CN1642930A - 手性2－甲基－4－保护的哌嗪的立体选择性烷基化 - Google Patents

手性2－甲基－4－保护的哌嗪的立体选择性烷基化 Download PDF

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Abstract

在一个示例性的实施方案中，本发明描述了一种通过新型选择性烷基化方法以高立体化学纯度合成下面的化合物(I)和类似的化合物的方法。

Description

手性2-甲基-4-保护的哌嗪的立体选择性烷基化
                       发明领域
本申请公开了使用由无机碱催化的反应对手性2-烷基-4-保护的哌嗪进行立体选择性烷基化。本申请要求2002年3月29日提交的系列号为60/368,707的美国临时申请的优先权。
                       发明背景
手性胺与烷基化化合物的立体选择性烷基化是有机合成中的重要反应。通常，适当的离去基团位于烷基化化合物上，该烷基化化合物然后与手性胺在碱的存在下反应。碱吸收副产物酸。适当的离去基团包括诸如卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等的片断。一般来说，使用的碱是有机碱，比如叔胺。适当的有机碱的实例是吡啶、三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、2，2，6，6-四甲基哌啶(″TMP″)等。因此，例如，J.Tagat等人在Bioorg.Med.Chem.，(2001) 11，2143-2146中描述了如下流程图1所示的合成，其中TMP用作烷基化反应中的有机碱：
Figure A0380738800091
                       流程图1
2000年5月1日提交的系列号为09/562814的美国专利申请(现在是US 6391865，其在此引入作为参考)公开了以下制备式VI化合物的反应。式VI化合物是合成式VII化合物的中间体，后者在上述′814专利申请中也已经提到过。
Figure A0380738800101
′814专利申请公开了作为CCR5受体拮抗剂的式VII化合物。已知CCR5受体拮抗剂可用于治疗爱滋病及相关的HIV感染。已经有报道说CCR5受体可介导在炎症性疾病，例如关节炎、类风湿性关节炎、异位性皮炎、牛皮癣、哮喘和变态反应中的细胞转移，该受体的抑制剂预计可用于治疗这些疾病，以及其他炎症性疾病或病症，例如炎症性肠病、多发性硬化、固体器官移植排异反应和移植物对受移植者疾病。考虑到CCR5受体拮抗剂的重要性，制备这种拮抗剂和/或其中间体的改进方法始终是令人感兴趣的。
在胺的立体选择性烷基化中有两个重要的标准。第一重要的是高产率地获得希望的产物，其次是生成高手性纯度的产物。因此，例如，在流程图1描述的反应中，原料有两个手性中心，分别是R和S构型。人们理想的情况是，愿意高产率地获得产物式III的化合物，同时优选尽可能高地(在上述特定的反应中)得到(S，S)构型产物。(如所标明的，一个手性中心在反应过程中反转)。这也可以描述为反应的高立体选择性或者高选择比。在其中用有机碱作为催化剂的反应中，如上述流程图1所示的反应中，产物的收率为约50-65％，希望的(S，S)异构体与不希望的(R，S)异构体之间的选择比为3∶1。这就需要另外的分离步骤，成本将因此而增加。因此，用最少的附加工艺步骤(如果必要的话)，获得较高的所希望的异构体的选择性，优选还具有较高的收率是非常理想的。
                       发明概述
在一个实施方案中，本发明教导了一种制备式VIII化合物的立体选择性烷基化方法：
Figure A0380738800111
其中X是芳香环上的取代基，
n是1-5的整数并表示X部分的数目，
X部分可以相同或者不同，每一个X均独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和杂芳基；
Z选自烷基，烷氧基烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基和芳烷基；
所述方法包括：
(a)在无机催化剂存在下，使式IX化合物在溶剂中：
其中，X、n和Z定义如上，Y选自烷基、卤代烷基、或者芳基，所述芳基任选被烷基、硝基或者卤素取代；
与式X的化合物反应：
Figure A0380738800122
其中，G选自烷基、卤代烷基、烷氧基、芳基、芳氧基和芳基烷氧基，和
(b)通过用酸或者碱处理除去-C(O)-G基团。
本发明的方法，当Z＝CH2OMe时，通过使用无机催化剂而不是有机碱，令人惊奇地高产率地生成希望的式VIII化合物(这意味着以式IX化合物的摩尔量计收率至少为50％，且具有高的优选的立体化学含量(在这一情况下，这意味着相应的R，S立体化学与S，S立体化学的摩尔比为至少约2∶1))。事实上，大多数情况下，如实施例部分所示，当Z＝CH2OMe时，本发明的方法在式VIII化合物中所获得的相应的R，S与S，S立体化学比超过90∶10。在式VIII中表示的R，S和S，S立体化学中，假定Z在命名规则中优先于芳基。当Z＝甲基时，希望得到同时也真正得到的主要异构体是S，S。当Z＝甲基时，式VIII化合物中S，S和R，S的立体化学如下所述，其中字母S和R表明在相应的所标明的手性碳原子上的立体化学：
本发明手性胺，特别是手性2-烷基-4-保护的哌嗪的立体选择性烷基化会导致高产率和高立体选择性。如上所述，由式VIII表示的化合物是制备CCR5受体拮抗体所需要的中间体。因此，本发明提供一种有效的制备这种CCR5拮抗剂的方法。
在另一个实施方案中，本发明公开了一种由相应的2-甲基哌嗪高产率地选择性地制备单-4-保护的-2-甲基哌嗪的新方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪与约1摩尔当量的保护试剂在溶剂中反应，该反应通过酸催化剂或者碱催化剂催化。这种单-4-保护的-2-甲基哌嗪的一个实例是式X的化合物。术语″选择性地制备″是指制备4-保护的-2-甲基哌嗪时，在4-位上的保护与在1-和4-位上同时保护相比的择优区域选择性保护至少为约80％，且与保护在1-位上相比，至少95％的择优保护在4-位上。
                       详细说明
在一个实施方案中，本发明公开一种新型的易于使用的以高产率和高立体化学纯度制备式VIII化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开一种新型的选择性地单一保护2-甲基哌嗪4-位上的氮原子的方法。
以下阐明本发明用于制备式VIII化合物的方法，其中式VIII的化合物具有如下定义：X＝CF3，n＝1，Y和G定义如上，且Z＝-CH2-OCH3：
Figure A0380738800141
式XI化合物的制备如下：
式X化合物的制备如下：
其中G定义如上，M是-Cl、-OCOG或OC2H5。式X化合物的合成已经由B.M.Baroudy等人在WO 0066558中报道过，其公开内容在此引入作为参考。但是，其中使用的方法十分冗长；另外，为了在单一保护的过程中获得希望的选择性，Baroudy等人不得不使用繁琐的方法。本申请人现在可以更加简单地以希望的选择性完成单一保护，如说明书下面的内容中所述。
类似于式XIV化合物的制备，可由式XVI和XVII化合物制备式XV化合物，之后，把XV转化为式VIII化合物的类似物，其中Z现在为甲基：
再一次，象制备式XIV化合物一样，在上述反应中使用无机碱来制备式XV化合物，且发现与使用有机碱相比，就收率和立体化学含量而言，使用无机碱具有明显的优点。式XVI和式XVII化合物可如B.M.Baroudy等人在WO 0066558中所述的那样制备。在以下实施例部分中提供详细内容。
虽然在实施例部分详细描写了对于本发明方法各种步骤优选的反应物和反应条件，但以下对其详细内容给以概述。
