SK287245B6 - Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu - Google Patents

Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu Download PDF

Info

Publication number
SK287245B6
SK287245B6 SK92-2004A SK922004A SK287245B6 SK 287245 B6 SK287245 B6 SK 287245B6 SK 922004 A SK922004 A SK 922004A SK 287245 B6 SK287245 B6 SK 287245B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
benzimidazole
organic layer
hydrogen
reaction mixture
Prior art date
Application number
SK92-2004A
Other languages
English (en)
Other versions
SK922004A3 (en
Inventor
Rudy Laurent Maria Broeckx
Smaele Dirk De
Stefan Marcel Herman Leurs
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK922004A3 publication Critical patent/SK922004A3/sk
Publication of SK287245B6 publication Critical patent/SK287245B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preventing Corrosion Or Incrustation Of Metals (AREA)
  • Extraction Or Liquid Replacement (AREA)

Abstract

Opisuje sa spôsob prípravy inhibítorov čerpania protónov benzimidazolového typu, ako je rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol a ezomeprazol, všeobecného vzorca (I) oxidáciou zodpovedajúceho sulfidu, s nasledujúcou extrakciou sulfónového vedľajšieho produktu pomocou vodného alkalického roztoku pri kontrolovanom pH.

Description

Tento vynález sa týka zlepšeného spôsobu prípravy inhibítorov čerpania protónov benzimidazolového typu, ako je rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol a ezomeprazol.
Doterajší stav techniky
Zlúčenina benzimidazolového typu alebo jej soľ alkalického kovu má silný inhibičný účinok na takzvané čerpanie protónov.
Vo všeobecnom význame sa môže používať na prevenciu a liečenie chorôb spojených so žalúdočnými kyselinami u cicavcov, a zvlášť u človeka, ktoré zahŕňajú napr. gastroezofageálny reflux, gastritídu, zápal dvanástnika, žalúdočný vred a vred na dvanástniku.
Inhibítory čerpania protónov benzimidazolového typu sú veľmi citlivé na degradáciu za kyslých alebo neutrálnych podmienok a na ich prípravu sú nevyhnutné zvláštne reakčné podmienky.
Spôsoby prípravy uvedených zlúčenín benzimidazolového typu boh opísané napríklad v EP 005 129, EP 066 287, EP 174 726 a EP 268 956.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I)
kde R1 a R2 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vybraté z vodíka, metoxy alebo difluórmetoxy,
R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metylu, metoxy, metoxypropoxy alebo trifluóretoxy, vyznačujúce sa krokmi
a) reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II) s oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle,
b) extrahovanie reakčnej zmesi pomocou vodného alkalického roztoku s pH v rozmedzí od 9,50 do 12,00 a odstránenie vodnej vrstvy,
c) extrahovanie organickej vrstvy z predchádzajúceho kroku pomocou vodného alkalického roztoku, ktorý má pH 13,00 alebo vyššiu, a odstránenie organickej vrstvy,
d) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z vodnej vrstvy z predchádzajúceho kroku.
Pojmami „inhibítory čerpania protónov benzimidazolového typu“, „zlúčeniny benzimidazolového typu“ alebo „zlúčeniny všeobecného vzorca (I)“ sa rozumie, že zahŕňajú tak neutrálnu formu uvedených zlúčenín, ako formu alkalickej soli uvedených zlúčenín.
Formami alkalických soli sú napríklad Mg2+, Ca2+, Na ', K alebo Li' soli, výhodne Mg2* alebo Na' soli.
Tam, kde je to vhodné, zlúčeniny benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) zahŕňajú racemickú formu alebo ich v podstate čistý enantiomér alebo alkalické soli jednotlivých enatiomérov.
Štruktúrne vzorce niektorých z týchto inhibítorov čerpania protónov benzimidazolového typu sú uvedené:
omeprazol
pantoprazol
lanzoprazol
Vhodné inhibítory čerpania protónov benzimidazolového typu sú napríklad opísané v EP 268 956, EP 005 129, EP 066 287 a EP 174 726. EP 652 872 opisuje ezomeprazol, t. j. horečnatú soľ (-)enantioméru omeprazolu.
Zlúčeniny benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) sa obyčajne pripravia oxidáciou sulfidových medziproduktov všeobecného vzorca (II) vo vhodnom rozpúšťadle.
