HU230155B1 - Javított eljárás benzimidazol típusú vegyületek előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás benzimidazol-típusú protonpumpa inhibitorok, így rabeprazole, omeproazole, pantoprazole, lansoprazole és esomprazole előállítására, amelynek során egy megfelelő szulfidot oxidálnak, majd a szulfon mellékterméket vizes alkálikus oldattal, több lépésben, szabályozott pH-értékeknél extrahálják.

H

IMM-Öélk 111771 á'avitott eljárás henzimid&zol-éipustó vagy ü 1 etek e 1 öál 1 i t a sá e a

A találmány tárgya javitott élj árát benzimldazo.lt.tpvsa protonpumpa inhibitorok? igy rabeprazole? omeprazole ?

pantoprazoie? iansoprazole és esoprazole előállítására, á benzimldazol-tipnsa vegyületek? illetve alkáli fémsóik erős gátióhatást fejtetek ki az ágy nevezett protonpampára, Általános értelemben a lka ima aha tok emlősök? különősen férfiak esetén, a gyomorsavval kapcsolatos betegségek?

példáéi gyomor-nyelőcső retina? gyomorbarat? nyombélbnrat? gyomorfekély és nyombélfekély megelőzésére és kezelésére, á benzimlöszol-tiporná protonpampa inhibitorok nagy érzékenyek & savas vagy semleges közegben végbemenő bomlásra? és sajátos reakciókor élményekre van szükség előáll!15 fásak esetén, Az említett benzimldazoi-tiposo vegyületek előállítására szolgáló eljárást ismertetnek példáéi az kP-OOálzá? E?~Ö662t7? EE-Í?s72v és Eá-2ő82iá száma iratok, á találmány tárgya javitott eljárás (I) általános képlete benzfmiöazol-tipasé vegyületek előállítására - a képletben Fő és R^<: jelentése azonos vagy különböző? hídrogénatom? motozz- vagy diilaormetoziosoporé? Rj? Fő és Fő jelentőse azonos vagy különböző? hidrogénatom? metál-? motoz!-? motoz in zopoz.-,···· vagy trif 1 verető z lesöpört -? a melynek j leprán ··/j·· ......^:: 1 11 g l j jjői i - ^:: a; egy il!) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldás zenben egy ozidálőszerrel reagá ltetőnk?

b; a reakeióeiegyet 7?50 - 12?00 tartományba eső pH-értéka vizes alkálikat oldatta! eztraháljak? és a vizes fázist élté ν ο 15. t jak?

o) az előző lépésben kapott szerves fázist egy 13? 00 vagy ennél magasabb pK-értekü vizes aikálikvs oldattal eztraháljük? ét a szerves fázist eltávolítjak?

>χ·>ϊ a; előző lépésben kapott vizes; íáxisből elkülöníttök sz (11 áltálábos bio is bű vegyületét, b _írb e n z .·. m i d o. z ο 1 -1.1 ρ o só p r o t e η p ampa i ok; i b 1t ο r o k , .„benzimidazoi-iipusű vegyüietek es .... il) általános képietű vegyüietek kitej eséseken az illető vegyületeknek mind & semleges rerőéit... mind az illető vegyüietek alkáli sóit értjük, Al.káltsők lehetnek példáéi a tr ···. ta'^;'-; feb, k - és kb-sőb eiőnyesek a Mg'-- z:?; ba^:'~sŐk. .ámonnylben előtordülr.b:; az (?) általános képietű. barziro.dazoi-tieosű vegyülelö tek körébe őeienarsóznak a rácén tornák, a lényegében, véve tiszta enantiomerek, valamint az egyes enantleverek alkáliSöl ás v ^:: ) ^:: : 1 ^::

Kéhény· ilyen henzisebezői-iiposü proiononopa inhibitor szerkezeti képletét az (b), (B> , (€j és (lg képlet

IS szentel téti Alkalmas: benzinidazol-tipnsé protonpumpa int Ibi torokat 1, Sbéb f :é thék. bá l Üen 1:: AZ :.: ár- 2 b diáé <: áá - 0 ÜŐZ 2 V,: áá-vfáá Ők és br-ifáíkf számé Írások, Az nr-f 52872 számú irat az esomeprazole-b azaz az omeprazole (-)-enantiomerjének zü aaagnáz ina Apját, -ismer tét a, it ( : ))-: ( , :: <