以上以及整个说明书使用的以下术语，除非另有陈述，应该理解为具有如下含义：
″烷基″是指脂肪族烃基，其可以是直链或者支链，在链中包括约1-约20个碳原子。优选的烷基在链中包含约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中包含约1-约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基比如甲基、乙基或者丙基连接到直链烷基链上。″低级烷基″是指在链中具有约1-约6个碳原子的基团，其可以是直链或者支链的。术语″取代的烷基″是指烷基可以被一个或多个取代基取代，这些取代基可以相同或者不同，每一个取代基均独立地选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、羧基以及-C(O)O-烷基。适宜的烷基的非限定性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，三氟甲基，苄基和环丙基甲基。
″芳基″是指包括约6-约14个碳原子，优选约6-约10个碳原子的芳族单环或者多环环系。芳基可以任选被一个或多个″环系取代基″取代，这些环系取代基可以相同或者不同，并且如本发明所定义。适宜的芳基的非限定性实例包括苯基，甲苯基，氯苯基，和萘基。
″芳烷基″或者″芳基烷基″是指芳基-烷基基团，其中，芳基和烷基如先前所述。优选的芳烷基包括低级烷基。适宜的芳烷基的非限定性实例包括苄基，苯乙基和萘基甲基。其通过烷基与母体部分相键接。
″杂芳基″是指包括约5-约14个环原子，优选约5-约10个环原子的芳族单环或者多环环系，其中一个或多个环原子是不同于碳的元素，例如氮、氧或者硫，它们单独或者组合存在。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。″杂芳基″可以任选被一个或多个″环系取代基″取代，这些取代基可以相同或者不同，并且具有本发明中的定义。在杂芳基根名之前的前缀氮杂、氧杂或者硫杂(噻)是指分别存在至少一个氮、氧或者硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可以任选氧化成相应的N-氧化物。适宜的杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、喹啉基、吡唑基、咪唑基、噻嗯基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基等。
″卤″是指氟，氯，溴或碘基团。优选氟、氯或者溴，更优选溴和氯。
″卤素″是指氟，氯，溴或者碘。优选氟、氯或者溴，更优选溴和氯。
″酰基″是指烷基-C(O)-基团或者芳基-C(O)-基团，其中烷基和芳基如先前所述。其通过羰基键连到母体部分上。优选的酰基包含低级烷基。适当的酰基的非限定性实例包括乙酰基，丙酰基，丁酰基和苯甲酰基。
″烷氧基″是指烷基-O-基团，其中烷基如先前所述。适当的烷氧基的非限定性实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，苄氧基和庚氧基。其通过醚氧键连到母体部分上。
″芳氧基″是指芳基-O-基团，其中芳基如先前所述。适当的芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。其通过醚氧键连到母体部分上。
″烷氧羰基″是指-C(O)O-烷基，其中烷基如先前所述。其非限定性实例包括甲氧羰基，乙氧羰基，苄氧羰基等。
术语″卤代羰基氧烷基″是指诸如烷基-O-C(O)-卤的基团，例如，氯代甲酸烷基酯，例如氯甲酸乙酯，氯甲酸苄酯等。
″环系取代基″是指与芳环体系或者非芳环体系相连的取代基，其例如替代环系上的可用氢。环系取代基可以相同或者不同，各自独立地选自烷基，芳基，杂芳基，芳烷基，烷芳基，杂芳烷基，烷基杂芳基，羟基，羟烷基，烷氧基，芳氧基，酰基，芳酰基，卤素，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基和芳氧基羰基。
为了制备式XI化合物，使式XII化合物与式YSO2Cl的磺酰氯在适当的碱的存在下反应。反应中任选使用溶剂。YSO2Cl的非限定性实例包括甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，九氟丁基磺酰氯，2，2，2-三氟乙基磺酰氯，苯磺酰氯，对甲苯磺酰氯，4-硝基苯基磺酰氯，4-溴磺酰氯，4-氯苯基磺酰氯等。最优选甲磺酰氯，对甲苯磺酰氯和4-氯苯基磺酰氯。适当的碱的非限定性实例包括，例如二氮杂双环[2，2，2]辛烷(″DABCO″)，吡啶，三乙胺，类似的叔胺等。适当的任选的溶剂的非限定性实例包括，例如，烃，吡啶，腈，醚，酮，酯等，优选烃，最优选甲苯和二甲苯。溶剂的用量通常可以是原料化合物摩尔量的约1-约50倍，优选约2-约20倍，典型地为约5-约15倍。磺酰氯的用量通常可以是相对于原料化合物来说约1-约5摩尔当量，优选约1-约2摩尔当量，典型地为约1-1.5摩尔当量。碱的用量通常可以是原料化合物的约1-约10摩尔当量，优选约1-约5摩尔当量，典型地为约1-约2摩尔当量。
可以将式XII化合物溶解、分散、悬浮或者不然的话适宜地分布在包含有溶剂和碱(或者如果碱本身是溶剂的话，只包含碱)的混合物中，并将反应混合物搅拌或不然的话适当地混合以促进反应。反应通常可以在约-10℃-约50℃下进行，优选约-10℃-约40℃，最优选约-5℃-约20℃，反应通常进行约0.5-约10小时，优选约0.5-约5小时，最优选约1-约3小时。式XI的产物可以通过本领域技术人员公知的制备磺酸酯的方法分离和纯化。如果纯度足够的话，可以不分离纯化直接进行下一步的反应。
式X化合物由市售的式XIII化合物以及其盐制备。式XIII化合物的制备在上述B.M.Baroudy等人的WO 0066558中也有报道。可以通过在碱催化或者酸催化下与化合物GCOM(其中G定义如上)反应将式XIII化合物单-4-保护。对于碱催化反应来说，可以使用无机碱，例如，碳酸钾，碳酸氢钠等，或者有机碱，例如吡啶，三乙胺，DABCO，N，N-二异丙基乙胺等，或者其混合物。碱的使用量通常可以是相对于式XIII化合物来说约1-10摩尔当量，优选约1-5摩尔当量，典型地为约1-2摩尔当量。可以使用溶剂，除非如上所述，碱本身可以作为溶剂。适当的溶剂的非限定性实例包括，例如，烃(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六环等)，醇(比如，甲醇，乙醇等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)或者其混合物。在反应中使用约1摩尔当量的式GCOM的化合物。用于该反应的适当的GCOM的实例是羧酸酯，例如三氟乙酸乙酯等。
可以将式XIII化合物溶解、或不然的话适当地分布在溶剂和碱的混合物中(或者如果碱本身是溶剂的话，只有碱)，加入GCOM并适当地混合以使反应进行到所需的终点。反应通常可以在约-10℃-约50℃的温度范围内进行，优选约-10℃-约40℃，最优选约-5℃-约30℃，反应通常进行约0.5-约60小时，优选约1-约50小时，最优选约1-约40小时。式X的产物可以通过本领域技术人员公知的方法分离和纯化。可以使用本领域技术人员众所周知的分析技术，比如NMR和HPLC来分析区域专一性和化学选择性。在典型的其中GCOM是三氟乙酸乙酯的实例中，得到4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪和1，4-二(三氟乙酰基)-2-甲基哌嗪(摩尔比为88∶12)，收率85％。在涉及2-甲基哌嗪的反应中，这种优选的单-N-保护的化学选择性(基本上不含N，N-二保护)在商业上是有利的。另外，检测不到1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪的区域对映异构体。因此，该反应基本上并且几乎是完全区域专一的(是指位置4对位置1)。
