MXPA04009414A - Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas. - Google Patents

Alquilacion estereoselectiva de piperazinas quirales 2-metil-4-protegidas.

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Abstract

En una modalidad ilustrativa, la presente invencion describe la sintesis del siguiente compuesto (I)(Ver formula I)y compuestos similares, con alta pureza estereoquimica mediante un novedoso procedimiento de alquilacion estereoselectiva.

Description

ALQUILACION ESTEREOSELECTIVA DE PIPERAZINAS QUIRALES 2- METIL-4-PROTEGIDAS CAMPO DE LA INVENCION Esta solicitud describe la alquilación estereoselectiva de piperazinas quirales 2-alquil-4-protegidas, en que la reacción es catalizada por bases inorgánicas. Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos, No. de serie 60/368,707, presentada el 29 de marzo de 2002.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La alquilación estereoselectiva de aminas quirales con un compuesto alquilante es una reacción importante en la síntesis orgánica. En general, se coloca un grupo saliente adecuado en el compuesto alquilante, el que se hace reaccionar luego con la amina quiral en presencia de una base. La base absorbe el subproducto ácido. Los grupos salientes adecuados incluyen porciones tales como haluro, mesilato, tosilato y demás. Típicamente, la base usada es una base orgánica tal como una amina terciaria. Entre los ejemplos de bases orgánicas adecuadas se incluyen piridina, trietilamina, N,N-diisopropíletílamina, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina ("TMP") y demás. Así, por ejemplo, J. Tagat y otros, Bioorg. Med. Chem. (2001 ) 11 2143-2146 describen la síntesis ilustrada en el esquema 1 , en el que se usa TMP como base orgánica en la reacción de alquilación: ESQUEMA 1 La solicitud pendiente de patente de los Estados Unidos No. de serie 09/562,814, presentada el 1 de mayo de 2000, y que se incorpora a la presente como referencia, describe la siguiente reacción para la preparación del compuesto de la fórmula VI. El compuesto de la fórmula VI es un intermediario en la síntesis del compuesto de la fórmula VII, el que se describe también en la solicitud de patente '814 antes mencionada la solicitud de patente '814 describe el compuesto de la fórmula VII como antagonista del receptor CCR5. Los antagonistas del receptor CCR5 son conocidos por su utilidad en el tratamiento del SIDA y de las infecciones relacionadas con el VIH. También se ha informado que los receptores CCR5 median la transferencia de células en las enfermedades inflamatorias tales como artritis, artritis reumatoidea, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se estima que los inhibidores de tales receptores han de servir para el tratamiento de tales enfermedades, así como para el tratamiento de otras enfermedades y trastornos tales como la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, el rechazo de transplante de órganos sólidos y la enfermedad de injerto vs. hospedero. En vista de la importancia de los antagonistas del receptor CCR5, siempre suscitan interés los métodos para preparar tales antagonistas y/o sus intermediarios. Hay dos criterios importantes en la alquilación estereoselectiva de las aminas. Es importante obtener altos rendimientos del producto buscado y es importante producir el producto con gran pureza quiral. Así, por ejemplo, en la reacción ilustrada en el esquema 1 , hay dos centros quirales en los materiales de partida, con la configuración R y S, respectivamente. Uno quisiera obtener, idealmente, un alto rendimiento del compuesto producido de la fórmula III, aunque también preferiría obtener el (S,S) del producto (en esa reacción específica) en el mayor grado posible (un centro quiral sufre la inversión durante la reacción, tal como se indica). Esto se puede expresar también como alta estereoselectividad o alta relación de selectividad de la reacción. En las reacciones en las que se emplea una base orgánica como catalizador, como las descritas precedentemente en el esquema 1 , se obtienen rendimientos de aproximadamente 50-65% del producto con una relación de selectividad de 3:1 del isómero buscado (S,S) con respecto al isómero (R,S) no conveniente. Esto requiere otros pasos de separación, incrementando así el costo! Es conveniente obtener una mayor selectividad del isómero deseado, preferentemente también con mayores rendimientos, con una cantidad mínima de pasos adicionales en el procedimiento, en caso de ser necesario.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En una modalidad, la presente invención describe un procedimiento de alquilación estereoselectiva para la preparación de un de la fórmula VIII: VIII en la cual X es un sustituyente en el anillo aromático n es un entero en el intervalo de 1 a 5 e indica el número de porciones X que pueden ser iguales o diferentes, en que cada X es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo y Z es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo; dicho procedimiento comprendiendo: (a) la reacción, en presencia de un catalizador inorgánico en un solvente, de un compuesto de la fórmula IX: IX en la cual X, n y Z son como se los definiera anteriormente e Y es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, en que dicho arilo está sustituido optativamente con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de la fórmula X: x en la cual G es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi y (b) la separación del grupo -C(0)-G mediante tratamiento con un ácido a una base. El presente procedimiento produce sorprendentemente, cuando Z = CH2OMe, mediante el empleo de un catalizador inorgánico en lugar de una base orgánica, el compuesto deseado de la fórmula VIII con altos rendimientos (lo que significa rendimientos por lo menos de 50% molar, a partir del compuesto de la fórmula IX con un elevado contenido estereoquímico preferido que, en este caso, significa por lo menos una razón molar por lo menos de aproximadamente 2: 1 de estereoquímica R,S con respecto a la estereoquímica S,S, respectivamente). De hecho, en la mayoría de los casos, como se demuestra en la sección de ejemplos, cuando Z = Ch^O e, el procedimiento de la presente invención da una relación de estereoquímica de más de 90:10 del R,S al S,S respectivamente, en el compuesto de la fórmula VIII. La estereoquímica indicada de R,S y S,S en la fórmula VI II hace suponer que Z tiene prioridad sobre el arilo en la convención de nominación. Cuando Z = metilo, el isómero deseado, así como el principal obtenido fue S,S. Cuando Z = metilo, la estereoquímica S,S y R,S del compuesto de la fórmula VIII es la ilustrada a continuación, en que las letras S y R indican la estereoquímica en el átomo de carbono quiral respectivo indicado: R,S la alquilación estereoselectiva de una amina quiral de acuerdo con la presente invención, especialmente una piperazina quiral 2-alquil-4-protegida, da lugar a altos rendimientos y alta estereoselectividad. Como se indicara anteriormente, los compuestos representados por la fórmula VIII son intermediarios ventajosos para la preparación de antagonistas del receptor CCR 5. Por consiguiente, la presente invención proporciona un eficiente procedimiento para la preparación de tales antagonistas de CCR5. En otra modalidad, la presente invención describe un novedoso procedimiento para la preparación selectiva de una 2-metilpiperazina mono-4-protegida a partir de su correspondiente 2-metilpiperazina con altos rendimientos, dicho procedimiento comprendiendo la reacción de dicha 2-metilpiperazina con un equivalente aproximadamente molar de un reactivo protector en un solvente, en que la reacción es catalizada por un catalizador ácido o un catalizador básico. Un ejemplo de tal 2-metilpiperazina mono-4-protegida es el compuesto de la fórmula X. El término "preparación selectiva" se refiere a la preparación de una 2-metilpiperazina 4-protegida por lo menos con aproximadamente 80% de regioespecificidad de protección preferente en la posición 4 con respecto a la de las posiciones 1 y 4 y por lo menos 95% de protección preferente en la posición 4 con respecto a la de la posición 1.