Oxidačný krok používa oxidačné činidlo, ako je m-chlórperoxybenzoová kyselina, monoperoxyftalát, peroxid vodíka (s katalyzátorom alebo bez neho), manganistany, N-chlór- alebo N-brómsukcinimid, 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoín, 2-hydroperoxyhexafluór-2-propanol, jódosylbenzén, acetylacetonát manganitý, kyslík (s katalyzátorom alebo bez katalyzátora), ozón, peroxymonosulfát, oxid ruteničitý, perborát, jodistan, acylnitráty, tert-butylhydroperoxid, dimetyldioxírany, chlóman, amóniumnitrát céru, 2-nitrobenzénsulfmylchlorid/peroxid draselný, N-sulfonyloxaziridíny, bromitan sodný, benzoylperoxid a podobne, v rozpúšťačom systéme, skladajúcom sa z organického rozpúšťadla, ako je napr. dichlórmetán.
Vzhľadom na to, že inhibítory čerpania protónov benzimidazolového typu sú veľmi citlivé na degradáciu za kyslých alebo neutrálnych podmienok, reakčná zmes sa obyčajne pripravuje za alkalických podmienok.
Tieto alkalické podmienky môžu rozkladať akékoľvek nežiaduce oxidačné činidlo doteraz prítomné v reakčnej zmesi a môžu tiež neutralizovať akúkoľvek vzniknutú kyselinu, ak sa oxidačné činidlo spotrebuje v oxidačnej reakcii.
Hlavným problémom pri oxidačnej reakcii pri konvertovaní sulfidových medziproduktov všeobecného vzorca (II) na sulfoxidové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je preoxidovanie, t. j. oxidácia zo sulfoxidov všeobecného vzorca (I) na sulfóny všeobecného vzorca (III).
R3 R4
Vytvoreniu sulfónov všeobecného vzorca (III) dôsledkom preoxidovania je takmer nemožné vyhnúť sa a môže sa udržať na minime realizáciou oxidačnej reakcie pri nízkej teplote a obmedzením množstva oxidačného činidla.
Množstvo oxidačného Činidla je typicky nižšie ako 1 molámy ekvivalent východiskového materiálu, t. j. sulfidového medziproduktu všeobecného vzorca (II), čo má nevyhnutne za následok menšiu ako 100 % konverziu východiskového materiálu.
Obyčajne je množstvo oxidačného činidla kompromisom medzi maximálnou konverziou východiskového materiálu, maximálnym vznikom sulfoxidov všeobecného vzorca (I) a minimálnym vytvorením nežiaducich sulfónov všeobecného vzorca (III).
Okrem toho odstránenie sulfónov všeobecného vzorca (III) sa často ukázalo ako ťažké, časovo náročné a nákladné, hlavne ak je potrebná chromatografia s vysokým rozlíšením v priemyselnom meradle.
Predmetom tohto vynálezu je poskytnutie zlepšeného spôsobu syntézy zlúčenín benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I), ktorý je výhodnejší a účinnejší ako predtým známe spôsoby.
Tento vynález dosahuje uvedený predmet poskytnutím zlepšeného spôsobu prípravy zlúčenín benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I), ktorý charakterizujú kroky:
a) reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
(II) s oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle,
b) extrahovanie reakčnej zmesi pomocou vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00 a odstránenie vodnej vrstvy,
c) extrahovanie organickej vrstvy z predchádzajúceho kroku pomocou vodného alkalického roztoku, ktorý má pH 13,00 alebo vyššiu, a odstránenie organickej vrstvy,
d) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z vodnej vrstvy z predchádzajúceho kroku.
Tento zlepšený spôsob má výhodu, že prvý extrakčný krok b) odstraňuje akékoľvek vytvorené sulfóny všeobecného vzorca (III) a druhý extrakčný krok c) odstraňuje akékoľvek nezreagované sulfidy všeobecného vzorca (II), čím vodná vrstva v kroku d) obsahuje len požadované zlúčeniny benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu ľahko prečistiť na stupeň, ktorý požadujú farmaceutické prípravky.