式XII1化合物与GCOM的反应可以由酸而不是碱来催化。适当的酸优选弱酸，包括例如乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸，柠檬酸等，和其混合物。酸的用量通常可以是以式XIII化合物计约1-10摩尔当量，优选1-6摩尔当量，且典型地为2-4摩尔当量。可以任选使用溶剂。适当的溶剂的非限定性实例包括，例如，水，醇(比如甲醇，乙醇，异丙醇等)，二甲亚砜，醚(比如，THF，1，4-二氧六环)和其混合物。优选的溶剂是水本身或者其与醇和/或醚的混合物。用于该反应的GCOM的实例包括羧酸酯(比如，酰氯(例如乙酰氯，苯甲酰氯等)，酸酐(比如，乙酸酐，二碳酸二叔丁基酯或者
卤代羰基氧烷基化合物(比如，氯甲酸甲酯，氯甲酸乙酯，氯甲酸苄酯)等。可将式XIII化合物溶解或不然的话适当地分散在溶剂和酸的混合物中，可以向其中加入GCOM并适当地混合以使反应进行到希望的终点。反应通常可以在约-10℃-约50℃的温度范围内进行，优选约-10℃-约40℃，最优选约-5℃-约30℃，反应通常进行约0.5-约15小时，优选约0.5-约10小时，最优选约0.5-约5小时。式X的产物可以通过本领域技术人员公知的方法分离和纯化。可以使用本领域技术人员众所周知的分析技术，比如NMR和HPLC来分析区域专一性和化学选择性。在典型的其中GCOM是氯甲酸苄酯的实例中，得到包含9 8摩尔百分比以上的4-苄氧羰基-2-甲基哌嗪，收率89％。另外，只检测到0.5％的区域对映异构体，1-苄氧羰基-2-甲基哌嗪。这种在涉及2-甲基哌嗪的反应中的单-N-保护的高区域专一性和化学选择性也是很出人意料的。
然后可使式XI和X的化合物在无机碱的存在下反应以高产率和高立体化学纯度得到式XIV的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)。(顺便要提到的是，该反应也是使用式XI烷基化剂对式X胺的立体选择性烷基化)。将式XI和X的化合物溶解、悬浮或要不然就是适当地分散在含有无机碱的溶剂中，优选以细分散的形式。搅动混合物以使反应进行完全。适当的溶剂的非限定性实例包括，例如，烃(比如甲苯，二甲苯，庚烷等)，醚(比如，THF，1，4-二氧六环等)，酮(比如，丙酮，甲乙酮等)，酯(比如，乙酸乙酯，醋酸异丙酯等)，腈(比如，乙腈等)，酰胺(比如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮等)，二甲亚砜，和其混合物。适当的无机催化剂的非限定性实例包括，例如碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，硼酸盐，亚硫酸盐和其混合物。特定的催化剂包括，例如，K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，Na2BO3和K2SO3以及其混合物。在反应中使用约1∶1-约1∶5(优选约1∶2)摩尔当量的式XI和X化合物。反应通常可以在约10℃-约130℃的温度范围内进行，优选约50℃-约110℃，最优选约80℃-约110℃，反应通常进行约0.5-约60小时，优选约5-约50小时，最优选约10-约40小时。式XIV产物可以通过本领域技术人员公知的方法分离并纯化。可以使用对本领域技术人员来说众所周知的分析技术，比如NMR、HPLC等分析立体选择性。
在下文实施例部分中详细描述若干例证性的制备。在典型的其中式XI原料化合物的S/R立体化学比例为96.4∶3.6(摩尔∶摩尔)的反应中，得到式XIV的产物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3)，收率约85％，RS/SS立体化学比例为约95.9∶4.1。一般说来，在胺，特别是2-甲基哌嗪的N-烷基化中，这种高的立体化学纯度在商业上具有一定的优点。为了比较，使用有机碱二异丙基乙基胺代替无机碱进行基本上相同的反应。得到烷基化化合物XIV的收率为58.3％，其立体化学比例(RS/SS)为82.7/17.3，实质上不及使用无机碱的本发明。
然后，将式XIV的化合物通过以适当的方式反应，例如用酸(比如HCl、H2SO4等)或者用碱(比如NaOH、KOH等)处理除去-C(O)-G部分，而转化为式VIII化合物。之后，如本领域技术人员所周知，式VIII化合物可以任选通过与适当的酸反应而转化为适当的盐。适当的盐是，例如，酒石酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、盐酸盐等。
这里所述反应流程各步中的产物可以通过本领域技术人员公知的传统方法，比如过滤、重结晶、溶剂萃取、蒸馏、沉淀、升华、色谱法等分离和纯化。这些产物可以通过本领域技术人员公知的通用方法，比如薄层色谱、NMR、HPLC、熔点、质谱分析、元素分析等进行分析和/或纯度检测。
为了进一步说明本发明提供以下非限定性实施例。虽然在这里描述的实施例是制备式VIII的化合物(其中X＝CF3，n＝1，Z＝-CH2-OCH3或Z＝CH3)，但对本领域技术人员来说显而易见，对本发明公开的内容可以同时从材料、方法和反应条件上进行许多改进、变化和改变。所有这些改进、变化和改变均确定地落入本发明的精神和范围之内。
                       实施例
除非另有说明，在下面的实施例中，以下缩写具有如下所述的含义：
HPLC＝高效液相色谱
m.p：熔点
b.p.：沸点
mm：毫米
NMR＝核磁共振谱
DMSO＝二甲亚砜
THF＝四氢呋喃
mL＝毫升
g＝克
rt或者r.t.＝室温(环境温度)
dr：非对映比例
在下面的实施例中，各个反应的收率以摩尔为基础计，RS/SS或者SS/RS比例均为摩尔比。
实施例1.由S-2-甲基哌嗪制备式X化合物(G＝CF3)(碱催化)(高度区域选择性的单-N-保护)：
在0℃下，在1小时内向(S)-2-甲基哌嗪(20g，DeepwaterChemicals，Woodward，Oklahoma的产品)、碳酸钾(超细，55.2g)与200mL THF的混合物中加入三氟乙酸乙酯(119mL)。将混合物在0℃搅拌18小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，对滤液进行浓缩。HPLC分析表明，滤液中包含33.5g产品(收率85％)。单保护与二保护产物的比例大约为88∶12。
产物可以通过柱色谱纯化(梯度洗脱，起始的溶剂组成：40％庚烷，40％乙酸乙酯，和20％异丙醇；最终的溶剂组成：60％乙酸乙酯，40％异丙醇)。黄色油状物。
1HNMR(D2O)：4.41(m，1H)，3.85(m，1H)，3.23(m，0.5H，一个旋转异构体)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.51(t，J＝11.8Hz，0.5H，另一个旋转异构体)，1.99(br S.，1H)，1.14(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
通过将粗产物转化为1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪而确定区域化学。由19FNMR检测不到其区域异构体，4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪(CDCI3，1-叔丁氧基羰基-4-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪：-68.63，-69.29；4-叔丁氧基羰基-1-三氟乙酰基-2-甲基哌嗪：-69.42，-69.44)。
实施例2.由S-2-甲基哌嗪制备式X化合物(G＝OBn)(酸催化)(高度 区域选择性的单-N-保护)：
Figure A0380738800221