DESCRIPCION DETALLADA En una modalidad, la presente invención describe un novedoso procedimiento fácil de emplear para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII con altos rendimientos y alta pureza estereoquímica. En otra modalidad, describe un novedoso procedimiento para monoproteger selectivamente al átomo de nitrógeno en la posición 4 de una 2-metilpiperazina.
A continuación se ilustra el procedimiento de la presente invención para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII, en que el compuesto de la fórmula VIII tiene las siguientes definiciones: X = CF3, n= 1 , Y y G son como se los definiera anteriormente y Z = -CH2-OCH3-.
VIII (Z= CH20CH3, X=CF3) el compuesto de la fórmula XI se puede preparar de la siguiente manera: XII XI el compuesto de la fórmula X se prepara de la siguiente manera: XIII X en que G es como se lo definiera anteriormente y M es -Cl, -OCOG o OC2H5. La síntesis del compuesto de la fórmula X fue dada a conocer por B. M. Baroudy y otros, WO 0066558, cuya memoria descriptiva se incorpora a la presente como referencia. Sin embargo, el método empleado en el citado documento es bastante tedioso; además, para obtener la selectividad deseada durante la monoprotección, Baroudy y otros tuvieron que emplear un procedimiento engorroso. Los solicitantes han obtenido ahora la monoprotección con la selectividad deseada de manera mucho más sencilla, como se describe más adelante en esta descripción. Al igual que con la preparación del compuesto de la fórmula XIV, se preparó el compuesto de la fórmula XV a partir de los compuestos de las fórmulas XVI y XVII, enseguida de lo cual se convirtió XV a un análogo del compuesto de VIII en el cual Z es ahora metilo: VIII (Z= Me y X=CF3) una vez más, como en el caso de la preparación del compuesto de la fórmula XIV, se usó una base inorgánica en la reacción antes mencionada para preparar el compuesto de la fórmula XV y se encontró que ofrecía ventajas considerables con respecto al uso de una base orgánica, en términos de rendimientos y de contenido este reoquím ico. Los compuestos de la fórmula XVI y la fórmula XVII fueron preparados de acuerdo con lo descrito por B. M. Baroudy y otros, WO 0066558. Se presentan los detalles en la sección de ejemplos expuesta más adelante. Si bien los reactivos y las condiciones de reacción preferidos para los diversos pasos del procedimiento de la presente invención han sido descritos en detalle en la sección de ejemplos, a continuación se resumen los detalles. Como se los ha usado anteriormente y en la totalidad de la memoria descriptiva, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, tienen los siguientes significados: "Alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser recto o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, como por ejemplo metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser recta o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, en que cada sustituyente es seleccionado independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, -N(cicloalquilo)2, -NH(arilo), -N(arilo)2, carboxi y -C(0)0-alquilo. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados se incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, trifluormetilo, bencilo y ciclopropilmetilo. "Arilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido optativamente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser ¡guales o diferentes y son como se los definiera en la presente. Entre los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados se incluye fenilo, tolilo, clorofenilo y naftilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo arilalquilo en el cual el arilo y el alquilo son como se los definiera anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Entre los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados se incluye bencilo, fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con la porción madre es a través del alquilo. "Heteroarilo" significa un sistema de anillos aromáticos monocíclicos o multicíclicos que comprenden de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o más de los átomos del anillo es un elemento que no es carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El "heteroarilo" puede estar sustituido optativamente con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes y son como se los definiera en la presente. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre radical del heteroarilo indica que hay por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre presente como átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser optativamente oxidado al correspondiente N-óxido. Entre los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados se incluye piridilo, pirazinilo, furanilo, quinolinilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, pirimidinilo, ¡soxazolilo, oxazolilo, tiazolilo y demás. "Halo" se refiere a grupos fluoro, cloro, bromo o yodo. Los preferidos son fluoro, cloro o bromo y los más preferidos son bromo y cloro. "Halógeno" se refiere a flúor cloro, bromo o yodo. Los preferidos son flúor, cloro o bromo y los más preferidos son bromo y cloro. "Acilo" indica un grupo alquil-C(O)- o un grupo aril-C(O)- en el cual el alquilo y el arilo son como se los definiera anteriormente. En enlace con la porción madre es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Entre los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados se cuentan acetilo, propanoílo y butanoílo y benzoílo. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O- en el cual el grupo alquilo es como se lo definiera anteriormente. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi se cuenta metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, benciloxi y heptoxi. El enlace con la porción madre es a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" significa un grupo aril-0 en el cual el grupo arilo es como se lo definiera anteriormente. Entre los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi se cuentan fenoxi y naftoxi. En enlace con la porción madre es a través del oxígeno del éter. "Alcoxicarbonilo" indica -C(O)0-alquilo, en que el alquilo es como se lo definiera anteriormente. Entre los ejemplos no limitantes se incluye metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y demás.