Ďalšou prednosťou zlepšeného spôsobuje, že sa môžu použiť vyššie množstvá oxidačného činidla, ktoré dávajú vyšší výťažok požadovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) a menej nezreagovaných sulfidov všeobecného vzorca (II), pretože akékoľvek vytvorené nežiaduce sulfóny všeobecného vzorca (III) sa ľahko odstránia prvým extrakčným krokom, a tým robia ďalšie prečistenie izolovaných sulfoxidov všeobecného vzorca (I) omnoho ľahšie.
Oxidačným činidlom používaným v opísanom zlepšenom spôsobe môže byť kyselina m-chlórperoxybenzoová, monoperoxyftalát, peroxid vodíka (s katalyzátorom alebo bez neho), manganistany, N-chlór alebo N-brómsukcinimid, 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoín, 2-hydroperoxyhexafluór-2-propanol, jódosylbenzén, acetylacetonát manganitý, kyslík (s katalyzátorom alebo bez neho), ozón, peroxymonosulfát, oxid ruteničitý, perborát, jodistan, acylnitráty, tert-butylhydroperoxid, dimetyldioxírany, chloman, amóniumnitrát céru, 2nitrobenzénsulfinylchlorid/peroxid draselný, N-sulfonyloxaziridíny, bromitan sodný, benzoylperoxid a akékoľvek ďalšie oxidačné činidlo vhodné na oxidovanie sulfidov všeobecného vzorca (II). Uprednostnené sa používa kyselina m-chlórperoxybenzoová.
Uvedené oxidačné činidlo sa vhodne používa v množstve 0,5 až 2,0 molámeho ekvivalentu východiskového materiálu, t. j. sulfidov všeobecného vzorca (II).
Optimálne množstvo oxidačného činidla závisí od použitého oxidačného činidla, od konkrétneho sulfidu všeobecného vzorca (II) a od ďalších reakčných podmienok, ako je rozpúšťadlo a teplota a môže sa ľahko stanoviť odborníkom v odbore.
Vodným alkalickým roztokom v prvom a druhom extrakčnom kroku môže byť akýkoľvek vodný roztok anorganickej zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný, uhličitan sodný a podobne alebo akýkoľvek roztok organickej zásady, ako je vodný amoniak a podobne.
pH prvého extrakčného kroku sa všeobecne pohybuje v rozhraní od 9,50 do 12,00 a uprednostnené od 10,50 do 11,50.
Ak je zlúčeninou benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) rabeprazol, pH sa výhodne pohybuje v rozhraní od 10,70 do 11,20, výhodnejšie sa pH pohybuje v rozhraní 10,85 do 10,95.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu izolovať z vodnej vrstvy v kroku d) napríklad pridaním organického rozpúšťadla, ako je dichlórmetán, do uvedenej vodnej vrstvy a znížením pH, čím sa uvedené zlúčeniny všeobecného vzorca (I) prenesú do organickej vrstvy.
Zníženie pH sa môže uskutočniť napríklad pridaním vodného roztoku amóniumacetátu. Koncentrovanie uvedenej organickej vrstvy vo vákuu potom poskytne požadované zlúčeniny všeobecného vzorca (I).
Konkrétnymi zlúčeninami benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I), ktoré sa môžu pripraviť zlepšeným spôsobom podľa tohto vynálezu, sú rabeprazol, omeprazol, pantoprazol, lanzoprazol a ezomeprazol, hlavne rabeprazol.
Ďalej tento vynález taktiež poskytuje spôsob odstránenia sulfónov všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metoxy alebo difluórmetoxy, R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metylu, metoxy, metoxypropoxy alebo trifluóretoxy,
z reakčnej zmesi obsahujúcej sulfoxidy všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metoxy alebo difluórmetoxy, R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metylu, metoxy metoxypropoxy alebo trifluóretoxy,
extrahovaním reakčnej zmesi pomocou vodného alkalického roztoku s pH v rozhraní od 9,50 do 12,00, uprednostnené od 10,50 do 11,50 a odstránením vodnej vrstvy a izolovaním sulfoxidov všeobecného vzorca (I) z organickej vrstvy.
Ak je sulfoxidom všeobecného vzorca (I) rabeprazol, pH sa uprednostnené pohybuje v rozhraní od 10,70 do 11,20, výhodne je pH v rozsahu od 10,85 do 10,95.