向S-2-甲基哌嗪(100g)的甲醇(1200mL)与水(400mL)溶液中加入180mL乙酸。在约0-10℃下，在90分钟内，加入氯甲酸苄酯。在约0-10℃下搅拌1小时后，将反应混合物用水稀释，对混合物进行浓缩除去甲醇。HPLC分析表明，单酰化与二酰化产物的比例大约为98/2。所得含水混合物用甲苯(300mL)洗涤。水层用25％的NaOH(690mL)碱化，并用甲苯(700mL)萃取。浓缩甲苯层，通过过滤除去残存固体乙酸钠。HPLC分析表明，浓缩物包含有208g产物(收率89％)。这样制备的产物非常清澈，可以不经纯化用于下一步。HPLC分析表明，样品中包含约0.5％的区域异构体(1-苄基氧代羰基-2-甲基哌嗪)。
通过真空蒸馏可以得到纯的S-4-苄氧羰基-2-甲基哌嗪(清澈的油状物，b.p.：136℃/1mm)。
1HNMR(CDCI3)：7.31(m，5H)，5.09(m，2H)，3.98(m，2H)，2.84(m，4H)，2.47(m，1H)，1.78(br s，1H)，1.00(d，J＝5.5Hz，3H)。
实施例3-6.由S-2-甲基哌嗪制备式X化合物：
使用类似于实施例2的方法制备式X化合物。
实施例       G          酰化剂       溶剂       单/二       收率％
                                                酰化
3            Me         Ac2O        水         96/4        74
4            Ph         PhCOCl       THF/水     94/6        77
5            EtO        EtOCOCl      MeOH/水    97/3        88
6            t-BuO      Boc2O       MeOH/水    97/3        92
式X化合物的物理和光谱数据：
G＝Me(实施例3)：高吸湿固体，b.p.：～100℃/10mmHg
1HNMR(D2O)：4.21(m，1H)，3.84(m，1H)，2.55-3.40(m，5H)，2.02(分裂的s，3H)，1.11(分裂的d，J＝6.4Hz，3H)。
G＝Ph(实施例4)：清澈的油状物。
1HNMR(D2O)：7.38(m，3H)，7.27(d，J＝7.1Hz，2H)，4.29(m，1H)，3.54(m，1H)，3.07(m，1H)，2.60-3.0(m，4H)，1.05，0.84(分裂的d，J＝6.3Hz，5.5Hz，3H)。
G＝OEt(实施例5)：清澈的油状物，b.p.：130℃/15mmHg。
1HNMR(CDCl3)：4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(br s，2H)，2.84(brd，J＝9.4Hz，1H)，2.64(m，3H)，2.32(brs，1H)，1.64(s，1H)，1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，0.93(t，J＝6.3Hz，3H)。
G＝O-t-Bu(实施例6)：浅黄色固体，m.p.：39℃；b.p.：95℃/0.5mmHg。
1HNMR(CDCI3)：3.95(brs，2H)，2.98(brd，J＝9.6Hz，1H)，2.75(m，3H)，2.42(brs，1H)，2.38(brs，1H)，1.47(s，9H)，1.08(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例7.由S-2-甲基哌嗪制备式X化合物(G＝O-t-Bu)(传统方 法)：
使用与实施例2基本相同的方法，不同之处是用三乙胺替代乙酸，且反应在-10℃下进行。HPLC分析表明单酰化/二酰化比例是82/18。
实施例8.由4-三氟甲基甲氧基苯乙酮制备式XII化合物：
根据类似于以上所引用的B.M.Baroudy等人的方法制备式XII化合物。起始的酮，4-三氟甲基甲氧基苯乙酮是通过文献方法制备的(Camuzat-Dedeni，B.等人，Synthesis，1999，1558)。[4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]乙酮)也可以通过以下实施例8A中描述的方法制备]。在室温下，向硼烷-THF复合物(36.6mL，1.0M的THF溶液)与50mL甲苯的溶液中慢慢地加入甲烷磺酸(0.15mL)。将混合物在室温搅拌10分钟之后，加入(S)-2-甲基-CBS-氧氮硼杂环戊烷(oxazaborolidine)(Callery Chemical Company，Evans City，Pennsylvania，1.34mL，1.0M的甲苯溶液)。将混合物在室温搅拌30分钟之后，在20-30℃下，在1小时内加入4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(10.0g)的30mL甲苯溶液。在室温搅拌1小时后，混合物在10-20℃下用甲醇(10mL)猝灭。将该混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩到约20mL，用80mL甲苯稀释。该混合物用0.5M硫酸洗涤(30mL，通过Celite过滤帮助相分离)。将有机层用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，之后用水(30mL)洗涤。然后对有机层进行浓缩，并可以直接用于下一步。HPLC分析表明，浓缩物包含10.1g式XII化合物(两种对映异构体的总收率为99.6％)。对映异构比(S/R)是98.2/1.8。通过柱色谱可以得到分析纯的样品(20％的乙酸乙酯/庚烷)。
1HNMR(CDCI3)7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.5Hz，2H)，4.97(dd，J1＝6.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，3.59(dd，J1＝9.7Hz，J2＝3.3Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.43(dd，J1＝9.7Hz，J2＝8.7Hz，1H)。
实施例8A.4-三氟甲基甲氧基苯乙酮(或2-甲氧基-1-[4-(三氟甲 基)苯基乙酮])的制备：
在-10℃下，在5小时内，向甲醇钠(34.8g)、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(51.6g)与254mL DMF的混合物中加入甲氧基乙酸甲酯(52.5g)。将反应混合物在-10℃搅拌21小时后，猝灭到冷却到-8.5℃的2.3M硫酸(410mL)和MTBE(185mL)的混合物中。使混合物升温到室温，分离各层，将水层用MTBE(185mL)萃取，合并的有机层用水(100mL)回洗。HPLC分析表明，粗克莱森产品中包含有酮、Z和E-烯醇互变异构体、4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯与4-(三氟甲基)苯甲酸的混合物。通过蒸馏用甲醇(350mL)置换溶剂，加入6M的硫酸(180mL)，并将混合物回流5小时。HPLC分析表明，混合物包含44.4g产物(总收率82％)，4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯和4-(三氟甲基)苯甲酸。加入水(180mL)，将混合物蒸馏到大约450mL并冷却到10℃，产物结晶。过滤固体，用水(100mL)洗涤，吸干得到粗产物。把粗产物吸收在MTBE(300mL)中，用5％的碳酸氢钠(100mL)和0.01％的硫酸(100mL)洗涤。通过蒸馏用庚烷(200mL)置换溶剂，急冷到-10℃，使纯产物结晶。分离纯产物，为浅黄色晶体(33.8g，收率61％，m.p.：52℃)。
