JP2010501620A - 置換オキシインドール誘導体類およびバソプレッシンおよび/またはオキシトシン受容体リガンドとしてのこれらの使用 - Google Patents

置換オキシインドール誘導体類およびバソプレッシンおよび/またはオキシトシン受容体リガンドとしてのこれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般式(I)の新規なオキシインドール誘導体(置換基R、R、A、BおよびYは請求項1に定義されている。)、これら誘導体を含む医薬、バソプレッシン依存性疾患および/またはオキシトシン依存性疾患の予防および/または治療におけるこれの使用に関する。

Description

本発明は、新規な置換オキシインドール誘導体、これらを含む医薬および疾患の治療におけるこれらの使用に関するものである。
バソプレッシンは、臓器および組織に広範囲の効果をもたらす内因性ホルモンである。バソプレッシン系は、例えば心不全および高血圧などの各種の病的状態において何らかの役割を果たすと推定される。
現在、3種類の受容体(V1a、V1bもしくはV3およびV2)が知られており、これらを介してバソプレッシンは、その多くの効果を与える。従って、これら受容体の拮抗薬は、疾患治療の新たな可能な治療アプローチとして研究されている(M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740)。
オキシトシンは、視床下部の神経分泌ニューロンにおいて形成されるホルモンであり、ニューロフィシンに結合して、神経下垂体に輸送され、そこで保存される。オキシトシンは、子宮筋および乳腺(射乳)の筋上皮細胞の収縮を刺激し、子宮の収縮の早さはエストロゲン類(促進作用)およびゲスターゲン類(阻害作用)によって変わる。オキシトシンは、酵素であるオキシトシナーゼによって分解される。オキシトシンには、産科において用途がある(例えば、陣痛促進、分娩後子宮弛緩で)(Roche Lexikon Medizin 5th editionから引用)。
本願は、1位にアリール−スルホニル基を有する新規な置換オキシインドール類について記載するものである。1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン類はすでに、バソプレッシン受容体のリガンドとして記載されている。WO93/15051、WO95/18105、WO98/25901、WO01/55130、WO01/55134、WO01/164668およびWO01/98295では、オキシインドール主構造から誘導された誘導体であって、1位にアリールスルホニル基を有するものが記載されている。これらの化合物は、3位での置換において顕著に異なっている。
特に、WO93/15051およびWO98/25901には、オキシインドール核がシクロアルキル基(スピロ連結)であることもできる2個のアルキル基で3位において置換されているバソプレッシン受容体のリガンドとして1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン類が記載されている。別の形態として、このスピロ環は酸素および窒素(置換されていても良い)などのヘテロ原子を含むことができる。
WO95/18105には、3位に窒素原子を有するバソプレッシン受容体のリガンドとしての1−フェニルスルホニル−1,3−ジヒドロ−2H−インドール−2−オン類が記載されている。さらに、アルキル、シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であることができる基(各場合で置換基を有していても良い)が3位に結合している。
WO03/008407には、ピリジルピペラジンがオキシインドール上のオキシカルボニル基を介して3位で結合している1−フェニルスルホニル−オキシインドール類が記載されている。
国際公開第93/15051号パンフレット 国際公開第95/18105号パンフレット 国際公開第98/25901号パンフレット 国際公開第01/55130号パンフレット 国際公開第01/55134号パンフレット 国際公開第01/164668号パンフレット 国際公開第01/98295号パンフレット 国際公開第03/008407号パンフレット
M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740 Roche Lexikon Medizin 5th edition
本発明の問題は、好ましくは特にバソプレッシンV1B受容体に関して高く選択的な活性を示す、各種バソプレッシン依存性もしくはオキシトシン依存性疾患の治療もしくは予防用のさらに別の化合物を利用可能とすることにある。
この問題は、少なくとも1個の下記一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供されることで解決される。
Figure 2010501620
式中、
Aは、R 、R 、R および/またはR を含む群から選択される1、2、3もしくは4個の残基で置換されていても良いC−C10−アリールであり、R 、R 、R およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、各場合において置換されていても良いOR 、COR 、COOR 、SR 、C−C−シクロアルキル、OCOR 、SONR 、CONR 、C−C−アルキレン−CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、O−C−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−OCOR 、C−C−アルキレン−SONR 、C−C−アルキレン−NR 、C−C−アルキレン−CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−アリール、NHCOOH、NH、NH(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)、NHCHO、NHCONH、N(C−C−アルキレン)CONH、N(C−Cアルキレン)CONH(C−C−アルキル)、NHCOCH、NO、(CH0−2−OH、O−C−C−アルキル、(CH0−2−O−C−C−アルキル、O−C−C−アルキレン−フェニル、フェニルを含む群から選択され、
互いに隣接して(「オルト」)配置された前記残基R 、R 、R およびR のうちの2つは、置換されていても良い縮合した飽和、不飽和および/または芳香族の3から10員炭素環または環状アセタール−O−CH−CH−O−もしくは−O−CH−O−または縮合フラン環(−OCH=CH−)を形成していても良く、
は、これのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐のC−C−アルキル残基または直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、C−Cアルキレン−C−C−シクロアルキルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−アリール残基を示し、
およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−アリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR または−COR 残基を示し、または
およびR は、これらが結合している窒素原子と一体となって3、4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和窒素複素環であり、この環は、O、SおよびNR 76の群からの別のヘテロ原子を有していても良く、置換されていなくおよび/または1、2、3もしくは4個の置換基R 77を有することができ、
76は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−ハロアルキルカルボニルから選択され、
77は、R 76について示された意味のいずれかを有しまたはハロゲンであり、窒素複素環のC原子に結合した2個の置換基R 77はカルボニル酸素を形成していても良く、
Bは、芳香族もしくは部分芳香族のC−C10の単一もしくは縮合二重環であり、この環はR 、R 、R およびR を含む群から選択される多くとも4個の残基で置換されていても良く、R 、R 、R およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、OR 、COR 、COOR 、SR 、C−C−シクロアルキル、OCOR 、SONR 、CONR 、(C−C10)−アリール、(C−C10)ヘタリール、NR 、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、OCOR 、SONR 、CONR 、C−C−アルキレン−CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)アリール、O−C−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレンNR 、C−C−アルキレン−COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、O−C−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、C−C−アルキレン−SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、NHCOO−(C−C10)−アリール、NH、NH(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ピペラジン−1−イル、4−(C−C−アルキル)−ピペラジン−1−イルを含む群から選択され;
互いに隣接して(「オルト」)配置された残基R 、R 、R またはR の内の2個は、同一のもしくは異なる残基C−C−アルキル、OCHもしくはハロゲンで1回もしくは複数回置換されていても良い縮合した不飽和もしくは芳香族の3から10員の炭素環を形成していても良く、
はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル−、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ−、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基を示しまたは置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリールを示し、
およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基または置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR またはCOR 残基を示し;または
およびR は、これらのそれぞれの存在に関係なく一体となって、3から7員の置換されていても良いまたは好ましくはC−C−アルキル、OMe、ハロゲンで置換された飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環を表し、この複素環は環窒素原子以外に、O、NおよびSを含む群から選択される3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含むことができ、この複素環上で置換された2個の残基RおよびRが一体となって、縮合した飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を表していても良く、この複素環はO、NおよびSを含む群から選択される3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含むことができ、この環は置換されていても良くまたは別の置換されていても良い環がこの環上に縮合していることができ、
およびRは互いに独立に、残基水素、Br、F、Cl、I、C−C−アルキレン−CN、CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)アリール、O−(C−C10)−アリール、O−C−C−アルキレン−ヘタリール、O−ヘタリール、C−C−アルキレン(C−C10)−アリール、(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−ヘタリール、(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−Cアルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−NR 、NR 、C−Cアルキレン−COR 、COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、COOR 、OC−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、OCOR 、C−C−アルキレンSONR 、SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリールもしくはNHCOO−(C−C10)−アリールのうちのいずれかを示し、
はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基または置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール残基を示し、
およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基または置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR もしくはCOR 残基を示し、または
およびR は一体となって3、4、5、6もしくは7員の置換されていても良い、好ましくはC−C−アルキル、OCHおよび/またはハロゲンで置換されていても良い飽和、不飽和もしくは芳香族の(C−C10)−複素環を形成することができ、この環は環窒素原子以外に、O、NおよびSを含む群から選択される1、2もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含んでいても良く、この複素環上で置換された2個の残基R およびR は一体となって合計環原子数が3から21であるそれぞれが飽和、不飽和もしくは芳香族である単環または縮合した二重もしくは三重の環を形成していても良く、C−C−アルキル、OCHおよびハロゲンを含む群から選択される6個以下の残基で置換されていても良く、少なくとも1個の環が1個の環窒素原子を含むことができ、およびさらに、各環には、互いに独立に3個以下の別の異なるもしくは同一のO、NおよびSを含む群から選択されるヘテロ原子が含まれていても良く、
または
およびRは互いに独立に、水素またはN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5もしくは6員の芳香族複素環を示し、この芳香族複素環は1、2もしくは3個の置換基R を有することができ、この置換基は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基水素、Br、F、Cl、I、C−C−アルキレン−CN、CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、O−(C−C10)−アリール、O−C−C−アルキレン−ヘタリール、O−ヘタリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−ヘタリール、(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−NR 、NR 、C−C−アルキレン−COR 、COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、COOR 、OC−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、OCOR 、C−C−アルキレンSONR 、SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレンSO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリールもしくはNHCOO−(C−C10)−アリールを含む群から選択され、残基R 、R およびR は、上記で述べた意味を有し;
Yは、残基−(R)−(Z)−であり、Rは一般式
Figure 2010501620
を示し、
、R 、R 、R 、R およびR は互いに独立に、H、C−C−アルキルおよびC−C−シクロアルキルを含む群から選択され、
nは、整数1、2もしくは3を表し、
mは、整数0、1、2もしくは3を表し、
残基R とおよび残基R およびR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え;
または
残基R とおよび残基R 、R もしくはR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え;
および/または
残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、4、5、6および/または7員環要素を有する飽和もしくは不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環構造を与え;
または
残基R とおよび残基R およびR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え、加えて残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、全体で、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式環構造が形成されるように合体し、この環構造は4、5、6および/または7員環員を有しており;
または
残基R とおよび残基R 、R もしくはR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え、加えて残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび前記残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、全体で、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式環構造を形成するように合体し、この環構造は4、5、6および/または7員環員を有しており;
前記4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の環またはこのようにして形成された4、5、6および/または7員環員を有する環構造はさらに、環員としてO、SおよびNRYY を含む群から選択される別のヘテロ原子を有していても良く、RYY はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、C−C−アルキルもしくはC−C−シクロアルキルを表すことができ、
前記4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環またはこのようにして形成された4、5、6および/または7員環員を有する環構造は、1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY を有することができ、この置換基は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、オキソ(−C=O)、CN、ORYY 、NRYY YY 10、C−C−アルキレン−NRYY YY 10、SONRYY YY 10、CONRYY YY 10およびハロゲンを含む群から選択され;
Zは、N、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和または完全もしくは部分不飽和の複素環もしくは芳香族ヘテロアリール環であり、この複素環もしくはヘテロアリール環は、1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基R を有することができ、これらの置換基は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルキルオキシ、CF、CHF、CHF、C−C−ハロアルキルオキシ、OCH、OCF、OCHF、CN、OR 、NR 、NSO−C−C−アルキル、NSO−C−C−シクロアルキル、NO、SR 、SO 、SONR 、CONR 、COOR 、COR 、C−C−ハロアルキルオキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロシクロアルキルオキシおよびハロゲンを含む群から選択され;
、R 、R 、R 、R およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、H、置換されていても良いC−C−アルキル、置換されていても良いC−C−シクロアルキルおよび置換されていても良いフェニルを含む群から選択され、
はこれのそれぞれの存在に関係なく、−(CH−COR もしくは−CO−(CH−CONR 残基であることもでき、
は、これのそれぞれの存在に関係なく、H、OH、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、CHCHCOOH、NR 10 11、好ましくはH、CH、C、イソプロピル、シクロヘキシル、−CHCHCOOH、NH、N(CHを示し:
およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキルおよびC−C−シクロアルキルを含む群から選択され;または
およびR は、これらのそれぞれの存在に関係なく、窒素とともに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルを含む群から選択される環を形成していることができ;
10は、これのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを示し;
11はこれのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、−C(CHCHOH、−C(CH)(CHOH)または−C(CHOH)を示し;または
10およびR 11は、これらのそれぞれの存在に関係なく、窒素とともに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルを含む群から選択される環を形成していることができ;
はこれのそれぞれの存在に関係なく、基COR 12を示すこともでき、R 12はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、置換されていても良いC−C−アルキルもしくは置換されていても良いフェニルを意味しまたはR とR がこれらのそれぞれの存在に関係なく一体となって、環員としてO、SおよびNR 13を含む群から選択されるヘテロ原子を有することができる5員もしくは6員で飽和もしくは不飽和の炭素環を形成していることもでき、R 13は水素もしくはC−C−アルキルを意味し、
pはこれのそれぞれの存在に関係なく、整数1もしくは2を示す。
可変要素の上記各定義を、他の可変要素の上記いずれかの定義と組み合わせることができる。これは特に、ある可変要素の好ましい定義と他の可変要素のいずれかもしくは好ましい定義の組み合わせに適用される。
本発明のある好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Bが、互いに独立に塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−ハロアルキル、NH、NH−(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、ハロゲン化C−C−シクロアルキルおよびハロゲン化C−C−シクロアルコキシを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されていても良いフェニル環である上記もしくは請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。B上に置換基がある場合、この置換基は好ましくは、フェニル環上の2位もしくは4位に配置されている。B上に2個の置換基がある場合、これらは好ましくは、フェニル環上の2位および4位または2位および5位に配置されている。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Bが、互いに独立に、水素、塩素、フッ素、CN、CH、OCH、NH、NHCH、N(CHを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されていても良いフェニル環である上記もしくは請求項1または2に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。B上に置換基がある場合、この置換基は好ましくはフェニル環上の2位もしくは4位に配置されている。B上に2個の置換基がある場合、これらは好ましくは、フェニル環上の2位および4位または2位および5位に配置されている。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Bが、フェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2−メトキシ−4−メトキシフェニル、2−イソブトキシ−5−メトキシフェニル、2−エトキシ−5−エチルフェニル、2−エトキシ−4−メトキシフェニルおよび4−シアノフェニルを含む群から選択される残基である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Bが2,4−ジメトキシフェニルである少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、B、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
およびRが互いに独立に、水素、ハロゲン、F、Cl、Br、I、CN、C−C−アルキル、−O−C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、−O−C−C−シクロアルキル、ハロゲン化O−C−C−アルキル、ハロゲン化C−C−アルキル、ハロゲン化C−C−シクロアルキル、ハロゲン化−O−C−C−シクロアルキルならびにN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5員もしくは6員の芳香族複素環を含む群から、特に水素、ハロゲン、F、Cl、Br、I、CN、C−C−アルキル、O−C−C−アルキル、ハロゲン化O−C−C−アルキルおよびハロゲン化C−C−アルキルを含む群から選択される少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、B、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