Výhodným uskutočnením uvedeného spôsobu odstránenia sulfónov všeobecného vzorca (III) je, ak sulfoxidom všeobecného vzorca (I) je rabeprazol.
Tento vynález je doložený neobmedzujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Experimentálna časť
V nasledujúcich opísaných postupoch sa používajú nasledujúce skratky: „m-CPBA“ znamená kyselinu metachlórperoxybenzoovú, „PTBI“ znamená 2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol, „PPSI“ znamená 2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl] sulfinyl]-lH-benzimidazol (známy tiež ako rabeprazol) a „SUBI“ znamená 2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl] metyl]sulfonyl]-lH-benzimidazol.
Príklad 1
Do roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlórmetáne (688 ml), miešaného a udržiavaného pri teplote -20 °C, sa počas 1 hodiny pridával roztok m-CPBA (0,22 mol) v dichlórmetáne (330 ml), kým sa teplota reakčnej zmesi udržiavala na -20 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút.
SK 287245 Β6
Prvý extrakčný krok
Do organickej vrstvy sa pridala voda (368 ml) a pH sa zvýšilo na 10,40 pomocou roztoku NaOH (10 %). pH reakčnej zmesi sa nastavilo na pH = 10,85 pomocou vodného roztoku NH3 a z organickej vrstvy sa odseparovala vodná vrstva.
Druhý extrakčný krok
Do organickej vrstvy sa pridala voda (368 ml) a pH sa zvýšilo na 13,0 pomocou roztoku NaOH (10 %). Odstránila sa organická vrstva a do vodnej vrstvy sa pridal dichlórmetán (168 ml). Za miešania sa pridal vodný roztok amóniumacetátu na nastavenie pH na 10,50. Vodná vrstva sa odstránila z organickej vrstvy a organická vrstva sa skoncentrovala za zníženého tlaku za poskytnutia zvyšku. Uvedený zvyšok sa kryštalizoval z acetónu za poskytnutia PPSI (0,143 mol, 57 %).
Príklad 2
Do roztoku PTBI (0,25 mol) v dichlórmetáne (688 ml), miešaného a udržiavaného pri teplote -20 °C, sa počas 1 hodiny pridával roztok m-CPBA (0,15 mol) v dichlórmetáne (360 ml), kým teplota reakčnej zmesi sa udržiavala na -20 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -20 °C počas 30 minút.
Extrakčný krok
Do reakčnej zmesi sa pridala voda (368 ml) a pH sa zvýšilo na 13,0 pomocou roztoku NaOH (10 %). Organická fáza sa odstránila a do vodnej vrstvy sa pridal dichlórmetán (168 ml). Za miešania sa pridal vodný roztok amóniumacetátu na nastavenie pH na 10,50. Vodná vrstva sa odstránila z organickej vrstvy a organická vrstva sa skoncentrovala za zníženého tlaku za poskytnutia zvyšku. Uvedený zvyšok sa kryštalizoval z acetónu za poskytnutia PPSI (0,11 mol, 44 %).
Čistota získaného PPSI sa zmerala pomocou HPLC na kolóne Nucleosil 100 C18 (5 pm, 150 mm xx 4,6 mm I. D.) používajúci izokratickú elúciu s rýchlosťou prietoku 1 ml/minúta, mobilnú fázu skladajúcu sa zo 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je zmesou 0,05 M KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v pomere 2 : 1 (obj./obj.); eluent B je metanol) a UV detekcia pri 290 nm.
Tabuľka 1: porovnanie reakčných parametrov (výťažok PPSI sa stanoví po kryštalizácii a vzťahuje sa k východiskovému materiálu PTBI)
mol.ekvivalent m-CPBA výžažok PPSI % vedľajšieho produk.(SUBI)
Príklad 1 0,88 57 O Ό <0,8%
Príklad 2 0, 60 44 O *0 < 0,8 %
Na použitie do farmaceutických prípravkov by PPSI, všeobecne známy ako rabeprazol, nemal obsahovať viac ako 0,8 % sulfónu SUBI. Preto použitie prvého extrakčného kroku, ktorý odstraňuje akýkoľvek vytvorený sulfón z reakčnej zmesi, berie do úvahy použitie vyššieho množstva oxidačného činidla a tým získanie podstatne vyššieho výťažku PPSI bez nevyhnutnosti meniť postup spracovania, t. j. kryštalizáciu, na získanie sulfoxidu PPSI obsahujúceho 0,8 % alebo menej sulfónu SUBI.
