KR20210019990A - 트로포미오신 수용체 키나아제 억제제 및 그 제조 방법과 응용 - Google Patents

트로포미오신 수용체 키나아제 억제제 및 그 제조 방법과 응용 Download PDF

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KR20210019990A
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Abstract

본 발명은 식(I)의 구조를 갖는 피라졸로[1, 5-a]피리미딘 유도체, 식(I)의 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 트로포미오신 수용체 키나아제와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 상기 화합물의 용도를 개시하는 바, 특히 트로포미오신 수용체 키나아제와 관련된 암을 예방 또는 치료하는 용도를 개시한다. 여기서 식(I)의 각 치환기는 명세서에 정의된 바와 동일하다.
Figure pct00064

Description

트로포미오신 수용체 키나아제 억제제 및 그 제조 방법과 응용
본원 발명은 의약 기술 분야에 속하고 구체적으로 피라졸로[1, 5-a]피리미딘 유도체 및 통증, 암, 염증과 관련된 질환을 치료하기 위한 용도에 관한 것이다.
본원 발명은 중국 특허 CN201810597223.9(출원일: 2018년 6월 8일, 발명의 명칭: 트로포미오신 수용체 키나아제 억제제 및 그 제조 방법과 응용)의 우선권을 주장한다.
트로포미오신 수용체 키나아제(Trk)는 포유 동물 신경계의 시냅스의 강도 및 가소성을 조절할 수 있는 수용체 티로신 키나아제의 계열이다. Trk수용체의 활성화는 다양한 신호 통로를 통해 뉴런의 생존 및 분화에 영향을 미치고 동시에 뉴런의 기능에도 현저하게 영향을 미친다. Trk수용체의 공통한 리간드는 신경 영양 인자(neurotrophins)이고 신경계에서 관건적인 작용을 하며 이들 사이의 두 개의 결합은 매우 특이적이다(J.Mol.Biol.1999, 90, 149). 매 하나의 신경 영양 인자는 모두 대응되는 상이한 친화력의 Trk수용체를 갖고 결합은 Trk수용체의 이량체화 및 인산화 활성화를 유발하여 RAS/MAPK/ERK, PLCγ 및 PI3K/Akt 등을 포함하는 다운 스트림 신호의 활성화를 야기하며 세포 생존 및 다른 기능을 조정한다(Cancers 2018, 10, 105).
Trk/신경 영양 인자 경로의 억제제가 많은 통증의 전임상 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 신경성장인자NGF 및 TrkA을 길항하는 항체RN-624는 염증성 통증 및 신경성 통증의 동물 모델에서 효과적인 것으로 나타났다(Neuroscience 1994, 62, 327;Eur.J.Neurosci.1999, 11, 837). 이 밖에, 염증 후, 후근 신경절의 뇌유래 신경영양인자(BDNF) 수준 및 TrkB신호 전달이 증가한다는 문헌이 있다(Brain Research1997, 749, 358). 다수의 연구에 따르면 항체를 통해 BDNF/TrkB를 억제하는 경로는 신호 전달을 감소시켜 신경 과민 작용 및 관련된 통증을 완화시킬 수 있는 것으로 나타났다(Molecular Pain2008, 4, 27). 현재, 다수의 Trk키나아제 소분자 억제제는 통증을 치료할 수 있는 것으로 나타났다(Expert Opin.Ther.Patents2009, 19, 305).
이 밖에, NGF항체 또는 TrkA, B 및 C의 소분자 억제제를 사용하여 신경 영양 인자/Trk 경로를 차단하는 것은 예를 들어, 천식(Pharmacology & Therapeutics2008, 117, 52)을 포함하는 염증성 폐질환염, 간질성 방광염(The Journal of Urology2005, 173, 1016), 염증성 장질환(궤양성 대장염 및 크론병을 포함함(Gut2000, 46, 670)), 염증성 피부질환 등(Archivesof Dermatological Research2006, 298, 31), 습진 및 건선(J.Investigative Dermatology2004, 122, 812) 등과 같은 염증성 질환에서의 전임상 모델에서 효과적인 것으로 나타났다.
Trk키나아제의 과발현, 활성화, 증폭 또는 돌연변이가 많은 암과 밀접히 관련되는 것으로 나타나는 것을 또한 문헌에서 보도된 바 있고 신경모세포종, 난소암, 교모세포종, 폐선암, 청소년 육종, 결장직장암, 섬유육종, Spitzoid흑색종, 갑상선암, 간내 담관암, 대세포신경내분비종양, 유두갑상선암, 모양세포성 성상세포종, 두경부편평세포암, 급성골수성백혈병, 선천성중배엽신장종, 도관 샘암종, 위장관간질세포암, 침샘유방유사분비암종(Cancers 2018, 10, 105) 등을 포함한다. 암의 전임상 모델에서, TrkA, B 및 C의 소분자 억제제는 종양의 성장을 효과적으로 억제하고 종양의 전이를 차단한다(Cancer Letters 2001, 169, 107;Leukemia2007, 1-10;Cancer Letters2006, 232, 90;Cancer Res.2008, 68, 346).
본 발명의 목적은 피라졸로[1, 5-a]피리미딘계 Trk억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 트로포미오신 수용체 키나아제와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 상기 Trk억제제의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 실현하기 위해 본 발명의 기술적 해결수단은 다음과 같다.
본 발명에 따른 하기 식(I)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
Figure pct00001
R1 은 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, -COR5, -SO2R5 또는 -SOR5로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R5 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
Y는 -(CH2)n- 또는 -O(CH2)n-이고;
n은 0, 1, 2또는 3으로부터 선택되며;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 C1-C8알콕시기로부터 선택되며;
X는 CH 또는 N으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에서, 이는 일반식(II)에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
Figure pct00002
R1 은 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, -COR5, -SO2R5 또는 -SOR5로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R5 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 C1-C8알콕시기로부터 선택되며;
X는 CH 또는 N으로부터 선택된다.
본 발명의 실시형태에 있어서,
R1은 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 할로겐이며; X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시형태에 있어서,
R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며; 선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 할로겐이며;
X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시형태에 있어서,
R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -SO2R7, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R7은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 할로겐이며; X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시형태에 있어서,
R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 히드록실기, 할로겐, -SO2R7또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R7은 H 또는 C1-C8알킬기로부터 선택되고; R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
R3은 불소 또는 염소이며; X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 실시형태에 있어서,
R1은 H, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기로부터 선택되고 중수소, 히드록실기, F, Cl, -SO2CH3 또는 메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기로부터 선택되고;
선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 모르폴리닐기를 형성할 수 있으며;
R3은 불소 또는 염소이고; X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
보다 바람직하게는, 하기 구조로부터 선택된다:
Figure pct00007
.
본 발명에 따른 식(I)의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 새로운 Trk억제제이기에 트로포미오신 수용체 키나아제와 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되고 상기 질환은 통증, 암, 염증을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명은 암을 예방 또는 치료하는 상기 식(I)의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 더 제공한다.
보다 바람직한 해결수단으로서, 상기 암은 신경모세포종, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호즈킨림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관간질종양, 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성대세포림프종, 급성골수성백혈병, 다발성골수종, 흑색종 또는 중피종, 청소년 육종, 섬유육종, 대세포신경내분비종양, 모양세포성 성상세포종, 두경부편평세포암, 선천성중배엽신장종, 도관 샘암종, 침샘유방유사분비암종, 맹장암을 포함한다.
본 발명의 다른 한편은 치료 유효량의 상기 식(I)의 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 한편은 암을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 상기 약물 조성물의 응용을 제공한다.
상세한 설명: 반대로 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
본 발명에서 "C1-C8알킬기"는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 알킬기 및 분지쇄를 함유하는 알킬기를 지칭하고 알킬기는 포화 지방족 탄화수소 그룹을 지칭하며 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, 1, 1-디메틸프로필기, 1, 2-디메틸프로필기, 2, 2-디메틸프로필기, 1-에틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, n-헥실기, 1-에틸-2-메틸프로필기, 1, 1, 2-트리메틸프로필기, 1, 1-디메틸부틸기, 1, 2-디메틸부틸기, 2, 2-디메틸부틸기, 1, 3-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 4-메틸펜틸기, 2, 3-디메틸부틸기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, 4-메틸헥실기, 5-메틸헥실기, 2, 3-디메틸펜틸기, 2, 4-디메틸펜틸기, 2, 2-디메틸펜틸기, 3, 3-디메틸펜틸기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, n-옥틸기, 2, 3-디메틸헥실기, 2, 4-디메틸헥실기, 2, 5-디메틸헥실기, 2, 2-디메틸헥실기, 3, 3-디메틸헥실기, 4, 4-디메틸헥실기, 2-에틸헥실기, 3-에틸헥실기, 4-에틸헥실기, 2-메틸-2-에틸헥실기, 2-메틸-3-에틸헥실기 또는 이의 다양한 분지쇄 이성질체와 같다.