1HNMR(CDCl3)：8.07(d，J＝8.2Hz，2H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)，4.72(s，2H)，3.53(s，3H)。
实施例9.由式XII化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XI化合物：
在-5到-15℃下，在1小时内，向式XII化合物(300g)和1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷(214g)的1500mL甲苯溶液中加入4-氯代苯磺酰氯(345g)的1500mL甲苯溶液。使反应混合物在-5到-15℃下搅拌1小时，然后用水(1500mL)猝灭。将两相混合物在室温搅拌2小时，沉降，分离掉水层。有机层先用0.5M硫酸(1500mL)、随后用饱和碳酸氢钠溶液(1500mL)洗涤。粗产物通过真空浓缩分离。粗物质可以直接用于下一步。或者，可以用甲苯/庚烷将粗产物重结晶。分离纯产物，为浅黄色晶体(508.5g，收率94％，m.p.：88.9℃)。
1HNMR(CDCI3)：7.73(m，2H)，7.56(d，J＝8.3Hz，2H)，7.39(m，4H)，5.64(dd，J＝7.3，J2＝4.2，1H)，3.73(dd，J1＝11.1，J2＝7.4，1H)，3.60(dd，，J1＝11.1，J2＝4.3，1H)，3.31(s，3H)。
实施例10.由式XII化合物制备式XI化合物(Y＝4-甲基苯基)：
按照类似于实施例9的方法制备该化合物。收率：92％，为重结晶后的收率(浅黄色固体)。
1HNMR(CDCI3)：7.64(d，J＝8.3Hz，2H)，7.50(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝8.1Hz，2H)，7.19(d，J＝8.2Hz，2H)，5.60(dd，J1＝6.9，J2＝4.6，1H)，3.73(dd，J1＝11.0，J2＝7.0，1H)，3.60(dd，J1＝11.0，J2＝4.6，1H)，3.32(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例11.由式XII化合物制备式XI化合物(Y＝Me)：
按照类似于以上所述B.M.Baroudy等人的方法制备该化合物。
1HNMR(CDCI3)：7.69(d，J＝8.2Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，5.76(dd，J1＝8.2Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.77(dd，J1＝11.1Hz，J2＝8.2Hz，1H)，3.64(dd，J1＝11.1Hz，J2＝3.5Hz，1H)，3.45(s，3H)，3.04(s，3H)。
实施例12.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XIV化合物 (G＝OBn)(立体选择性烷基化)：
将式XI化合物(Y＝4-氯苯基，20.0g，S/R比例：96.4/3.6)和式X化合物(G＝OBn，16.6g)在包含有超细碳酸钾(14.0g)的甲苯(40mL)与乙腈(40mL)的混合物中混合。该浆液在80-85℃加热30小时，然后冷却。过滤固体，对滤液进行浓缩。浓缩物的HPLC分析表明，存在18.7g产物(收率85％，RS/SS比例：95.9/4.1)。该产物可以以HCl盐的形式分离出来。
1HNMR(DMS0-d6)：11.90，11.51(分裂的brs，1H)，8.07(brs，1H)，8.01(brd，J＝6.6Hz，1H)，7.86(brd，J＝7.4Hz，2H)，7.37(brm，5H)，5.29，4.69(分裂的brs，1H)，5.11(分裂的br m，2H)，3.00-4.30(brm，7H)，3.30(s，3H)，1.44，1.36(分裂的br s，3H)。
实施例13.使用有机碱由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XIV化合 物(G＝OBn)(对比实施例)：
方法基本上与实施例12相同，除了使用有机碱二异丙基乙基胺之外。收率：58.3％，非对映比例(RS/SS)为82.7/17.3，这表明与实施例12的方法(无机碱)相比，该方法(有机碱)较差。
实施例14-22.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XIV化合物 (G＝OBn)：
使用基本上与实施例12相同的方法，在不同的温度和不同的溶剂中，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例：96.4/3.6)制备式XIV化合物(G＝OBn)。ACN：乙腈；NMP：N-甲基吡咯烷酮。
实施例    溶剂                    温度       收率％      产物
                                  (℃)                   (RS/SS)
14        NMP                     80         44.7        10.7
15        NMP                     90         41.1        11.6
16        NMP                     100        33.3        12.8
17        甲苯                    80         69.2        7.0
18        甲苯                    100        68.5        8.5
19        1∶1∶1 ACN/甲苯/NMP    80         58.1        6.6
20        1∶1 ACN/NMP            80         54.8        8.3
21        ACN                     80         76.1        5.4
22        1∶1甲苯/NMP            80         48.4        6.1
实施例23.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XIV化合物 (G＝OBn)：
使用基本上与实施例12相同的方法，不同之处是使用磷酸三钠作为碱，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例：95.8/4.2)制备式XIV化合物(G＝OBn)。收率：83％。非对映比例(RS/SS：95.2/4.8)。
实施例24.由式XI化合物(Y＝4-氯苯基)制备式XIV化合物 (G＝OBn)：
使用基本上与实施例12相同的方法，不同之处是使用碳酸钙作为碱，由式XI化合物(Y＝4-氯苯基，S/R比例：95.8/4.2)制备式XIV化合物(G＝OBn)。收率：48％。非对映比例(RS/SS：88.7/11.3)。
实施例25-31.由式XI化合物制备式XIV化合物：
使用类似于实施例12的方法制备式XIV化合物。
实施例    G           Y           时间      收率％    磺酸酯        产物
                                  (h)                 S/R比         RS/SS比