El término "halocarboniloxialquilo" se refiere a grupos tales como alquil-0-C(0)-halo, por ejemplo cloroformiato de alquilo, por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo y demás. "Sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromáticos o no aromáticos que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno libre en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, cada uno de los cuales es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo y ariloxicarbonilo. Para preparar el compuesto de la fórmula XI, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula XII con un sulfonilcloruro de la fórmula YS02CI en presencia de una base adecuada. Optativamente se puede emplear un solvente en la reacción. Entre los ejemplos no limitantes de YS02CI se incluye cloruro de metansulfonilo, cloruro de trifluometilsulfonilo, sulfonilcloruro de nanofluorobutilo, sulfonilcloruro de 2,2,2-trifluoretilo, sulfonilcloruro de benceno, sulfonilcloruro de p-tolueno, sulfonilcloruro de 4-nitrofenilo, sulfonilcloruro de 4-bromo, sulfonilcloruro de 4-clorofenilo y demás. Los más preferidos son el sulfonilcloruro de metano, el sulfonilcloruro de p-tolueno y el sulfonilcloruro de 4-clorofenilo. Entre los ejemplos no limitantes de bases adecuadas se cuenta, por ejemplo, la diazabiciclo[2,2,2]octano ("DABCO"), piridina, trietilamina, aminas terciarias similares y demás. Entre los ejemplos no limitantes de solventes optativos adecuados se incluyen, por ejemplo, hidrocarburos, piridina, nitrito, éter, cetona, éster y demás, siendo el hidrocarburo el preferido y siendo tolueno y xileno los más preferidos. El solvente se puede usar generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 veces las cantidades molares del compuesto de partida, preferentemente de aproximadamente 2 aproximadamente 20 veces y típicamente en una cantidad de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 veces. Se puede usar el sulfonilcloruro generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares, con respecto al compuesto de partida, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares y típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 a 1.5 equivalentes molares. La base se puede usar generalmente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 equivalentes molares del compuesto de partida, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes molares y típicamente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 2 equivalentes molares. El compuesto de la fórmula XII puede ser disuelto, disperso, suspendido o distribuido adecuadamente de otro modo en una mezcla que contiene el solvente y la base (o la base solamente si la base en sí es el solvente), y la mezcla de reacción agitada o mezclada adecuadamente de otro modo para facilitar la reacción. La reacción se puede llevar a cabo en general a una temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferentemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C y muy preferentemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 20°C, por lo general durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 horas, preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas y muy preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 horas. El producto de la fórmula XI puede ser aislado y purificado por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica de la preparación de sulfonatos. Si es suficientemente puro, se lo puede someter a la siguiente etapa de la secuencia de reacción directamente sin una purificación separada. El compuesto de la fórmula X se prepara a partir de un compuesto de la fórmula XIII que se puede adquirir en el comercio, así como su sal. La preparación del compuesto de la fórmula XIII también ha sido dada a conocer en la citada patente de B. M. Baroudy y otros, WO 0066558. El compuesto de la fórmula XIII puede ser mono-4-protegido mediante la reacción con el compuesto GCOM (en el cual G es como se lo definiera anteriormente) bajo catálisis ácida o catálisis básica. Para una reacción catalizada con bases, se pueden emplear bases inorgánicas tales como, por ejemplo, carbonato de potasio, bicarbonato de sodio y demás, o bien bases orgánicas tales como, por ejemplo, piridina, trietilamina, DABCO, N,N-diisopropiletilamina y demás, o mezclas de las mismas. Por lo general, se puede emplear la base en una cantidad de aproximadamente 1-10 equivalentes molares, preferentemente de aproximadamente 1-5 equivalentes molares y típicamente en una cantidad de aproximadamente 1-2 equivalentes molares con respecto al compuesto de la fórmula XIII. Se puede usar un solvente a menos que, como se describiera antenormente, la base en sí actúe como solvente. Entre los ejemplos no limitantes de solventes adecuados se cuentan, por ejemplo, los hidrocarburos (tales como tolueno, xileno, heptano y demás), éteres (tales como, por ejemplo, THF, 1 ,4-dioxano y demás), alcoholes (tales como, por ejemplo, metanol, etanol y demás), cetonas (tales como, por ejemplo, a cetona, metiletilcetona y demás), o mezclas de los mismos. En la reacción se usa aproximadamente 1 equivalente molar del compuesto de la fórmula GCOM. Los ésteres carboxílicos son ejemplos de GCOM adecuados convenientes en la reacción, como por ejemplo trifluoracetato de etilo y demás. El compuesto de la fórmula XIII puede estar disuelto o distribuido adecuadamente de otro modo en la mezcla del solvente y la base (o solamente la base en caso de que ésta actúe como solvente), se puede agregar GCOM y mezclar adecuadamente para dejar que la reacción siga adelante hasta completarse adecuadamente. La reacción se puede llevar a cabo generalmente en intervalos de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferentemente de aproximadamente -10°C a aproximadamente 40°C y muy preferentemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 30°C, generalmente durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 60 horas, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 horas y muy preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 horas. El producto de la fórmula X puede ser aislado y purificado por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. Puede ser analizado para verificar su regioespecificidad y quimioselectividad usando técnicas analíticas tales como, por ejemplo, RMN y HPLC, como es bien sabido por los. expertos en la técnica. En un ejemplo típico, en el que el GCOM era trifluoracetato de etilo, se obtuvo un rendimiento de 85% de una mezcla de 4-trifluoracet¡l-2-metil-piperazina y 1 ,4-bis(trífluoracetil)-2-metil-piperazina (razón molar 88:12). Tal selectividad química preferida de mono-N-protección (esencialmente libre de la ?,?