およびRが互いに独立に、水素、Cl、CN、OCH、CHおよびN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5員もしくは6員の芳香族複素環を含む群から、特にCl、CN、OCHおよびCHを含む群から選択される少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
は、好ましくは水素とは異なる残基、特にF、Cl、Br、I、CN、C−C−アルキル、−O−C−C−アルキル、ハロゲン化O−C−C−アルキルおよびハロゲン化C−C−アルキルからなる群からの残基、特に好ましくはCl、CN、OCHおよびCHからなる群からの残基、具体的にはCNである。
は特に水素である。
本発明の好ましい実施形態によれば、B、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
がCNであり、
が水素である、少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、残基Rが5位にあって、水素とは異なる、特にCNである少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。この実施形態では、Rは特に水素である。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、置換されていないまたは互いに独立にハロゲン、CN、NO、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、C−C−アルキル、NH、NH−(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)、(C−C−アルキル)−NH−C−C−アルキレン、(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)−N−C−C−アルキレン、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−ハロアルキルカルボニル、C−C−アルキルスルホニル、C−C−ハロアルキルスルホニル、C−C−ハロアルコキシ、C−CハロシクロアルキルおよびC−C−ハロシクロアルコキシを含む群から、特にハロゲン、O−C−C−アルキル、C−C−アルキル−O−C−C−アルキル、(C−C−アルキル)−NH−C−C−アルキレン、(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)−N−C−C−アルキレン、C−C−シクロアルキル、−O−C−C−シクロアルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、C−C−ハロシクロアルキルおよびC−C−ハロシクロアルコキシを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されているフェニル環である、少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。A上に置換基がある場合、これはフェニル環上の2位、3位もしくは4位に配置されている。A上に2個の置換基がある場合、これらは好ましくはフェニル環上の2位および4位または2位および5位に配置されている。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し
Aが、互いに独立にフッ素、塩素、CN、NH、CF、CH、C、n−C、i−C、sec−C、イソ−C、tert−C、C(O)CH、SOCH、SOCF、OCF、OCHF、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびN−メチルアミノメチルを含む群から、特にフッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノ−メチルおよびN−メチルアミノメチルを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されているフェニル環である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。A上に置換基がある場合、それはフェニル環上の2位、3位もしくは4位に配置されている。A上に2個の置換基がある場合、これらは好ましくはフェニル環上の2位および4位または2位および5位に配置されている。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、互いに独立にフッ素、塩素、CN、NH、CF、CH、C、n−C、i−C、sec−C、イソ−C、tert−C、C(O)CH、SOCH、SOCF、OCF、OCHF、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびN−メチルアミノメチルを含む群から、特にフッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−メチルアミノメチルから選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されており、置換基がある場合、この置換基は2位、3位もしくは4位に配置されており、2個の置換基がある場合、1個の置換基は2位に配置されており、他方は4位もしくは5位に配置されているフェニル環である、少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、互いに独立に2−フルオロ、4−フルオロ、2−クロロ、4−クロロ、2−メトキシ、2−メチル、2−エチル、3−メトキシ、4−メトキシ、2−エトキシ、4−エトキシ、4−トリフルオロメチル、4−ジフルオロメトキシ、4−トリフルオロメトキシ、4−メチル、4−エチル、4−イソプロピル、4−tert−ブチル、4−アセチル、4−ニトロ、4−シアノ、4−メチルスルホニル、2−メトキシメチル、4−アミノ、3−N,N−ジメチルアミノメチルおよび3−N−メチルアミノメチルを含む群から、特に4−フルオロ、2クロロ、2−メトキシ、3−メトキシ、4−メトキシ、2−エトキシ、2−メトキシメチル、3−N,N−ジメチルアミノ−メチルおよび3−N−メチルアミノ−メチルを含む群から選択される1個もしくは2個の残基で置換されたフェニル環である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−エトキシ−4−フルオロフェニル、2−エトキシ−5−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2−メトキシメチルフェニル、3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニル、2−メトキシ−3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニルおよび2−メトキシ−3−N−メチルアミノメチルフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−シアノフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−エトキシフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−アミノフェニル、4−メチルフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、4−アセチルフェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−ニトロフェニル、2−エトキシ−4−メトキシフェニルを含む群から、特に2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−エトキシ−4−フルオロフェニル、2−エトキシ−5−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2−メトキシメチルフェニル、3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニル、2−メトキシ−3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニルおよび2−メトキシ−3−N−メチルアミノメチルフェニルを含む群から選択される残基である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、互いに独立にハロゲン、CN、NO、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、C−C−アルキル、NH、NH−(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)、(C−C−アルキル)−NH−C−C−アルキレン、(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)−N−C−C−アルキレン、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−ハロアルキルカルボニル、C−C−アルキルスルホニル、C−C−ハロアルキルスルホニル、C−C−ハロアルコキシ、C−C−ハロシクロアルキルおよびC−C−ハロシクロアルコキシを含む群から、特にフッ素、塩素、CN、NH、CF、CH、C、n−C、i−C、sec−C、イソ−C、tert−C、C(O)CH、SOCH、SOCF、OCF、OCHF、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−メチルアミノメチルを含む群から、特にフッ素、塩素、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびN−メチルアミノ−メチルを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されていても良いナフチル残基、特に1−ナフチル残基である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
A上に置換基がある場合、この置換基は、好ましくはナフチル基上の5位に配置されている。
本発明の別の好ましい実施形態によれば、R、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Aが、フッ素および塩素からなる群から選択される残基によって置換されており、この残基は好ましくはナフチル基の5位に配置されている1−ナフチル残基である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびBが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Yが、下記の残基Y1からY24
Figure 2010501620
Figure 2010501620
を含む群から選択される残基を示し;
Zが上記の意味を有しており、または
Yが、残基(R)−(Z)を意味し、
が、下記の残基
Figure 2010501620
の群から選択される残基を示し、
は1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY で置換されていても良く、RYY およびRYY が互いに独立に前記で定義の通りであり、
Zが、下記の残基
Figure 2010501620
の群から選択される残基を示し、
Zは1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY で置換されていても良く、RYY およびRYY は、互いに独立におよびこれらの存在に関係なく前記で定義の通りであり、R14は上記の意味のいずれかを有する少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびBが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Yが、下記の残基Y1からY6およびY14からY17
Figure 2010501620
を含む群から選択される残基を示し、
Zが上記の意味を有する少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の特に好ましい実施形態によれば、R、R、AおよびBが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、YがY1残基である少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、N、OおよびS含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員で飽和もしくは完全もしくは部分不飽和の複素環もしくは芳香族ヘテロアリール環であり、前記複素環もしくはヘテロアリール環は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基水素、ハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、NO、OH、O−C−C−アルキル、C−C−アルキル、O−C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、NH、N−オキサイド、NH(C−C−アルキル)およびN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)を含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基R を有することができる少なくとも一つの上記の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A,BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、互いに独立に残基水素、ハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、NO、OHまたは各場合で置換されていても良いO−C−C−アルキル、C−C−アルキル、O−C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、NH、N−オキサイド、NH(C−C−アルキル)およびN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)を含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基で置換されていても良い4−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−トリアジニル、4−ピリミジニル、1,3−チアジン−2−イルを含む群から選択される残基である一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、下記の残基
Figure 2010501620
を含む群から選択される残基であり、
Zがさらに、R 12および/またはR 13で置換されていることができ、
12は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、OH、O−C−C−アルキル、O−C−C−アルキレン−フェニル、NH、NH(C−C−アルキル)もしくはN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)であり、
13は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、OH、O(C−C−アルキル)、O−C−C−アルキレン−フェニル、NH、NH(C−C−アルキル)もしくはN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)であり、
14は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニルもしくはC−C−アルキレン−フェニルである一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、互いに独立に残基水素、塩素、フッ素、CN、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基で置換されていても良い4−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−トリアジニル、4−ピリミジニル、1,3−チアジン−2−イルを含む群から選択される残基である一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。Zは特に、互いに独立に上記の置換基から、特に残基である水素、塩素、フッ素、CN、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基によって置換されていても良い4−ピリジルである。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、2−メチルピリジン−4−イル、2−エトキシピリジン−4−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、3−メチルピリジン−4−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、N−オキソピリジン−4−イル、3,5−ジクロロピリジン−4−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−イソプロピルピリジン−4−イル、2−エチルピリジン−4−イル、5−シアノピリジン−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イルおよび1,3−ピリミジン−4−イルを含む群から、特にピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、2−メチルピリジン−4−イル、2−エトキシ−ピリジン−4−イル、2−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−4−イル、3−メチル−ピリジン−4−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、N−オキサイド−ピリジン−4−イル、5−シアノ−ピリジン−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イルおよび1,3−ピリミジン−4−イルを含む群から選択される残基である一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
本発明の好ましい実施形態によれば、R、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
Zが、残基であるピリジン−4−イル、2−メチル−ピリジン−4−イル、2−エトキシピリジン−4−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、3−メチルピリジン−4−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、N−オキソピリジン−4−イル、3,5−ジクロロピリジン−4−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−イソプロピルピリジン−4−イル、2−エチルピリジン−4−イルおよび5−シアノピリジン−4−イルを含む群から、特にピリジン−4−イルおよび2−メチル−ピリジン−4−イルを含む群から選択される一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩が提供される。
式(I)の本発明の化合物は、オキシインドール構造の3位(YおよびA残基を有する位置)にキラリティ中心を有する。従って、式(I)の化合物は光学活性物質である。一般式(I)の化合物が、例えば基RもしくはZにおいてさらなるキラリティ中心を有する場合、これら化合物のジアステレオマーが存在する。従って、式(I)の本発明の化合物は、ジアステレオマーの混合物として、または2つのジアステレオマーのうちの一方が豊富であるジアステレオマーの混合物として、または実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物(ジアステレオマー過剰de>90%)として存在していることができる。この化合物は好ましくは、実質的にジアステレオマー的に純粋な化合物の形態である。次に、個々のジアステレオマーは、例えばラセミ体としてのエナンチオマーの混合物の形態、または2つのエナンチオマーのうちの一方が豊富であるエナンチオマーの混合物の形態、または実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物(エナンチオマー過剰ee>90%)の形態であっても良い。個々のジアステレオマーは好ましくは、実質的にエナンチオマー的に純粋な化合物の形態である。実質的にジアステレオマー的に純粋で、エナンチオマー的に純粋な(de>90%、ee>90%)化合物が特に好ましい。
従って、一般式(I)は、一般式(I)の化合物のジアステレオマーのおよび/またはエナンチオマーの形態をも包含するものである。
本発明の別の態様によれば、少なくとも一つの上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を含む医薬が提供される。
本発明の別の態様によれば、医薬としての、少なくとも一つの上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、少なくとも一つのバソプレッシン依存性および/またはオキシトシン依存性疾患の治療および/または予防、および/または上記疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常が起こる疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または排尿の遅延、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、虚血性心疾患、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、消化管の潰瘍、嘔吐、化学療法に関連する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防、および/または言及した疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、情動障害の治療および/または情動障害治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療および/または不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療および/または記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、精神病および/または精神異常の治療および/または精神病および/または精神異常の治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、クッシング症候群の治療および/またはクッシング症候群の治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、睡眠障害の治療および/または睡眠障害の治療のための医薬の製造における、少なくとも一つの上記で定義の一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常が起こる疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防ならびに排尿の遅延のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、虚血性心疾患、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃血管攣縮、肝硬変、消化管の潰瘍、嘔吐、化学療法に関連する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における情動障害の治療および/または予防のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における精神病および/または精神異常の治療のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者における睡眠障害の治療のための方法において、前記患者に、有効量の少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
好ましい実施形態によれば、モルヒネ類などの鎮痛薬の投与によって生じる鎮痛効果に対する耐性の発達を阻害する上での、少なくとも1個の上記で定義のもしくは請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者におけるモルヒネ類などの鎮痛薬の投与によって生じる鎮痛効果に対する耐性の発達を阻害する方法において、その患者に、有効量の少なくとも1個の請求項1から21のうちのいずれかによる一般式(I)の化合物またはこれの生理的に許容される塩を投与する方法が提供される。
上記の患者は、好ましくは哺乳動物、非常に特別にはヒトならびに非ヒト哺乳動物(非ヒト動物)である。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の下記化合物、すなわち実施例1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11,12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61,62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89,90、91,92、93、94、95、96、97、98、99、100、101,102、103、104、105、106、107、108、109、110、111,112、113、114、115、116、117、118、119、120、121および122の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例123から242の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例243から362の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例363から482の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例483から602の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例603から722の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例723から842の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例843から962の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