본 발명에서 "시클로알킬기"는 포화 모노 시클로탄화수소 치환기를 지칭하고"C3-C8시클로알킬기"는 3개 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 모노 시클릭 시클로알킬기를 지칭하며 예를 들어 모노 시클릭 시클로알킬기의 비제한적 실시예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 포함하고 "C3-C6시클로알킬기"는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 모노 시클릭 시클로알킬기를 지칭하고 예를 들어 모노 시클릭 시클로알킬기의 비제한적 실시예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 포함한다.
본 발명에서 "알케닐기"는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고 "C2-C8알케닐기"는 2-8개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄를 함유하는 알케닐기를 지칭힌다. 예를 들어, 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-, 2-또는 3-부테닐기 등이다.
본 발명에서 "알키닐기"는 적어도 두 개의 탄소 원자 및 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭하고 "C2-C8알키닐기"는 2-8개의 탄소를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄를 함유하는 알키닐기를 지칭힌다. 예를 들어, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-, 2-또는 3-부티닐기 등이다.
본 발명에서 "헤테로시클릭기"는 포화 또는 부분 불포화 모노 시클릭 또는 폴리 시클릭 시클로탄화수소 치환기를 지칭하고 여기서 하나 또는 복수개의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)r(여기서 r은 정수 0, 1, 2임)의 헤테로 원자로부터 선택되지만 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분을 포함하지 않으며 다른 고리 원자는 탄소이다. "4-10원 헤테로시클릭기"는 4개 내지 10개의 고리 원자를 포함하는 시클릭기를 지칭한다. 단일 모노 헤테로시클릭기의 비제한적 실시예는 테트라히드로피라닐기, 디히드로피라닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 호모피페라지닐기 등을 포함한다. 폴리 시클릭 헤테로시클릭기는 스피로 고리, 축합 고리 및 브리지 고리의 헤테로시클릭기를 포함한다. 본 발명에서 "알콕시기"는 -O-(알킬기)를 지칭하고 여기서 알킬기의 정의는 상술한 바와 같다. "C1-C8알콕시기"는 1-8개의 탄소를 함유하는 알콕시기를 지칭하고 비제한적 실시예는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기 등을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
"약물 조성물"은 하나 또는 다수의 본문에 기술된 화합물 또는 이의 생리학적으로 약용 가능한 염 또는 프로드러그 약물 및 다른 화학 조성분을 함유하는 혼합물, 및 예컨대 생리학적 약용 가능한 담체 및 부형제와 같은 다른 조성성분을 포함하는 것을 나타낸다. 약물 조성물의 목적은 생체로의 투여를 촉진하고 활성 성분의 흡수를 용이하게 하여 생물학적 활성을 발휘하는 것이다.
본 발명의 제조 단계에서, 사용된 시약의 약자는 각각 하기와 같은 것을 나타낸다.
MTBE: 메틸tert-부틸에테르
Sec-BuLi: sec-부틸리튬
THF: 테트라히드로푸란
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
t-Bu3P-HBF4: 트리-n-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트
Hexane: n-헥산
EA: 에틸아세테이트
DCM: 디클로로메탄
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
TEA: 트리에틸아민
(Ph3P)2PdC12: 디클로로트리페닐포스핀팔라듐
HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드
도1은 실시예1의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도2는 실시예2의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도3은 실시예3a의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도4는 실시예3b의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도5는 실시예4의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도6은 실시예5의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도7은 실시예6의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도8은 실시예7a의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도9는 실시예7b의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도10은 실시예8a의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도11은 실시예8b의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도12는 실시예9의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
도13은 실시예10의 화합물의 핵자기 공명 수소 스펙트럼이다.
이하 구체적인 실시예를 참조하여 본 발명을 설명한다. 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하지 않음을 이해할 수 있다.
하기 실시예의 실험 방법은 달리 설명되지 않는 한, 모두 통상적인 방법이다. 하기 실시예에 사용된 약재 원료, 시약 재료 등은 달리 설명되지 않는 한, 모두 시판 제품이다.
실시예1
(R,13E,14E)-6-시클로프로필-35-플루오로-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1, 2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00008
단계1:
2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실산(R)-tert-부틸에스테르의 합성
Figure pct00009
실온에서, 250 mL의 삼구 플라스크에 피롤리딘-1-카르복실산tert-부틸에스테르(2.86mL, 16.03mmol), (-)-스파르틴(4.50g, 19.20 mmol) 및 MTBE(35.0 mL)를 넣고 질소 가스로 세번 치환하며 -78℃까지 온도를 천천히 낮추어 온도가 안정된 후, Sec-BuLi(17.01 mL, 21.70 mmol, 1.3N시클로헥산 용액)을 적가하고 -75℃ 하에서 3시간 동안 교반하며 -65℃ 조건 하에서 ZnCl2 (14.68 mL, 14.36 mmol, 1 N THF 용액)을 천천히 적가하고 -78℃ 정도로 온도를 낮추어 20분 동안 교반한다. 실온으로 승온시킨 후, 질소 가스 보호 하에서 3-브로모-5-플루오로-2-메톡시피리딘(3.44 g, 16.70 mmol), Pd(OAc)2(0.18 g, 0.84 mmol), t-Bu3P-HBF4(0.28 g, 1.00 mmol)를 순차적으로 넣고 첨가 완료 후 실온에서 16시간 동안 반응시킨다. 반응 시스템에 암모니아수1.50 mL를 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하며 반응액을 규조토로 여과하고 MTBE (20 mL Х 3)로 세척하며 분액하고 유기상을 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(Hexane : EA =20:1)하며 감압, 농축시킨 후 황색 오일 2.60 g을 얻고 수율은 52.53%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 29.5, 6.1 Hz, 1H), 4.99 (dd, J= 52.8, 8.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.53 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 1.82 (m, 3H), 1.46 (s, 9H).
단계2: (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘의 합성
Figure pct00010
실온에서, 100 mL의 단구 플라스크에 2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-카르복실산(R)-tert-부틸에스테르 (2.60 g, 8.77 mmol), 트리플루오로아세트산(7.80 mL) 및 디클로로메탄(7.80 mL)을 순차적으로 넣고 실온에서 1.5시간 동안 교반하며 원료가 완전히 반응하면 반응을 정지시킨다. 반응액을 감압 및 증발 건조시켜 3.94 g의 황색 오일을 얻고 직접 다음 반응에 사용한다.
단계3: 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르의 합성
Figure pct00011
실온에서, 30 mL의 마이크로파 밀봉 튜브에 (R)-5-플루오로-2-메톡시-3-(피롤리딘-2-일)피리딘(1.72g, 8.78 mmol), 5-클로로피리도[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산에틸에스테르(2.38 g, 10.54 mmol), DIEA(5.25 g, 40.65 mmol), DMF (19.30 mL)를 넣고 90℃까지 천천히 승온시키며 15.5시간 동안 교반 반응시킨다. 반응이 냉각된 후, EA (100 mL)를 첨가하여 용해 및 분산시키고 물(100 mL)을 넣어 세척하며 분액하고 포화 식염수(100 mL), 포화 탄산수소나트륨 용액(100 mL)으로 반응액을 순차적으로 세척하며 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 및 증발 건조시키며 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=1:1)하여 황색 고체 1.83 g을 얻는다. MS (ESI) m/z. 386[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.28 (s, 1H), 8.15 (d,J= 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.09 (m, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.96 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.42 (m, 3H).
단계4: 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르의 합성
Figure pct00012
실온에서, 100 mL의 단구 플라스크에 5-(2-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르(1.83g, 4.75 mmol), HBr( 18.30 mL, 33%AcOH 용액)를 넣고 90℃까지 천천히 승온시키며 4.5시간 동안 교반 반응시킨다. EA (100 mL)를 첨가하여 용해 및 분산시키고 물(100 mL)을 넣어 세척하며 분액하고 NaHCO3 포화 용액(100mL), 포화 식염수(100mL)로 반응액을 순차적으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 및 증발 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피 (DCM : EtOH=20:l)하여 황색 고체 1.34g을 얻는다. MS (ESI) m/z:372[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 12.92 (br, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d,J= 7.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.93 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.37 (q,J= 8.7 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.42 (t, J=8.8 Hz, 3H).