-diprotección) en una reacción que incluye una 2-metilpiperazina es comercialmente ventajosa. Además, no se detectó el regioisómero, de 1 -trifluoracet¡l-2-metilpiperazina. Por consiguiente, la reacción fue sustancialmente y casi completamente regioespecífica (lo que significa en la posición 4 contra la posición 1 ). La reacción del compuesto de la fórmula XIII puede ser catalizada por ácido en lugar de una base. Los ácidos adecuados son preferentemente ácidos débiles e incluyen, por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico y demás, así como mezclas de los mismos. Generalmente se puede emplear el ácido en una cantidad de aproximadamente 1 -10 equivalentes molares, preferentemente de aproximadamente 1 -6 equivalentes molares y típicamente de 2-4 equivalentes molares, basándose en el compuesto de la fórmula XIII. Optativamente se puede emplear un solvente. Entre los ejemplos no limitantes de solventes se incluyen, por ejemplo, agua, alcoholes (tales como, por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol y demás), dimetilsulfóxido, éteres (tales como, por ejemplo, THF, 1 ,4-dioxano) y mezclas de los mismos. Los solventes preferidos son agua sola o mezclada con un alcohol y/o un éter. Entre los ejemplos de GCOM útiles en la reacción se cuentan los ésteres carboxílicos (tales como por ejemplo, cloruros ácidos (por ejemplo cloruro de acetilo, cloruro de benzoílo y demás), anhídridos de ácidos tales como, por ejemplo, anhídrido acético, dicarbonato de di-t-butilo o compuestos de halocarboniloxialquilo (tales como, por ejemplo, cloroformiato de metilo, cloroformiato de etilo, cloroformiato de bencilo) y demás. El compuesto de la fórmula XIII se puede disolver o distribuir adecuadamente de otro modo en una mezcla del solvente y el ácido, se puede agregar GCOM y mezclar adecuadamente para dejar que la reacción proceda hasta completarse según la necesidad. La reacción se puede llevar a cabo generalmente en los intervalos de temperatura de aproximadamente -10°C a aproximadamente 50°C, preferentemente de aproximadamente -10°G a aproximadamente 40°C y muy preferentemente de aproximadamente -5°C a aproximadamente 30°C, generalmente durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15 horas, preferentemente de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 10 horas y muy preferentemente durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 horas. El producto de la fórmula X puede ser aislado y purificado por métodos muy conocidos por los expertos en la técnica. En un 1 ejemplo típico, en el que GCOM era cloroformiato de bencilo, se obtuvo un rendimiento de 89% de un producto que contenía más de 98 por ciento en moles de 4-benciloxicarbonil-2-metilpiperazina. Además, sólo se detectó 0.5% del regioisómero, 1-benciloxicarbonil-2-metilpiperazina. Una vez más, son sorprendentes una regioespecificidad y quimioselectividad tan elevadas de mono-N-protección en una reacción en la que interviene una 2-metilpiperazina. Se puede efectuar luego la reacción de los compuestos de las fórmulas XI y X, en presencia de una base inorgánica, para obtener el compuesto de la fórmula XIV (en la cual X = CF3, n = 1 y Z = CH2-OCH3) con altos rendimientos y alta pureza estereoquímica. (A propósito, esta reacción también es una alquilacion estereoselectiva de la amina de la fórmula X usando el agente de alquilacion de la fórmula XI). Los compuestos de las fórmulas XI y X se disuelven, suspenden o distribuyen adecuadamente de otro modo en un solvente que contiene una base inorgánica, de preferencia en forma finamente dividida. Se agita la mezcla para dejar que la reacción proceda hasta completarse. Entre los ejemplos no limitantes de solventes adecuados se incluyen, por ejemplo, los hidrocarburos (tales como tolueno, xileno, heptano y demás), éteres (tales como, por ejemplo, THF, 1 ,4-dioxano y demás), ésteres (tales como, por ejemplo, acetato de etilo, acetato de isopropilo y demás), nitrilos (tales como, por ejemplo, acetonitrilo y demás), amidas (tales como, por ejemplo, ?,?-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona y demás), dimetilsulfóxido y mezclas de los mismos. Entre los ejemplos no limitantes de catalizadores inorgánicos adecuados se incluyen, por ejemplo, un carbonato, un bicarbonato, un fosfato, un borato, un sulfito y mezclas de los mismos. Los catalizadores específicos incluyen, por ejemplo, K2C03, NaHC03, Na3P04, CaC03, Na2B03 y K2S03 y mezclas de los mismos. En la reacción se usa de 1 :1 a aproximadamente 1 :5 (de preferencia aproximadamente 1 :2 equivalentes molares de los compuestos de las fórmulas XI y X). La reacción se puede llevar a cabo generalmente a temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10°C a aproximadamente 130°C, preferentemente de aproximadamente 50°C a aproximadamente 1 10°C y muy preferentemente de aproximadamente 80°C a aproximadamente 110°C, generalmente durante aproximadamente 0.5 a aproximadamente 60 horas, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 50 horas y muy preferentemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 horas. El producto de la fórmula XIV puede ser aislado y purificado por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica. Puede ser analizado para verificar su estereoselectividad usando técnicas analíticas tales como, por ejemplo, RMN y HPLC, como es bien sabido por los expertos en la técnica. En la siguiente sección de ejemplos se detallan varias preparaciones ilustrativas. En una reacción típica en la que el compuesto de partida de la fórmula XI tenía una relación de estereoquímica S/R de 96.4:3.6 (mokmol), se obtuvo un producto de la fórmula XIV (en la cual X = CF3> n = 1 y Z = -CH2-OCH3) con un rendimiento de aproximadamente 85% y una relación de estereoquímica RS/SS de aproximadamente 95.9:4.1 . Tal alta pureza estereoquímica en la N-alquilación de aminas en general, y de 2-metilpiperazinas en particular, es comercialmente ventajosa. En comparación, se efectuó esencialmente la misma reacción usando una base orgánica, diisopropiletilamina, en lugar de la base inorgánica. Se obtuvo un rendimiento de 58.3% del compuesto alquilado XIV con una relación de estereoquímica (RS/SS) de 82.7/ 7.3, sustancialmente inferior a la presente invención que usa una base inorgánica. Se convierte luego el compuesto de la fórmula XIV al compuesto de la fórmula VIII haciéndolo reaccionar de manera adecuada, por ejemplo mediante tratamiento con un ácido (tales como, por ejemplo, HCI, H2SO4 y demás) o una base (tal como, por ejemplo NaOH, KOH y demás) para eliminar la porción -C(0)-G. Se puede convertir luego optativamente el compuesto de la fórmula VIII en una sal adecuada con un ácido adecuado, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Las sales adecuadas son, por ejemplo, tartrato, oxalato, fumarato, maleato, clorhidrato y demás. Los productos de los diversos pasos de los esquemas de reacción descritos en la presente pueden ser aislados y purificados por técnicas convencionales tales como, por ejemplo, filtración, recristalización, extracción con solvente, destilación, precipitación, sublimación, cromatografía y demás, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Los productos pueden ser analizados y/o controlados para determinar su pureza por métodos convencionales tales como, por ejemplo, cromatografía de capa fina, RMN, HPLC, punto de fusión, análisis de espectros de masas, análisis elemental y demás, como es bien sabido por los expertos en la técnica. Se presentan los siguientes ejemplos no limitantes a fin de ilustrar la presente invención con más claridad. Si bien se describen los ejemplos en la presente como preparación del compuesto de la fórmula VIII (en la cual X = CF3, n = 1 y Z = CH2-OCH3 o Z = CH3), los expertos en la técnica considerarán evidente que se pueden efectuar numerosas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente descripción, tanto de los materiales, métodos como de las condiciones de reacción. Todas las dichas modificaciones, variaciones y alteraciones deben considerarse dentro del espíritu y alcance de la presente invención.