Az II; ált alános képietű bor zzniöaxoi ·· t inasé vegye leteket iápábzsazr ügy üilitánk. ellp kegy egy (1)1) áitálángs képietű. szul.tiő: intermediert alkalmas oldószerben ezidáiunk (lás d aa 1,, _:: r e a kc 1 őv a zi a t e ti > _:: az oxidálási iepésáen alkalmazható ozidálőszevek péld á η 1 me t a - k 1 o r p e r o z i b a η z o e s a. v, no η ο p e r οχ 1 ital á th id r o g inger oxid jkata 11 záror ral vagy a: inélkül) > germanya:nábok_? khklhr- vagy >bb~szrrkbi.nimid:, 1, ő-bibröm-ő ₇ t -őinét ilidd a n t o lap 2 - h i dr op e r o z i b e x a f 1 no r - 2 -pr ο p a no 1j o d e z i 1 b e n zol, mangán Isii ;--aoetiiaoeton_f oxigén, (katalizátorral vagy a nélkül)y ózon, peroxl-moroeesrif i t j r ü t én ien- t et rovib, per be r á tρ e r j o da t, a o a 1 ~ n i 1 r á t o k, t ere -b u t i 1 b 1 d r op e r o z lap ' dinetll-bÜGXiráuoip ' nivéül:érit, óéra :ünoaisrső:n;in:m--ni.f ráíty > ❖ :<· <·

- η 11 r oh e n 2. ο 1 ο ζ η 1 f i a i 1 - k 1 ο r 1 o / k á. 1 i on ~ s ζ epe r ο x 2 d, 2- : : ·.; ki o rd.ioxaziridé.neib nátr inm-brorit., benzol 1 -pezoxid: stb.., szerves oldószer e, például diklórmelánt tartalmazó oidöszar rendszerben.

Mivel a benzimiöazoi-típust protonpumpa inhibitorok vagy érzékenyek a savas vagy serleges korolmér?yek között végbemenő boriiéra, a reakoioelegyet alva Iában bázikus körülmények kőzett dolgo zzék tel,, űws ná:zé.kus körülmények között bármilyen, a reá kőibe! egyben rög jeles levő némáivá•0 napos oxihálöszer eibomiik, ea tármilysn, az oxidálási lépésben az oxidáiőszer fogyása soráé képződő sav semlegosltÖÖáiO 7 p ^: a az oxidálsz 1 reakcióban a fő problémát a íil; általános képlete szultld intermedier il) általános képlete szeltoxiő-vegyeietté való átalakítása során a thloxidálás, azaz az Π; általános képlete szolioxidok (111) általános képleté szol ionokká történő oxzöelása jelerifi(lásd a 2, reáJdzibvázlőtot:): 1 2 1:2 -- -0 -2 -2 2:) 2 . )2_: p 2 22··- 22:: 2 (111; általános képlett szulfonok téioxiőáiás köké vetkeztében való képződését majdnem lehetetlen megakadályozni, de rinimalizát.haéő úgy, hogy az oxidálási reakciót alacsony hőmérsékleten hajijuk végre, és korlátozzuk az oxidáiőszer menny1cégét, Az oxiááiészer mennyisége tipikusan 1 róiekvivaiansnéi kevesebb, a kzindeiási anyagra, azaz a iili általános képleté szolfid intermedierre vonatkoztatva, ami a k iinőu ias i anyag e 1 ke rt: ihe t é t l éné l itők-náz álaosonyabb konverzióját eredményezi. Az oxidálószer mennyisége zenno zárint knrproro.oszerot képvisel a. kiindulási anyag maximális konverziója,· az (1) általános képleté szeifoxa.dok le maximális képződése és a nemkívánatos illit általános képleté ásoifonok minimális képződése között, ezen kivé! á ; III) általános képlete szuifonek eltávo1,1 láss gyakran boeyolelónak,· időigényesnek és költségesnek h 1. 2 ο n y n 1t, k ü i ön ő s e rt , ha n a g y t e 1 j e s i t mán y ü kromát c gráf 1 ára vsn szükség ipa r 1 méze bekben., á találmány célja egy; beüzlmidazol-txpüsű vegyületek szintézisére szoicálő javított eljárás biztosítása, amely megfelelőbe és hatékonyabb, miüt a korábban lemert eijsráSOK,