別の実施形態によれば、上記一般式(I)の次の化合物:すなわち実施例963から1082の化合物ならびにこれらの生理的に許容される塩が特に好ましい。
本発明による化合物は、ラセミ体の形態として、またはエナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物としてあることができる。好ましくはこの化合物は、エナンチオマー的に純粋なもしくはジアステレオマー的に純粋な化合物の形態である。
生理的に適合性の塩は、例えば下記のアニオン:塩化物、臭化物、リン酸、炭酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、安息香酸、アスコルビン酸、桂皮酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、トシル酸類、サリチル酸および/または酢酸イオンを用いて形成することができる。他の好適な酸は、文献に挙げられている(例えば、Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhauser Verlag, Vol.10, p.224-285)。
本明細書の記載の意味において、「アルキル」もしくは「アルキレン」という用語は常に、直鎖もしくは分岐の「アルキル」もしくは「アルキレン」を含む。
−C−アルキルは本記載の意味において、好ましくはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、sec−ブチルもしくはt−ブチルである。
−アルキレンもしくは(CHは本記載の意味において、単結合もしくは水素を示す。
アルキル、C−C−アルキル、C−C−アルキルおよびC−C−アルキルという用語は本記載の意味において、各場合で記載の炭素原子数、好ましくは1から6個、より好ましくは1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の飽和炭化水素鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルもしくは1−エチル−2−メチルプロピル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、n−ブチルもしくはi−ブチルを示す。
アルキレン、C−C−アルキレンおよびC−C−アルキレンという用語は本記載の意味において、水素原子が結合によって置き換わっている上記で定義のアルキル基を示す。特に本発明者らは、例えばメチレン、エト−1,2−イレン、プロプ−1,2−イレン、プロプ−1,3−イレン、ブト−1,2−イレン、ブト−1,3−イレン、ブト−2,3−イレン、ブト−1,4−イレン、2−メチルプロプ−1,3−イレン、ペント−1,2−イレン、ペント−1,3−イレン、ペント−1,4−イレン、ペント−1,5−イレン、ペント−2,3−イレン、ペント−2,4−イレン、1−メチルブト−1,4−イレン、2−メチルブト−1,4−イレン、2−メチルブト−1,3−イレン、2−エチルプロプ−1,3−イレン、ヘキス−3,4−イレン、3−メチルペント−2,4−イレン、ヘプト−3,5−イレン、2−エチルペント−1,3−イレン、3−エチルヘプト−3,5−イレンなど、好ましくはメチレン、エト−1,2−イレンおよびプロプ−1,2−イレンを挙げることができる。
アリール、C−C20−アリールおよびC−C10−アリールという用語は各場合、本記載の意味において、好ましくは6から20個の炭素原子、より好ましくは6から10個の炭素原子を有する芳香族の単環式、二環式もしくは多環式の残基を示し、好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニルおよびフェナントレニルから、より好ましくはフェニルおよび1−ナフチルもしくは2−ナフチルなどのナフチルから選択される。フェニルが最も好ましい。
ヘタリール、C−C20−ヘタリール、C−C10−ヘタリール、C−C10−ヘタリール、C−C10−ヘタリール、C−C10−ヘタリール、C−C−ヘタリールおよびC−C−ヘタリールという用語は、別段の断りがない限り、本記載の意味において、O、NもしくはSの群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子、好ましくは1個もしくは2個のヘテロ原子を含み、1から10個、好ましくは2から10個、より好ましくは3から10個、特に好ましくは1から6個、さらにより好ましくは1から5個の炭素原子を有する芳香族環を示す。芳香族環は好ましくは5員もしくは6員である。ヘタリールはさらに、好ましくは6から20個の炭素原子、より好ましくは6から10個の炭素原子を有するアリール、すなわち芳香族残基と縮合したそれの誘導体、最も好ましくは少なくとも1個のヘテロ原子を含むこの芳香族環と縮合しているフェニルを含む。ヘタリールは、好ましくは6から20個、より好ましくは6から10個の炭素原子、最も好ましくはフェニルを有する芳香族残基と、これに縮合した複素環アルキル基から選択することもできる。この複素環アルキル基は上記で定義の通りである。ヘタリールは好ましくは、2−フリル、3−フリル、2−ピロール、3−ピロール、2−チエニル、3−チエニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニル、インドリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キノキザリニル、ベンズイミダゾリルおよびベンゾオキサゾリル、2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシニル、1,3−ベンゾジオキソリル、2,1,3−ベンゾチアジアゾリルから選択される。
シクロアルキル、C−C−シクロアルキルおよびC−C−シクロアルキルという用語は、本記載の意味において、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしくはシクロヘプチルなどの3から7個、好ましくは3から6個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を示す。
−C−シクロアルケニルは本記載の意味において、1個、2個、3個、4個以上の二重結合を有する上記で定義のC−C−シクロアルキルである。
−C−複素環アルキルは本記載の意味において、N、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個の同一のもしくは異なるヘテロ原子を有する上記で定義のC−C−シクロアルキルである。
−C−複素環アルケニルは本記載の意味において、N、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個の同一のもしくは異なるヘテロ原子を有する上記で定義のC−C−シクロアルケニルである。
−C−ハロアルキルは本記載の意味において、1個、数個もしくは全ての水素原子が、下記で定義の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置き換わっている上記で定義のC−C−アルキルである。
−C−ハロアルコキシは本記載の意味において、1個、数個もしくは全ての水素原子が下記で定義の同一のもしくは異なるハロゲン原子で置き換わっている上記で定義のC−C−アルコキシである。
アシルおよびC−C−アシルという用語は、本記載の意味において、直鎖もしくは分岐の残基−C(=O)−Xを示し、置換されていないか置換された残基は上記で定義の通りであるC−C−アルキル、C−C−アルケニルもしくはC−C−アルキニルを示すことができる。
アルケニル、C−C−アルケニル、C−C5−アルケニルおよびC−C−アルケニルとう用語は、本記載の意味において、2から6個、好ましくは2から4個の炭素原子を有する少なくとも1個の二重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を示す。好ましくはアルケニルは、1個もしくは2個の二重結合、最も好ましくは1個の二重結合を含む。
アルケニル基の例は、アルキルについて前述したものであって、これらの基が1個もしくは2個の二重結合を含むものであり、例えばビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルおよび1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、特には2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルもしくは3−メチル−2−ペンテニルである。
アルキニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキニルおよびC−C−アルキニルという用語は、本記載の意味において、2から6個、好ましくは2から4個の炭素原子を有する少なくとも1個の三重結合を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素鎖を示す。好ましくは、アルキニルは、1個もしくは2個の三重結合、最も好ましくは1個の三重結合を含む。
アルキニル基の例は、アルキルについて上記のものであって、それらの基が1個もしくは2個の三重結合を含むものであり、例えばエチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、好ましくはエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルもしくは1−メチル−2−ブチニルである。
−C−アルケニルオキシは本記載の意味において、上記で定義の酸素を介して結合したC−C−アルケニルである。
−C−アルキニルオキシは本記載の意味において、上記で定義の酸素を介して結合したC−C−アルキニルである。
アルキルチオ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキルチオおよびC−C−アルキルチオという用語は、本記載の意味において、1から6個の炭素原子および1個の硫黄原子を含む直鎖もしくは分岐のアルキレンスルファニル鎖を示す。好ましくはアルキレン残基は、1から4個、より好ましくは1もしくは2個の炭素原子を含み、アルキレンは上記で定義の通りである。チオアルキルの例には、チオメチルもしくはチオ−tert−ブチルなどがある。
−C−アルキルアミノは本記載の意味において、上記で定義の窒素を介して結合したC−C−アルキルである。
−C−アシルアミノは本記載の意味において、上記で定義の窒素を介して結合したC−C−アシルである。
アリールオキシもしくは−O−アリールは、上記で定義の酸素を介して結合したアリールであり、特にO−フェニルである。
3から10員の炭素環という用語は本記載の意味において、3から10個の炭素原子を有する飽和もしくは部分不飽和の炭化水素環を示し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルもしくはシクロデカニルである。
アルキレンアリールは、前記で定義のアルキレンおよびアリールでアリール残基において置換されていても良い、C−C−、より好ましくはC−C−アルキレンを介して結合したアリールである。アルキレンアリールは特に、アリール残基で置換されていても良いベンジルもしくはフェネチルである。
アリールオキシ、C−C−アリールオキシもしくは−O−アリールという用語は本記載の意味において、上記で定義の酸素を介して結合したアリール、特にO−フェニルを示す。
アルキレンヘタリールは、アルキレンおよびヘタリールが本明細書で定義の通りであるヘタリール残基において置換されていても良いC−C−、より好ましくはC−C−アルキレンを介して結合したヘタリールである。アルキレンヘタリールは好ましくは、置換されていても良い−CH−2−ピリジル、−CH−3−ピリジル、−CH−4−ピリジル、−CH−2−チエニル、−CH−3−チエニル、−CH−2−チアゾリル、−CH−4−チアゾリル、CH−5−チアゾリル、−CH−CH−2−ピリジル、−CH−CH−3−ピリジル、−CH−CH−4−ピリジル、−CH−CH−2−チエニル、−CH−CH−3−チエニル、CH−CH−2−チアゾリル、−CH−CH−4−チアゾリルもしくは−CH−CH−5−チアゾリルである。
二環式もしくは三環式の飽和炭化水素残基は、ビシクロアルキルもしくはトリシクロアルキル残基であり、5から18個の炭素原子を有する。ビシクロアルキル残基では環系は好ましくは、5から12個、より好ましくは6から10個の炭素原子を含み、トリシクロアルキル残基では環系は、好ましくは6から16個、より好ましくは6から12個の炭素原子を含む。ビシクロアルキル残基の例には、インダニル、カンフィルおよびノルボルニルなどがある。トリシクロアルキル残基の例には、アダマンチルなどがある。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素、好ましくはフッ素、塩素もしくは臭素、より好ましくはフッ素もしくは塩素から選択されるハロゲン原子である。
ハロゲン置換アルキルは、部分的もしくは完全にフッ素、塩素、臭素および/またはヨウ素で置換された上記で定義のアルキル残基、すなわち、例えばCHF、CHF、CHCl、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2,2,2−トリフルオロエチルを示す。
本発明の意味での「置換C−C−アルキル」という表現は、「C−C−アルキル」残基の一部もしくは全ての水素原子が水素以外の同一の、異なるもしくは部分的に同一で部分的に異なる置換基で置き換わっていることを示す。置換基の最大可能数は、水素原子数によって予め決まっている。置換基の好ましい数は、1、2、3もしくは4個の置換基である。好ましい置換基は、ハロゲン、C−C−アルキル、O−C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−ハロアルキル、O−C−C−ハロアルキルもしくはC−C10−アリールである。
「置換C−C−アルキル」という表現に関して上記で言及したことは、「置換C−C−シクロアルキル」、「置換フェニル」という表現にも同様に当てはまるものである。
言及するとしたら、これらの残基および基は、好ましくは1回もしくは多数回、より好ましくは1回、2回もしくは3回、最も好ましくは1回もしくは2回置換されていることができる。「各場合において置換されていても良い」という表現は、その直後に来る残基だけでなく特定の基で言及されている全ての残基が置換されていても良いことを示すものである。
これらの置換基の例には、ハロゲン、CN、CF、CHF、OCF、OCHF、NO、NH、OH、COOH、直鎖もしくは分岐の各場合で置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−O−C−C−アルキルもしくはC−C−チオアルキル、O−C−C−アルキル、N(C−C−アルキル)、NH(C−C−アルキル)、アリール、−O−アリール、C−C−アルキレン−O−アリール、NHCO−C−C−アルキル、NH−SO−C−C−アルキル、CO−C1−4−アルキル、SO−C−C−アルキルおよびNHCO−アリール、NHSO−アリール、CONH、SONH、SO−アリール、SO−C−C−アルキル、SO−アリール、n−ピロリジニル、n−ピペリジニルおよびn−モルホリニル(アリール残基において置換されていても良い。)などがある。好ましい置換基は、F、Cl、CF、OCF、NH、NO、OH、COOH、C−C−アルキル、メトキシ、アセチル、NH−アセチルおよびSONHである。
上付き文字の整数を有する括弧内の表現は、本記載の意味において、括弧内の残基の意味が各場合で同一であっても異なっていても良いというように理解すべきである。例えば、本記載の意味において、N(C−C−アルキル)がN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)を示し、これら2つの残基(C−C−アルキル)は同一であっても異なっていても良い。C−C−アルキルは水素もしくはC−C−アルキルを意味する。
およびZの化学式での≠)という記号は、オキシインドール環構造の3位でのRの結合箇所またはRおよびZのそれぞれの結合箇所を表す。
本発明の意味における「化合物」および「少なくとも一つの化合物」という表現は同じことであり、記載されている化合物の1以上が言及されていることを示す。
本発明による化合物は、各種経路(例えば静脈、筋肉、経口)、特に経口による投与後に有効である。
本発明による化合物は、バソプレッシン受容体、例えばバソプレッシン受容体サブタイプV1aおよびV1bに対する良好な親和性を示す。各種のバソプレッシン受容体がバソプレッシンの非常に多様な効果をもたらすことから(M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740;Serradeil-Le Gal, C., et al.; Prog Brain Res. 2002; 139:197-210)、同時に重大な副作用を起こすことなく所望の効果を達成するように、例えば1種類のバソプレッシン受容体に対する効果を選択的に得ることが特に重要である。このように、例えばバソプレッシンは、V2受容体を介して腎臓およびそれの機能に影響を与え、CNS障害の治療を行う際には望ましくないものと考えられる。従って、標的受容体での実際の親和性に加えて、他のバソプレッシン受容体に関する選択性も特に重要である。本発明による化合物は、バソプレッシン受容体V1bおよびV1aなどの所望の受容体に対する非常に良好なアフィニティを有すると同時に、V2などの他の受容体に関しても高い選択性を示すという利点を提供する。
一般式(I)の好ましい化合物、これらの塩、これらのプロドラッグもしくはこれらのN−オキサイドは、約500nM未満、特に<50nMのバソプレッシンV1b受容体サブタイプに対する結合アフィニティKiによって区別される。Kiが20nM以下である式(I)の化合物が特に好ましい。
一般式(I)の好ましい化合物、これらの塩、これらのプロドラッグもしくはこれらのN−オキサイドはさらに、非常に関連のあるバソプレッシン/オキシトシン受容体サブタイプ(例えば、バソプレッシンV1a、バソプレッシンV2および/またはオキシトシン)のうちの少なくとも一つと比較してバソプレッシンV1b受容体サブタイプに対して選択性を有することで区別される。Ki値の比として表される選択性、例えばKi(V1a)/Ki(V1b)もしくはKi(V2)/Ki(V1b)は、通常は>1、多くの場合>5、特に>10、具体的には>20である。
一般式(I)の好ましい化合物、これらの塩、これらのプロドラッグもしくはこれらのN−オキサイドはさらに、改善された代謝安定性を有することで区別される。
ある化合物の代謝安定性は、例えばその化合物の溶液を特定の動物(例えば、ラット、イヌまたはヒト)の肝ミクロソームとともに温置し、これらの条件下でのその化合物の半減期の値を求めることで測定することが可能である(R.S. Obach, Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2001, 4, 36-44)。半減期の値が高いと、化合物の代謝安定性が改善されているという結論を導き出すことができる。ヒト肝ミクロソーム存在下での安定性は、それによってヒト肝臓での化合物の代謝分解についての予測が可能となることから特に興味深いものである。従って、高い代謝安定性を有する化合物は恐らく、肝臓での分解もより緩やかである。肝臓での代謝分解が遅いほど、身体中での化合物の濃度(有効レベル)は高くなり、ないしは長く続く可能性があることから、本発明の化合物の排出半減期の値が高くなる。有効レベルが高くなり、ないしは長く続くようになると、各種のバソプレッシン依存性またはオキシトキシン依存性の疾患の治療または予防における化合物の効力が高くなり得る。さらに、代謝安定性が改善されると、腸で吸収された後に、化合物の肝臓での代謝分解(いわゆる初回通過効果)が低下することから、経口投与後の生物学的利用能が高くなると考えられる。経口生物学的利用能が上昇すると、化合物の濃度(有効レベル)が上昇することから、経口投与後の化合物の式Iの化合物の効力が高くなり得る。
本発明はさらに、疾患の経過が少なくとも部分的にバソプレッシンによって決まる疾患、すなわち病理状態に直接または間接に寄与し得る高いバソプレッシンまたはオキシトシンレベルを示す疾患の治療および/または予防における本発明による化合物の使用をも提供するものである。
本発明はさらに、尿崩症、夜尿、失禁および凝血障害が起こる疾患などの疾患の治療および/または予防、および/または排尿遅延のための本発明による化合物の使用を提供する。
本発明はさらに、高血圧、肺高血圧症、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、虚血性心疾患、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管痙攣、腎皮質壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管障害、胃炎関連の痙攣、肝硬変、消化性潰瘍、嘔吐、化学療法関連の嘔吐および乗り物酔いという疾患の治療および/または予防に本発明による化合物の使用を可能とするものである。
本発明による化合物は、例えば抑鬱障害および双極性障害などの情動障害の場合のように、中枢神経系の原因またはHPA軸(視床下部・下垂体・副腎軸)における変化を有する各種バソプレッシン依存性またはオキシトシン依存性の障害の治療において用いることもできる。それには、気分変調性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、全般性不安障害、パニック障害、季節性情動障害および睡眠障害などがある。本発明に従って治療が可能であり、HPA軸における変化に関連している障害には、薬物離脱、特にオピオイド薬またはコカインの離脱に関連する障害などもあり、依存歴のある個人の高い再発傾向などがある。
同様に、本発明による化合物は、例えば全般性不安障害、恐怖症、心的外傷後ストレス症候群、パニック不安障害、強迫性不安障害、急性ストレス関連不安障害および対人恐怖などの不安障害およびストレス関連不安障害の治療で用いることができる。さらに、本発明による化合物は、記憶障害、アルツハイマー病、精神病、精神異常、睡眠障害および/またはクッシング症候群の治療において用いることもできる。
本発明はさらに、有効用量の本発明による化合物またはこれの製薬上適合性の塩および好適な賦形剤を含む医薬組成物に関するものである。
これらの賦形剤は、医薬の形態および所望の投与形態に従って選択される。
一般式Iの本発明による化合物または適宜にその化合物の好適な塩は、経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、局所、気管内、鼻腔内、経皮または直腸投与用の医薬組成物の製造において用いることができ、上記の障害または疾患を予防または治療するために、従来の医薬賦形剤と混合して、単一の製剤で動物またはヒトに投与される。
好適な単一製剤には、錠剤、ゼラチンカプセル、粉剤、粒剤および経口摂取用の液剤もしくは懸濁液などの経口投与用の形態;舌下、口腔、気管内もしくは鼻腔投与用の形態;エアロゾル;インプラント;皮下、筋肉もしくは静脈投与用の形態;ならびに直腸投与用の形態などがある。
局所投与の場合、本発明による化合物は、クリーム、軟膏またはローションで用いることができる。
所望の予防または治療効果を得るため、有効成分の用量を0.01から50mg/kg/日で変動させることができる。
各単位用量は、医薬賦形剤との組み合わせで有効成分0.05から5000mg、好ましくは1から1000mgを含むことができる。この単位用量は、1日1から5回投与することができることから、0.05から25000mg、好ましくは1から5000mgの1日用量が投与される。
錠剤の形態での固体組成物を製造する場合、主要成分を、ゼラチン、デンプン、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどの医薬担体と混合する。
錠剤は、ショ糖、セルロース誘導体または何らかの他の好適な物質で被覆したり、別の処理を行うことで、活性の持続や遅延を行ったり、所定量の活性成分を連続的に放出することができる。
ゼラチンカプセルの形態での製剤は、有効成分を希釈剤と混合し、得られた混合物を軟または硬ゼラチンカプセル中に入れることによって得られる。
シロップもしくはエリキシル剤の形態での製剤または滴剤の形態での投与用の製剤は、好ましくはノンカロリーである甘味剤、防腐剤としてのメチルパラベンもしくはプロピルパラベン、香味剤および好適な着色剤とともに有効成分を含むことができる。
水分散性の粉剤または粒剤は、分散剤、湿展剤またはポリビニルピロリドン類などの懸濁剤、ならびに甘味剤または風味調節剤と混合した有効成分を含むことができる。
直腸投与は、例えばカカオバターまたはポリエチレングリコール類などの直腸温度で溶融する結合剤を用いて製剤された坐剤を用いることで行われる。非経口投与は、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの薬理的に適合性の分散剤および/または湿展剤を含む水系懸濁液、等張性生理食塩水または無菌および注射用の溶液を用いることで行う。
有効成分は、好適な場合には1以上の賦形剤または添加剤とともにマイクロカプセルまたは中心体(centrosomes)として製剤することもできる。
一般式(I)の化合物またはそれの製薬上適合性の塩以外に、本発明による組成物は、上記の障害または疾患の治療において使用可能な他の有効成分を含むことができる。
そこでさらに、本発明は、いくつかの有効成分が一緒に存在し、それらのうちの少なくとも一つが本発明による化合物である医薬組成物に関するものである。
本発明による化合物は、バソプレッシン−オキシトシン類のいわゆる受容体の拮抗薬である。そのような化合物は、受容体へのアフィニティを確認する好適な試験で調べることができ、その場合、アフィニティ定数Kiが化合物の効力の尺度を代表し、値が小さいほど効力が大きいことを表す。例えば、本発明による化合物については、バソプレッシン受容体サブタイプV1b、V1a、V2および/またはオキシトシン受容体に関するそれらの受容体アフィニティの試験を行っている。
本発明による化合物の製造
本発明による化合物の製造のための合成経路の例を以下に説明する。
本発明によるオキシインドール類の製造は、例えば合成図式1に示した経路で行うことができる。合成経路1において、可変要素は一般式(I)での場合と同じ意味を有する。
Figure 2010501620