EJEMPLOS A menos que se indique lo contrario, las siguientes abreviaturas tienen los significados indicados en los ejemplos siguientes: HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento p.f.: punto de fusión p.e.: punto de ebullición mm: milímetro RMN = espectroscopia de resonancia magnética nuclear D SO = dimetilsulfóxido THF = tetrahidrofurano mi = mililitros g= gramos ta o t.a. = temperatura ambiente rd: relación diastereomérica En los siguientes ejemplos se citan los rendimientos de las diversas reacciones sobre la base molar y se cita la relación RS/SS o SS/RS en una relación molar.
EJEMPLO 1 Preparación del compuesto de la fórmula X (G = CF¾) a partir de 2- metilpiperazina (catalizada con base) (mono-N-protección altamente regioselectiva) A una mezcla de (S)-2-metilpiperazina (20 g, de Deepwater Chemicals, Woodward, Oklahoma) y carbonato de potasio (extrafino, 55.2 g) en 200 mi de THF, se agregó trifluoracetato de etilo ( 19 mi) a 0°C en el curso de 1 hora. La mezcla fue agitada a 0°C por espacio de 18 h y luego a t.a. durante la noche. Los sólidos fueron separados por filtración y el filtrado concentrado. El análisis de HPLC arrojó que 33.5 g del producto estaban contenidos en el filtrado (85% de rendimiento). La relación de monoprotección a diprotección fue de aproximadamente 88:12. El producto puede ser purificado por cromatografía en columna (elución en gradiente, composición inicial del solvente: 40% de heptano, 40% de acetato de etilo y 20% de isopropanol; composición final del solvente: 60% acetato de etilo, 40% isopropanol). Aceite amarillo. RMN de 1H (D20): 4.41 (m, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 3.23 (m, 0.5 H, un rotámero), 3.09 (m, 1 H), 2.86 (m, 3H), 2.51 (t, J = 1 1.8 Hz, 0.5 H, el otro rotámero), 1.99 (S amp, 1 H), 1.14 (d dividido, J = 6.3 Hz, 3 H). Se confirmó la regioquímica convirtiendo el producto crudo a -t-butoxicarbonil-4-trifluoracetil-2-metilpiperazina. Su regioisómero, 4-t-butoxicarbonil-1-trifluoracetil-2-metilpiperazina, no fue detectado por RMN de 19F (CDCI3, 1-t-butoxicarbonil-4-trifluoracetil-2-metilpiperazina: -68.63, -69.29; 4-t-butoxicarbonil-1 -trifluoracetil-2-metilpiperazina: -69.42, -69.44).
EJEMPLO 2 Preparación del compuesto de la fórmula X (G = OBn) a partir de S-2- metilpiperazina (catálisis ácida) (mono-N-protección altamente reqioselectiva) A una solución de S-2-metilpiperazina (100 g) en metanol (1200 mi) y agua (400 mi) se cargaron 180 mi de ácido acético. Se agregó cloroformiato de bencilo en el curso de un período de 90 min a aproximadamente 0-10°C. Después de la agitación a aproximadamente 0-10°C por espacio de 1 h, la mezcla de reacción fue diluida con agua y la mezcla fue concentrada para separar el metanol. El análisis de HPLC demostró que la relación de productos de monoacilación contra diacilación era de aproximadamente 98/2. La mezcla acuosa así obtenida fue lavada con tolueno (300 mi). La capa acuosa fue basificada con NaOH al 25% (690 mi) y extraída con tolueno (700 mi). La capa de tolueno fue concentrada y el acetato de sodio sólido residual fue separado por filtración. El análisis de HPLC arrojó que el concentrado contenía 208 g del producto (89% de rendimiento). El producto así preparado es muy limpio y puede ser usado en el siguiente paso sin más purificación. El análisis de HPLC demostró que la muestra contenía aproximadamente 0.5% del regioisómero (1-benciloxicarbonil-2-metilpiperazina). Se puede obtener S-4-benciloxi-2-metilpiperazina pura por destilación al vacío (aceite traslúcido, p.e. 136°C/1 mm).
RMN de 1H (CDCI3): 7.31 (m, 5H), 5.09 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.47 (m, 1 H), 1.78 (s amp, 1 H), 1.00 (d, J = 5.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 3-6 Preparación del compuesto de la fórmula X a partir de S-2- metilpiperazina Se prepararon los compuestos de la fórmula X usando procedimientos similares a los del ejemplo 2.
Reactivo de Mono/di- % de Ejemplo Solvente acilacíón acilación rendimiento 3 Me Ac20 Agua 96/4 74 4 Ph PhCOCI THF/agua 94/6 77 5 EtO EtOCOCI MeOH/agua 97/3 88 6 TBuO B0C2O MeOH/agua 97/3 92 Datos físicos y espectrales de los compuestos de la fórmula X: G = Me (ejemplo 3): sólido muy higroscópico, p.e.: ~100°C/10 mm de Hg. RMN de 1H (D20): 4.21 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 2.55-3.40 (m, 5 H), 2.02 (S dividido, 3H), 1.1 1 (d dividido, J = 6.4 Hz, 3 H).
G = Ph (ejemplo 4): aceite traslúcido: RMN de 1H (D20): 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (m, 1 H), 3.54 (m, 1 H), 3.07 (m, 1 H), 2.60-3.0 (m 4H), 1 .05, 0.84 (d dividido, J = 6.3 Hz, 5.5 Hz, 3H). G = OEt (ejemplo 5): aceite traslúcido, p.e: 130°C/ 15 mm de Hg. RMN de 1H (CDCI3): 4.00 (1 , J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s amp, 2H), 2.84 (d amp, J = 8.4 Hz, 1 H), 2.64 (m, 3H), 2.32 (s amp, 1 H), 1 .64 (s, 1 H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 3H). G = O-t-Bu (ejemplo 6): sólido amarillo pálido, p.f.: 39°C; p.e. 95°C/ 0.5 mm de Hg. RMN de H (CDCI3): 3.95 (s amp, 2H), 2.98 (d amp, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.75 (m, 3H), 2.42 (s amp, 1 H), 2.38 (s amp, 1 H), 1.47 (s, 9H), 1.08 (d, J - 6.3 Hz, 3H).