Príklad 3: celková oxidácia a postup extrakcie
A. Spôsob A (s dodatočným extrakčným krokom na odstránenie sulfónov všeobecného vzorca (III))
Do roztoku sulfídového medziproduktu všeobecného vzorca (II) (0,05 mol) v dichlórmetáne (137,5 ml), miešaného a udržiavaného pri teplote -40 °C, sa počas 1 hodiny pridával roztok m-CPBA (0,92 ekvivalentov alebo 0,046 mol) v dichlórmetáne (82,5 ml), pokiaľ teplota reakčnej zmesi sa udržiavala na -40 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -40 °C 30 minút.
Prvý extrakčný krok
Chladenie reakčnej zmesi sa zastavilo pred tým, ako sa pH zvýšilo na 10,40 pomocou roztoku NaOH (10 %) a do organickej vrstvy sa pridala voda (75 ml). pH reakčnej zmesi sa nastavilo na pH = 11,10 pomocou vodného roztoku NH3 a z organickej vrstvy sa odseparovala vodná vrstva.
SK 287245 Β6
Druhý extrakčný krok
Do organickej vrstvy z predchádzajúceho kroku sa pridala voda (75 ml) a pH sa zvýšilo na 13,0 pomocou roztoku NaOH (10 %). Odstránila sa organická vrstva a do vodnej vrstvy sa pridal dichlórmetán (75 ml). Za miešania sa pridal vodný roztok amóniumacetátu na nastavenie pH na 10,44. Vodná vrstva sa odstránila z organickej vrstvy a organická vrstva sa skoncentrovala za zníženého tlaku za poskytnutia pevného zvyšku.
B. Spôsob B (bez dodatočného extrakčného kroku na odstránenie sulfónov všeobecného vzorca (111))
Do roztoku sulfídového medziproduktu všeobecného vzorca (II) (0,05 mol) v dichlórmetáne (137,5 ml), miešaného a udržiavaného pri teplote -40 °C, sa počas 1 hodiny pridával roztok m-CPBA (0,92 ekvivalentu alebo 0,046 mol) v dichlórmetáne (82,5 ml), kým teplota reakčnej zmesi sa udržiavala na -40 °C. Reakčná zmes sa miešala pri -24 °C počas 30 minút.
Extrakčný krok
Chladenie reakčnej zmesi sa zastavilo pred tým, ako sa pH zvýšilo na 13,0 pomocou roztoku NaOHH (10 %) a do organickej vrstvy sa pridala voda (75 ml). Odstránila sa organická vrstva a do vodnej vrstvy sa pridal dichlórmetán (75 ml). Za miešania sa pridal vodný roztok amóniumacetátu na nastavenie pH na 10,50. Vodná vrstva sa odstránila z organickej vrstvy a organická vrstva sa skoncentrovala za zníženého tlaku s poskytnutím pevného zvyšku.
C. Výsledky
Nasledujúca tabuľka 3 uvádza výsledky pre inhibítory čerpania protónov rabeprazol, omeprazol a lanzoprazol, pripravené dvakrát, použitím spôsobu A (s dodatočným extrakčným krokom na odstránenie sulfónov všeobecného vzorca (III)), a spôsobu B (bez dodatočného extrakčného kroku na odstránenie sulfónov všeobecného vzorca (III)).
Východiskovým sulfidom všeobecného vzorca (II) na prípravu rabeprazolu bol 2-[[[4-(3-metoxypropoxy)-3-metyl-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol.
Východiskovým sulfidom všeobecného vzorca (II) na prípravu omeprazolu bol 5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]tio]-lH-benzimidazol.
Východiskovým sulfidom všeobecného vzorca (II) na prípravu lanzoprazolu bol 2-[[[3-metyl-4-(2,2,2-trifluoretoxy)-2-pyridinyl]metyl]tio]-lH-benzimidazol.