例えばグリニャル化合物(Mg)もしくは有機リチウム化合物(図式1でのように)として通常の形態で金属化される化合物A−HもしくはA−BrもしくはA−Clを原料として、イサチン類(例として、5−ヨウ素−イサチンが図式1では示してある)に付加させることで、3−ヒドロキシ−オキシインドール類を得ることができる。金属化化合物は、ハロゲン化合物もしくは炭化水素化合物から通常の方法で得ることができる。代表的な手順は、文献に記載されている(Houben-Weil, Methoden zur Organischen Chemie, Vol. 13, 1-2, Chapter Mg or Li Compounds)。イサチン類IIは市販されているか、文献に記載の方法と同様の方法によって製造した(Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A. J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58;J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001)。
5−ヨウ素置換基の交換による相当する5−シアノ化合物の取得は、文献(例えば、J. Org. Chem. (1998), 63(23), 8224-8, J. Org. Chem. (1997), 62(25), 8634-9;J. Label. Cpd Rad. (1994), 34(9), 887-97およびJ. Med. Chem. 1995, 38, 745-52)に記載の公知の手順に従って行う。図式Iでは、例えば、溶媒としてのジメチルホルムアミド(DMF)中、試薬Zn(CN)および[(CP]Pdを用いて交換を行う。
3−ヒドロキシ−オキシインドール類(III)は、3位に脱離基(LG)を有する化合物(V)に変換することができ、この脱離基(LG)は、例えばハライド、メシレートもしくはトシレートのような通常の脱離基であることができる。例えば(LG=塩素)、中間体(V)は、ピリジンなどの塩基の存在下にアルコール(IV)を塩化チオニルで処理することで製造することができる。あるいは、アルコール(IV)を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でのメタンスルホニルクロライドとの反応によってメシレートに変換することができる。次に、化合物(V)を好適なアミンと反応させて、類似のアミン化合物(VI)を得る。例えば、N,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でのアミンとの前記置換反応によって、類似の3−アミノ−オキシオキシインドール類(VI)を得ることができる。こうして得られたアミン化合物(VI)を次に、DMF中にて例えばカリウムtert−ブトキシドもしくは水素化ナトリウムなどの強塩基で脱プロトンした後にスルホン酸クロライドR′−SOClで処理することで、相当するスルホン化合物(VII)に変換することができる。
Figure 2010501620
あるいは、例えば公知の手順(例えば、上記のもの)による化合物(X)における5−ヨウ素置換基の交換による相当する5−シアノ化合物(VI)の取得によって、合成における後半の段階で5−シアノ基の導入を行うこともできる。あるいは、5位におけるヨウ素のシアノによる交換を化合物(XI)の段階で行うことで、化合物(VIII)を得ることもできる(合成図式2参照)。
Figure 2010501620
Bが2−アミノフェニルスルホニルである化合物Iは、例えば化合物Xを原料とし、Xを購入可能な2−ニトロベンゼンスルホニルクロライドと反応させ、このようにして得られた化合物Iにおけるニトロ基を還元する(例えば、接触水素化によって)ことで製造することができる。
フェニルスルホニルクロライドは、図式4、4aおよび4bに示した方法と同様にして製造することができる。
Figure 2010501620
反応a)は、文献(J. Med. Chem. 2001, 36, 809-828)に記載の方法と同様にして行う。
反応b)は、文献(Synthesis 1986, 852)に記載の方法と同様にして行う。これらの反応は、図式4aおよび4bに例を挙げて示してある。
Figure 2010501620
好ましいY残基の一つは、置換されていても良いピリジン−4−イルピペラジン−1−イルである。相当する置換されていても良いピリジン−4−イルピペラジンおよびそれのN−オキサイドは、文献(Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-1320)に記載の方法によって製造することができる。ピリジン−4−イルピペラジンの合成を図式5に示している。
Figure 2010501620
反応は、文献(Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-20, page 1319)に記載の反応条件に従って行う。
他の化合物Y−Hも同様にして製造することができる。化合物Iの別の合成を、下記の図式6に示している。
Figure 2010501620
二環式4−ピリジル誘導体R−Hの製造は、文献(Chem. Pharm. Bull. 2001, 41, 1314-1320、特にp. 1319)に記載の方法に従って行う。
本発明による化合物は、すでに説明したように、オキシインドール構造の3位にキラリティ中心を有する。エナンチオマーの分離は、図式7に示したように、最終生成物の段階等で、例えば化合物VIの前の段階で行うことができる。これに関しては、化合物VIは、光学活性尿素化合物に変換される。
Figure 2010501620
L−ロイシノールを用いるエナンチオマーのキラル分離は、例えばWO03/008407、26および27および79および80頁に記載の方法に従って行うことができる。あるいは、このエナンチオマーは、キラル分離カラム、例えば分離カラム:キラセル(Chiracel)OD250×4.6×10mm;溶離液:ヘキサン:EtOH:NEt 850:150:1でのHPLCによって分離することができる。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実験の部
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ピリジン(0.18mL、2.24mmol)および塩化チオニル(0.16mL、2.24mmol)を、5−クロロ−3−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェニル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(WO2005/030755、0.50g、1.73mmol)のジクロロメタン(40mL)中溶液に氷冷しながら加え、0℃で45分間攪拌した。攪拌しながら、反応溶液を水で反応停止し、取得液をジクロロメタンで抽出した。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。こうして得られた3−クロロ−オキシインドール中間体のジクロロメタン/THF(20mL)中溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.81mL、4.66mmol)および1−ピリジン−3−イル−ピペラジン・HCl塩(0.34g、1.73mmol)を加え、反応混合物を室温で12時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。水相を酢酸エチルで再度抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、それ以上精製せずに用いた。収量:0.62g。
ESI−MS:[M+H]=435.20。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1494−71)(90.0mg、0.21mmol)のTHF(7mL)中溶液に0℃で、水素化ナトリウム(10.8mg、鉱油中60%分散品、0.27mmol)を加えた。1時間後、2,4−ジメトキシベンゼンスルホン酸クロライド(49.0mg、0.21mmol)を、氷冷しながら反応溶液に加え、室温で12時間攪拌した。取得液に水を注意深く加え、これを酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配0%から7%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。収量:99.0mg。
ESI−MS:638.15;637.15;[M+H]=636.15;635.15;472.10。
合成図式に記載の合成段階を用い、実施例1に記載の方法と同様にして、下記の化合物2から122を製造した。場合により、化合物は分取逆相HPLC(溶媒:10%から80%アセトニトリル/水の勾配、調節剤としての0.1%トリフルオロ酢酸もしくは0.2%酢酸)によって精製し、それが分子中に塩基性窒素を含む場合は、トリフルオロ酢酸の塩もしくは酢酸の塩として得る。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−3−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:642.20;641.25;[M+H]=640.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.20(1H、sbr)、8.15(1H、d)、8.08(1H、d)、7.84(1H、d)、7.63(1H、d)、7.34−7.10(4H、m+CHCl)、7.04(1H、t)、6.80(1H、d)、6.61(1H、d)、6.42(1H、s)、4.03−3.72(5H、m)、3.64(3H、s)、3.2(sbr)、2.5(sbr)、1.16(3H、t)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:637.15、[M+H]=636.15、635.15。
4−[5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホニル]−ベンゾニトリル
ESI−MS:603.0、602.2、[M+H]=600.2;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.34(2H、d)、8.26(2H、sbr)、7.92−7.80(4H、m)、7.30(2H、t)、7.08(1H、t)、6.89(1H、s)、6.78(1H、d)、6.60(2H、m)、3.19(3H、s)、2.6(sbr)。
5−クロロ−1−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:608.2、607.2、[M+H]=606.2、605.2、119.2、101.1;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.29−8.17(3H、m)、7.90(1H、d)、7.83(1H、d)、7.57(1H、t)、7.32−7.22(m+CHCl)、7.14(1H、t)、7.06(1H、t)、6.97(1H、d)、6.92(1H、s)、6.81(1H、d)、6.57(2H、m)、3.73(3H、s)、3.46(3H、s)、3.0(sbr)、2.6(sbr)。
5−クロロ−1−(2−メトキシ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:619.2;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、m)、8.08(1H、d)、7.90(1H、d)、7.84(1H、d)、7.33−7.24(2H、m+CHCl)、7.08(1H、t)、6.97−6.89(2H、m)、6.81(1H、d)、6.75(1H、s)、6.57(2H、m)、3.70(3H、s)、3.47(3H、s)、3.0(sbr)、2.6(sbr)、2.40(3H、s)。
5−シアノ−1−(4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=602.25、101.15;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.31(2H、d)、8.26(2H、msym)、8.02(1H、d)、7.86(2H、d)、7.81(1H、d)、7.66(1H、d)、7.31(1H、t)、7.18(1H、s)、7.08(1H、t)、6.78(1H、d)、6.61(2H、m)、3.70(2H、msym)、3.50−3.17(2H、m)、2.46(sbr)。
(1494−39) ESI−MS:[M+H]=440.5。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=610.2;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.23(3H、t)、8.10(1H、d)、7.83(1H、d)、7.65(1H、d)、7.57(1H、t)、7.34(m+CHCl)、7.20(1H、s)、7.14(1H、t)、7.05(1H、t)、6.94(1H、d)、6.80(1H、d)、6.55(2H、msym)、4.03−3.73(2H、m)、3.69(3H、s)、3.1(sbr)、2.4(sbr)、1.13(3H、t)。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−メトキシ−4−メチル−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=624.20。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=640.3;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.21(2H、sbr)、8.14(1H、d)、8.08(1H、d)、7.82(1H、d)、7.62(1H、d)、7.31−7.22(m+CHCl)、7.17(1H、s)、7.04(1H、t)、6.81(1H、d)、6.58(3H、m)、6.40(1H、s)、4.03−3.72(5H、m)、3.64(3H、s)、3.2(sbr)、2.5(sbr)、1.14(3H、t)。
5−クロロ−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:593.15;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.26(2H、d)、8.23(1H、t)、7.91(1H、d)、7.77(1H、d)、7.66(1H、q)、7.43−7.25(m+CHCl)、7.20(1H、t)、7.08(1H、t)、6.91(1H、s)、6.81(1H、d)、6.74(2H、d)、3.8(sbr)、3.41(3H、s)、3.3(sbr)、2.72−2.60(2H、m)。
5−クロロ−1−(3,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:635.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.29(2H、d)、7.86(1H、d)、7.79(2H、d)、7.70(1H、s)、7.30(2H、t)、7.08(1H、t)、6.96(1H、d)、6.87(1H、s)、6.76(3H、d)、3.90(6H、s)、3.10(3H、s)、2.4(sbr)。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:598.20。
5−シアノ−1−ベンゼンスルホニル−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=580.25;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):8.27(2H、d)、8.13(2H、d)、8.05(1H、d)、7.96(1H、d)、7.87(1H、d)、7.70(1H、t)、7.63(2H、t)、7.40−7.27(2H、m)、7.12(1H、t)、7.04(2H、d)、6.93(1H、d)、3.96(2H、q)、2.35−2.16(2H、m)、0.71(3H、t)。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=598.25。
1−ベンゼンスルホニル−5−クロロ−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:578.15;577.15;[M+H]=576.15;575.15;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):8.26(2H、msym)、8.15(2H、d)、7.88(2H、t)、7.79(1H、t)、7.71(2H、t)、7.53(1H、d)、7.34(1H、t)、7.14(1H、t)、7.09(2H、msym)、6.91−6.84(2H、m)、4.33−3.93(m)、2.89(3H、s)、2.4(m)。
5−クロロ−1−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:593.10;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):8.26(2H、msym)、8.16(2H、msym)、7.93−7.83(2H、m)、7.58(2H、t)、7.50(1H、d)、7.33(1H、t)、7.13(1H、t)、6.92(1H、d)、6.87(1H、s)、6.71(2H、msym)、3.03(3H、t)、2.45−2.29(m)。
5−クロロ−1−(4−クロロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:611.05;609.05;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):8.25−8.12(4H、m)、7.87(2H、t)、7.80(2H、d)、7.51(1H、d)、7.33(1H、t)、7.13(1H、t)、6.92(1H、d)、6.88(1H、s)、6.73(2H、msym)、3.04(3H、s)、2.45−2.30(m)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(5−ピリジン−4−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
5−クロロ−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:608.15;607.15;[M+H]=606.15;605.15;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.27(2H、d)、8.11(2H、d)、7.90(1H、d)、7.78(1H、d)、7.35−7.22(2H、m+CHCl)、7.08(1H、t)、7.01(2H、d)、6.87(1H、s)、6.76(1H、s)、6.73(2H、d)、3.84(3H、s)、3.14(3H、s)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−((1R,5S)−3−ピリジン−4−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−6−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
(1494−101) ESI−MS:[M−tBu+H]=277.15;[M−Boc+H]=233.15。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−((1R,5S)−6−ピリジン−4−イル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.2.0]ヘプト−3−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−6−メチル−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=615.35;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.21(3H、m)、7.86−7.76(2H、m)、7.05(1H、t)、6.89(1H、d)、6.81(2H、t)、6.71(2H、d)、6.60(1H、d)、6.45(1H、s)、3.86(3H、s)、3.70(3H、s)、3.39(3H、s)、2.67(sbr)、2.41(3H、s)。
5−クロロ−3−(2−クロロ−フェニル)−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:639.3;119.2;101.2;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.16(2H、t)、8.10(1H、d)、7.99(2H、d)、7.40(3H、t)、7.20(1H、d)、6.80(1H、s)、6.76(2H、d)、6.62(1H、d)、6.42(1H、m)、3.9[5H、3.89(3H、s)を含むm]、3.64(3H、s)、3.45−3.14(3H、m)、2.80−2.59(3H、m)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(5−ジメチルアミノメチル−2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:695.25;694.25;[M+H]=693.25、692.25;347.40;346.65。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:628.15;627.25;[M+H]=626.20;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.21(2H、d)、8.14(1H、d)、8.09(1H、d)、7.83(1H、d)、7.63(1H、d)、7.30(1H、t)、7.22(1H、s)、7.09(1H、t)、6.82(1H、d)、6.61(3H、m)、6.44(1H、s)、3.85(3H、s)、3.68(3H、s)、3.48(3H、s)、3.2(mbr)、2.6(mbr)、2.1(mbr)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシフェニル)−3−((1R,4R)−5−ピリジン−4−イル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:650.15;649.15;[M+H]=648.15;647.15。
1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)−5−メトキシ−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=661.55。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩
ESI−MS:667.15、[M+H]=666.15、665.15;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):13.33(1H、sbr)、8.24(2H、d)、7.93(1H、d)、7.81(1H、d)、7.55(1H、d)、7.50(1H、s)、7.14−7.05(3H、m)、6.90(1H、d)、6.76(1H、d)、6.69(1H、s)、6.54(1H、d)、3.87(3H、s)、3.72(6H、d)、3.64(4H、sbr)、3.48(3H、s)、2.42−2.29(2H、mbr)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・HCl塩
ESI−MS:667.15、[M+H]=666.20、665.15;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):13.41(1H、sbr)、8.22(2H、d)、7.91(1H、d)、7.80(1H、d)、7.76(1H、d)、7.49(1H、d)、7.09(2H、d)、6.90(1H、s)、6.73−6.66(3H、m)、6.52(1H、s)、3.81(3H、s)、3.76(3H、s)、3.67(3H、s)、3.35(3H、s)、2.40−2.27(2H、mbr)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2,3−ジメトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン・HCl塩
ESI−MS:667.15、[M+H]=666.15、665.15;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):13.39(1H、sbr)、8.24(2H、d)、7.91(1H、d)、7.83(1H、d)、7.53(1H、d)、7.48(1H、d)、7.21(1H、t)、7.13−7.03(3H、m)、6.88(1H、s)、6.73−6.65(2H、m)、3.80(3H、s)、3.74(3H、s)、3.64(3H、s)、3.23(3H、s)、2.43−2.28(2H、mbr)。
5−クロロ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシメチルフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:649.25。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(2−エトキシ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=684.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.16(1H、d)、8.07(1H、d)、7.84(2H、m)、7.64(1H、d)、7.28(m+CHCl)、7.18(1H、s)、7.05(1H、t)、6.81(1H、d)、6.58(1H、d)、6.40(1H、s)、6.25(1H、m)、5.93(1H、s)、4.32(2H、q)、3.97(1H、5重線)、3.8[4H、3.83(3H、s)を含むm]、3.64(3H、s)、2.4(mbr)、1.36(3H、t)、1.16(3H、t)。