EJEMPLO 7 Preparación del compuesto de la fórmula X (G = O-t-Bu) a partir de S-2- metilpiperazina (método tradicional) Se usó esencialmente el mismo procedimiento que en el ejemplo 2, excepto que se reemplazó el ácido acético por trietilamina y la reacción se llevó a cabo a -10°C. Se encontró que la relación de monoacilación a diacilación era de 82/18 según el análisis de HPLC.
EJEMPLO 8 Preparación del compuesto de la fórmula XII a partir de 4- trifluometilmetoxiacetofenona Se preparó el compuesto de la fórmula XII siguiendo un procedimiento similar al de B. . Baroudy y otros, antes mencionado. La cetona de partida, 4-trifluorometilmetoxiacetofenona fue preparada mediante un procedimiento de la literatura (Camuzat-Dedenis, B. y otros, Synthesis, 1999, 1558). [También se puede preparar 4-trifluometilmetoxiacetofenona (o 2-metoxi-1-[4-(trifluometil)fenil]etanona) por medio de un procedimiento descrito a continuación en el ejemplo 8A]. A una solución de complejo borano-THF (36.6 mi, solución 1.0 M en THF) en 50 m I de tolueno se agregó lentamente ácido metansulfónico (0.15 mi) a t.a. Después de agitar la mezcla por espacio de 10 minutos, se agregó (S)-2-metil-CBS-oxazoborolidina (Callery Chemical Company, Evans City, Pensilvania, 1.34 mi, solución 1.0 M en tolueno). Después de agitar la mezcla a t.a. por espacio de 30 minutos, se agregó una solución de 4-trifluometilmetoxiacetofenona (10.0 g) en 30 mi de tolueno en el curso de 1 h a 20-30°C. Después de agitar a t.a. durante 1 h, la mezcla fue apagada con metanol (10 mi) a 10-20°C. Esta mezcla fue agitada a t.a. por espacio de 1 h, concentrada al vacío a aproximadamente 20 mi y diluida con 80 mi de tolueno. Esta mezcla fue lavada con ácido sulfúrico 0.5 M (30 mi, la separación de las fases fue auxiliada mediante filtración a través de Celite). Se lavó la capa orgánica con bicarbonato de sodio saturado (30 mi), enseguida de lo cual se efectuó un lavado con agua (30 mi). Se concentró luego la capa orgánica, que pudo ser usada directamente en el paso siguiente. El análisis de HPLC arrojó que el concentrado contenía 10.1 g del compuesto de la fórmula XII (99.6% de rendimiento de ambos enantiómeros). La relación enantioméhca (S/R) fue de 98.2/1.8. Se puede obtener una muestra analítica pura por cromatografía en columna (acetato de etilo al 20%/heptano). RMN de 1H (CDCI3): 7-63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.97 (dd, Ji = 6.6 Hz, J2 = 1.2 Hz, 1 H), 3.59 (dd, J ^ = 9.7 Hz, J2= 3.3 Hz, 1 H), 3.46 (s, 3H), 3.43 (dd, J-, = 9.7 Hz, J2 = 8.7 Hz, 1 H).
EJEMPLO 8A Preparación de 4-trifluometilmetoxiacetofenona (o 2-metoxi-1 -f4- (trifluometil)feninetanona) A una mezcla de metóxido de sodio (34.8 g) y 4- (trifluometil)benzoato de metilo (51.6 g) en 254 mi de DMF se agregó metoxiacetato de metilo (52.5 g) a -10°C en el curso de 5 h. La mezcla de reacción fue agitada a -10°C por espacio de 21 h y apagada con una mezcla de ácido sulfúrico 2.3 M (410 mi) y MTBE (185 mi) enfriada a -8.5°C. La mezcla fue calentada a ta., se separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con MTBE (185 mi) y se retrolavó la capa orgánica combinada con agua (100 mi). El análisis de HPLC arrojó que el producto de Claisen crudo contenía una mezcla de tautómeros ceto, Z y E-enol, 4-(trifluometil)benzoato de metilo y ácido 4-(trifluometil)benzoico. El solvente fue intercambiado con metanol (350 mi) por destilación, se agregó ácido sulfúrico 6 M (180 mi) y la mezcla fue mantenida a reflujo por espacio de 5 h. El análisis de HPLC comprobó que la mezcla contenía 44.4 g del producto (rendimiento general de 82%), 4-(trifluometil)benzoato de metilo y ácido 4-(trifluometil)benzoico. Se agregó agua (180 mi) y la mezcla fue destilada a aproximadamente 450 mi y enfriada a 10°C al cristalizar el producto. Los sólidos fueron filtrados, lavados con agua (100 mi) y aspirados a seco para dar el producto crudo. El producto crudo fue captado en MTBE (300 mi), lavado con bicarbonato de sodio al 5% (100 mi) y ácido sulfúrico al 0.01 % (100 mi). El solvente fue intercambiado con heptano (200 mi) por destilación y enfriado a -10°C al cristalizar el producto puro. El producto puro fue aislado en forma de cristales de color amarillo pálido (33.8 g, 61 % de rendimiento, p.f.: 52°C RMN de H (CDCI3): 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.72 (s, 2H), 3.53 (s, 3H).
EJEMPLO 9 Preparación del compuesto de la fórmula XI a partir del compuesto de la fórmula XII (Y = 4-clorofenilo) A una solución del compuesto de la fórmula XII (300 g) y 1 ,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (214 g) en 1500 mi de tolueno se agregó una solución de cloruro de 4-clorobencensulfonilo (345 g) en 1500 mi de tolueno a una temperatura de entre -5 y 15°C en el curso de 1 h. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -5 a 15°C durante 1 h y apagada con agua (1500 mi). La mezcla bifásica fue agitada a t.a. por espacio de 2 h, se la dejó sedimentar y se separó la capa acuosa. La capa orgánica fue lavada con ácido sulfúrico 0.5 M (1500 mi) seguido por bicarbonato de sodio saturado (1500 mi). Se aisló el producto crudo por concentración al vacío. Se pudo usar el material crudo directamente en el paso siguiente. Por otro lado, éste podría ser cristalizado de tolueno/heptano. Se aisló el producto crudo en forma de cristales de color amarillo pálido (508.5 g, 94% de rendimiento, p.f.: 88.9°C). RMN de H (CDCI3): 7.73 (m, 2H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (m, 4H), 5.64 (dd, Ji = 7.3, J2 = 4.2, 1 H), 3.73 (dd, J, = 1 1.1 , J2 = 7.4, 1 H) 3.60 (dd, Ji = 1 1.1 , J2 = 4.3, 1 H) 3.31 (s, 3H).