25         Me         4-氯苯基    24        50        96.4/3.6      94.7/5.3
26         CF3       4-氯苯基    65        62        96.4/3.6      94.5/5.5
27         Ph         4-氯苯基    17        75        96.4/3.6      95.2/4.8
28         EtO        4-氯苯基    20        88        96.4/3.6      96.2/3.8
29         t-BuO      4-氯苯基    19        87        98.6/1.4      96.1/3.9
30         t-BuO      苯基        34        90        95.8/4.2      93.0/7.0
                                            (转化)
31         t-BuO      甲基        96        87        98.6/1.4      95.6/4.4
式XIV化合物的物理和光谱数据：
G＝Me(实施例25)：浅棕色油状物，
1HNMR(CDCI3)：7.48(m，4H)，3.97(m，1H)，2.95-3.80(m，7H)，3.27，3.25(分裂的S，3H)，2.42(m，1H)，2.24(m，1H)，2.02，1.99(分裂的s，3H)，1.08(分裂的d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝CF3(实施例26)：白色固体，
1HNMR(CDCl3)：7.61(dd，J1＝8.3Hz，J2＝2.4Hz，2H)，7.54(d，J＝8.1Hz，2H)，4.08(m，1H)，3.72(m，3H)，3.45(m，3H)，3.36，3.35(分裂的s，3H)，3.27(m，1H)，2.58(m，1H)，2.42(m，1H)，1.20(d，J＝6.3Hz，3H)。
G＝Ph(实施例27)：类白色固体，
1HNMR(CDCI3)：7.55(brm，4H)，7.40(brs，5H)，3.62-4.20(brm，4H)，3.00-3.62(brm，4H)，3.35(brs，3H)，2.45(brm，2H)，1.26，1.09(分裂的brs，3H)。
G＝0Et(实施例28)：浅黄色油状物，
1HNMR(CDC13)：7.52(m，4H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，4.01(brs，1H)，3.68(m，2H)，3.59(brs，1H)，3.38(m，1H)，3.29(s，3H)，3.15(m，2H)，3.06(m，1H)，2.42(m，1H)，2.23(m，1H)，1.21(t，J＝6.9Hz，3H)，1.11(d，J＝6.1Hz，3H)。
G＝Ot-Bu(实施例29)：白色固体，
1HNMR(CDCI3)：7.50(m，4H)，3.95(brs，1H)，3.64(m，2H)，3.48(brs，1H)，3.28(brs，1H)，3.26(s，3H)，3.10(brs，2H)，3.01(m，1H)，2.37(m，1H)，2.18(m，1H)，1.38(s，9H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H)。
实施例32.将XIV化合物(G＝OBn)转化为式VIII化合物，然后转化 为其酒石酸盐：
Figure A0380738800301
将式XIV化合物(G＝OBn)(18.7g)在6N的HCl(60mL)中，在95-100℃下加热1小时，然后冷却。所得混合物用甲苯洗涤两次，并用氢氧化钠碱化到pH值＞13。将碱性混合物用甲苯萃取两次，用水回洗一次。浓缩有机层得到一种油。HPLC分析表明有12.8g游离碱形式的式VIII化合物(收率99％)。在过快速柱色谱之后得到纯的游离碱(清澈的油状物)。
1HNMR(CDCI3)：7.58(s，4H)，4.16(t，J＝5.7Hz，1H)，3.80(m，2H)，3.38(s，3H)，3.00(m，2H)，2.78(m，1H)，2.64(m，2H)，2.46(m，1H)，2.31(m，1H)，1.73(brs，1H)，1.18(d，J＝6.3Hz，3H)。
在55-65℃下，在1小时内，向D-酒石酸(7.6g)的135mL甲醇溶液中加入处于35mL甲苯中的上述游离碱，所得浆液在55-65℃加热1小时，然后慢慢地冷却到0℃。过滤固体，用异丙醇(70mL)洗涤，然后在50-55℃下真空干燥，得到式VIII化合物的酒石酸盐。白色固体(m.p.：209.7℃，17.7g，收率92％)。
1HNMR(D2O)：7.60(d，J＝8.2Hz，2H)，7.49(d，J＝8.2Hz，2H)，4.32(s，2H)，4.27(t，J＝5.8，1H)，3.84(m，2H)，3.38(m，1H)，3.25(dd，J1＝13Hz，J2＝3.0Hz，1H)，3.20(s，3H)，3.09(m，1H)，2.86(m，3H)，2.68(m，1H)，1.21(d，J＝6.5Hz，3H)。
实施例33.在碱性条件下由式XIV化合物(G＝OEt)制备式VIII化合 物：
Figure A0380738800311
将式XIV化合物(G＝OEt)(16.5g)与NaOH(17g，50％的溶液)在乙醇(50mL)中回流加热24小时，在此期间，加入额外的NaOH(17g，50％的溶液)和乙醇(50mL)。在冷却下加入水，并将混合物真空浓缩。将所得含水混合物用甲苯萃取两次，并用水回洗一次。浓缩有机层得到油状物。HPLC分析表明有12.4克式VIII的化合物(收率93％)。
实施例34.式XVI化合物的制备：
按照Baroudy等人在WO 00/66558(2000年11月9日公开)中描述的方法，通过以下两步反应完成：
步骤1：将4-三氟甲基苯乙酮(1.88g；10mmol，Aldrich ChemicalCompany，Milwaukee，Wisconsin的产品)在干燥THF(10ml)中形成的溶液在冰浴中冷却并用固体(S)-2-甲基氧硼杂环戊烷(0.54g；2mmol，Callery Chemical Company，Evans City，Pennsylvania的产品)处理。10分钟后，在5分钟内滴加2M的硼烷-甲硫醚复合物(3ml；6mmol)的THF溶液。在30分钟结束时进行薄层层析(″TLC″)，结果表明，原料已经转化为极性更大的产品。用约5ml的CH3OH小心地猝灭反应直到停止冒泡；真空除去挥发性物质。将残余物溶解在CH2Cl2中并用1N HCl、水、10％的NaHCO3溶液和盐水洗涤。真空浓缩得到2g黄色胶。使用10-20％EtOAc/己烷进行快速硅胶色谱(FSGC)得到希望的手性醇(1.6g；84％)，无色油。TLC：Rf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
步骤2：向在冰浴中冷却的步骤1产物(1.55g；8.16mmol)的10mlCH2Cl2溶液中加入Et3N(2.3ml；16.32mmol)和CH3SO2Cl(0.87ml；10.6mmol)，形成混浊的白色溶液。用水猝灭反应，并将有机产物用CH2Cl2萃取，用水、1N HCl、10％的NaHCO3溶液和盐水洗涤。真空浓缩得到手性甲磺酸酯(2.1g；96％)，浅黄色油状物。TLC：Rf＝0.6，25％的EtOAc/己烷。
实施例35.式XVII化合物的制备：