5−シアノ−3−[4−(2−クロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:674.05;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.15(1H、d)、8.09(1H、d)、8.00(1H、d)、7.82(1H、d)、7.64(1H、d)、7.34−7.21(m+CHCl)、7.18(1H、s)、7.05(1H、t)、6.81(1H、d)、6.60(1H、d)、6.53(1H、s)、6.46(1H、m)、6.40(1H、s)、4.03−3.90(1H、m)、3.90−3.75[4H、3.83(3H、s)を含むm]、3.65(3H、s)、3.1(mbr)、2.4(mbr)、1.14(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:656.35、655.25、[M+H]=654.25。
5−シアノ−1−(2−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン(A−943559.0、1544−83)
ESI−MS:[M+H]=623.25、312.15。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−[1.4]ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=454.45。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=440.15;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):10.87(1H、s)、8.13(2H、d)、7.93(1H、d)、7.67(1H、d)、7.28(1H、t)、7.15−7.04(2H、m)、6.98(1H、d)、6.92(1H、d)、6.74(2H、m)、3.76(2H、m)、3.19(1H、t)、2.77(1H、t)、2.55(mbr)、1.05(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(3−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=658.20;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.23−8.02(4H、m)、7.83(1H、d)、7.62(1H、d)、7.33−7.20(m+CHCl)、7.16(1H、s)、7.04(1H、t)、6.80(1H、d)、6.60(2H、t)、6.41(1H、s)、3.96(1H、5重線)、3.90−3.75(5H、m)、3.64(3H、s)、2.42(1H、sbr)、1.18(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(2−フルオロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=658.15。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(ナフタレン−1−スルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=630.15;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.66(1H、d)、8.58(1H、d)、8.30−8.19(3H、m)、8.06(1H、d)、7.87(1H、d)、7.70(2H、t)、7.60(1H、t)、7.52(2H、msym)、7.347.20(1H、m)、7.12(1H、s)、7.01(1H、t)、617(1H、d)、6.33(2H、d)、3.88(1H、5重線)、3.71(1H、5重線)、3.47−2.46(mbr、2.82(1H、t)を含む)、2.11−1.77(mbr)、1.16(3H、t)。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=625.15。
5−シアノ−1−(2−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=595.25。
5−シアノ−1−(4−ジメチルアミノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−2−オキソ−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+Na]=645.10、624.25、[M+H]=623.15。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(3−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=625.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.92(1H、s)、8.54(1H、d)、8.44(1H、d)、8.27(2H、d)、8.09(1H、d)、7.82(1H、d)、7.74(1H、t)、7.70(1H、d)、7.30(1H、t)、7.17(1H、s)、7.08(1H、t)、6.80(1H、d)、6.50(2H、d)、3.83(1H、5重線)、3.72(1H、5重線)、3.54−2.65(4H、mbr)、2.35(2H、sbr)、1.66(2H、sbr)、1.00(3H、t)。
N−{4−[5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−2−オキソ−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−インドール−1−スルホニル]−フェニル}−アセトアミド
ESI−MS:[M+H]=637.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.21(2H、d)、8.09(1H、d)、8.03(2H、d)、7.95(1H、s)、7.80(1H、d)、7.63(3H、t)、7.29(1H、t)、7.14(1H、s)、7.05(1H、t)、6.79(1H、d)、6.48(2H、d)、3.85(1H、5重線)、3.74(1H、5重線)、3.70−2.28(mbr)、2.15(3H、s)、1.40(3H、t)。
1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−5−フラン−2−イル−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=681.35;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.13(2H、d)、7.94(2H、t)、7.88(1H、d)、7.76(1H、d)、7.67(1H、s)、7.29(1H、t)、7.17−7.10(2H、m)、6.92(1H、d)、6.84(1H、s)、6.70(4H、s)、6.53(1H、s)、3.85(1H、5重線)、3.80(3H、s)、3.72(1H、5重線)、3.64(3H、s)、3.10−2.62(3H、mbr)、2.32(2H、sbr)、1.68(1H、sbr)、1.05(3H、t)。
5−シアノ−1−(3−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=595.25;
H−NMR(400MHz、CDCl)δ(ppm):8.26(2H、d)、8.06(1H、d)、7.83(1H、d)、7.64(1H、d)、7.38(2H、s)、7.33−7.19(m+CHCl)、7.14(1H、s)、7.06(1H、t)、6.79(2H、t)、6.52(2H、d)、3.88(2H、s)、3.77(1H、5重線)、3.70(1H、5重線)、3.46−2.08(mbr)、1.68(sbr)、1.06(3H、t)。
3−(2−エトキシフェニル)−5−フラン−2−イル−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1,3−ジヒドロインドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=481.15;
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=684.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.13(2H、d)、8.07(1H、d)、7.63(1H、d)、7.44(1H、s)、7.20(1H、s)、6.80(1H、d)、6.73(1H、d)、6.59(1H、d)、6.47−6.36(3H、m)、3.88(1H、5重線)、3.82(3H、s)、3.80(3H、s)、3.72(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.44(3H、s)、1.12(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−((1S,4S)−5−ピリジン−4−イル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプト−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=682.15。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−イソプロポキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=684.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.25(2H、d)、8.14(1H、d)、8.08(1H、d)、7.63(1H、d)、7.44(1H、s)、7.17(1H、s)、6.81(1H、d)、6.73(1H、d)、6.55(1H、d)、6.52(2H、d)、6.36(1H、s)、4.37(1H、5重線)、3.80(3H、s)、3.78(3H、s)、3.61(3H、s)、3.45−2.74(mbr)、2.35(2H、sbr)、1.77(1H、sbr)、1.25(3H、d)、0.87(3H、d)。
5−シアノ−1−(2−クロロ−4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:642.3;641.3;[M+]=639.2;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.47(1H、d)、8.36(1H、s)、8.25(2H、d)、8.13(1H、d)、8.03(1H、d)、7.97(1H、d)、7.90(1H、d)、7.40(1H、s)、7.34(1H、t)、7.12(1H、t)、7.08(2H、d)、6.98(1H、d)、4.04(sbr)、4.90(1H、5重線)、3.78(1H、5重線)、3.00(sbr)、2.14(1H、sbr)、1.75(1H、sbr)、0.94(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H+]=670.50;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.12(2H、d)、8.01−7.85(3H、m)、7.44(2H、s)、6.88(2H、m)、6.71(4H、s)、3.84−3.59[3.80(3H、s)、3.77(3H、s)、3.63(3H、s)を含むm]、3.10−2.72(3H、mbr)、2.25(2H、dbr)、1.65(1H、sbr)、0.98(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−[1.4]ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=674.15。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−4−フルオロフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=658.35;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、d)、8.13(1H、d)、8.08(1H、d)、7.70(1H、t)、7.65(1H、d)、7.16(1H、s)、6.76(1H、t)、6.59(1H、d)、6.55−6.47(3H、m)、6.38(1H、s)、3.92(1H、5重線)、3.82(3H、s)、3.78(1H、5重線)、3.64(3H、s)、2.41(2H、sbr)、2.08(2H、sbr)、1.16(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(5−ピリジン−4−イル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=696.25。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H+]=656.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.25(2H、d)、8.16(1H、d)、8.10(1H、d)、7.65(1H、d)、7.44(1H、s)、7.25(1H、d)、6.82(1H、m)、6.76(1H、d)、6.62(1H、d)、6.55(2H、d)、6.44(1H、s)、3.86(3H、s)、3.82(3H、s)、3.67(3H、s)、3.52(1H、sbr)、3.42(3H、s)、3.23(1H、sbr)、2.98(1H、sbr)、2.88(1H、sbr)、2.65(1H、sbr)、2.40(1H、sbr)、2.08(3H、sbr)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−[1,4]ジアゼパン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=684.20。
5−シアノ−1−(4−シアノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=635.20;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.31(2H、d)、8.25(2H、d)、8.02(1H、d)、7.87(2H、d)、7.67(1H、d)、7.42(1H、s)、6.82(1H、d)、6.71(1H、d)、6.57(2H、d)、3.72(3H、s)、3.67(1H、5重線)、3.55(1H、5重線)、3.44(1H、sbr)、3.26(1H、sbr)、3.00(1H、sbr)、2.84(2H、mbr)、2.54(1H、sbr)、2.27(1H、sbr)、1.75(1H、sbr)、0.87(3H、t)。
5−シアノ−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H+]=640.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、m)、8.07(3H、d)、7.64(1H、d)、7.42(1H、s)、7.18(1H、s)、6.97(2H、d)、6.80(1H、d)、6.70(1H、d)、6.53(2H、d)、3.82(3H、s)、3.75(3H、s)、3.69(1H、5重線)、3.60(1H、5重線)、3.36(1H、sbr)、3.24(1H、sbr)、2.97(1H、sbr)、2.77(1H、sbr)、2.53(1H、sbr)、2.18(1H、sbr)、1.53(1H、sbr)、0.99(3H、t)。
5−シアノ−3−(2,5−ジメトキシフェニル)−1−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=626.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.25(2H、m)、8.11(2H、d)、8.05(1H、d)、7.63(1H、d)、7.41(1H、s)、7.20(1H、s)、7.01(2H、d)、6.81(1H、d)、6.70(1H、d)、6.55(2H、d)、3.84(3H、s)、3.81(3H、s)、3.17(3H、s)。
5−シアノ−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=444.15。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=644.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.23(2H、m)、8.14(2H、d)、8.10(2H、d)、7.64(1H、d)、7.60(1H、d)、7.22(1H、s)、7.00(1H、m)、6.77(1H、m)、6.62(1H、d)、6.55(2H、d)、6.43(1H、s)、3.83(3H、s)、3.68(3H、s)、3.47(3H、s)、3.25−2.20(8H、mbr)。
(±)−5−シアノ−1−(3−ジメチルアミノメチル−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=637.25。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−メトキシ−5−メチルフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
(±)−5−シアノ−1−(4−シアノ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=623.25。
(±)−5−シアノ−3−[4−(3,5−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:710.25、708.25;
H−NMR(400MHz、DMSO)δ(ppm):8.40(2H、s)、7.98(2H、d)、7.90(2H、d)、7.37−7.28(2H、m)、7.11(1H、t)、6.95(1H、d)、6.78(1H、d)、6.67(1H、s)、3.973.83[4H、3.86(3H、s)を含むm]、3.77(1H、5重線)、3.62−3.43[4H、3.57(3H、s)を含むm]、3.43−2.86(m+HO)、2.39−2.13(2H、m)、1.77(1H、sbr)、1.10(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=738.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.35(1H、d)、8.12(1H、d)、8.10(1H、d)、7.65(1H、d)、7.42(1H、s)、7.22(1H、s)、6.92(1H、s)、6.82(1H、d)、6.73(1H、d)、6.68(1H、m)、6.57(1H、d)、6.41(1H、s)、5.71(1H、mbr)、3.94−2.87[17H、3.80(3H、d)、3.71(1H、5重線)、3.65(3H、s)を含むm]、2.47(2H、sbr)、1.98(1H、sbr)、1.09(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(2−トリフルオロメチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=708.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.36(1H、d)、8.12(1H、d)、8.09(1H、d)、7.82(1H、d)、7.65(1H、d)、7.29(1H、t)、7.19(1H、s)、7.04(1H、t)、6.93(1H、s)、6.87(1H、d)、6.71(1H、m)、6.58(1H、d)、6A1(1H、s)、3.97−2.96[12H、3.93(1H、5重線)、3.80(4H、msym)、3.66(3H、s)を含むmbr]、2.47(2H、sbr)、1.13(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸塩
ESI−MS:[M+H]=616.15;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.27(2H、d)、8.22(1H、msym)、7.97(2H、s)、7.91(1H、d)、7.61(1H、t)、7.40−7.30(3H、m)、7.13(1H、t)、7.08(2H、d)、6.96(1H、d)、4.22−3.91(2H、mbr)、3.82(1H、5重線)、3.73(1H、5重線)、3.57−2.94(mbr、HO含む)、2.52−2.08(2H、mbr)、1.65(1H、sbr)、0.94(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジクロロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:650.05、648.05;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.34−8.23(3H、m)、8.02(1H、d)、7.99−7.88[3H、7.96(1H、d)を含むm]、7.73(1H、d)、7.38(1H、s)、7.35(1H、t)、7.13(1H、t)、7.10(2H、d)、6.99(1H、d)、4.23−3.98(2H、mbr)、3.91(1H、5重線)、3.80(1H、5重線)、3.59−2.90(3H、mbr)、2.50(1H、s)、2.13(1H、sbr)、1.75(1H、s)、0.95(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:682.15;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.53(1H、d)、8.23(2H、d)、8.20(1H、s)、8.04(2H、t)、7.96(1H、d)、7.91(1H、d)、7.41(1H、s)、7.34(1H、t)、7.12(1H、t)、7.08(2H、d)、6.97(1H、d)、4.20−2.92[13H、3.97(1H、5重線)、3.79(1H、5重線)を含むmbr]、2.12(1H、sbr)、1.73(1H、sbr)、0.92(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:632.20;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.38(1H、msym)、8.28(2H、d)、8.03(1H、d)、7.96(1H、d)、7.92(1H、d)、7.77(1H、d)、7.52(1H、t)、7.38(1H、s)、7.33(1H、t)、7.16−7.06(3H、m)、6.96(1H、d)、4.20−2.90[12H、3.90(1H、5重線)、3.77(1H、5重線)を含むmbr]、2.14(1H、sbr)、1.74(1H、sbr)、0.95(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=660.25;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):7.96(2H、msym)、7.86(1H、d)、7.78(1H、d)、7.28(1H、t)、7.22(1H、s)、7.06(1H、t)、6.92(1H、d)、6.78(1H、d)、6.73(1H、s)、3.88(3H、s)、3.80(1H、5重線)、3.70(1H、5重線)、3.60(3H、s)、2.74(2H、dbr)、2.21−2.10(6H、m)、2.02(1H、t)、1.83(2H、t)、1.60(2H、t)、1.32(2H、5重線)、0.95(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(4−エトキシ−2−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン塩酸塩
ESI−MS:[M+H]=654.30;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.22(2H、d)、8.01−7.85(4H、m)、7.35−7.27(2H、m)、7.18−7.06(3H、m)、6.95(1H、d)、6.68−6.61(2H、m)、4.18−4.00(3H、m)、3.84(1H、5重線)、3.74(1H、m)、3.63(3H、s)、3.52−2.95(m+HO)、2.37−2.13(2H、mbr)、1.56(1H、sbr)、1.27(3H、t)、1.00(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(4−クロロ−2−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:632.29。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−フルオロ−2−メチル−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=612.31。
(±)−5−シアノ−1−(4−tert−ブチル−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=636.35;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、d)、8.08(3H、m)、7.83(1H、d)、7.64(1H、d)、7.56(2H、d)、7.27(1H、t)、7.13(1H、s)、7.05(1H、t)、6.76(1H、d)、6.50(2H、d)、3.67(2H、msym)、3.32−2.16(5H、mbr)、1.22(3H、s)、0.98(3H、t)。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−イソプロピル−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=622.31;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、d)、8.07(3H、m)、7.81(1H、d)、7.63(1H、d)、7.40(2H、d)、7.27(1H、t)、7.13(1H、s)、7.06(1H、t)、6.76(1H、d)、6.52(2H、d)、3.66(2H、msym)、3.55−2.11[2.90(1H、5重線)を含むmbr]、1.56(1H、sbr)、1.14(6H、t)、0.98(3H、t)。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(4−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=664.35;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.31−8.20(4H、m)、8.05(1H、d)、7.83(1H、d)、7.67(1H、d)、7.40(2H、d)、7.27(1H、t)、7.16(1H、s)、7.06(1H、t)、6.78(1H、d)、6.54(1H、d)、3.77−1.60[10H、3.70(1H、5重線)、3.65(1H、5重線)を含むmbr]、0.92(3H、t)。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(4−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=648.25。