Ά fenti célt az }!} általános képletű benzimidazoitipüsü vegyületek előállítására: szolgáló olyan javított eljárás kxdoigozásavai ártok el, amelynek során

a) egy (11) általános: képletű vegyűletet egy albalxsae oldószerben egy oxidáiősxexrel reagáltatunk, hl a reakción legyet 0,50 - 11,00 tartoxsányba eső pü~értákO vizes alkálikos oldattal extrásé! jak, és a vizes fázist élt á v o111 j ck, ο; az előző lépésben kapott szerves fázist egy 13,00 vagy ennél magasabb pE-értékü vizes aikáxikus oldattal ext™ raháijuk, es a szerves fázist eltávolítjük,

d) az előző lépésben kapott vizes fázisból elkülönítjük az Ói) általános képletű vegyűletet,

E javított eljárásnak előnye, begy az első extrakólés hí lépesben, bármely képződött (111) általános képié tű a sablont, míg a második extrakcxős ej lépésben bármely el nem reagált (11) általános képiétű saslfi.dot eltávolítunk, így a d} lépésbe vitt vizes fázis csak a kívánt ·!) általános képletű benzimj.daaoí.-tIposil vegyületeket tartalmazza, amelyek könnyen tisztíthatok olyan mértékig, amilyen a gyógyszerkeszt tmén vekhez szükséges, a javított eljárás további előnye, begy nagyobb menynyiségü oxiőálószer aikalmaznatő, ami a kiváró ülj altaiá30 nos kepier.5 vegyületek nagyobb hozamát és kevesebb el nem reagált (ll) általános képletű szülfldot eredményez, mivel a képződött nem kívánatos (111) általános képletű sznifonok könnyen eltávolithatők az első extrákéi órai, ami sokkéi az elválasztott (1) általános képietű könnyebbé tesz1 szülfoxidók további tisztítását,

A fenti javított eljárásban al ka Írna zható oxldái.oszerek a meha-kiőtperoxibenzoesa.v, nonoperoxiftálát, hidrogén5 peroxid (katalizátorral vagy a nélkül}, persmnganátok, N-klőr™ vagy b-btöm-sznkoiolmré_; 1 , 3-dibróm-5, 5-dimetilb i d a a t o in , 2 - h i d r o pe r ο x i h a x a f I ο o r - 2 - ρ topa. no 1, j o ó o z i 1 b ο n zol, mangán ( 111 ? -acet iiaceton, oxigén íkatalizátorral vagy a nélkül), ozon, peroxi-monoszuifát, ruténium-tótroxid, 10 perborát, pari ódat, aori-nitrátok, ie.zc~butiIbzOroperoxi.d, d lm e 1.11 - di ο x i rá nők, b i ρ o k I o r i t, cári w- avaron i um - n .1 fc r á t, 2 - n 11 r ebe η. z ο 1 s z u I f 1 n I 1 - k 1 o r i d / ká I i um - szuper ovid, P- s z u 1 f o niioxazirléinek, nátrium-oromit, oenzoil-poroxid vagy bármely más, (IX) általánsa képietű szvifidek oxidálására állá kalmas oxidálószer. Előnyösen metu-kiérperoxiberzoesavst alkalma kunk , .az oxidáloszert célszerűen 0,5-2,0 nöiekvivai.ens mennyiségben használónk a kiinouiasr anyun, azat a (il; általános képietű szudfidok rvennyzssgóre vonatkoztatva, Az oxidélőszer optimális mennyisége az alkalmazott oxi20 dálöszer típusától, az adott (XI) általános képietű szül™ fintól és a további reakciókörülményektől, Így az oldószertől és hőmérséklettől függ, és egy szakterületen jártas szakember könnyen meg tudja állapítani.

Az első és második extrakciós lépésben alkalmazott 25 vizes alkálikus oldat lehet egy szervetlen bázis, igy ρόζο á η 1 né t r i w- h i d. r ο x i d, ká 1 i o m - h i dr ο x 1 d, n á t r i um- ka t be n a f stb. vizes oldata,· vagy pedig egy szerves bázis vagy ammónia vizes oioata, és első extrakciós lépést általában 9,50-12,00 pH 30 tartományban, előnyösen 10,50-11,50 pH tartományban hajtjuk végre. Ha az előállítandó (I; általános képietű benzzmIda zol-ripasa vegyület rnbeprazole, a pH előnyösen 10,10

- 11,20, még előnyösebben 10,55 - 10,55 tartományban van.

áz -1} általános képletű vegyületek a d) lépesben peleied. úgy választhatok el, hogy a vizes éle lehoz egy szerves oldószert, példáéi dikiormetánt adónk, le csökkentjük a pH-t, ezáltal az ( 1; általános képletű vegyületek át5 kerülnek a szerves fáéitea. A pH csökkentését végezhetjük például vizes aszoöniusv-scetát-eldat adagolásával. á szerves fázis vákuumban végzett nepárlásávai azután a kívánt (11 á11a1áne s képle t ü vég yü1ete kef kapj a k.