단계5: 5-(2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸-설포닐옥시)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르의 합성
Figure pct00013
실온에서, 100 mL의 단구 플라스크에 5-(2-(5-플루오로-2-히드록시피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[l,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르(1.34g, 3.61 mmol), DMF (13.0mL)에 넣고 완전히 용해될 때까지 초음파 분산시킨다. 반응 시스템에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메틸설폰아미드(1.42g, 3.97 mmol), TEA (0.44 g, 4.33 mmol)를 순차적으로 넣고 실온에서24시간 동안 교반 반응시킨다. 반응 시스템에 EA (110mL)를 넣고 포화 NaHCO3용액(100mL), 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차적으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 및 증발 건조시키며 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA=1:1)하여 거품형 백색 고체 1.60 g을 얻는다. MS (ESI) m/z: 504.0[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.37 (m, 1H), 4.08 (m, 1H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 1.91 (m, 1H), 1.11 (t,J = 7.2 Hz, 3H).
단계6: 에틸(S)-5-(2-(5-플루오로-2-비닐피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00014
실온에서, 100 mL의 단구 플라스크에 5-(2-(5-플루오로-2-(트리플루오로메틸-설포닐옥시)피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(R)-에틸에스테르(1.75 g, 3.47 mmol), 트리부틸(비닐)주석(1.73g, 5.21 mmol), 염화리튬(0.74 g, 17.38 mmol), (Ph3P)2PdCl2(0.24 g, 0.34 mmol) 및 DMF (35.0 mL)를 순차적으로 넣고 질소 가스로 세번 치환하며 80℃까지 천천히 승온시키고 4시간 동안 교반 반응시킨다. 실온으로 냉각시키고 NaHCO3용액(100mL), 물(100mL), 포화 식염수(100mL)로 순차적으로 세척하며 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 및 증발 건조시키며 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA=1:1)하여 백색 고체 1.23 g을 얻는다. MS (ESI)m/z:382.0[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 7.05 (br, 2H), 6.42 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 - 5.53 (m, 2H), 5.20 (m, 1H), 4.36 (m, 2H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.07 (m, 3H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계7: 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00015
실온에서, 100 mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(5-플루오로-2-비닐피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(1.23g, 3.22 mmol), 시클로프로필아민(5.52 g, 96.75 mmol), 빙초산(5.81 g, 96.75 mmol) 및 에탄올(12.30 mL)을 넣고 질소 가스 보호 하에서 75℃까지 천천히 승온시키고 20.5시간 동안 환류 반응시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 포화 탄산나트륨 수용액으로 pH를 중성이 될 때까지 조절하며 EA(150 mL)를 넣어 추출하고 무수 황산나트륨으로 유기상을 건조시키며 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 (DCM:EtOH=25:1)하여 황색 고체378.2 mg을 얻으며 원료605.4 mg을 회수한다. 회수한 원료에 대하여 상기 작업을 반복하고 합병하여 황색 고체507.2 mg을 얻는다. MS (ESI) m/z:439.0[M+H]+.
단계8: 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-l-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00016
실온에서, 10 mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(시클로프로필아미노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(0.20 g, 0.45 mmol), 테트라히드로푸란(4.0 mL)을 넣고 초음파로 용해시키며 0℃까지 온도를 낮추고 N-Boc-O-p-톨루엔설포닐-히드록실아민(131.0 mg, 0.45 mmol) 및 N-메틸모르폴린(22.5 mg, 0.23 mmol)을 넣으며 실온으로 회복하고 하룻밤 교반 반응시킨다. 디클로로메탄(40 mL)을 넣어 희석하고 포화 탄산수소나트륨 수용액(300 mL)으로 세척하며 디클로로메탄(40 mL Х 3)으로 추출하고 무수 Na2SO4으로 건조시키며 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE : EA=1:1)하여 황색 고체 100.0 mg을 얻는다. MS (ESI) m/z:554.0[M+H]+.
단계9: (S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-포름산의 합성
Figure pct00017
실온에서, 10 mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-l-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(85.0 mg, 0.15 mmol) 및 에탄올(3.0 mL)을 넣고 교반하여 완전히 용해된 후 수산화리튬일수화물(38.6 mg, 0.92 mmol, 0.5 mL의 물에 용해시킴)을 넣으며 70℃까지 천천히 승온시키고 15시간 동안 교반 반응시킨다. 반응의 용매를 40℃ 조건 하에서 감압 및 증발 건조시켜 황색 고체 조품 생성물을 얻는다. MS(ESI)m/z:526.0[M+H]+.
단계 10: (R,13E,14E)-6-시클로프로필-35-플루오로-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 합성
Figure pct00018
실온에서, 이전 단계의 조품 생성물을 10 mL의 단구 플라스크에 넣은 후, 디클로로메탄(1.0 mL),트리플루오로아세트산(1.0 mL)을 첨가하고 초음파 분산시키며 2시간 동안 교반 반응시킨다. 반응의 용매를 40℃ 조건 하에서 감압 및 증발 건조시켜 황색 오일을 얻고 다시 실온에서 오일 펌프로 4시간 동안 펌핑하여 담황색 조품1을 얻는다. MS(ESI) m/z:426.0[M+H]+.
실온에서, 상기 조품1을 10mL의 단구 플라스크에 넣고 HOBt (103.7 mg, 0.77 mmol), EDCI(310.7 mg, 0.77 mmol) 및 DMF (4.0 mL)를 더 넣으며 초음파 분산시키고 TEA(310.7 mg, 3.07 mmol)를 첨가하며 질소 가스 보호 하, 실온 조건 하에서 하룻밤 반응시킨다. 감압 및 증발 건조시키고 역컬럼 크로마토그래피(0.1%의 포름산 수용액/아세토니트릴, 95%~0)로 정제하여 백색 고체 11.0 mg을 얻는다. MS (ESI)m/z: 408.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.73 (br, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.65 (m, 6H), 2.94 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 2.62 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 2.43 (dt, J = 12.2, 6.0 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 13.9, 7.5 Hz, 1H), 1.96 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.17(dd, J= 10.3, 5.6 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 10.3, 4.0 Hz,1H), 0.51 (d, J = 6.3 Hz, 2H).
실시예2
(13E,14E,22R)-6-시클로프로필아미노-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00019
(13E,14E,22R)-6-시클로프로필아미노-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조 방법은 실시예1과 유사하다.
1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d,J= 9.0 Hz, 1H), 8.31(d, J=6.0 Hz 1H), 8.24(s, 1H), 7.21 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 0.5H ), 7.11 (dd, J J = 9.0, 3.0 Hz, 0.5H ) , 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (t, J = 6.0 Hz, 0.5H), 5.48 (t, J =6.0 Hz, 0.5H), 4.17 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.78 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.57 (ddq, J = 19.1, 9.9, 8.6 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.88 (m, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J =6.9 Hz, 1.5H), 1.16 (m, 1.5H), 1.00 (m, 1H), 0.88 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.43 (m, 1H). MS (ESI) m/z: 422.2 [M+H]+.
실시예3
(13E,14E,22R,5R)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R ,5S)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00020
단계1: 실시예2의 방법에 따라 (13E,14E,22R)-6-시클로프로필아미노-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온을 합성한다.
단계 2: (13E,14E,22R,5R)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)- 피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R,5S)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)- 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조
Figure pct00021
(13E,14E,22R)-6-시클로프로필아미노-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(200 mg, 0.47 mmol)을 취하여 키랄 제조 컬럼 분리하여 실시예3a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,54]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(28.3 mg, 수율 28.3%) 및 실시예3b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-6- 시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄 -8-온(35.6 mg, 수율 35.6%)을 얻는다.