Množstvo sulfónov všeobecného vzorca (III) a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré sú prítomné v získaných pevných zvyškoch, pripravené podľa spôsobu A alebo spôsobu B, sa meralo pomocou HPLC na kolóne Nucleosil 100 C18 (5 μηι, 150 mm x 4,6 mm I. D.) používajúci izokratickú elúciu s rýchlosťou prietoku 1 ml/minúta, mobilnú fázu skladajúcu sa zo 40 % eluentu A a 60 % eluentu B (eluent A je zmesou 0,05 M KH2PO4 a 0,05 M Na2HPO4, s pH 7, v pomere 2 : 1 (obj./obj.); eluent B je metanol) a s UV detekciou pri 290 nm. Štandardná odchýlka je menšia ako 5 %.
Tabuľka 3: množstvo sulfónov všeobecného vzorca (III) a zlúčenín všeobecného vzorca (I) prítomných v získaných pevných zvyškoch
Rabeprazol % sulfónu v zvyšku % rabeprazolu v zvyšku
Spôsob A 0,33 92,5
Spôsob B 0,78 90, 4
Omeprazol % sulfónu v zvyšku % omeprazolu v zvyšku
Spôsob A 0,26 99, 4
Spôsob B 0, 53 100,5
Lanzoprazol % sulfónu v zvyšku % lanzoprazolu v zvyšku
Spôsob Ά 4,1 100, 5
Spôsob B 11,3 97,8
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

1. Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vybraté z vodíka, metoxy alebo difluórmetoxy, R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vybraté z vodíka, metylu, metoxy, metoxypropoxy alebo trifluóretoxy, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nasledovných bodov
a) reagovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (II) s oxidačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle,
b) extrahovanie reakčnej zmesi pomocou vodného alkalického roztoku s pH v rozsahu od 9,50 do 12,00 a odstránenie vodnej vrstvy,
c) extrahovanie organickej vrstvy z predchádzajúceho kroku pomocou vodného alkalického roztoku, ktorý má pH 13,00 alebo vyšší a odstránenie organickej vrstvy,
d) izolovanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z vodnej vrstvy z predchádzajúceho kroku.
2. Spôsob podľa nároku 1, kde pH z prvého extrakčného kroku b) sa pohybuje v rozmedzí od 10,50 do 11,50.
3. Spôsob podľa nároku 1 alebo 2, kde oxidačné činidlo je vybraté z kyseliny m-chlórperoxybenzoovej, monoperoxyftalátu, peroxidu vodíka (s katalyzátorom alebo bez neho), manganistanov, N-chlór alebo N-brómsukcinimidu, 1,3-dibróm-5,5-dimetylhydantoínu, 2-hydroperoxyhexafluór-2-propanolu, jódosylbenzénu, acetylacetonátu manganitého, kyslíka (s katalyzátorom alebo bez neho) ozónu, peroxymonosulfátu, oxidu ruteničitého, perborátu, jodistanu, acylnitrátov, tert-butylhydroperoxidu, dimetyldioxíranov, chlómanu, amóniumnitrátu, céru, 2-nitrobenzénsulfmylchloridu/peroxidu draselného, N-sulfonyloxaziridínov, bromitanu sodného alebo benzoylperoxidu.
4. Spôsob podľa nároku 3, kde oxidačným činidlom je kyselina m-chlórperoxybenzoová.
5. Spôsob podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde zlúčeniny benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) sú vybraté z rabeprazolu, omeprazolu, pantoprazolu, lanzoprazolu a ezomeprazolu.
6. Spôsob podľa nároku 5, kde zlúčeninou benzimidazolového typu všeobecného vzorca (I) je rabeprazol.
7. Spôsob podľa nároku 6, kde pH z prvého extrakčného kroku b) sa pohybuje v rozmedzí od 10,70 do 11,20, výhodne sa pH pohybuje v rozmedzí od 10,85 do 10,95.
8. Spôsob odstránenia sulfónov všeobecného vzorca (III), v ktorom R1 a R2 sú rovnaké alebo navzájom rôzne a sú vybraté z vodíka, metoxy alebo difluórmetoxy, R3, R4 a R5 sú rovnaké alebo vzájomne rôzne a sú vybraté z vodíka, metylu, metoxy, metoxypropoxy alebo trifluóretoxy, z reakčnej zmesi obsahujúcej sulfidy všeobecného vzorca (I), extrahovaním reakčnej zmesi pomocou vodného alkalického roztoku s pH v rozmedzí od 9,50 do 12,00, od5 stranením vodnej vrstvy a izolovaním sulfoxidov všeobecného vzorca (I) z organickej vrstvy.