EJEMPL0 10 Preparación del Compuesto de la fórmula XI (Y = 4-metilfenilo) a partir del compuesto de la fórmula XII Se preparó este compuesto siguiendo un procedimiento similar al del ejemplo 9. Rendimiento: 92% tras la recristalización (sólido amarillo pálido). RMN de 1H (CDCI3): 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.60 (dd, = 6.9, J2 = 4.6, 1H), 3.73 (dd, J, = 11.0, J2 = 7.0, 1H) 3.60 (dd, Ji = 11.0, J2 = 4.6, 1H) 3.32 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
EJEMPLO 11 Preparación del Compuesto de la fórmula XI (Y = Me) a partir del compuesto de la fórmula XII Se preparó este compuesto siguiendo un procedimiento similar al de B. M. Baroudy y otros, anteriormente citado. RMN de 1H (CDCI3): 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.76 (dd, J1 = 8.2, J2 = 3.5, 1H), 3.77 (dd, Ji = 11.1, J2 = 8.2, 1H) 3.64 (dd, J^ = 11.1, J2 = 3.5, 11-1)3.45 (s, 3H), 3.04 (s, 3H).
EJEMPLO 12 Preparación del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4- clorofenilo) (alquilación estereoselectiva) Se mezcló el compuesto de la fórmula XI (Y = 4 clorofenilo, 20.0 g, relación S/R: 96:4/ 3.6) con el compuesto de la fórmula X (G = OBn, 16.6 g) en una mezcla de tolueno (40 mi) y acetonitrilo (40 mi) que contenía carbonato de potasio extrafino (14.0 g). Esta suspensión fue calentada a 80-85°C durante 30 h y enfriada. Los sólidos fueron filtrados y el filtrado concentrado. El análisis de HPLC del concentrado exhibió la presencia de 18.7 g de producto (85% de rendimiento, relación RS/SS: 95.9/4.1 ). El producto puede ser aislado en forma de sal de HCI. RMN de 1H (DMSO-d6): 1 1 .90, 1 1.51 (s amp. dividido, 1 H), 8.07 (s amp, 1 H), 8.01 (d amp, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.86 (d amp, J = 7.4 Hz, 2H), 7.37 (m amp, 5H), 5.29, 4.69 (s amp. dividido, 1 H), 5.1 1 (m amp. dividido, 2H), 3.00-4.30 (m amp, 7H), 3.30 (s, 3H), 1 .44, 1 .36 (s amp. dividido, 3H).
EJEMPLO 13 Preparación del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4-clorofenilo) usando una base orgánica (ejemplo comparativo) El procedimiento es esencialmente el mismo que el del ejemplo 12 excepto que se usó una base orgánica, diisopropiletilamina. Rendimiento: 58.3% y la relación diastereomérica (RS/SS) fue de 82.7/17.3, lo que demostró la inferioridad de este procedimiento (base orgánica) comparado con el procedimiento del ejemplo 12 (base inorgánica).
EJEMPLO 14-22 Preparación del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y - 4-clorofenilo) Usando esencialmente el mismo que el del ejemplo 12, se preparó el compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4-clorofenilo, relación S/R: 96.4/3.6) a diferente temperatura y en diferentes solventes. ACN: acetonitrilo; NMP: N-metilpirrolidinona.
Rendimiento Producto Ejemplo Solvente Temp. (°C) % (RS/SS) 14 NMP 80 44.7 10.7 15 NMP 90 41.1 1 1.6 16 NMP 100 33.3 12.8 17 tolueno 80 69.2 7.0 18 tolueno 100 68.5 8.5 19 ACN/ tolueno/NMP 1 :1 :1 80 58.1 6.6 20 ACN/NMP 1 :1 80 54.8 8.3 21 ACN 80 76.1 5.4 22 tolueno/NMP 1 :1 80 48.4 6.1 EJEMPLO 23 Preparación del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y - 4-clorofenilo) Usando esencialmente el mismo procedimiento que el del ejemplo 12, excepto que se usó fosfato trisódico como base, se preparó el compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4-clorofenilo, relación S/R: 95.8/4.2). Rendimiento: 83%. Relación diastereomérica (RS/SS: 95.2/ 4.8) EJEMPLO 24 Preparación del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4-clorofenilo) Usando esencialmente el mismo que el del ejemplo 12, excepto que se usó carbonato de calcio como base, se preparó el compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) a partir del compuesto de la fórmula XI (Y = 4-clorofenilo, relación S/R: 95.8/4.2). Rendimiento: 48%. Relación diastereomérica (RS/SS: 88.7/ 1 1.3).
EJEMPLO 25-31 Preparación de los compuestos de la fórmula XIV a partir del compuesto de la fórmula XI Se prepararon los compuestos de la fórmula XIV usando procedimientos similares al del ejemplo 12.