분리 제조 방법:
기기: waters SFC200
크토마토그래피 컬럼: ChiralPak OD, 250Х30mm I.D., 5μm
이동상: A 는 CO2이고 B는 MEOH(0.1% NH3H20)임
파장: 254nm
컬럼 온도: 38℃
유속: 60g/분
단일 주입량: 5 mL
단일 주입 농도: 10mg/mL
주입 횟수: 4
용매: MeOH
배압: 100 bar
구배 조건: B 40%
사이클 시간: 8분
수집 조건: 40℃에서 감압 농축
분리 검출 방법:
기기: waters UPCC
크토마토그래피 컬럼: ChiralPak OD, 2.1 Х 150mm I.D., 3 μm
이동상: A는 CO2이고 B 는 MEOH(0.1% DEA)임
파장: 254nm
컬럼 온도: 40℃
유속: 1mL/분
주입량: 2μL
주입 농도: 2 mg/mL
용매: MeOH
배압: 1500psi
구배 조건: B 5%-40%
작동 시간: 10분
보류 시간: 4.471분, 4.788분
실시예3a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간 4.471분이다. MS (ESI) m/z. 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (br, 1H), 8.31 (dd, J=23.1, 15.6 Hz, 3H), 7.16 - 7.07 (m, 1H), 6.33 (d, J=.6 Hz, 1H), 5.49 (t, J =17.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J= 8.0 Hz ,1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 33.0, 21.6 Hz, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.24 (m, 1H), 1.89 (d,J= 11.6 Hz, 1H), 1.29-1.21 (d, J =7.6 Hz ,3H), 1.07 - 0.93 (m, 2H), 0.74 - 0.66 (m,1H), 0.51-0.42 (m, 1H).
실시예3b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-6-시클로프로필-35-플루오로-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간은 4.788분이다. MS (ESI) m/z. 422.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (br, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 3H), 7.20 (d,J= 9.3 Hz, 1H), 6.39 - 6.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.56 (t, J = 12 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 8.0 Hz ,1H), 3.98 (s, 1H), 3.86 (d, J = 24.8 Hz, 2H), 2.80 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.42 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.57- 1.42 (d, J =7.6Hz, 3H), 1.02 (m, 1H), 0.93-0.85 (m, 1H), 0.44 (m, 2H).
실시예4
(R,13E,14E)-35-플루오로-6-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 합성
Figure pct00022
단계1: 에틸(S)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00023
실온 조건 하에서, 100 mL의 단구 플라스크에 에틸(S,E)-5-(2-(5-플루오로-2_(프로프-1-엔-1-일)피리딘_3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(1.00g, 2.62 mmol), 30%의 메틸아민에탄올 용액(30 mL) 및 빙초산(10 mL)을 넣고 진공화시키며 질소 가스로 치환하고 75℃까지 천천히 승온시키며 19시간 동안 환류 반응시키고 반응을 정지시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 EA를 첨가하며 포화 탄산나트륨 수용액로 세척하고 수상을 EA로 역추출하며 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH 시스템)하여 황색 고체544.3 mg을 얻으며 수율은 45.74%이다. MS (ESI) m/z:413.3[M+H]+.
단계2: 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-메틸하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00024
실온 조건 하에서, 50mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-(메틸아미노)에틸) 피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(439.0 mg, 1.04 mmol), 테트라히드로푸란(9.00 mL) 및 N-메틸모르폴린(158.0mg, 1.56 mmol)을 넣고 0℃까지 온도를 낮추며 N-Boc-O-p-톨루엔설포닐-히드록실아민(898.3 mg, 3.12 mmol)을 차수를 나누어 첨가하고 첨가 완료 후, 실온으로 회복하여 19시간 동안 반응시키며 반응을 정지시키고 EA를 넣으며 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 수상은 EA로 추출하며 유기상을 합병하고 무수 Na2S04으로 건조시키며 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피 (PE/EA 시스템)하여 생성물 68.2 mg을 얻는다. MS (ESI) m/z:528.3 [M+H]+.
단계3: (S)-5-(2-(2-(2-(2_(tert-부틸카르보닐)-1-메틸하이드라지노)에틸)_5_플루오로피리딘_3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-포름산의 합성
Figure pct00025
실온 조건 하에서, 25 mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2_(tert-부틸카르보닐)-1-메틸하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(62.8 mg, 0.13 mmol) 및 에탄올(2.00 mL)을 넣고 전부 용해된 후, 수산화리튬일수화물(32.5 mg, 0.77 mmol)의 수용액(0.5mL)을 첨가하며 70℃까지 천천히 승온시키고 6시간 동안 교반 반응시키며 반응이 완료된다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고 감압 및 증발 건조시켜 황색 고체 조품 생성물1을 얻는다. MS (ESI) m/z: 500.1 [M+H]+.
단계 4: (R,13E,14E)-35-플루오로-6-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 합성
Figure pct00026
실온 조건 하에서, 상기 조품 생성물1을 25 mL의 단구 플라스크에 넣은 후 디클로로메탄(2.00 mL) 및 트리플루오로아세트산(2.00 mL)을 첨가하고 초음파 용해시키며 실온에서 2시간 동안 교반하고 반응이 완료되며 반응을 정지시킨다. 반응 시스템을 감압 증발 건조시켜 담황색 조품2를 얻는다. MS (ESI) m/z:400.5 [M+H]+.
실온 조건 하에서, 상기 조품2를 25 mL의 단구 플라스크에 넣고 HOBt (87.3 mg, 0.64 mmol), EDCI (123.9 mg, 0.64 mmol), DMF (3.00 mL) 및 TEA (261.6 mg, 2.58 mmol)를 더 넣으며 진공화시키고 질소 가스로 치환하며 실온 조건 하에서 하룻밤 반응시키고 반응이 완료된다. 반응 시스템을 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(0.1%의 포름산 수용액/아세토니트릴 시스템)하여 16.5 mg 의 생성물을 얻는다. MS (ESI) m/z:382.4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.35 (d, J= 9.4, 1H), 8.34 (d, 2.8, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.10 (dd, J= 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.54 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 3.86 (dd,J= 8.7, 7.8 Hz, 1H), 3.72 -3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.65 (m, 1H), 2.87 -2.79(m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.30 - 2.23 (m, 1H), 1.97 -1.90(m, 1H).
실시예5
(R,13E,14E)-6-에틸-35-플루오로-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00027
단계1: 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(아미노에틸)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일) 피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00028
실온 조건 하에서, 100mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(5-플루오로-2-비닐피리딘-3-일)피롤리딘-1-)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(1.52 g, 3.98 mmol), 30%의 에틸아민에탄올 용액(40.80 mL) 및 빙초산(13.60mL)을 넣고 진공화시키며 질소 가스로 치환하고 75℃까지 천천히 승온시키며 환류 반응시킨다. 23.5시간 동안 교반하고 반응을 정지시킨다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 EA를 넣으며 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하고 수상은 EA로 역추출하며 유기상을 합병하고 무수 황산나트륨으로 건조시키며 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(DCM/EtOH시스템)하여 황색 고체610 mg을 얻으며 수율은 33.66%이다. MS (ESI) m/z: 427.5[M+H]+.
단계2: 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-에틸하이드라지노)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트의 합성
Figure pct00029
실온 조건 하에서, 50mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(아미노에틸)에틸)-5-플루오로피리딘-3-일) 피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(753.7 mg, 1.77 mmol), 테트라히드로푸란(15mL) 및 N-메틸모르폴린(178.8 mg, 1.77 mmol)을 넣고 0℃까지 온도를 낮추며 N-Boc-O-p-톨루엔설포닐-히드록실아민(2.54 g, 8.84 mmol)을 차수를 나누어 넣고 첨가 완료 후 실온으로 회복하여 반응을 진행하며 17시간 동안 반응시키고 반응을 정지시키며 EA를 넣고 포화 탄산나트륨 수용액으로 세척하며 수상은 EA로 추출하고 유기상을 합병하며 무수 Na2SO4으로 건조시키고 감압 및 증발 건조시키며 컬럼 크로마토그래피(PE/EA 시스템)하여 101.6 mg의 생성물을 얻는다. MS (ESI) m/z: 542.6 [M+H]+.
단계3: (S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-에틸하이드라지노)에틸)_5_플루오로피리딘_3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3-포름산의 합성
Figure pct00030
실온 조건 하에서, 25 mL의 단구 플라스크에 에틸(S)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-에틸하이드라지노) 에틸기)-5-플루오로피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포르메이트(101.6 mg, 0.19 mmol) 및 에탄올(4.00 mL)을 넣고 전부 용해된 후, 수산화리튬일수화물(47.2 mg, 1.13 mmol)의 수용액(0.8 mL)을 첨가하며70℃까지 천천히 승온시키고 5시간 동안 교반 반응시키며 반응이 완료된다. 반응액을 실온까지 온도를 낮추고 감압 및 증발 건조시켜 황색 고체 조품 생성물1을 얻는다. MS (ESI) m/z:514.5 [M+H]+.