9. Spôsob podľa nároku 8, kde pH extrakčného roztoku sa pohybuje v rozmedzí od 10,50 do 11,50.
10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 8 alebo 9, kde sulfoxidom všeobecného vzorca (I) je rabeprazol.
SK92-2004A 2001-07-16 2002-07-09 Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu SK287245B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01202696 2001-07-16
PCT/EP2002/007693 WO2003008406A1 (en) 2001-07-16 2002-07-09 Improved process for preparing benzimidazole-type compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK922004A3 SK922004A3 (en) 2004-08-03
SK287245B6 true SK287245B6 (sk) 2010-04-07

Family

ID=8180641

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK92-2004A SK287245B6 (sk) 2001-07-16 2002-07-09 Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6919459B2 (sk)
EP (1) EP1409478B1 (sk)
JP (1) JP4320250B2 (sk)
KR (1) KR100914175B1 (sk)
CN (1) CN1235899C (sk)
AT (1) ATE321758T1 (sk)
AU (1) AU2002321204B2 (sk)
BR (1) BRPI0211101B8 (sk)
CA (1) CA2450433C (sk)
CZ (1) CZ304526B6 (sk)
DE (1) DE60210292T2 (sk)
EA (1) EA005773B1 (sk)
EE (1) EE05402B1 (sk)
ES (1) ES2261703T3 (sk)
HK (1) HK1069168A1 (sk)
HU (1) HU230155B1 (sk)
IL (2) IL159854A0 (sk)
MX (1) MXPA04000433A (sk)
NO (1) NO324257B1 (sk)
NZ (1) NZ530168A (sk)
PL (1) PL208291B1 (sk)
SK (1) SK287245B6 (sk)
WO (1) WO2003008406A1 (sk)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003278406A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of esomeprazole salts
CA2528993A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-23 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing 2-[(pyridinyl)methyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles and novel chlorinated derivatives of pantoprazole
JP4987477B2 (ja) * 2004-08-20 2012-07-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ベンズイミダゾール誘導体の製造方法
WO2006049486A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Dishman Pharmaceuticals And Chemicals Ltd. A PREPARATION METHOD FOR SUBSTITUTED 2-(2-PYRIDYLMETHOYLSULPHINYL)-l-H-BENZIMID AZOLES
EP1681056A1 (en) 2005-01-14 2006-07-19 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for preparing lansoprazole
GB0525710D0 (en) * 2005-12-17 2006-01-25 Pliva Hrvatska D O O An improved process for preparing of substituted 2-benzimidazolesulfoxide compounds
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
EP1818331A1 (en) 2006-02-14 2007-08-15 EOS Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ti Caret A.S. Process for the preparation of 2-[{4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl}methylsulfinyl]-1H-benzimidazole substantially free of sulfone impurity
WO2007129328A2 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Cadila Healthcare Limited Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
WO2007138468A2 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Wockhardt Ltd Processes for the preparation of lansoprazole
WO2008017020A2 (en) * 2006-08-03 2008-02-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing proton pump inhibitors
EP2069329A4 (en) * 2006-10-06 2010-04-07 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR THE PREPARATION OF BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR SALTS
EP1947099A1 (en) 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
WO2008152462A1 (en) * 2007-06-15 2008-12-18 Emcure Pharmaceuticals Limited A process of sulfoxidation of biologically active compounds
US8247568B2 (en) * 2007-06-21 2012-08-21 Matrix Laboratories Ltd Process for the preparation of pure rabeprazole
