 4-tert- Butylphenyl, 4-lsopropylphenyl, 4-(Trifluormethoxy)phenyl, 4- Trifluormethylphenyl, 4-Aminophenyl, 4-Methylphenyl, 4-
(Methylsulfonyl)phenyl, 4-Difluormethoxyphenyl, 4-Acetylphenyl, 4- Ethoxyphenyl, 2-Methoxy-4-nitrophenyl, 2-Ethoxy-4-methoxyphenyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
15. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 14, worin R1, R2, A und B soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y20
Figure imgf000107_0001
oder Enantiomer oder Enantiomer oder Enantiomer
Figure imgf000107_0002
oder Enantiomer tiomer
Figure imgf000107_0003
Y20
, worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat, oder Y für den Rest (RY)-(Z) steht, worin
Rγ einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
Figure imgf000108_0001
bedeutet, wobei Rγ durch einen oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ7 substituiert sein kann und Rγγ6 und Rγγ7 unabhängig voneinander wie vorstehend definiert sind, und
einen Rest ausgewählt aus der Gruppe von Resten
Figure imgf000108_0002
bedeutet, wobei Z durch einen oder zwei Substituenten Rγγ6 und Rγγ7 substituiert sein kann und Rγγ6 und Rγγ7 unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem Auftreten wie vorstehend definiert sind, und
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
16. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 14, worin R1, R2, A und B soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und Y einen Rest bedeutet ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den nachstehend genannten Resten Y1 bis Y6 und Y14 bis Y17
Figure imgf000109_0001
Y1 Y2 oder Enantiomer
Figure imgf000109_0002
oder Enantiomer oder Enantiomer oder Enantiomer
, worin Z die vorstehend genannten Bedeutungen hat,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
17. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein 5- oder 6-gliedriger, gesättigter oder ganz oder teilweise ungesättigter Heterocyclus oder aromatischer Heteroaryl-Ring ist, der 1 , 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus N, O und S, wobei der Heterocyclus oder Heteroarylring ein, zwei oder drei gleiche oder verschiedene Substituenten R2 1 aufweisen kann, die unabhängig voneinander und unabhängig von ihrem jeweiligen Auftreten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, O-d-C4-Alkyl, CrC6-Alkyl, O-CrC4-Halogenalkyl, d-Ce-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-Oxid, NH(d-C6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)(Ci-C6-Alkyl),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
18. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der
Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1 ,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Halogen, Chlor, Brom, Jod, Fluor, CN, CF3, OCF3, NO2, OH, oder jeweils gegebenenfalls substituiertes O-CrC4-Alkyl, CrC6-Alkyl, O-CrC4-
Halogenalkyl, C3-C7-Cycloalkyl, CrC6-Halogenalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, NH2, N-Oxid, NH(CrC6-Alkyl) und N(Ci-C6-Alkyl)(d-C6- Alkyl),
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren
Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
19. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus den Resten
Figure imgf000111_0001
ist, wobei Z zusätzlich durch Rz 12 und/oder Rz 13 substituiert sein kann, wobei
Rz12 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, OH, O-CrC4-
Alkyl, O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4- Alkyl)(CrC4-Alkyl) ist,
Rz13 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Al kiny I, OH, O(CrC4- Alkyl), O-C0-C4-Alkylen-Phenyl, NH2, NH(CrC4-Alkyl) oder N(CrC4-
Alkyl)(CrC4-Alkyl) ist,
R14 Wasserstoff, CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C0-C4-
Alkylen-Phenyl ist,
und ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
20. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus of 4-Pyridyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl, 2-Triazinyl, 4-Pyrimidinyl, 1 ,3-Thiazin-2-yl, welche mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten substituiert sein können, die unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus den Resten Wasserstoff, Chlor, Fluor, CN, Methyl, Methoxy, Ethyl, Ethoxy, Isopropyl und Cyclopropyl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren
Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
21. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl,
Pyridin-3-yl, Pyridin-2-yl, 2-Methyl-pyridin-4-yl, 2-Ethoxy-pyridin-4-yl, 2- Fluor-pyridin-4-yl, 2-Chlor-pyridin-4-yl, 3-Methyl-pyridin-4-yl, 3-Fluor- pyridin-4-yl, N-Oxopyridin-4-yl, 3,5-Dichlorpyridin-4-yl, 2- Trifluormethylpyridin-4-yl, 2-lsopropylpyridin-4-yl, 2-Ethylpyridin-4-yl, 5- Cyano-pyridin-4-yl, 1 ,3-Thiazol-2-yl, 1 ,3,5-Triazin-2-yl und 1 ,3-Pyrimidin- 4-yl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren
Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten
Verbindungen.
22. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 16, worin R1, R2, A, B und Rγ soweit nachstehend nichts anderslautendes beschrieben ist die obengenannten Bedeutungen haben und
Z ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridin-4-yl und 2- Methyl-pyridin-4-yl,
ihre tautomeren, enantiomeren und diastereomeren Formen, und deren Prodrugs, sowie die physiologisch verträglichen Salze der genannten Verbindungen.
23. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
24. Mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung als Arzneimittel.
25. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Vasopressin-abhängigen und/oder Oxytocin-abhängigen Krankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
26. Verwendung mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und/oder zur Verzögerung der Miktion und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
27. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus, Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und/oder
Reisekrankheit und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer der genannten Krankheiten.
28. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von affektiven Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von affektiven Störungen.
29. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen.
30. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer.
31. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen.
32. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung des Cushing-Syndroms und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Cushing- Syndroms.
33. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Behandlung von Schlafstörungen und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schlafstörungen.
34. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Diabetes insipidus, Enuresis nocturna, Inkontinenz, Krankheiten, bei denen Blutgerinnungsstörungen auftreten und zur Verzögerung der Miktion in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
35. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von mindestens einer Erkrankung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Hypertonie, pulmonaler
Hypertonie, Herzinsuffizienz, Myocardinfarkt, Koronarem Spasmus, instabiler Angina, PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplastie), Ischemien des Herzens, Störungen des renalen Systems, Ödeme, renalem Vasospasmus, Nekrose des renalen Cortex, Hyponaträmie, Hypokalämie, Schwartz-Bartter Syndrom, Störungen des Gastrointestinaltraktes, gastritischem Vasospasmus,
Hepatozirrhose, Magen- und Darmulkus, Emesis, auftretender Emesis bei der Chemotherapie, und Reisekrankheit in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
36. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von affektiven Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
37. Verfahren zur Behandlung von Angststörungen und/oder stressabhängigen Angststörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
38. Verfahren zur Behandlung von Gedächtnisleistungsstörungen und/oder Morbus Alzheimer in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
39. Verfahren zur Behandlung von Psychosen und/oder psychotischen Störungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
40. Verfahren zur Behandlung des Cushing-Syndroms in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
41. Verfahren zur Behandlung von Schlafstörungen in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
42. Verwendung von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden.
43. Verfahren zur Inhibierung der Toleranzentwicklung gegenüber analgetischen Effekten, die durch die Verabreichung von analgetischen Mitteln, wie Morphinen, erbracht werden in einem Patienten, dadurch gekennzeichnet, dass dem Patienten eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 22 verabreicht wird.
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