(±)−5−シアノ−1−(4−アミノ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=595.25;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.15(2H、sbr)、7.98(1H、t)、7.85(2H、m)、7.72(2H、d)、7.30(1H、t)、7.24(1H、s)、7.09(1H、t)、6.91(1H、d)、6.70(2H、s)、6.64(2H、d)、6.42(2H、s)、3.90−2.18[3.53(2H、t)、2.30(2H、sbr)を含むmbr+HO+DMSO、0.78(3H、t)。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(トルエン−4−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=594.30;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.25(2H、s)、8.08(1H、d)、8.03(2H、d)、7.82(1H、d)、7.63(1H、d)、7.32(2H、d)、7.13(1H、s)、7.05(1H、t)、6.76(1H、d)、6.51(2H、s)、3.83−2.10[9H、3.83(1H、5重線)、3.68(1H、5重線)を含むmbr]、1.80−0.74[6H、1.01(3H、t)を含むmbr]。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=658.30。
(±)−5−シアノ−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=646.20。
(±)−5−シアノ−1−(4−アセチル−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=622.20。
(±)−5−シアノ−1−(4−エトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=624.25。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−エチル−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=608.25。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−メトキシ−4−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.43(1H、d)、8.26(2H、d)、8.08(1H、d)、8.00(1H、d)、7.84(1H、d)、7.80(1H、s)、7.68(1H、d)、7.30(1H、t)、7.22(1H、s)、7.08(1H、t)、6.83(1H、d)、6.54(2H、d)、3.98(1H、5重線)、3.89−3.79(4H、msym)、2.44(1H、sbr)、2.25(1H、sbr)、1.11(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=712.80;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.20(1H、d)、8.14(1H、d)、8.08(1H、d)、7.63(1H、d)、7.44(1H、s)、7.21(1H、s)、6.81(1H、d)、6.73(1H、d)、6.60(1H、d)、6.48−6.36(3H、m)、3.87(1H、5重線)、3.84(3H、s)、3.82(3H、s)、3.72(1H、5重線)、3.65(3H、s)、3.54−2.84[5H、2.93(2H、msym)を含むmbr]、2.44(2H、sbr)、1.94(1H、sbr)、1.71(2H、sbr)、1.25(6H、d)、1.12(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−[4−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=668.75;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.20(1H、d)、8.15(1H、d)、8.10(1H、d)、7.84(1H、d)、7.65(1H、d)、7.30(1H、t)、7.20(1H、s)、7.06(1H、t)、6.80(1H、d)、6.60(1H、d)、6.49−6.40(3H、m)、3.95(1H、5重線)、3.83(3H、s)、3.80(1H、5重線)、3.72−3.58[4H、3.64(3H、s)を含むm]、2.51−2.84(mbr)、2.74(2H、q)、2.57−2.29(2H、mbr)、1.92(1H、sbr)、1.27(3H、t)、1.15(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(2−エチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=698.80。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3,4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−[1.4]ジアゼパン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=698.80。
(+)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=670.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.24(2H、d)、8.13(1H、d)、8.08(1H、d)、7.63(1H、d)、7.44(1H、s)、7.21(1H、s)、6.81(1H、d)、6.73(1H、d)、6.58(1H、d)、6.54(2H、d)、6.40(1H、s)、3.87(1H、5重線)、3.81(6H、s)、3.72(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.43(2H、sbr)、1.11(3H、t);
α(20℃、c=1mg/mL、CHCl、I=1dm):+105°。
(−)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=670.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.23(2H、d)、8.13(1H、d)、8.07(1H、d)、7.63(1H、d)、7.44(1H、s)、7.21(1H、s)、6.80(1H、d)、6.73(1H、d)、6.58(1H、d)、6.53(2H、d)、6.39(1H、s)、3.87(1H、5重線)、3.81(6H、s)、3.71(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.42(2H、sbr)、1.11(3H、t);
α(20℃、c=1mg/mL、CHCl、I=1dm):−116°。
(±)−5−シアノ−1−(4−クロロ−ナフタレン−1−スルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=664.15;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.64(1H、d)、8.59(1H、d)、8.36(1H、d)、8.23(2H、d)、8.20(1H、d)、7.81−7.54(5H、m)、7.31−7.22(m+CHCl)、7.12(1H、s)、7.03(1H、t)、6.77(1H、d)、6.36(2H、d)、3.86(1H、5重線)、3.69(1H、5重線)、3.16−2.50(4H、mbr)、2.20−1.82(2H、mbr)、1.23−0.92[4H、1.12(3H、t)を含むm]。
(±)−5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−フルオロ−ナフタレン−1−スルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H+]=648.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.66(1H、msym)、8.57(1H、m)、8.30−8.10(4H、m)、7.82−7.68(2H、msym)、7.61(2H、d)、7.35−7.21(m+CHCl)、7.14(1H、s)、7.03(1H、t)、6.78(1H、d)、6.36(2H、m)、3.87(1H、5重線)、3.70(1H、5重線)、3.45(2H、sbr)、3.12−2.52(5H、mbr)、2.20−1.68(5H、mbr)、1.20−0.86[4H、1.12(3H、t)を含むm]。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピペリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン塩酸塩
ESI−MS:[M+H]=676.25。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メチルフェニル)3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=654.20;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.25(2H、d)、8.14(1H、d)、8.08(1H、d)、7.66−7.60(2H、m)、7.21(1H、s)、7.07(1H、d)、6.69(1H、d)、6.58(1H、d)、6.55(2H、d)、6.40(1H、s)、3.90(1H、5重線)、3.83(3H、s)、3.76(1H、5重線)、3.64(3H、s)、2.50−2.33[4H、2.36(3H、s)を含むm]、2.01−1.61[4H、1.14(3H、t)を含むmbr]。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(1−メチル−ピペリジン−1−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=690.30;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.13(1H、d)、8.04(1H、d)、7.60(1H、d)、7.42(1H、s)、7.16(1H、s)、6.77(1H、d)、6.70(1H、d)、6.62(1H、d)、6.41(1H、s)、3.91−3.79[7H、2.33(3H、s)、2.19(1H、t)、2.07(2H、mbr)を含むm]、1.77(2H、tbr)、1.60(2H、広い5重線)、1.08(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−イソブトキシ−5−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=698.30;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.23(2H、d)、8.12(1H、d)、8.07(1H、d)、7.61(1H、d)、7.46(1H、s)、7.23(1H、s)、6.80(1H、d)、6.73(1H、d)、6.57(1H、d)、6.53(2H、d)、6.40(1H、s)、3.80(6H、s)、3.64(1H、m)、3.61(3H、s)、3.45(1H、t)、3.23−2.76(3H、mbr)、2.53−2.27(2H、mbr)、0.74(6H、msym)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=670.20;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.23(2H、d)、8.13(1H、d)、8.06(1H、d)、7.71(1H、d)、7.62(1H、d)、7.18(1H、s)、6.62−6.52(4H、m)、6.40(1H、s)、6.35(1H、s)、3.91(1H、5重線)、3.85−3.72[7H、3.81(3H、s)、3.80(3H、s)を含むm]、3.63(3H、s)、2.42(2H、sbr)、1.93(2H、sbr)、1.15(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−エチル−フェニル)−3−[4−(2−イソプロピル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=710.30;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.20(1H、d)、8.13(1H、d)、8.08(1H、d)、7.67(1H、s)、7.62(1H、d)、7.19(1H、s)、7.10(1H、d)、6.71(1H、d)、6.60(1H、d)、6.56(1H、s)、6.41(2H、s)、3.91(1H、5重線)、3.82(3H、s)、3.76(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.90(1H、5重線)、2.66(2H、7重線)、2.57−2.14(2H、mbr)、1.32−1.21(10H、m)、1.13(3H、t)。
(+)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=684.00;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.12(2H、msym)、8.07(1H、d)、7.62(1H、d)、7.44(1H、s)、7.21(1H、s)、6.80(1H、d)、6.73(1H、d)、6.59(1H、d)、6.46−6.37(3H、m)、3.86(1H、5重線)、3.80(6H、s)、3.72(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.43(5H、sbr)、1.11(3H、t);
α(20℃、c=1mg/mL、CHCl、I=1dm):+106°。
(±)−5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−エチル−フェニル)−3−[4−(2−メチル−ピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=682.25;
H−NMR(500MHz、CDCl)δ(ppm):8.14(2H、msym)、8.07(1H、d)、7.66(1H、s)、7.63(1H、d)、7.20(1H、s)、7.10(1H、d)、6J0(1H、d)、6.60(1H、d)、6.44(1H、s)、6.40(2H、m)、3.92(1H、5重線)、3.82(3H、s)、3.76(1H、5重線)、3.65(3H、s)、2.66(2H、7重線)、2.44(4H、sbr)、2.08(1H、sbr)、1.25(3H、t)、1.11(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(2−エトキシ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H+]=654.25;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.22(2H、d)、8.01(1H、d)、7.92(2H、d)、7.88(1H、d)、7.36−7.28(2H、m)、7.15−7.06(3H、m)、6.95(1H、d)、6.64(1H、d)、6.57(1H、s)、4.03(1H、5重線)、3.91(1H、5重線)、3.85(1H、5重線)、3.77−3.68(4H、m)、2.42−2.06(mbr)、1.55(1H、sbr)、1.03(3H、t)、0.97(3H、t)。
(±)−5−シアノ−1−(5−クロロ−2−エトキシ−4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:688.15;
H−NMR(500MHz、DMSO)δ(ppm):8.23(2H、d)、8.00(1H、d)、7.93(1H、d)、7.91−7.85(2H、m)、7.36−7.30(2H、m)、7.12(1H、d)、7.10(2H、d)、6.96(1H、d)、6.85(1H、s)、4.16(1H、5重線)、4.06(1H、5重線)、3.90(3H、s)、3.83(1H、m)、3.72(1H、5重線)、2.28(mbr)、1.02(3H、t)、0.97(3H、t)。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−3−メトキシフェニル)−3−[4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=712.25。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−4−メトキシフェニル)−3−[4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−ピペラジン−1−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=712.25。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=666.15。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(4−イソプロポキシベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=638.25。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(トルエン−2−スルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=594.20。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−フルオロ−4−メチルベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=612.20。
5−シアノ−1−(2,4−ジメチルベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=608.25。
5−シアノ−1−(2−クロロベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:M614.15(CI)。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン・トリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=664.25。
5−シアノ−1−(2−シアノベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イルピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オントリフルオロ酢酸
ESI−MS:[M+H]=605.20。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−1−(2−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=648.15。
5−シアノ−3−(2−エトキシフェニル)−1−(2−メタンスルホニルベンゼンスルホニル)−3−(4−ピリジン−4−イル−ピペラジン−1−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=658.10。
5−シアノ−1−(2,4−ジメトキシベンゼンスルホニル)−3−(2−エトキシ−5−メトキシフェニル)−3−[2−(ピリジン−4−イルアミノ)−エチルアミノ]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン
ESI−MS:[M+H]=644.25。
同様にして、合成図式1に記載の合成段階を用い、相応に置換された原料化合物を用いて、下記の化合物(表1から8参照)を製造することができる。
本発明による化合物のさらなる例は、下記一般式(I)の化合物である。
Figure 2010501620
式中、
可変要素R、R、A、BおよびYはそれぞれ互いに独立に、下記のもの:
=5位でのCN(CN;表1および8参照)、5位でのメトキシ(OMe;表2および5参照)、5位でのメチル(Me;表3および6参照)および5位での塩素(Cl;表4および7参照);
=水素;
A=2−エトキシフェニル(2−OEt−Ph)、2−エトキシ−5−メトキシフェニル(2−OEt−5−OMe−Ph)、2−エトキシ−5−メチルフェニル(2−OEt−5−Me−Ph)および2−エトキシ−4−フルオロ−フェニル(2−OEt−4−F−Ph);
B=4−メトキシフェニル(4−OCH−Ph)、4−シアノフェニル(4−CN−Ph)および2,4−ジメトキシフェニル(2,4−ジ−OMe−Ph);
Y=下記の意味を有するY1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y14、Y15、Y16およびY17:
Figure 2010501620
(Zは各場合で、4−ピリジニル(表1から4で)および2−メチルピリジン−4−イル(表5から8で)を示す。)を含む群から選択される。
本発明による上記化合物の例として、上記一般式(I)の化合物を下記で表1に挙げており、表において残基A、B、XおよびYは各場合で、表1における一つの列に示した個々の意味を有するものである。
Figure 2010501620
Figure 2010501620
Figure 2010501620
Figure 2010501620
Figure 2010501620
表2:Z=4−ピリジニルであり、R=5−OMeである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例243から362。
表3:Z=4−ピリジニルであり、R=5−Meである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例363から482。
表4:Z=4−ピリジニルであり、R=5−Clである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例483から602。
表5:Z=2−メチル−ピリジン−4−イルであり、R=6−OMeである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例603から722。
表6:Z=2−メチル−ピリジン−4−イルであり、R=5−Meである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例723から842。
表7:Z=2−メチル−ピリジン−4−イルであり、R=5−Clである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例843から962。
表8:Z=2−メチル−ピリジン−4−イルであり、R=5−CNである以外は表1の通り;
表1の場合と同様に上から下の順で実施例962から1082。
生理活性の測定方法
バソプレッシンV1b受容体結合アッセイ
物質
被験物質を濃度10−2MでDMSOに溶かし、DMSOでさらに希釈して5×10−4Mから5×10−9Mとした。これらDMSO溶液を、試験緩衝液で1:10希釈した。試験調製液では、物質濃縮液を再度1:5希釈した。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV1b受容体を有するCHO−K1細胞(クローン3H2)を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ(Roche complete Mini)#1836170)の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、10秒間で2回均質化し、その後40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、50mM Tris−HCl(pH7.4)に取り、均質化し、小分けして冷凍し、−190℃の液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))によって実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4)とした。試験調製液(250μL)中にて、安定に発現されたヒトV1b受容体を有するCHO−K1細胞(細胞系hV1b_3H2_CHO)の膜(インキュベーション緩衝液中の50μg/mLタンパク質)を、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4))中で1.5nM H−AVP(8−Arg−バソプレッシン、パーキン・エルマー(PerknElmer)#18479)とともに温置した(総結合)、またはさらに被験物質濃度を上昇させながら温置した(置換実験)。非特異的結合を、1μM AVP(バッケム(Bachem)#H1780)を用いて測定した。測定はいずれも、3連で行った。温置後(室温で60分)、遊離の放射性リガンドをワットマン(Whatman)GF/Bガラス繊維フィルターマットでの真空濾過(スカトロン(Skatron)細胞回収装置7000)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。トリカーブ(Tricarb)2000型または2200CA型装置(パッカード(Packard))で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたcpmのdpmへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
評価
結合パラメータを、SASでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、LIGAND解析プログラムと同様に動作する(Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。組換えhV2受容体についてのH−AVPのKd値は0.4nMであり、これを用いてKi値を求めた。