단계4: (R,13E,14E)-35-플루오로-6-에틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 합성
Figure pct00031
실온 조건 하에서, 상기 조품 생성물1을 25mL의 단구 플라스크에 넣은 후, 디클로로메탄(3.00 mL) 및 트리플루오로아세트산(3.00 mL)을 첨가하고 초음파 용해시키며 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 반응이 완료되며 반응을 정지시킨다. 반응 시스템을 감압 및 증발 건조시켜 담황색 조품2를 얻는다. MS (ESI) m/z:414.4 [M+H]+.
실온 조건 하에서, 상기 조품2를 25 mL의 단구 플라스크에 넣고 HOBt (126.7 mg, 0.94 mmol), EDCI (180.0mg, 0.94mmol), DMF (6.00 mL) 및 TEA (380.0 mg, 3.75 mmol)를 첨가하며 진공화시키고 질소 가스로 치환하며 실온 조건 하에서 하룻밤 반응시키고 반응이 완료된다. 반응 시스템을 감압 및 증발 건조시키고 컬럼 크로마토그래피(0.1%의 포름산 수용액/아세토니트릴 시스템)하여 14.4 mg의 생성물을 얻는다. MS (ESI) m/z: 396.4 [M+H]+. HPLC: 97.87%. 1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.42 (br,1H), 8.41 - 8.31 (m, 3H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.57 (t, J=7.5 Hz, 1H), 4.04 - 3.95 (m, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 2H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 3.63 (d, J = 17.8 Hz, 1H), 2.98 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.29 - 2.18 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예6
(R,13E,14E)-35-플루오로-6-이소프로필-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00032
(R,13E,14E)-35-플루오로-6-이소프로필-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조 방법은 실시예1과 유사하다.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.41 (br, 1H), 8.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.09 (dd, J =9.4, 2.3 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.56 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.00 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 -3.82 (m, 1H), 3.65 (dd, J = 15.4, 4.0 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 6.2Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.1, 10.1 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 13.4, 6.8 Hz, 1H), 2.44 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 2.25 (dt, J= 13.7, 7.3 Hz, 1H), 1.94 (dd, J= 13.5, 6.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.22 (d, J= 6.3 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 410.2 [M+H]+.
실시예7
(13E,14E,22R,5R)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R,5S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00033
Figure pct00034
단계1: 실시예2의 방법으로 (13E,14E,22R)-5,6-디메틸-35-플루오로-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[l,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온을 합성한다.
단계2: (13E,14E,22R,5R)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R,5S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조
Figure pct00035
(13E, 14E, 22R)-5, 6-디메틸-35-플루오로-6, 7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[l,5-a]피리미딘-3(3,2)-아자벤젠-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(260 mg, 0.65 mmol)을 취하여 제조 컬럼으로 분리시켜 실시예7a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(23 mg, 수율 17.7%) 및 실시예7b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(56 mg, 수율 43.1%)을 얻는다.
분리 제조 방법:
기기: 칭보우화(
Figure pct00036
) LC2000형 고성능 액체 크로마토그래피
크토마토그래피 컬럼: YMC Triart Cl8 250*20mm 10um
이동상A: 아세토니트릴; 이동상B: 0.1%의 트리플루오로아세트산 수용액
파장: 230nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 10ml/분
용매: 아세토니트릴
제조 조건: 0분 A25B75 25분 A25B75 30분 A26B74 35분 A28B72
수집 조건: 40℃에서 감압 농축시킴
분리 검출 방법:
기기: Agilent 1260 Infinity II
크토마토그래피 컬럼: Xtimate C18 4.6*50mm 3um
이동상: A는 순수한 아세토니트릴이고; B는 0.1%의 트리플루오로아세트산수임
파장: 230nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 1mL/분
주입량: 20μL
보류 시간: 2.371분, 2.844 분
용매: 아세토니트릴
검출 조건: B 10%-76%
실시예7a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간은 2.371분이다. MS (ESI) m/z: 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br, 1H), 8.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.37(m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (q, J =7.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 14.5, 10.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.62 (dt, J= 12.6, 6.5 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.83 -1.72 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.9Hz, 3H).
실시예7b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-5,6-디메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간은 2.844분이다. MS (ESI) m/z: 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.64 (br, 1H), 8.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.59 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.91 (d, J=5.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.31 (dq, J = 11.7, 5.7, 5.1 Hz, 1H), 2.14 - 1.99 (m, 1H), 1.80 (dq, J = 13.5, 7.1 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.9 Hz, 3H).
실시예8
(13E,14E,22R,5R)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R,5S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00037
단계1: 실시예2의 방법으로 (13E,14E,22R)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온을 합성한다.
단계2: (13E,14E,22R,5R)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온 및 (13E,14E,22R,5S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조
Figure pct00038
(13E,14E,22R)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(320 mg, 0.78 mmol)을 제조 컬럼 분리하여 실시예8a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(26 mg, 수율 16.2%) 및 실시예8b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온(53 mg, 수율 33.1%)을 얻는다.
분리 제조 방법:
기기: 칭보우화(
Figure pct00039
) LC2000형 고성능 액체 크로마토그래피
크토마토그래피 컬럼: YMC Triart C18 250*20mm 10um
이동상A: 아세토니트릴; 이동상B: 0.05%트리플루오로아세트산 수용액
파장: 230nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 10ml/분
용매: 아세토니트릴
제조 조건: 0분 A33B67 25분 A33B67 30분 A35B65
수집 조건: 40℃에서 감압 농축시킴
분리 검출 방법:
기기: Agilent 1260 Infinity II
크토마토그래피 컬럼: Xtimate C18 4.6*50mm 3um
이동상: A는 순수한 아세토니트릴이고; B는 0.1%의 트리플루오로아세트산수임
파장: 230nm
컬럼 온도: 35℃
유속: 1mL/분
주입량: 20μL
보류 시간: 1.898분,2.369분
용매: 아세토니트릴
검출 조건: B10%-72%
실시예8a: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간1.898분이다. MS (ESI) m/z: 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (br, 1H), 8.82 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 8.37(m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J=7.8 Hz, 1H), 5.40 (t, J=6.8 Hz, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.08 (q, J =7.5 Hz, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.23 (dd, J= 14.5, 10.6 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.62 (dt, J= 12.6, 6.5 Hz, 1H), 2.24 (dt, J = 11.7, 5.9 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 12.9, 7.4 Hz, 1H), 1.83 -1.72 (m, 1H), 1.04 (m, 6H).
실시예8b: (13E,14E,22R,5R 또는 S)-35-플루오로-6-에틸-5-메틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 보류 시간2.369분이다. MS (ESI) m/z: 410.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.02 (br, 1H), 8.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.56 (dd, J= 10.1, 2.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.22 - 3.94 (m, 1H), 3.90 - 3.73 (m, 2H), 3.68 - 3.59 (m, 1H), 2.90 - 2.74 (m, 1H), 2.67 (p, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.30 (dq, J= 12.0, 6.6 Hz, 1H), 2.07 (dt, J= 13.2, 7.2 Hz, 1H), 1.77 (td, J= 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 6.9Hz, 3H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
실시예9
(R,13E,14E)-35-플루오로-6-이소부틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온
Figure pct00040
(R,13E,14E)-35-플루오로-6-이소부틸-6,7-디아제핀-1(5,3)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로옥탄-8-온의 제조 방법은 실시예1과 유사하다.
1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.29 (br, 1H), 8.30 (dd, J= 9.5, 7.2 Hz, 3H), 7.07 (dd, J= 9.4, 2.8 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.57 - 5.53 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 3.87 - 3.80 (m, 2H), 3.63 (dt, J= 16.0, 3.5 Hz, 1H), 2.86 - 2.76 (m, 2H), 2.65 (dt, J= 13.3, 6.8 Hz, 1H), 2.54 (dd, J= 11.8, 8.4 Hz, 1H), 2.43 (dt, J= 12.6, 6.2 Hz, 1H), 2.25 (dt, J= 13.5, 7.5 Hz, 1H), 1.97 -1.88 (dt, J= 14.2, 7.2 Hz, 1H), 1.82 (dt, J= 13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.12 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J =6.7 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 424.2 [M+H]+.