A találmány szerinti, javított eljárással eidáliishatö benz.imidazoi-tlpusü vegyületek a rabeprazoie, omeprazoie, pánteprazole, lansoprezele és esomeprazele, különösen a rabeprazele..

A találmány tárgya továbbá eljárás (Ili· általános képletű szni fonok -· a képletben R~ és H'^? jelentése azonos vagy különböző, és jelentése hidrogénatom, metoxi- és di.f 1 uormetozzoaoport közül van kiválasztva, ki, 55 és A³ jelentése azonos vagy különböző, és hidrögébatöm, metil-, netoxi.····, motoz zpropozi· és éritiuorezoxicsoport közül van kiválasztva - sltávolitásása (1) általános képlete szültoxidokat - ahol Rj, Ry Ft, fő es 5' jelentése a fent megadott - tartalmazó reekcióelegyhől, amelynek sorén a reskciéeieeyet :5,50 — ÍR, gty előnyösen 10,50 - 11,50 tartományba eső pH-értékű vizes sikálloidattal extranáljuk, a vizes fázist eltávolítjuk, és a szerves fázisból elkülönít· jük az íI) általános képletű szolforidokat., ka az (1) általános képletű szslfoxia raheprazole, a pH előnyösen 10,70 - 11,zü, még előnyösebben 15, s5 - 10,75 tart omá n y b a n v a n..,

A (111) általános képletű szülfonok eltávolítására szolgáló eljárás egy előnyös megvalósítási módja szerint az előállított (15 általános képletü sznlfozlö raheprazole.

XA

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük, a korlátozás szándéka nélkül .

Az alábbiakban ismerteteti eljárások leírásában a 5 kővetkező záriditézeket alkalmaztak: ,,m-00B3b jelentesz méla-xiorparbonzoesav, ,,PTHl^?y jelentése 2- ({ [4~-p-metoxzp ropom 11 - 3 -®e 111 - 2 ~n 1 ·; 1 dl et 1 j ma 111111 ο} - 1 öt-r z i mi d a z e 1 ..· ö/lt/ö jelentése 2--1 í (4--- 1 o-'-metemipropoxij-3-mettl.~2-piri~ diniljmet ilj szel kinti) -1 h-benziml. oszol. (rabepzazoi nézőn bl is ismert) , vai szent .köOBP 2- 11 14- 1 3-neiox i.propox 1 :-3-®.e 1 -/ti I----2---02 riölnil teeti löszül leni 1 /—1 h'-benzi:m.idazö2 ,

1példa iák mól kiöl 603 ml dikiémetánnai készült oldatához keverés közben, -23 'C-on 1 óra alatt hozzáadjük 3,22 mai e-dn-da. 3 30 mi dl kiőrmetánnal, készült oldatát, miközben a reakcióéiegy aőrérsékletét -23 ^<;2~cn tartónk, A reákozdelegyet -20 ''G--on 30 percig keverjük,

Claims (3)

Első extrakcios lépés I < ..S :,..nl:::: > sppw fázisboz 3B0 ml vzssb nöünkk ém a oh érté23 két is töm,s-os daád-oidatzal 10,46 értekre emeljük, Ezntán a reákóláélégy oh-jár vizes ammoniaoldsttal 10,85 értékre állítjuk, és a vizes fázist elválasztják a szerves fázisp· g ...... Ma esd 1 k e X tf akcióslépés 25 á szerves fázishoz 350 ml vizet acnnk, és a pH értékét lö töm..Ö-os HsOH-oidatbal 13,0 értékre emeljük, A szerv es fázist eltávolító n k, és a vizez fázisΗo z 16 3 mi d1k1o rmetánt adunk. Hantán keverés közben 10,53 pH-azték eléréséig vizes amméoium-acetát-olöa/ol. adagolunk, A vizes fázist 53 eitsvolitjnk a szerves fázis mellől, és a szerves fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, igy egy maradékot kapunk., A kapott maradékot aoetonböl kristályosítjuk, igy 0,143 moi (6lkjlI’rSi'-'t TsgUül, A: ) t ( 3( I ) :: 3 (

1, táblázat

Reá fc c répa romé te re fc ö s s r e he s o ni í tá. s a ‘üköd hozam a kristályosítás után, a kiindulási BiPl-ru vonatkoztatva)

m-CFBA. mólekvivalens PPS1 hozás; bellektermék (SUBlí i 1, példa. 0, oá 111 io, ál 2, példa o.......0,60 lel 10, ál