这也是按照Baroudy等人在WO 00/66558(2000年11月9日公开)中描述的方法制备的：N-BOC保护的2(S)-甲基哌嗪(式XVI)(1.56g；7.8mmol)是由商品2(S)-甲基哌嗪(Deepwater Chemicals的产品)与N-(叔丁氧羰基氧基)邻苯二甲酰亚胺)(Aldrich Chemical Company的产品)和2，2，6，6-四甲基哌啶(1.34ml；8mmol)反应制备的。
实施例36.式XV化合物的制备(使用K2CO3 作为碱)：
将13.2kg(0.52x)研磨的碳酸钾、52.55kg式XVII化合物的乙腈溶液(其中包含有19.18kg(0.76x)式XVII的活性化合物)、和75.45kg式XVI化合物的乙腈溶液(其中包含有25.4kg(1.0x)式XVI的化合物)加入到装备有热电偶、N2进口和进料槽的100加仑搪玻璃反应器中。加入80升(3.15x)干燥乙腈，把总的批料体积调节到约200升(8.0x)。在搅拌下，在约30分钟内，将浆液加热到80-90℃。将批料在此温度范围内搅拌约16小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多残留5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。慢慢地加入51升(2.0x)水猝灭反应。将混合物搅拌约15分钟，然后使批料沉降。分离掉底部水层，将上部的有机层在70℃以下真空浓缩得到体积为51升(2.0x)的批料。将温度调节到约20-30℃，向批料中加入168升(6.6x)甲苯和99升(3.9x)水。将混合物搅拌约15分钟，然后使批料沉降。将上部的有机层在80℃以下真空浓缩，浓缩到体积约为51升(2.0x)。把温度调节到约20-30℃，得到式XV化合物，从式XVI化合物起的总收率为81％，在甲苯溶液中的非对映比例(dr)S，S/R，S为95.6/4.4。
实施例37.式XV化合物的制备(使用NaHCO3 作为碱)：
将3.13g(0.63x)碳酸氢钠、4.67g含有3.73g(0.75x)活性式XVII化合物的油、5.21g含有5.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.0x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的125mL的3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在约30分钟内，将浆液加热到90-95℃。将批料在此温度范围内搅拌约19小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。将浆液过滤，得到式XV的化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为83％，dr(S，S/R，S)为94.8/5.2。
实施例38.式XV化合物的制备(使用Na2CO3 作为碱)：
将1.54g(0.51x)碳酸钠、2.87g含有2.24g(0.75x)式XVII化合物的油、3.07g含有3.0g(1.0x)式XVI化合物的油、和15mL(5.0x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的125mL的3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到95-100℃。将此批料在此温度范围内搅拌约24小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。将浆液过滤，得到式XV的化合物的乙腈溶液，从式XVII化合物起的总收率为83％，dr(S，S/R，S)为95.5/4.5。
实施例39.式XV化合物的制备(使用NaHCO3 作为碱)：
将3.1g(0.64x)碳酸氢钠、5.13g含有4.11g(0.84x)活性式XVII化合物的油、5.0g含有4.88g(1.0x)式XVI化合物的油、和30mL(6.2x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的125mL的3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到90-95℃。将此批料在此温度范围内搅拌约8小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。将浆液过滤，得到式XV的化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为86％，dr(S，S/R，S)为94.0/6.0。
实施例40.式XV化合物的制备(使用K2CO3 作为碱)：
将10.31g(0.52x)粉末碳酸钾、18.69g含有14.93g(0.75x)式XVII活性化合物的油、和70ml(3.5x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的500mL 3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到90-95℃。在5小时内慢慢加入20.49g溶于干燥乙腈中的油溶液，该溶液的总体积为50mL，含有20.0g(1.0x)式XVI的活性化合物，在加料的同时将批量温度保持在90-95℃。加料完成后，将批料在此温度范围内另外搅拌14小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。将浆液过滤，得到式XV的化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为82％，dr(S，S/R，S)为94.7/5.3。
实施例41.式XV化合物的制备(使用有机碱)：
将1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII的活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、0.88ml(0.66x，1.3mol当量)的2，6二甲基哌啶，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的50mL 3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到90-95℃。将此批料在此温度范围内搅拌约8小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。该方法得到式XV化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为76.5％，dr(S，S/R，S)为82.6/17.4。
实施例42.式XV化合物的制备(使用有机碱)：
将1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.3mol当量)的N，N-二异丙基乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的50mL 3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到90-95℃。将批料在此温度范围内搅拌约8小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。该方法得到式XV化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为65％，dr(S，S/R，S)为78.5/21.5。
实施例43.式XV化合物的制备(使用有机碱)：