실시예10
(R,13E,14E)-6-시클로프로필-35-플루오로-6,7-디아자-1(5,3)-피라졸린[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-피리딘-2(1,2)-피롤리딘시클로트리데칸-8-온의 합성
Figure pct00041
단계1: 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)에탄올
Figure pct00042
2-(2-브로모-4-플루오로페닐)아세트산(46.63 g, 200.00 mmol)을 THF 500mL에 용해시키고 0℃ 하에서 보란테트라히드로푸란 용액(1.0 M, 300 mL)을 넣으며 18℃ 하에서 16시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 1N의 희염산으로 퀀칭시키고 EA를 넣어 추출하며 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 황색 오일42.57 g을 얻고 수율은 97%이다.
단계2: 2-브로모-4-플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)벤젠
Figure pct00043
실온에서, 4구 플라스크에 NaH (4.10 g, 102.00 mmol) 및 THF 200mL를 넣고 0℃ 하에서 2-(2-브로모-4-플루오로페닐)에탄올(14.90 g, 102.00 mmol)을 첨가하며 0℃ 하에서 0.5시간 동안 반응시키고 테트라부틸암모늄요오다이드(36.28 g, 96.00 mmol) 및 p-메톡시벤질클로라이드(12.78 g, 82.00 mmol)를 넣어 50℃ 하에서 4시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 1N의 희염산으로 퀀칭시키고 EA를 넣어 추출하며 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 Na2SO4으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 무색 오일15.37 g을 얻고 수율은 67%이다.
단계3: 5-플루오로-2-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)벤즈알데히드
Figure pct00044
실온에서, 2-브로모-4-플루오로-1-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)벤젠(15.37 g, 45.50 mmol)을 THF (500 mL)에 용해시키고 -78℃, N2 보호 하에서 sec-부틸리튬(70 mL)을 첨가하며 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후 DMF (18.17 g, 230.00 mmol)를 넣고 -78℃에서 온도를 제어하여 0.5시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시킨다. EA를 넣어 추출하고 물로 세척하며 무수 MgSO4으로 건조시키고 여과하며 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(EA/PE시스템) 황색 오일8.01 g을 얻으며 수율은 62%이다.
단계4: (R,E)-N-(5-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)벤질리덴)-2-tert-부틸-2-설폰이미드
Figure pct00045
실온에서, 단구 플라스크에 5-플루오로-2-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)벤즈알데히드(8.00 g, 28.00 mmol), R-tert-부틸설핀아미드(3.56 g, 30.00 mmol), Cs2CO3 (6.33 g, 19.00 mmol) 및 DCM 100 mL를 순차적으로 넣고 N2 보호 하, 25℃ 하에서 16시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 물에 넣고 분액하며 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 MgSO4으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 황색 오일10.88 g을 얻으며 수율은 100%이다.
단계5: N-((R)-3-((l,3-디옥산-2-일)-1-(5-플루오로-2-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)페닐)프로필)-2-tert-부틸-2-설폰이미드
Figure pct00046
실온에서, 4구 플라스크에 Mg 분말(0.87 g, 36.00 mmol), 1-브로모-3,3-디메톡시프로판(7.10 g, 36.00 mmol) 및 THF (100 mL)를 순차적으로 넣고 진공화시키며 N2로 치환하고 N2 보호 하에서 전기 가열하여 반응을 개시하며 25℃ 하에서 2시간 동안 반응시킨다. 아이스 배스 하에서 (R,E)-N-(5-플루오로-2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)메틸렌)-2-tert-부틸-2-설폰이미드(10.88 g, 28.00 mmol)의 THF (40 mL) 용액을 적가하고 적가 완료 후 25℃에서 2시간 동안 반응시킨 후 정지시키며 아이스 배스 하에서 포화 NH4Cl 용액을 넣고 퀀칭시키며 분층시키고 수상을 EA로 추출하며 유기상을 합병항고 무수 MgSO4으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 백색 고체14.20 g을 얻으며 수율은 100%이다.
단계6: (R)-2-(2-(3,4-디히드로-2H-피롤-2-일)-4-플루오로)페닐에탄올
Figure pct00047
실온에서, 단구 플라스크에 (S)-N-((R)-3-((l,3-디옥산-2-일플루오로)-2-(2-(4-메톡시벤질옥시)에틸)페닐)프로필)-2-tert-부틸-2-설폰이미드(14.20 g, 28.00 mmol) 및 H2O(25 mL)를 순차적으로 넣고 아이스 배스 하에서 TFA (l00 mL)를 적가하며 적가 완료 후 20분 동안 교반 반응시킨 후, 25℃에서 22시간 동안 반응시킨 후 정지시킨다. 반응액은 직접 다음 단계에 사용된다.
단계7: (R)-2-(4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페닐에탄올
Figure pct00048
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-2-(2-(3,4-디히드로-2H-피롤-2-일)-4-플루오로)페닐에탄올(이전 단계 반응액)을 순차적으로 넣고 아이스 배스 하에서 트리에틸실란(9.77 g, 84.00 mmol)을 차수를 나누어 첨가하며 첨가 완료 후 17℃에서 l시간 동안 반응시킨 후 정지시키고 2N HCl 수용액을 넣어 반응을 퀀칭시키며 시스템의 pH를 2-3으로 조절하고 EA로 세척하며 1N NaOH 수용액으로 pH 9-10으로 조절하고 DCM으로 추출하며 무수 Na2SO4으로 건조시키고 여과하며 농축시켜 담황색 오일3.80 g을 얻는다. 두 단계의 총 수율은 65%이다.
단계8: (R)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-히드록시에틸)페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르
Figure pct00049
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-2-(4-플루오로-2-(피롤리딘-2-일)페닐에탄올(3.80 g, 18.00 mmol), 5-클로로피라졸로[1,5-A]피리미딘-3-포름산에틸에스테르(4.10 g,18.00 mmol), TEA (3.64 g, 36.00 mmol) 및 EtOH (50 mL)를 순차적으로 넣고 진공화시키며 N2로 치환하고 N2보호 하에 24℃에서 16시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 회전 증발로 에탄올을 제거하고 DCM 및 물을 넣어 교반하며 분액하고 수상을 제거하며 유기상을 포화 식염수로 세척하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하며 무수 Na2SO4으로 건조시키고 여과하며 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제(EA/PE시스템)하여 황색 거품형 고체3.56 g을 얻으며 수율은 50%이다.
단계9: (R)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-메틸설포닐)에틸)페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르
Figure pct00050
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-히드록시에틸)페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르(2.00 g, 5.02 mmol), TEA (1.52 g, 15.06 mmol) 및 DCM 50 mL를 순차적으로 넣고 아이스 배스 하에서 메탄설포닐클로라이드(1.16 g, 10.04 mmol)를 첨가하며 자연적으로 26℃까지 승온시켜 2시간 동안 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 물에 넣어 교반하고 추출하며 분액하고 유기상을 무수 Na2SO4으로 건조시키며 여과하고 농축시키며 황색 액체를 얻고 조품을 직접 다음 단계에 사용하며 수율은 100%이다.
단계10: (R)-5-(2-(2-(2(시클로프로필아미노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르
Figure pct00051
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-5-(2-(5-플루오로-2-(2-메탄설포닐)에틸)페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르(이전 단계의 조품, 5.02 mmol), 시클로프로필아민(0.86 g, 15.06 mmol) 및 DMF (30 mL)를 순차적으로 넣고 N2 보호 하, 80℃ 조건 하에서 3 시간 동안 교반 반응시킨 후 종료한다. 반응액을 물에 넣고 EA를 넣어 추출하며 EA상은 1N의 희염산으로 세척하고 수상은 탄산나트륨을 넣어 PH=12로 조절하며 EA를 넣어 추출하고 포화 식염수로 세척하며 무수 Na2SO4으로 건조시키고 여과하며 농축시켜 담황색 액체 1.69 g을 얻고 수율은 77%이다.
단계11: (R)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르의 합성
Figure pct00052
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-5-(2-(2-(2(시클로프로필아미)에틸)-5-플루오로페닐)피롤-1-일)피라졸린[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르(1.67 g, 3.82 mmol), N-tert-부톡시카르보닐-3-(4-시아노페닐)마타진(1.25 g, 4.97 mmol) 및 DMF(25 mL)를 순차적으로 넣고 21℃ 하에서 16시간 동안 반응시킨 후 정지시킨다. EA를 넣고 물로 세척하며 수상을 EA로 역추출하고 유기상을 합병하며 무수 Na2SO4으로 건조시키고 여과, 농축시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제(PE/EA시스템)하여 황색 오일형 고체 1.02 g을 얻으며 수율은 68%이다.