Á C VOg V SS erX&S5 X tden VSX SiöSt S X tét 3.0 Sd X' 3..1-0 X A.í.d ·3 S 3 náláébcs: a PPSl, amely áltsiánesan rabscrascle néveo. ismém, nsa tartalmastar. o,8A-nái több 3UH1 cxclfont, Exéri as első exsrakciés lépés alkalmasésa, amellyel. a reakcix5 eiegyböl eltávokitjuk & Képződött ssuiiont, lehetővé resxx, begy usigyobb meooyiség'ü csacsi is csat éassnáijuak, igy leüvegesen. nagyebb PPSa-hosamet éraak ai,· acél ad 1 begy a te!···· dolgosáéi eljárást, ásás a krístalvésitáss meg kellene váitestálni abhex, begy 0,8i--nél kevesebb alibi sxulfont tar10 talmaxé Piai s siti taxidét kapj arám

3, példa: Általános oxidációs és exfcrakciós eljárás .a, A mdPa xer :: pacié a eAtratcxoe xeeéssea a : ;. a .í j s.rts.vanes képi etü a süliének „el tivolitásdra

0,0t mai :ll) Itta léséé képietü ssulfid intermedier

IS 137,5 mi dlklősmetannal késstit, -40 '^:;ö~os cldaráhox keverés ti teán 1 éra alatt héseáadjnk 0,32 ekvivalens 00, 045 mell m-CPSA 52,3 ml dl ki érmet a csel késstit oldatét, mi rostos a hőmérsékletet -4 0 ^;Ρο.:·. tartjuk, A reakcióéi egyet

-40 ^<;C-on 30 percig keverjük,

20 El se extradelés lépés

A reá ke.· ősi egy bűt ősét leállítják, mielőtt a pb-i

10 teás, i-cs dada oldattal 10, 50 értékre növeljük, es a sserveé résséhea 75 ml vitet adunk, A reakcióé légy pH-ját vixes Nfíd oldattal 11,10 értékre állítjuk, és e vixes ráta síét alválaextjuk a sserves isssétdl.

Mae: oá 1 k e xt r a k c 1 6 s 1 ép é a

As élesd lépésben kapott sserves iáxishcx 75 mi visel adtok, és a pH értékét 10 tér.d^::-es daOH altatta! 13,0 értékre állít juk:, A éserves taxist el téve!i t jak, és a vitás

30 iasishos ét _:?.χ dikiérmetént adunk, A pH-Ι. keverés késben: vixes ásásom χ n.m·- aee t át - e 1 dd t a da gé I ás ava s ke r ü ipá i.d 1 I 10 , 4 4: értékre áiiitjuk, A vxsea .faiisi eltávolítjuk a sserves lésbe,cl, és a sserves iénst: csökkentett. nyomásén bedérőlkuk,·_:: pgy b APSág;jbmrab eke2;j kapna, k <s_:ν 1 ο)_: 1 ό_: , ;7;:(ί 1 (7^:;ο(ό)) 1 )17(7 Β) Β mó d ο χ e r: ρ 1 u s ο , e χ. t r a ke 1 ό a. lépes né s kö I a )11I) á .1ta1 á η o s kép lp tü ss a 1. f őx>k el távol 1 Sasára.

B_f05 reé (XX) általános képleté ssül fid Intermedier 137/5 mi dl.kiörmotánna.i késsült,· -40 tl-os oldatakor keverés k o s be η 1 é r a alatt he s s a ad j o. k 0, B 2 e ke 1 v a 1 e n s ·( 0 _Λ ο ! 5 nőid r-ülBA ük, 5 ad, dó kló nme teánál késtül.t oldatát, mikdsben a hőmérsékletet -40 bl-ot tartónk, A reakcsbeiegyet --40 bl-on 30 percig keverjük,

Sxtrakoids lépés

A reakclóelegy hűtését leállítónk, mielőtt a ph-t 10 tett 1-os PaOH oldattal 13,0 értekre növeljük, és a sserves fáxishos 75 ml misét adunk. A aserves sásist eltávolítjuk, és a vitás fásd.shoe 75 ad, olt lémé tánt adunk, A pk-f keverés késben, vlses aamsóniom-aoetát-oldat adagolásával körülbelül 1.0,50 értékre állítjuk, A vlses fétist eltávolítóok a sserves fétis arai löl, és a sserves lesiet csökkentett nyomáson népérőljak, Így sstiara maradékot kapónk,