EP2022789A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-11 Farmaprojects, S.A. Process for the preparation of a gastric acid secretion inhibitor
WO2009066317A2 (en) * 2007-08-20 2009-05-28 Macleods Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of pantoprazole sodium
EP2030973A1 (en) * 2007-08-31 2009-03-04 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles
US8071781B2 (en) * 2008-11-11 2011-12-06 Syn-Tech Chem. & Pharm. Co., Ltd. Process for preparing rabeprazole sodium
WO2011109308A1 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Seattle Genetics, Inc. Methods for screening antibodies
CN104418837A (zh) * 2013-08-19 2015-03-18 长沙市如虹医药科技有限公司 一种氧化硫醚成亚砜的方法
CN104402867A (zh) * 2014-11-07 2015-03-11 烟台万润精细化工股份有限公司 一种制备埃索美拉唑杂质h和b的方法
CN104402866A (zh) * 2014-11-07 2015-03-11 烟台万润精细化工股份有限公司 一种制备埃索美拉唑杂质j和k的方法
CN104530006B (zh) * 2015-01-06 2018-05-11 江苏奥赛康药业股份有限公司 兰索拉唑的制备方法
CN104744440B (zh) * 2015-03-12 2016-09-07 常州康丽制药有限公司 雷贝拉唑硫醚的回收方法
CN110487918B (zh) * 2018-05-14 2022-02-08 中国医学科学院药物研究所 泮托拉唑钠及其起始原料中基因毒性杂质的分析方法
CN109354587B (zh) * 2018-10-18 2020-09-18 成都天台山制药有限公司 泮托拉唑钠的制备方法和泮托拉唑钠

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
KR960002912B1 (ko) * 1993-02-19 1996-02-28 영진약품공업주식회사 신규한 벤즈이미다졸 유도체
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
CN1053444C (zh) * 1996-03-20 2000-06-14 常州市第四制药厂 奥美拉唑的一种精制方法
SK283805B6 (sk) * 1996-09-09 2004-02-03 Slovakofarma, A. S. Spôsob prípravy omeprazolu
SI20019A (sl) * 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400610A3 (en) 2012-09-28
DE60210292D1 (de) 2006-05-18
PL367006A1 (en) 2005-02-07
IL159854A0 (en) 2004-06-20
AU2002321204B2 (en) 2008-05-08
US6919459B2 (en) 2005-07-19
EE05402B1 (et) 2011-04-15
CZ2004208A3 (cs) 2005-03-16
ES2261703T3 (es) 2006-11-16
CN1235899C (zh) 2006-01-11
KR20040016877A (ko) 2004-02-25
EA005773B1 (ru) 2005-06-30
EP1409478B1 (en) 2006-03-29
IL159854A (en) 2008-11-03
CZ304526B6 (cs) 2014-06-18
BR0211101B1 (pt) 2013-12-17
BR0211101A (pt) 2004-06-22
CA2450433C (en) 2010-05-25
WO2003008406A1 (en) 2003-01-30
EP1409478A1 (en) 2004-04-21
ATE321758T1 (de) 2006-04-15
BRPI0211101B8 (pt) 2021-05-25
EA200400185A1 (ru) 2004-06-24
MXPA04000433A (es) 2004-03-18
CN1525970A (zh) 2004-09-01
US20040209918A1 (en) 2004-10-21
HK1069168A1 (en) 2005-05-13
SK922004A3 (en) 2004-08-03
EE200400052A (et) 2004-04-15
NO20040074L (no) 2004-01-08
HU230155B1 (hu) 2015-09-28
DE60210292T2 (de) 2006-12-07
JP4320250B2 (ja) 2009-08-26
NZ530168A (en) 2004-08-27
HUP0400610A2 (hu) 2004-08-30
KR100914175B1 (ko) 2009-08-27
NO324257B1 (no) 2007-09-17
CA2450433A1 (en) 2003-01-30
JP2005500333A (ja) 2005-01-06
PL208291B1 (pl) 2011-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK287245B6 (sk) Zlepšený spôsob prípravy zlúčenín benzimidazolového typu
AU2002321204A1 (en) Improved process for preparing benzimidazole-type compounds
US20060293363A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles
US7439367B2 (en) Pharmaceutical process and compounds prepared thereby
EP2030973A1 (en) Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles
KR100657094B1 (ko) 티오에테르기를 술폭사이드기로 산화하는 방법
WO2007129328A2 (en) Process for preparing 2-[pyridinyl]sulfinyl-substituted benzimidazoles
NO322802B1 (no) Fremgangsmate for fremstilling av ulcerterapeutika
KR20090041023A (ko) 2-(2-피리딜메틸)설피닐-1에이치-벤즈이미다졸의 제조방법
AU2002240242A1 (en) Processes for the production of substituted 2-(2-pyridylmethyl) sulfinyl-1H-benzimidazoles

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20220709