단계12: (R)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포름산의 합성
Figure pct00053
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포름산에틸에스테르(0.70 g, 1.34 mmol) 및 에탄올(10mL)을 순차적으로 넣고 완전히 용해될 때까지 교반하며 수산화나트륨(0.32 g, 8.04 mmol)의 H2O (5mL)용액을 넣고 70℃까지 승온시키며 16시간 동안 반응시킨 후 종료하고 실온으로 냉각시키며 농축시켜 대부분의 에탄올을 제거하고 DCM 및 H2O, 1N HCl를 넣어 pH를 3-4로 조절하며 교반하여 분층시키고 수상을 다시 DCM으로 추출하며 유기상을 합병하고 무수 Na2SO4으로 건조시키며 여과하고 농축시켜 백색 고체 0.63 g을 얻으며 수율은 95%이다.
단계13: (R)-5-(2-(2-(2-(1-시클로프로필히드라진)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포름산
Figure pct00054
실온에서, 단구 플라스크에 (R)-5-(2-(2-(2-(2-(tert-부틸카르보닐)-1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카르복실산(0.63 g, 1.20 mmol) 및 HCl의 에탄올 용액(10 mL)을 순차적으로 넣고 완전히 용해될 때까지 교반하며 32℃ 하에서 l시간 동안 반응시킨 후 종료하고 감압 농축시켜 담황색 고체 0.60 g을 얻으며 수율은 100%이다.
단계14: (R,13E,14E)-6-시클로프로필-35-플루오로-6,7-디아자-1(5,3)-피라졸린[1,5-a]피리미딘-3(3,2)-페닐-2(1,2)-피롤리딘시클로트리데칸-8-온
Figure pct00055
실온 조건에서, 4구 플라스크에 TBTU (0.68 g, 2.12 mmol), DMAP (0.034 g, 0.30 mmol), DMF (6 mL) 및 DCM (30 mL)을 넣고 진공으로 펌핑하며 N2로 치환하고 N2 보호 하에 DIEA (1.09g, 8.46 mmol)를 넣는다. (R)-5-(2-(2-(2-(1-시클로프로필하이드라지노)에틸)-5-플루오로페닐)피롤리딘-1-일)피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-포름산(0.60 g, 1.41 mmol)을 DMF(6 mL) 및 DCM(6 mL)의 혼합 용액으로 용해시킨 후 5개의 동일한 부분으로 나누고 32℃ 하에서 평균 1시간 후 상기 용액의 하나의 부분을 첨가하며 첨가 완료 후 32℃ 하에서 1시간 동안 반응시킨 후 종료하고 감압 및 농축시키며 컬럼 크로마토그래피로 정제(DCM/CH3OH시스템)하여 회백색 고체0.22 g을 얻으며 수율은 42%이다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) 5 9.85 (br, 1H), 8.30 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.67 (t, J= 6.6 Hz, 1H), 3.99 (dt,J= 14.0, 7.9 Hz, 2H), 3.90 - 3.72 (m, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.67 -2.50 (m, 2H), 2.50 - 2.33 (m, 1H), 2.21 (dt, J = 13.3, 7.0 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.14 (m, 1H), 0.90 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 0.54 (m, 2H). MS (ESI) m/z:407[M+H]+.
실시예11
Trk키나아제 억제 활성 시험
본 시험은 γ-33P-ATP동위 원소 시험 방법을 사용하여 키나아제TrkA, TrkB, TrkC에 대한 화합물의 억제 작용을 시험하고 효소의 억제 활성에 대한 화합물의 반억제 농도IC50을 얻으며 문헌에서 보도된 Trk억제제 LOXO-101은 양성 대조이고 LOXO-101은 상해 사이노커 의? 과학기술 유한회사에서 구매한 것이며 배치 번호는 SCT0142170801이다.
1. 기초 반응 버퍼
20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3V04, 2 mM DTT, 1% DMSO.
2. 화합물 조제
화합물을 100% DMSO에 특정된 농도로 용해시킨 후 자동 시료 첨가 장치를 사용하여 상이한 농도의 시험 샘플(DMSO용액)로 구배 희석한다.
3. 반응 단계
3.1 기초 반응 버퍼를 사용하여 반응 기질을 희석하고;
3.2 키나아제를 기질 용액에 넣어 부드럽게 혼합하며;
3.3 자동 시료 첨가 시스템을 사용하여 100 % DMSO로 희석한 상이한 농도의 화합물을 키나아제 용액에 넣고 실온에서 20분 동안 부화시키며;
3.4 실온에서 33P-ATP(10 μM , 10 μCi/M)를 넣어 키나아제 반응을 시작하고 2시간 동안 반응시킨다.
4. 검출
반응액은 이온 교환 여과 시스템을 통해 반응하지 않은 ATP 및 반응에 의해 생성된 ADP 등 이온을 제거한 후 기질의 33P 동위 원소 방출량을 검출한다.
5. 데이터 처리
방출량에 의거하여 상이한 농도의 억제제 시스템에 첨가한 키나아제 활성을 계산하여 키나아제 활성에 대한 상이한 농도의 화합물의 억제 작용을 얻고 graphpad prism 피팅을 사용하여 화합물 억제 IC50을 얻는다.
본 발명의 화합물의 생물 화학적 활성은 상기 시험에 의해 측정되고 측정된 IC50값은 표1을 참조한다.
표1: Trk 키나아제 억제 활성 시험 결과
화합물 Kinase
IC50(nM)
TrkA TrkB TrkC
실시예1 4.23 0.57 0.25
실시예2 3.81 - -
실시예3a 2.27 1.58 0.46
실시예3b 2.16 1.13 0.38
실시예4 12.6 - -
실시예5 7.92 - -
실시예6 2.09 0.83 0.29
실시예7a 3.20 4.04 0.58
실시예7b 2.62 0.71 0.19
실시예8a 4.01 6.19 0.76
실시예8b 1.85 1.35 0.34
실시예9 2.36 2.16 0.32
LOXO-101 5.58 1.10 0.67
참고: 표에서 "-"는 시험하지 않은 것을 대표한다.
Figure pct00056
결론: 본 발명의 화합물은 양성 약물보다 Trk키나아제 억제 활성이 우수하다.
실시예12
tel-NTRKl-BaF3, BaF3-LMNA-NTRKl 세포 성장 억제 시험
본 시험은 CellTiter-Glo 세포 증식 형광 검출 방법을 사용하여 tel-NTRKl-BaF3, BaF3-LMNA-NTRKl 형질 전환 세포에 대한 화합물의 성장 억제 작용을 시험하고 상기 세포에 대한 화합물의 반성장 억제 농도 GI50을 얻으며 문헌에서 보도된 Trk억제제LOXO-101은 양성 대조이고 LOXO-101은 HaoyuanChemexpress Co., Ltd.에서 구매한 것이다.
1. 실험 기기 및 소모품
I) PreceDo표적 등가 유전자 안정 세포주 라이브러리;
II) CellTiter-Glo세포 증식 형광 검출 시약(Promega, USA);
III) 약물 선별 96웰 전용 플레이트(Coming, Rochester, NY);
IV) 시험 화합물
2. 화합물 약물 플레이트의 제조
시험 화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM의 모액으로 조제하고 3배의 희석제를 사용하여 10mM, 3.333mM, 1.111mM, 0.370mM, 0.123mM, 0.041mM, 0.014mM, 0.005mM, 0.002mM로 희석하여 0.5ml의 멸균 dorft관(Corning, USA)에 용해시키며 동시에 동일한 체적의 DMSO 용매를 블랭크 대조로 총 10개의 농도 구배로 사용하고 약물 플레이트를 -20℃에서 진공 보관한다.
3. 세포 배양 조건
tel-NTRKl-BaF3, BaF3-LMNA-NTRKl세포주는 RPMI 1640(Corning, NY, USA)+10%의 우태아혈청(Gibico, Invitrogen, USA)을 사용하여 배양하고 세포가 재생한 후 2세대 동안 배양하여 시험한다.