C) Eredmények

A.s alábbi 5. tojnia tatban össsafogial tok a rabomratőle, omeprasoie és lansopr a sóit- protonpumpa inhibitorokra vonatkoso, es A mddsterrel (plüss entrakolda lépessel! ,· Illetve a B mödsserrel iploss extrakclds lépés nélküli végsőt t old állítási eljárással kapott ererbaen veket, kabeprasole oldal11 sásékor kiindulási (XX)- általános képletü esni!iáként 2- ( f ( 4- i 3-a.etdxlpr opoxs ) -3-metrl-2~ps.rsdlns 1 j neki i i tio} - bd-benslmiáa sói t; omeprasoie eléé..1.11 fásé hot kiindoláss fii} ástalános képietű ssül fádként 5-motoxi-s- (( fi-meteri- 3, ö-dimetil-i-piridinillmetilItioj 1 u- b e n s 1 mó. o a s ο 1 s ; 1 a n s op r a s ο 1 e a 1. Ö á 1.111 á s a b o s k s 1 o da lási (XX) ál ta 1 ános képletü s tu .1 f i dóén f 2 - (( f 3 -ne t 1 1 -1 - (2, 2,2tri f 1 uor etoss ) -2-pír idini 1 lmot is) tio) --lóban smidasoi t adΟ 4 bb 4.

MlWftanfc ( (4 7/7' - 7 77' :7/(77- 177^: 77 i 44 7 - -- 4/4::--//4 7

74 4 és m módszsrreI kapott szilárd maradékban jelen(evő 470) áiteiános képletö szó 1 ionok as az 4; általános képletö reerőietek mennyiségét Bt Ló ntáán; dosö.eosil 100 Cd, ö í 0 nm _Λ I10^: mm k 7 á > -0 rmö: ö: s ni spo s _? 1 isi Op er r s@l« ss e g goi részeit izokratikns eloslással betároltuk oogo a mobil fázis 40 tárt, 7 A. eloenst és ér tértit B elnenst tartalmazott (A elnens: 0, OS mol/l-es KH444 és 4 07; ;sok./1 -es bagiidk 24 tértogetarányö siegys, p'fí~7? B elnens: metanol 4 a detektálást ÜY ténnyel 200 nm-nái. fékeztek, A stanoard deriaoió Bornál kiáébbó (04( /-- ........ - ( (7/ ^:: / / -4 / 1 /

2, példa / f á, 26 iűé HBl Ί606 Pl dlfcidtmeiénmaLjM öIdátátex

ÍO teve r és közben , 20 Ί-οη 1 óra alatt hozzáad. juk 0, lö mól m-CFBA 260 ml _: öifciérmetánna.i készült oldatát, miközben a reakcideiegy Homár sékietét -20 fei-on tart jut. A reakoiöeiegyet -10 ^<:2-om 30 percig kavarjuk.

Extrakelés lepda

A reakcióélégyhez Ott mi vizet aáuck, de a pH áriéköt 10· tömli-Os aaöH oldattal 12,0 értékre emeljük, A szerves lázast eltávolítjak, os a vizez fázishoz 162 el dihomozást adunk, kzuháo keverés rézben vizet azuadao.uza-aceiát-aloaaot adagolunk, migo a 10,50 pH-értéket el nem érjék. Ezután a vizes fétist el távol 1 tjük a szervez fázis m.eiiél, és a szerves fázist csökkentett nyomáson répáról jak, Így egy maradékot kapunk.. A kapott maradékot azét ónkéi kristályosít· gmk, otgy tg id mód jééil PPBi-é kanunk,, ,á kapott PASI tisztaságát HPLC útján, Hnoleosii 100 öld töltettel ellátott oszlopon 1> ára, 150 mm x 4,0 mm) mergut, 1 m.z/pero se.öessogp<e.r izesczattkus eiuarast árkán^-” ma z va. A mobil fázis 40 to r f,r A - e1ne rmod 1 és 60 té r f.% B- elaensödl áll, A-elnens; 0,0 5 mo'i/1 Kínáit és 0,0.5 mol/1 ásdiklb 2:1 térfogatarányú elegye, ρΗ-Α; S-einens: metanol, betektálééidi-ténnyé 1 2á0 nemnél,..... il 1 ríni · t' z .

3, táblának

A kapott szalard maradékba?'! jelenlevő <Xil) altsianea képietű szül fonok és (X) általános képietű vegyületek mennyisége