バソプレッシンV1a受容体結合試験
物質
被験物質を濃度10−2MでDMSOに溶かした。これらのDMSO溶液を、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)でさらに希釈した。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV1a受容体を有するCHO−K1細胞(クローン5)を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ#1836170)の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、10秒間で2回均質化し、その後40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、50mM Tris−HCl(pH7.4)に取り、均質化し、小分けサンプルで凍結させ、−190℃の液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))によって実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4)とした。試験調製液(250μL)中にて、安定に発現されたヒトV1b受容体を有するCHO−K1細胞(細胞系hV1a_5_CHO)の膜(インキュベーション緩衝液中の20μg/mLタンパク質)を、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4))中で0.04nM 125I−AVP(8−Arg−バソプレッシン、NEX128)とともに温置した(総結合)、またはさらに被験物質濃度を上昇させながら温置した(置換実験)。非特異的結合を、1μM AVP(バッケム#H1780)を用いて測定した。測定は、3連で行った。温置後(室温で60分)、遊離の放射性リガンドをワットマンGF/Bガラス繊維フィルターマットでの真空濾過(スカトロン細胞回収装置7000)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。トリカーブ2000型または2200CA型装置(パッカード)で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたcpmのdpmへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
評価
結合パラメータを、SASでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、LIGAND解析プログラムと同様に動作する(Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。組換えhV1a受容体についての125I−AVPのKd値を測定した。Kd値1.33nMを用いてKi値を求めた。
バソプレッシンV2受容体結合試験
物質
被験物質を濃度10−2MでDMSOに溶かし、DMSO中でさらに希釈して、10−3Mから5×10−9Mとした。これらのDMSO溶液を、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)でさらに希釈した。
膜の準備
安定に発現されたヒトバソプレッシンV2受容体を有するCHO−K1細胞(クローン23)を回収し、50mM Tris−HCl中、プロテアーゼ阻害薬(ロッシュ・コンプリート・ミニ#1836170)の存在下に、中程度に設定されたポリトロンホモジナイザーを用いて、10秒間で2回均質化し、その後40000×gで1時間遠心した。膜ペレットを、上記の方法で再度均質化および遠心し、50mM Tris−HCl(pH7.4)に取り、均質化し、小分けサンプルで凍結させ、−190℃の液体窒素中で保存した。
結合試験
結合試験は、タハラらの方法(Tahara A. et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998))によって実施した。インキュベーション緩衝液は、50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4)とした。試験調製液(250μL)中にて、安定に発現されたヒトV2受容体を有するCHO−K1細胞(細胞系hV2_23_CHO)の膜(インキュベーション緩衝液中の50μg/mLタンパク質)を、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA(pH7.4))中で1から2nM H−AVP(8−Arg−バソプレッシン、パーキンエルマー#18479)とともに温置した(総結合)、またはさらに被験物質濃度を上昇させながら温置した(置換実験)。非特異的結合を、1μM AVP(バッケム#H1780)を用いて測定した。測定は、3連で行った。
温置後(室温で60分)、遊離の放射性リガンドをワットマンGF/Bガラス繊維フィルターマットでの真空濾過(スカトロン細胞回収装置7000)によって濾去し、フィルターをシンチレーション容器に移し入れた。トリカーブ2000型または2200CA型装置(パッカード)で、液体シンチレーション測定を行った。測定されたcpmのdpmへの変換を、標準的なクエンチシリーズを用いて行った。
評価
結合パラメータを、SASでの非線形回帰を用いて計算した。そのプログラムのアルゴリズムは、LIGAND解析プログラムと同様に動作する(Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980))。組換えhV1b受容体についてのH−AVPのKd値は2.4nMであり、それを用いてKi値を求めた。
オキシトシン受容体結合試験
物質
物質を濃度10−2Mもしくは10−3MでDMSOに希釈し、インキュベーション緩衝液(50mM Tris、10mM MgCl、0.1%BSA、pH7.4)で希釈した。
細胞の準備
一時的に発現する組換えヒトオキシトシン受容体を有する集密HEK−293細胞を750×gにて室温で5分間遠心した。残留物を氷冷細胞溶解緩衝液(50mM Tris−HCl、10%グリセリン、pH7.4およびロッシュ・コンプリート・プロテアーゼ阻害薬)に取り、4℃で20分間浸透圧衝撃を与えた。溶解した細胞を750×gにて4℃で20分間遠心し、残留物をインキュベーション緩衝液に取り、細胞10個/mLの小分けサンプルを準備した。その小分けサンプルは、用時まで−80℃で冷凍保存した。
結合試験
実験当日、細胞を解凍し、インキュベーション緩衝液で希釈し、マルチペッテ・コンビチップ(Multipette Combitip;Eppendorf, Hamburg)を用いて均質化した。反応物0.250mLを、被験物質(阻害曲線)またはインキュベーション緩衝液のみ(総結合)の存在下に、組換え細胞2から5×10個、3から4nM H−オキシトシン(パーキンエルマー、NET858)から構成した。10−6Mオキシトシン(バッケムAG、H2510)を用いて非特異的結合を測定した。測定は3連で行った。結合および遊離の放射性リガンドを、スカトロン細胞回収装置7000を用いてワットマンGF/Bガラス繊維フィルターでの減圧濾過によって分離した。結合放射能を、トリカルブβ−カウンタ2000型または2200CA型(パッカード)での液体シンチレーション測定によって測定した。
評価
ムンソンおよびロッドバード(Munson and Rodbard)のLIGANDプログラム(Analytical Biochem. 1980; 107: 220-239)と同様にして、結合パラメータを非線形回帰分析(SAS)によって計算した。組換えhOT受容体に対するH−オキシトシンのKdは7.6nMであり、これを用いてKi値を求めた。
クローニングヒトバソプレッシン受容体を有する細胞でのバソプレッシン誘発カルシウム上昇に対する効果
被験物質の機能活性を、安定にヒトV1b受容体を形質移入したCHO−K1細胞で調べた。細胞50000個を、96ウェルを有するマイクロタイタープレートに接種し、5%COを含む飽和水蒸気雰囲気下に37℃で終夜にわたって培地中で温置した。培地は、グルタマックス(Glutamax)I(Invitrogenから)、10%ウシ胎仔血清、100単位/mLペニシリン、100μg/mLストレプトマイシンおよび800μg/mLジェネテシンを含むDMEM/Nut MixF12からなるものとした。翌日、細胞を培地で洗浄し、製造者の説明に従って、カルシウム用の蛍光色素を加えた(Ca++−プラス−アッセイキット(Plus-Assay Kit)、Molecular Devices)。プロベンジド(probenzide)(1体積%)の存在下に、細胞を加えた。被験物質を培地で希釈し(最終濃度10−10から10−5M)、色素を加えた細胞とともに室温で15分間温置した。次に、Arg−バソプレッシン(10−8M)を加え、最大蛍光シグナルをFLIPR−96測定装置(Molecular Devices)を用いて測定した。非線形回帰アルゴリズム(GraphPad Prism 3.0)を用いて、濃度効果曲線を作成した。チェンおよびプルソフ(Cheng and Prusoff)の手法(Kb=IC50/1+L/EC50)に従って、IC50値からKb値を計算した。
本発明による化合物に関して、ヒトバソプレッシンV1b受容体に対するアフィニティを上記試験に従って測定し、アフィニティ定数(Ki)を求めた。下記の表2は、選択された化合物のV1b受容体アフィニティを示したものである(+++は<50nMを意味し、++は50から500nMを意味する)。
Figure 2010501620
Figure 2010501620

Claims (43)

  1. 少なくとも1個の下記一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
    Figure 2010501620
    [式中、
    Aは、R 、R 、R および/またはR を含む群から選択される1、2、3もしくは4個の残基で置換されていても良いC−C10−アリールであり、R 、R 、R およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、各場合において置換されていても良いOR 、COR 、COOR 、SR 、C−C−シクロアルキル、OCOR 、SONR 、CONR 、C−C−アルキレン−CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、O−C−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−OCOR 、C−C−アルキレン−NR 、C−C−アルキレン−SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−アリール、NHCOOH、NH、NH(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)、NHCHO、NHCONH、N(C−C−アルキレン)CONH、N(C−Cアルキレン)CONH(C−C−アルキル)、NHCOCH、NO、(CH0−2−OH、O−C−C−アルキル、(CH0−2−O−C−C−アルキル、O−C−C−アルキレン−フェニル、フェニルを含む群から選択され、
    互いに隣接して(「オルト」)配置された前記残基R 、R 、R およびR のうちの2つは、置換されていても良い縮合した飽和、不飽和および/または芳香族の3から10員炭素環または環状アセタール−O−CH−CH−O−もしくは−O−CH−O−または縮合フラン環(−OCH=CH−)を形成していても良く、
    は、これのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐のC−C−アルキル残基または直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−シクロアルキル、C−Cアルキレン−C−C−シクロアルキルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−アリール残基を示し、
    およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−アリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR または−COR 残基を示し、または
    およびR はこれらが結合している窒素原子と一体となって3、4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和窒素複素環であり、この環は、O、SおよびNR 76の群からの別のヘテロ原子を有していても良く、置換されていなくおよび/または1、2、3もしくは4個の置換基R 77を有することができ、
    76は、C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、C−C−アルキルカルボニルおよびC−C−ハロアルキルカルボニルから選択され、
    77は、R 76について示された意味のいずれかを有しまたはハロゲンであり、窒素複素環のC原子に結合した2個の置換基R 77はカルボニル酸素を形成していても良く、
    Bは、芳香族もしくは部分芳香族のC−C10の単環もしくは縮合二重環であり、この環はR 、R 、R およびR を含む群から選択される多くとも4個の残基で置換されていても良く、R 、R 、R およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、OR 、COR 、COOR 、SR 、C−C−シクロアルキル、OCOR 、SONR 、CONR 、(C−C10)−アリール、(C−C10)ヘタリール、NR 、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、OCOR 、SONR 、CONR 、C−C−アルキレン−CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)アリール、O−C−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレンNR 、C−C−アルキレン−COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、O−C−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、C−C−アルキレン−SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、NHCOO−(C−C10)−アリール、NH、NH(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、4−ピペラジン−1−イル、4−(C−C−アルキル)−ピペラジン−1−イルを含む群から選択され;
    互いに隣接して(「オルト」)配置された残基R 、R 、R またはR の内の2個は、同一のもしくは異なる残基C−C−アルキル、OCHもしくはハロゲンで1回もしくは複数回置換されていても良い縮合した不飽和もしくは芳香族の3から10員の炭素環を形成していても良く、
    はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル−、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ−、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基を示しまたは置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリールを示し、
    およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基または置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR またはCOR 残基を示し;または
    およびR は、これらのそれぞれの存在に関係なく一体となって、3から7員の置換されていても良いまたは好ましくはC−C−アルキル、OMe、ハロゲンで置換された飽和、不飽和もしくは芳香族の複素環を表し、この複素環は環窒素原子以外に、O、NおよびSを含む群から選択される3個以下の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含むことができ、この複素環上で置換されていても良い2個の残基RおよびRは一体となって、縮合した飽和、不飽和もしくは芳香族の炭素環もしくは複素環を表していても良く、この複素環はO、NおよびSを含む群から選択される3個以下の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含むことができ、この環は置換されていても良くまたは別の置換されていても良い環がこの環上に縮合していることができ、
    およびRは互いに独立に、残基水素、Br、F、Cl、I、C−C−アルキレン−CN、CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)アリール、O−(C−C10)−アリール、O−C−C−アルキレン−ヘタリール、O−ヘタリール、C−C−アルキレン(C−C10)−アリール、(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−ヘタリール、(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−Cアルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−NR 、NR 、C−Cアルキレン−COR 、COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、COOR 、OC−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、OCOR 、C−C−アルキレンSONR 、SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレン−SO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリールもしくはNHCOO−(C−C10)−アリールのうちのいずれかを示し、
    はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレン残基または置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリールを示し、
    およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、水素、直鎖もしくは分岐の置換されていても良いC−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルキレン−C−C−アルコキシ、モノもしくはビス−(C−C)−アルキルアミノ−(C−C)−アルキレンもしくは(C−C)−アシルアミノ−(C−C)−アルキレンまたは置換されていても良い(C−C10)−アリール、C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルケニル、(C−C10)−ヘタリール、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニルもしくはC−C−アルキレン−(C−C10)−ヘタリール残基または−SO 、−CO 、−CO−NR もしくはCOR 残基を示し、または
    およびR が一体となって、置換されていても良い、好ましくはC−C−アルキル、OCHおよび/またはハロゲンで置換されていても良い3、4、5、6もしくは7員の飽和、不飽和もしくは芳香族の(C−C10)−複素環を形成することができ、この環は環窒素原子以外に、O、NおよびSを含む群から選択される1、2もしくは3個の別の異なるもしくは同一のヘテロ原子を含んでいても良く、この複素環上で置換された2個の残基R およびR は一体となって合計環原子数が3から21である単環、縮合二重環もしくは縮合三重環を形成していることができ、これらはそれぞれ飽和、不飽和もしくは芳香族であることができ、C−C−アルキル、OCHおよびハロゲンを含む群から選択される6個以下の残基で置換されていても良く、少なくとも1個の環が1個の環窒素原子を含むことができ、およびさらに、各環は、互いに独立に3個以下の別の異なるもしくは同一のO、NおよびSを含む群から選択されるヘテロ原子を含んでいることができ、
    または
    およびRは互いに独立に、水素またはN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5もしくは6員の芳香族複素環を示し、この芳香族複素環は1、2もしくは3個の置換基R を有することができ、この置換基は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基水素、Br、F、Cl、I、C−C−アルキレン−CN、CN、C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルコキシ、NO、C−C−アルキレン−OR 、OR 、O−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、O−(C−C10)−アリール、O−C−C−アルキレン−ヘタリール、O−ヘタリール、C−C−アルキレン−(C−C10)−アリール、(C−C10)−アリール、C−C−アルキレン−ヘタリール、(C−C10)−ヘタリール、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−アルキルチオ、C−C−アルキレン−NR 、NR 、C−C−アルキレン−COR 、COR 、SO 、C−C−アルキレン−COOR 、COOR 、OC−C−アルキレン−COOR 、C−C−アルキレン−SR 、SR 、C−C−アルキレン−C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルキル、C−C−複素環アルキル、C−C−アルキレン−C−C−複素環アルケニル、C−C−複素環アルケニル、C−C−アルキレン−OCOR 、OCOR 、C−C−アルキレンSONR 、SONR 、C−C−アルキレン−CONR 、CONR 、C−C−アルキレン−OCONR 、C−C−アルキレン−SOR 、C−C−アルキレンSO 、NHCOO−C−C−アルキレン−(C−C10)−アリールもしくはNHCOO−(C−C10)−アリールを含む群から選択され、残基R 、R およびR は、上記で述べた意味を有し;
    Yは、残基−(R)−(Z)−であり、Rは一般式
    Figure 2010501620
    を示し、
    、R 、R 、R 、R およびR は互いに独立に、H、C−C−アルキルおよびC−C−シクロアルキルを含む群から選択され、
    nは、整数1、2もしくは3を表し、
    mは、整数0、1、2もしくは3を表し、
    残基R とおよび残基R およびR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え;
    または
    残基R とおよび残基R 、R もしくはR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え;
    および/または
    残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、4、5、6および/または7員環要素を有する飽和もしくは不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環構造を与え;
    または
    残基R とおよび残基R およびR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え、さらには残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、全体で、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式環構造が形成されるように合体し、この環構造は4、5、6および/または7員環員を有しており;
    または
    残基R とおよび残基R 、R もしくはR のうちの一つとは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、飽和もしくは不飽和の4、5、6もしくは7員単環式環を与え、加えて残基R およびR のうちの1個もしくは2個とおよび残基R 、R もしくはR のうちの1個もしくは2個とは、各場合においてこれらが結合しているNもしくはC原子と一体となって、全体で、飽和もしくは不飽和の二環式もしくは三環式環構造を形成するように合体し、この環構造は4、5、6および/または7員環員を有しており;
    4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の単環、二環もしくは三環式の環またはこのようにして形成された4、5、6および/または7員環員を有する環構造はさらに、環員としてO、SおよびNRYY を含む群から選択される別のヘテロ原子を有していても良く、RYY はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、C−C−アルキルもしくはC−C−シクロアルキルを表すことができ、
    前記4、5、6もしくは7員の飽和もしくは不飽和の単環式、二環式もしくは三環式環またはこのようにして形成された4、5、6および/または7員環員を有する環構造は、1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY を有することができ、この置換基は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、オキソ(−C=O)、CN、ORYY 、NRYY YY 10、C−C−アルキレン−NRYY YY 10、SONRYY YY 10、CONRYY YY 10およびハロゲンを含む群から選択され;
    Zは、N、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員の飽和または完全もしくは部分不飽和の複素環もしくは芳香族ヘテロアリール環であり、この複素環もしくはヘテロアリール環は、1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基R を有することができ、これらの置換基は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基C−C−アルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルキルオキシ、CF、CHF、CHF、C−C−ハロアルキルオキシ、OCH、OCF、OCHF、CN、OR 、NR 、NSO−C−C−アルキル、NSO−C−C−シクロアルキル、NO、SR 、SO 、SONR 、CONR 、COOR 、COR 、C−C−ハロアルキルオキシ、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルキルオキシ、C−C−ハロシクロアルキルオキシおよびハロゲンを含む群から選択され;