将1.13g含有1.00g(0.75x)式XVII活性化合物的油、1.38g含有1.34g(1.0x)活性式XVI化合物的油、1.13ml(0.84x，1.6mol当量)的三乙胺，和5ml(3.7x)干燥乙腈加入到装备有温度计和回流冷凝器的50mL 3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，在20分钟内，将浆液加热到90-95℃。将批料在此温度范围内搅拌约8小时。把温度调节到约20-30℃。对批料取样进行分析。当通过HPLC分析最多剩余有5.0％的式XVI化合物时，认为这一批次反应结束。该方法得到式XV化合物的乙腈溶液，从式XVI化合物起的总收率为60.5％，dr(S，S/R，S)为78.8/21.2。
实施例44.将式XV化合物转化为式VIII化合物(X＝CF3 ，Z＝Me)(游离 碱)：
将前一步骤的式XV化合物(114.52g，0.308摩尔)的甲苯溶液(总体积760ml，6.6x)加入到带有机械搅拌的2升3颈圆底烧瓶中。在搅拌下，将溶液急冷到内部温度为0-10℃。在约30分钟内慢慢加入浓盐酸溶液(230ml，2.74摩尔，8.9当量)，同时将内部温度保持在低于15℃。加料结束后，将批料升温到温度为20-25℃，并搅拌约1.5小时，直到HPLC表明不再剩余有原料。使2相溶液沉降约10分钟，分离各相。将包含物料的下部水层返回到反应器中，并在搅拌下冷却到0-5℃之间。通过在约1小时内缓慢加入290ml(2.5x)25％(w/v)的NaOH水溶液，把溶液的pH值调节到＞12.0。含水浆液用250ml(2.2x)甲苯萃取两次。合并有机层，真空蒸馏至较少的体积。加入额外的300ml(2.6x)甲苯，然后再一次将溶液真空浓缩到较少的体积。得到式VIII化合物(其中X＝CF3，Z＝甲基)(85.2g，通过内标表明收率为101.6％)。可以将其如以上实施例32所述转化为希望的盐，如酒石酸盐。
如上所述，对本领域技术人员来说，对本公开内容，包括从物质、方法和反应条件方面可以进行许多改进、变化和改变将是显而易见的。另外，虽然在这里已经用某些立体化学描述了本发明方法的各种步骤，但对本领域技术人员显而易见，如果哌嗪和烷基化试剂的构型发生变化，该方法将仍然成立。所有这些改进、变化，改变和排列都将落入本发明的精神和范围之内。

Claims (42)

1.一种制备式VIII化合物的方法：
Figure A038073880002C1
其中X是芳香环上的取代基，n是1-5的整数并表示X部分的数目，X部分可以相同或者不同，每一个X均独立地选自烷基，卤素，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和杂芳基；Z选自烷基，烷氧基烷基，芳基，杂芳基，杂芳烷基和芳烷基；所述方法包括：
(a)在无机碱存在下，使式IX的化合物在溶剂中：
其中，X、n和Z定义如上，Y选自烷基、卤代烷基、和芳基，所述芳基任选被烷基、硝基或卤素取代；
与式X的化合物反应：
Figure A038073880003C1
其中G选自烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和芳基烷氧基，得到下式的化合物：
和
(b)通过用酸或者碱处理除去-CO-G基团，得到式VIII的化合物，此外，其中所述方法形成式VIII化合物的收率至少为50％，相应的R，S立体化学与S，S立体化学的比例是至少约2∶1。
2.权利要求1的方法，其中所述立体化学比例至少为约3∶1。
3.权利要求2的方法，其中n是1。
4.权利要求2的方法，其中X是烷基或卤代烷基。
5.权利要求4的方法，其中X是-CF3。
6.权利要求2的方法，其中Z选自烷基，烷氧基烷基和芳氧基烷基。
7.权利要求6的方法，其中Z是烷基。
8.权利要求7的方法，其中所述Z是甲基。
9.权利要求6的方法，其中Z是烷氧基烷基。
10.权利要求9的方法，其中Z是-CH2O-甲基。
11.权利要求1的方法，其中Y选自甲基，三氟甲基，九氟丁基，2，2，2-三氟乙基，苯基，甲苯基，4-硝基苯基，4-溴苯基和4-氯苯基。
12.权利要求11的方法，其中Y是甲基或4-氯苯基。
13.权利要求1的方法，其中G选自甲基，乙基，三氟甲基，苯基，乙氧基，叔丁氧基和苄氧基。
14.权利要求13的方法，其中所述G是乙氧基，叔丁氧基或苄氧基。
15.权利要求1的方法，其中所述溶剂选自烃，腈，酰胺，亚砜，酮，酯，醚和其混合物。
16.权利要求15的方法，其中所述溶剂是烃，酰胺，腈或其混合物。
17.权利要求16的方法，其中所述溶剂是乙腈。
18.权利要求16的方法，其中所述烃是甲苯或二甲苯。
19.权利要求16的方法，其中所述溶剂是甲苯和/或N-甲基吡咯烷酮的混合物。
20.权利要求16的方法，其中所述溶剂是甲苯和乙腈的混合物。
21.权利要求1的方法，其中所述无机催化剂选自碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，硼酸盐，亚硫酸盐和其混合物。
22.权利要求21的方法，其中所述催化剂选自K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3和K2SO3。
23.权利要求1的方法，其中所述反应在约环境温度到约130℃的温度范围内进行。
24.权利要求1的方法，其中所述反应进行约30分钟到约50小时。
25.一种制备式XIV化合物的方法：
Figure A038073880004C1
其中G选自烷基，卤代烷基，烷氧基，芳基，芳氧基和芳基烷氧基；是通过使式XI的化合物：
Figure A038073880005C1
其中Y选自烷基，卤代烷基，或芳基，所述芳基任选被烷基、硝基或卤素取代；
与式X的化合物：
Figure A038073880005C2
在无机催化剂存在下，在溶剂中反应得到，
其中得到所述式XIV化合物的收率至少为50％，相应的R，S立体化学与S，S立体化学的比例为至少约2∶1。
26.权利要求25的方法，其中Y是甲基、甲苯基或4-氯苯基，G选自甲基、乙基、三氟甲基、苯基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧基。
27.权利要求25的方法，其中所述溶剂是烃的混合物、腈或其混合物，所述催化剂选自碳酸盐，碳酸氢盐，磷酸盐，亚硫酸盐和其混合物，所述立体化学比例至少为约3∶1。
28.权利要求27的方法，其中所述溶剂是甲苯和乙腈的混合物，催化剂选自K2CO3，NaHCO3，Na3PO4，CaCO3，和K2SO3。
29.权利要求25的方法，其中所述式XIV的化合物进一步与酸反应形成下式的化合物。
30.一种由相应的2-甲基哌嗪选择性地制备单-4-保护的2-甲基哌嗪的方法，所述方法包括使所述2-甲基哌嗪与约1摩尔的保护试剂在溶剂中在酸催化剂或碱催化剂的存在下反应。
31.权利要求30的方法，其中以至少约80摩尔百分比形成所述单-4-保护的2-甲基哌嗪。
32.权利要求31的方法，其中所述催化剂是碱，所述溶剂是有机溶剂，所述保护试剂是酯。
33.权利要求32的方法，其中所述碱催化剂选自碳酸钾，碳酸氢钠，吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺和DABCO。
34.权利要求32的方法，其中所述催化剂是酸催化剂，所述溶剂选自水，醇，醚和其混合物，所述保护试剂是酰卤，卤代羰基氧烷基或酸酐。
35.权利要求34的方法，其中所述酸催化剂选自乙酸，丙酸，苯甲酸，草酸和柠檬酸。
36.权利要求35的方法，其中所述溶剂选自水，醇，醚和其混合物。
37.权利要求34的方法，其中所述保护试剂选自乙酸酐，苯甲酰氯，氯甲酸苄基酯，二碳酸二叔丁基酯，苯甲酸酐，和氯甲酸乙酯。
38.下式的化合物：
39.通过权利要求29的方法制备的下式的化合物：
40.权利要求39的化合物的酒石酸盐。
41.下式的化合物：
42.一种制备4-三氟甲基甲氧基苯乙酮的方法，其包括：
(a)使式XIII化合物与式XIX化合物反应形成式XX的产物：
和
(b)将式XX化合物水解形成4-三氟甲基甲氧基苯乙酮：
Figure A038073880008C2
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