4. 시험 및 데이터 처리
대수 성장기 세포(2000-2500개/웰)를 취하여 12Х8의 96웰 백색 불투명 세포 배양 플레이트(Coming 3570, NY, USA)에 접종시키고 매 웰의 체적은 l00μL이며 세포 플레이트에 약을 첨가하며(0.1μL/웰) 화합물의 최종 농도는 10μM, 3.3μM, 1.1μM , 0.37μM, 0.12μM, 0.04μM, 0.014μM, 0.005μM, 0.002μM(0.4uL의 약물을 400ul의 세포 혼합액에 첨가한 후 매 웰에 100ul를 첨가함)이고 37℃, 5%의 CO2 인큐베이터에서 72시간 동안 부화시킨 후 20 μL의 CellTiter-Glo세포 증식 형광 검출 시약을 넣어 10분 동안 방치하며 Envision Plate-Reader로 판독한다.
5. 실험 검증
약물 플레이트에 모두 용매군(DMSO만 첨가함)을 음성 대조로 사용한다.
6. 결과
Envision Plate-reader을 사용하여 대응되는 매 웰의 형광값RLU를 판독하여 얻는다. 시험 화합물 원 데이터RLUDrug와 DMSO의 대조군RLUDMSO을 그래프로 나타낸다.
Cell Viability%= (RLUDrag/RLUDMSO)*100%
Graph Pad Prism version 6.0.을 사용하여 시험 화합물의 단일 농도에 대한 세포 억제율 값을 비선형 회귀 커브에 피팅시켜 GI50값을 얻는다.
7. 기초 반응 버퍼
20 mM Hepes(pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1 mM EGTA, 0.02% mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO.
본 발명의 화합물의 생물 화학적 활성은 상기 시험을 통해 측정하고 측정한 GI50값은 표2를 참조한다.
표2: Trk융합 돌연변이 세포 억제 활성 시험 결과
화합물 Cell GI50(nM)
BaF3-tel-NTRKl BaF3-LMNA-NTRKl
실시예1 12.0 15.1
실시예2 18.0 -
LOXO-101 24.6 35.7
참고: 표에서 "-"는 시험하지 않은 것을 대표한다.
결론: 본 발명의 화합물은 양성 약물보다 Trk융합 돌연변이 성장 억제 활성이 우수하다.
실시예13
인간 간 마이크로솜에 대한 화합물의 대사 안정성 시험
부화 시스템의 총 체적은 250μL이고 50 mmol/L의 PBS버퍼(pH=7.4)를 사용하여 단백질 농도가 0.5 mg/mL인 다양한 간 마이크로솜을 함유하는 부화액을 조제하고 부화가 시작되기 전, 100 μmol/L의 시험 화합물 2.5μL와 상기 부화액 197.5μL를 혼합하여 37℃ 수욕에서 5 분 동안 예비 부화시킨 후 동일하게 5분 동안 예비 부화시킨 환원성 코엔자임II 용액(5 mmol/L) 50μL를 첨가하여 반응을 시작하며 (반응 시스템에서 종속 간 마이크로솜의 단백질 함량은 0.5 g/L이고 시험 화합물의 최종 농도는 1 μmol/L임) 37℃ 수욕에서 진탕하여 부화시키고 각각 0, 5, 15, 30, 60분 후에 꺼내어 내부 표준이 Terfenadine(양이온 내부 표준, 25 ng/mL) 및 Tolbutamide(음이온 내부 표준, 50ng/mL)인 양성 및 음성 내부 표준 혼합 메탄올 용액600μL를 즉시 넣어 반응을 종료한다. 종료된 부화액을 2분 동안 진탕하고 10분 동안 원심 분리(4℃, 16000 r/min)시킨 후 상층액을 취하여 LC-MS /MS검출을 진행하고 모액의 잔류량을 정량 분석한다(DMSO<0.1%).
부화 0분에서의 화합물의 농도를 100%로 간주하고 다른 부화 시점에서의 농도를 백분율 잔량으로 변환시키며 각 시점에서의 백분율 잔량의 자연 로그는 부화 시간에 대하여 선형으로 회귀하고 기울기k를 계산하며 공식 T1/2 = -0.693/k에 근거하여 체외 반감기를 계산한다. 간 마이크로솜의 제거율은 (CLint(μL/min/mg protein) = Ln (2)*1000/T1/2 (min)/Protein Conc(mg/ml))이다.
인간 간 마이크로솜에 대한 본 발명의 화합물의 대사 안정성 시험 데이터는 표3을 참조한다.
표3: 인간 간 마이크로솜의 대사 안정성 시험 결과
인간 간 마이크로솜에 대한 시험물의 대사 안정성 결과
시험물 번호 Remainning % (60 min) T1/2
(min)		 Clint
(μL/min/mgprotein)		 음성 대조
Remainning %(60 min)
실시예1 52.26 66.6 20.8 98.1
실시예4 88.39 217.0 6.40 108.0
LOXO-101 47.78 59.2 23.4 95.9
LOXO-195 6.70 15.3 90.6 102
참고: Trk억제제LOXO-195는 특허 WO2011146336의 방법을 참조하여 제조한다.
결론: 대조 화합물과 비교하면 본 발명의 화합물은 양성 대조 약물보다 인간 간 마이크로솜의 대사 안정성이 우수하고 약물 형성성이 우수하다.

Claims (14)

  1. 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00057

    R1 은 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, -COR5, -SO2R5 또는 -SOR5로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R5 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
    Y는 -(CH2)n- 또는 -O(CH2)n-이고;
    n은 0, 1, 2또는 3으로부터 선택되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 C1-C8알콕시기로부터 선택되며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    일반식(II)로 표시되는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 있어서,
    Figure pct00058

    R1 은 H, C1-C8알킬기, C3-C8 시클로알킬기, C2-C8알케닐기, C2-C8알키닐기, -COR5, -SO2R5 또는 -SOR5로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R2 및R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, 니트로기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R5 및 R7는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 H, 중수소, 할로겐, 시아노기, 니트로기, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 C1-C8알콕시기로부터 선택되며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C8알케닐기 또는 C2-C8알키닐기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 할로겐이며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR7, -COR7, -SO2R7, -SOR7, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -NR6R8, -NR6COR5, -COR5, -SO2R5, -SOR5, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기, C1-C8알콕시기 또는 4-10원 헤테로시클릭기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R5 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기, C3-C8시클로알킬기 또는 -NR8로부터 선택되고;
    R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 할로겐이며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, -SO2R7, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R7은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 할로겐, 히드록실기, 시아노기, C1-C4알킬기, C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 C3-C8시클로알킬기 또는 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 할로겐이며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제5항에 있어서,
    R1은 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되고 중수소, 히드록실기, 할로겐, -SO2R7또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R7은 H 또는 C1-C8알킬기로부터 선택되고;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-C8알킬기 또는 C3-C8시클로알킬기로부터 선택되며;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 4-10원 헤테로시클릭기를 형성할 수 있고;
    R3은 불소 또는 염소로부터 선택되며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 H, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기로부터 선택되고 중수소, 히드록실기, F, Cl, -SO2CH3 또는 메톡시기로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 선택적으로 더 치환되며;
    R2 및 R4는 각각 독립적으로 H, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기 또는 시클로헥실기로부터 선택되고;
    선택적으로, R1, R2 및 R4의 이들 사이의 두 개는 독립적으로 모르폴리닐기를 형성할 수 있으며;
    R3은 불소 또는 염소로부터 선택되며;
    X는 CH 또는 N으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 식(I)로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00059

    Figure pct00060

    Figure pct00061

    Figure pct00062
  9. 하기 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00063
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약물 조성물은 캡슐제, 산제, 정제, 과립제, 환제, 주입제, 시럽제, 경구 용액, 흡입제, 연고제, 좌제 또는 패치인 것을 특징으로 하는 약물 조성물.
  12. 트로포미오신 수용체 키나아제에 의해 활성 매개된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항 내지 제11항에 따른 약물 조성물의 응용.
  13. 통증, 염증, 암을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항 내지 제11항에 따른 약물 조성물의 응용.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 암은 신경모세포종, 난소암, 자궁경부암, 결장직장암, 유방암, 췌장암, 신경교종, 교모세포종, 흑색종, 전립선암, 백혈병, 림프종, 비호즈킨림프종, 위암, 폐암, 간세포암, 위장관간종양, 갑상선암, 담관암, 자궁내막암, 신장암, 역형성대세포림프종, 급성골수성백혈병, 다발성골수종, 흑색종 또는 중피종, 청소년 육종, 섬유육종, 대세포신경내분비종양, 모양세포성 성상세포종, 두경부편평세포암, 선천성중배엽신장종, 도관 샘암종, 침샘유방유사분비암종, 맹장암으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제10항 내지 제11항에 따른 약물 조성물의 응용.
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