    、R 、R 、R 、R およびR は互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、H、置換されていても良いC−C−アルキル、置換されていても良いC−C−シクロアルキルおよび置換されていても良いフェニルを含む群から選択され、
    はこれのそれぞれの存在に関係なく、残基−(CH−COR もしくは−CO−(CH−CONR であることもでき、
    は、これのそれぞれの存在に関係なく、H、OH、C−C−アルキル、C−C−アルコキシ、C−C−シクロアルキル、CHCHCOOH、NR 10 11、好ましくはH、CH、C、イソプロピル、シクロヘキシル、−CHCHCOOH、NH、N(CHを示し:
    およびR は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキルおよびC−C−シクロアルキルを含む群から選択され;または
    およびR は、これらのそれぞれの存在に関係なく、窒素とともに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルを含む群から選択される環を形成していることができ;
    10は、これのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキルまたはC−C−シクロアルキルを示し;
    11はこれのそれぞれの存在に関係なく、H、C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、−C(CHCHOH、−C(CH)(CHOH)または−C(CHOH)を示し;または
    10およびR 11は、これらのそれぞれの存在に関係なく、窒素とともに、アゼチジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジン−1−イル、モルホリン−4−イルおよびチオモルホリン−4−イルを含む群から選択される環を形成していることができ;
    はこれのそれぞれの存在に関係なく、基COR 12を示すこともでき、R 12はこれのそれぞれの存在に関係なく、水素、置換されていても良いC−C−アルキルもしくは置換されていても良いフェニルを意味しまたは、R とR がこれらのそれぞれの存在に関係なく一体となって、環員としてO、SおよびNR 13を含む群から選択されるヘテロ原子を有することができる5員もしくは6員で飽和もしくは不飽和の炭素環を形成していることもでき、R 13は水素もしくはC−C−アルキルを意味し、
    pはこれのそれぞれの存在に関係なく、整数1もしくは2を示す。]
  2. 、R、AおよびYが、下記で別段の断りがない限り、請求項1に記載の意味を有し、
    Bが、互いに独立に塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、C−C−アルコキシ、C−C−ハロアルコキシ、C−C−ハロアルキル、NH、NH−(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、C−C−アルケニルオキシ、C−C−アルキニルオキシ、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、ハロゲン化C−C−シクロアルキルおよびハロゲン化C−C−シクロアルコキシを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されていても良いフェニル環である請求項1に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  3. 、R、AおよびYが、請求項1または2の意味を有し、
    Bが、互いに独立に、水素、塩素、フッ素、CN、CH、OCH、NH、NHCH、N(CHを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されていても良いフェニル環である上記もしくは請求項1または2に記載の一般式(I)の少なくとも一つの化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  4. 、R、AおよびYが、請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の意味を有し、
    Bが、フェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2−メトキシ−4−メチルフェニル、2−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、2−メトキシ−5−フルオロフェニル、2−メトキシ−5−メチルフェニル、2−メトキシ−4−メトキシフェニル、2−イソブトキシ−5−メトキシフェニル、2−エトキシ−5−エチルフェニル、2−エトキシ−4−メトキシフェニルおよび4−シアノフェニルを含む群から選択される残基である少なくとも一つの請求項1から3のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  5. 、R、AおよびYが、請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の意味を有し、
    Bが2,4−ジメトキシフェニルである少なくとも一つの請求項1から4のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  6. A、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の意味を有し、
    およびRが互いに独立に、水素、ハロゲン、F、Cl、Br、I、CN、C−C−アルキル、−O−C−C−アルキル、C−C−シクロアルキル、−O−C−C−シクロアルキル、ハロゲン化O−C−C−アルキル、ハロゲン化C−C−アルキル、ハロゲン化C−C−シクロアルキル、ハロゲン化−O−C−C−シクロアルキルならびにN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5員もしくは6員の芳香族複素環を含む群から選択される、少なくとも一つの、請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  7. A、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    およびRが互いに独立に、水素、Cl、CN、OCH、CHおよびN、OおよびSを含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する置換されていないまたは1回、2回もしくは3回同じにもしくは異なって置換された5員もしくは6員の芳香族複素環を含む群から選択される、少なくとも一つの、請求項1から5のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  8. A、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    がCNであり、
    が水素である、少なくとも一つの、請求項1から7のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  9. A、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、残基Rが5位にあって、水素とは異なる、少なくとも一つの、請求項1から8のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  10. 、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Aが、置換されていないまたは互いに独立にハロゲン、CN、NO、C−C−アルコキシ、C−C−アルコキシ−C−C−アルキル、C−C−アルキル、NH、NH−(C−C−アルキル)、N(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)、(C−C−アルキル)−NH−C−C−アルキレン、(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)−N−C−C−アルキレン、C−C−シクロアルキル、C−C−シクロアルコキシ、C−C−ハロアルキル、C−C−アルキルカルボニル、C−C−ハロアルキルカルボニル、C−C−アルキルスルホニル、C−C−ハロアルキルスルホニル、C−C−ハロアルコキシ、C−CハロシクロアルキルおよびC−C−ハロシクロアルコキシを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されているフェニル環である、少なくとも一つの、請求項1から9のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  11. 、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Aが、互いに独立にフッ素、塩素、CN、NH、CF、CH、C、n−C、i−C、sec−C、イソ−C、tert−C、C(O)CH、SOCH、SOCF、OCF、OCHF、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチルおよびN−メチルアミノメチルを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されているフェニル環である、少なくとも一つの、請求項1から10のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  12. 、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Aが、互いに独立にフッ素、塩素、CN、NH、CF、CH、C、n−C、i−C、sec−C、イソ−C、tert−C、C(O)CH、SOCH、SOCF、OCF、OCHF、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、N,N−ジメチルアミノメチル、N−メチルアミノメチルを含む群から選択される1個もしくは2個の同一のもしくは異なる残基で置換されており、置換基がある場合、この置換基は2位、3位もしくは4位に配置されており、2個の置換基がある場合、1個の置換基は2位に配置されており、他方は4位もしくは5位に配置されているフェニル環である少なくとも一つの、請求項1から11のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  13. 、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Aが、互いに独立に2−フルオロ、4−フルオロ、2−クロロ、4−クロロ、2−メトキシ、2−メチル、2−エチル、3−メトキシ、4−メトキシ、2−エトキシ、4−エトキシ、4−トリフルオロメチル、4−ジフルオロメトキシ、4−トリフルオロメトキシ、4−メチル、4−エチル、4−イソプロピル、4−tert−ブチル、4−アセチル、4−ニトロ、4−シアノ、4−メチルスルホニル、2−メトキシメチル、4−アミノ、3−N,N−ジメチルアミノメチルおよび3−N−メチルアミノメチルを含む群から選択される少なくとも1個もしくは2個の残基で置換されたフェニル環である、少なくとも一つの、請求項1から12のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  14. 、R、BおよびYが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Aが、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、2−エトキシ−4−フルオロフェニル、2−エトキシ−5−メトキシフェニル、2−クロロフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2−メトキシメチルフェニル、3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニル、2−メトキシ−3−N,N−ジメチルアミノメチルフェニルおよび2−メトキシ−3−N−メチルアミノメチルフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−シアノフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチルフェニル、2−メトキシ−4−エトキシフェニル、4−クロロ−2−フルオロフェニル、4−フルオロ−2−メチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−イソプロピルフェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−アミノフェニル、4−メチルフェニル、4−(メチルスルホニル)フェニル、4−ジフルオロメトキシフェニル、4−アセチルフェニル、4−エトキシフェニル、2−メトキシ−4−ニトロフェニル、2−エトキシ−4−メトキシフェニルを含む群から選択される残基である、少なくとも一つの、請求項1から13のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  15. 、R、AおよびBが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Yが、下記の残基Y1からY24
    Figure 2010501620
    を含む群から選択される残基を示し;
    Zが上記の意味を有しており、または
    Yが、残基(R)−(Z)を意味し、
    が、下記の残基
    Figure 2010501620
    の群から選択される残基を示し、
    は1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY で置換されていても良く、RYY およびRYY が互いに独立に前記で定義の通りであり、
    Zが、下記の残基
    Figure 2010501620
    の群から選択される残基を示し、
    Zは1個もしくは2個の置換基RYY およびRYY で置換されていても良く、RYY およびRYY は、互いに独立におよびこれらの存在に関係なく前記で定義の通りである、少なくとも一つの、請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  16. 、R、AおよびBが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Yが、下記の残基Y1からY6およびY14からY17
    Figure 2010501620
    を含む群から選択される残基を示し、
    Zが上記の意味を有する、少なくとも一つの、請求項1から14のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  17. 、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Zが、N、OおよびS含む群から選択される1、2、3もしくは4個のヘテロ原子を有する5員もしくは6員で飽和もしくは完全もしくは部分不飽和の複素環もしくは芳香族ヘテロアリール環であり、前記複素環もしくはヘテロアリール環は、互いに独立におよびこれらのそれぞれの存在に関係なく、残基水素、ハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、NO、OH、O−C−C−アルキル、C−C−アルキル、O−C−C−ハロアルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、NH、N−オキサイド、NH(C−C−アルキル)およびN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)を含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基R を有することができる、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  18. 、R、A、BおよびRが上記の意味を有し、
    Zが、互いに独立に残基水素、ハロゲン、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、CN、CF、OCF、NO、OHまたは各場合で置換されていても良いO−C−C−アルキル、C−C−アルキル、O−C−C−ハロアルキル、C−C−シクロアルキル、C−C−ハロアルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、NH、N−オキサイド、NH(C−C−アルキル)およびN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)を含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基で置換されていても良い4−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−トリアジニル、4−ピリミジニル、1,3−チアジン−2−イルを含む群から選択される残基である、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  19. 、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Zが、下記の残基
    Figure 2010501620
    を含む群から選択される残基であり、
    Zがさらに、R 12および/またはR 13で置換されていることができ、
    12は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、OH、O−C−C−アルキル、O−C−C−アルキレン−フェニル、NH、NH(C−C−アルキル)もしくはN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)であり、
    13は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニル、OH、O(C−C−アルキル)、O−C−C−アルキレン−フェニル、NH、NH(C−C−アルキル)もしくはN(C−C−アルキル)(C−C−アルキル)であり、
    14は、水素、C−C−アルキル、C−C−アルケニル、C−C−アルキニルもしくはC−C−アルキレン−フェニルである、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  20. 、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Zが、互いに独立に残基水素、塩素、フッ素、CN、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、イソプロピルおよびシクロプロピルを含む群から選択される1、2もしくは3個の同一のもしくは異なる置換基で置換されていても良い4−ピリジル、2−ピリジル、3−ピリジル、2−トリアジニル、4−ピリミジニル、1,3−チアジン−2−イルを含む群から選択される残基である、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  21. 、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Zが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、2−メチルピリジン−4−イル、2−エトキシピリジン−4−イル、2−フルオロピリジン−4−イル、2−クロロピリジン−4−イル、3−メチルピリジン−4−イル、3−フルオロピリジン−4−イル、N−オキソピリジン−4−イル、3,5−ジクロロピリジン−4−イル、2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル、2−イソプロピルピリジン−4−イル、2−エチルピリジン−4−イル、5−シアノピリジン−4−イル、1,3−チアゾール−2−イル、1,3,5−トリアジン−2−イルおよび1,3−ピリミジン−4−イルを含む群から選択される残基である、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  22. 、R、A、BおよびRが、下記で別段の断りがない限り、上記の意味を有し、
    Zが、ピリジン−4−イルおよび2−メチル−ピリジン−4−イルを含む群から選択される残基である、少なくとも一つの、請求項1から16のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物、これらの互変異性の、エナンチオマーのおよびジアステレオマーの形態ならびにこれらのプロドラッグおよび前記化合物の生理的に適合性の塩。
  23. 少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物を含む医薬。
  24. 医薬として使用される、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物。
  25. 少なくとも一つのバソプレッシン依存性および/またはオキシトシン依存性疾患の治療および/または予防のための、および/または、該疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  26. 尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常が起こる疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防のための、および/または、排尿の遅延、および/または前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  27. 高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、虚血性心疾患、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃炎関連血管攣縮、肝硬変、消化管の潰瘍、嘔吐、化学療法に関連する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防のための、および/または、前記疾患のうちの少なくとも一つの治療および/または予防用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  28. 情動障害の治療のための、および/または、情動障害治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  29. 不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための、および/または、不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  30. 記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための、および/または、記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  31. 精神病および/または精神異常の治療のための、および/または、精神病および/または精神異常の治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  32. クッシング症候群の治療のための、および/または、クッシング症候群の治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  33. 睡眠障害の治療のための、および/または、睡眠障害の治療用の医薬の製造のための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  34. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における尿崩症、夜尿症、失禁、血液凝固異常が起こる疾患を含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防ならびに排尿の遅延のための方法。
  35. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における高血圧、肺高血圧、心不全、心筋梗塞、冠攣縮、不安定狭心症、PTCA(経皮的冠動脈形成術)、虚血性心疾患、腎臓系の障害、浮腫、腎臓血管攣縮、腎皮質の壊死、低ナトリウム血症、低カリウム血症、シュワルツ・バーター症候群、消化管の障害、胃炎関連血管攣縮、肝硬変、消化管の潰瘍、嘔吐、化学療法に関連する嘔吐および/または乗り物酔いを含む群から選択される少なくとも一つの疾患の治療および/または予防のための方法。
  36. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における情動障害の治療および/または予防のための方法。
  37. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における不安障害および/またはストレス関連不安障害の治療のための方法。
  38. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における記憶障害および/またはアルツハイマー病の治療のための方法。
  39. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における精神病および/または精神異常の治療のための方法。
  40. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者におけるクッシング症候群の治療のための方法。
  41. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者における睡眠障害の治療のための方法。
  42. モルヒネ類などの鎮痛薬の投与によって生じる鎮痛効果に対する耐性の発達を阻害するための、少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の使用。
  43. 患者に少なくとも一つの請求項1から22のうちのいずれか1項に記載の一般式(I)の化合物の有効量を投与することを特徴とする、患者におけるモルヒネ類などの鎮痛薬の投与によって生じる鎮痛効果に対する耐性の発達を阻害する方法。
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