Relación Relación Tiempo % Ejemplo G y S/R RS/SS (h) Rendimiento sulfonato producto 25 Me 4-clorofenilo 24 50 96.4/3.6 94.7/5.3 26 CF3 4-clorofenilo 65 62 96.4/3.6 94.5/5.5 27 Ph 4-clorofenilo 17 75 96.4/3.6 95.2/4.8 28 EtO 4-clorofenilo 20 88 96.4/3.6 96.2/3.8 29 t-BuO 4-clorofenilo 19 87 98.6/1.4 96.1/3.9 30 t-BuO fenilo 34 90 95.8/4.2 93.0/7.0 (conversión) 31 t-BuO metilo 96 87 98.6/1.4 95.6/4.4 Datos físicos y espectrales de los compuestos de la fórmula XIV: G . = Me (ejemplo 25): aceite marrón claro. RMN de 1H (CDCI3): 7.48 (m, 4H), 3.97 (m, 1 H), 2.95-3.80 (m, 7 H), 3.27, 3.25 (S dividido, 3H), 2.42 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.02, 1.00 (s div, 3H), 1.08 (d div, J = 6.3 Hz, 3H). G = CF3 (ejemplo 26): sólido blanco. RMN de 1H (CDCI3): 7.61 (dd, Ji = 8.3 Hz, J2 = 2.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.0 8 (m, 1 H), 3.72 (m, 3H), 3.45 (m, 3H, 3.36, 3.35 (s div, 3H), 3.27 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H). G = Ph (ejemplo 27): sólido blancuzco. RMN de H (CDCI3): 7, 55 (m amp, 4H), 7.40 (s amp, 5H), 3.63-4.20 (m amp, 4H), 3.00-3.62 (m amp, 4H), 3.35 (s amp. 3H), 2.45 (m, amp, 2H), 1.26, 1.09 (s amp. dividido, 3H). G = OEt (ejemplo 28): aceite Amarillo pálido. RMN de 1H (CDCI3): 7.52 (m, 4H), 4.09 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.01 (s amp, 1 H), 3.68 (m, 2H), 3.59 (s amp, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 3.29 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.06 (m,.1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 6, 9 Hz, 3H), 1.1 1 (d, J = 6.1 Hz, 3H). G = Ot-Bu (ejemplo 29): sólido blanco, RMN de 1H (CDCI3): 7.50 (m, 4H), 3.95 (s amp, 1 H), 3.64 (m, 2H), 3.48 (s amp, 1 H), 3.28 (s amp, 1 H), 3.26 (s, 3H), 3.10 (s amp, 2H), 3.01 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.18 (m, 1 H), 1.38 (s, 9H), 1.06 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
EJEMPLO 32 Conversión del compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) al compuesto de la fórmula VIII y luego a su ta rt rato VIIITART ATO Se calentó el compuesto de la fórmula XIV (G = OBn) (18.7 g) en HCI 6N (60 mi) por espacio de 1 h a 95-100°C y se lo enfrió. La mezcla así obtenida fue lavada con tolueno dos veces y basificada con hidróxido de sodio a pH > 13. La mezcla básica fue extraída con tolueno dos veces y retrolavada una vez con agua. La capa orgánica fue concentrada para dar un aceite. El análisis de HPLC exhibió 12.8 g de base libre (99% de rendimiento) del compuesto de la fórmula VIII. Se obtuvo la base libre pura (aceite traslúcido) después de la cromatografía instantánea en columna. R N de 1H (CDCI3): 7.58 (s, 4H), 4.16 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (m, 2H), 2.78 (m, 1 H), 2.64 (m, 2H), 2.46 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1.73 (s amp, 1 H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H). A una solución de ácido D-tartárico (7.6 g) en 135 mi de metanol se agregó la mencionada base libre en 35 mi de tolueno a 55-65°C en el transcurso de 1 h. La suspensión así obtenida fue calentada a 55-65°C durante 1 h y enfriada lentamente a 0°C. Los sólidos fueron filtrados, lavados con isopropanol (70 mi) y secados a 50-55°C al vacío para dar el tartrato del compuesto de la fórmula VIII. Sólido blanco (p.f. 209.7°C, 17.7 g, 92% de rendimiento). RMN de 1H (D20): 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.27 (t, J = 5.8, 1 H), 3.84 (m, 2H), 3.38 (m, 1 H), 3.25 (dd, J, = 13 Hz, J2 = 3.0 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3H), 3.09 (m, 1 H), 2, 86 (m, 3H), 2.68 (m, 1 H), 1.21 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
EJEMPLO 33 Preparación del compuesto de la fórmula VIII a partir del compuesto de la fórmula XIV (G = OEt) en condiciones básicas Se calentó el compuesto de la fórmula XIV (G = OEt) con NaOH (17 g, solución al 50%) en etanol (50 mi) a reflujo por espacio de 24 h, periodo durante el cual se adicionó más NaOH (17 g, solución al 50%) y etanol (50 mi). Tras el enfriamiento, se agregó agua y se extrajo la mezcla con tolueno dos veces y se la retrolavó una vez con agua. La capa orgánica fue concentrada para dar un aceite. El análisis de HPLC exhibió 12.4 g del compuesto de la fórmula VIII (93% de rendimiento).
EJEMPLO 34 Preparación del compuesto de la fórmula XVI Esto se llevó a cabo mediante la siguiente reacción de dos pasos, siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Baroudy y otros, WO 00/66558 (publicada el 9 de noviembre de 2000): Paso 1 Una solución de 4-trifluometilacetofenona (1.88 g; 10 mmol, de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin) en THF seco (10 ml) fue enfriada en un baño de hielo y tratada con (S)-2-metiloxaborolidina sólida (0.54 g; 2 mmol, de Callery Chemical Company, Evans City, Pensilvania). Al cabo de 10 minutos, se agregó por goteo una solución de complejo borano-metilsulfuro 2M (3 ml, 6 mmol) en THF en el transcurso de 5 min. La cromatografía de capa fina ("TLC") al final de 30 minutos demostró que el material de partida se había convertido en un producto más polar. La reacción fue apagada con aproximadamente 5 ml de CH3OH cuidadosamente hasta que la efervescencia se detuvo; los volátiles fueron retirados al vacío. El residuo fue disuelto en CH2CI2 y lavado con HCI 1 N, agua, una solución de NaHCC*3 al 10% y salina. La concentración al vacío dio 2 g de una goma amarilla. La cromatografía instantánea en gel de sílice (FSGC) usando EtOAc al 10-20% en hexanos dio el alcohol quiral buscado (1.6 g; 84%) en forma de aceite incoloro. TLC. Rf = 0.6 en EtOAc 25%:hexanos.
Paso 2 A una solución del producto del paso 1 (1.55 g; 8.16 mmol) en 10 ml de CH2CI2 enfriada en un baño de hielo, se agregó Et3N (2.3 ml; 16.32 mmol) y CH3S02CI (0.87 ml; 10.6 mmol) para formar una solución turbia blanca. La reacción fue apagada con agua y el producto orgánico fue extraído con CH2CI2, lavando con agua, HCI 1 N, una solución de NaHCQ3 al 10% y salina. La concentración al vacío dio el mesilato quiral (2.1 g; 96%) en forma de aceite amarillo pálido. TLC Rf = 0.6 en EtOAc 25%:hexanos.
EJEMPLO 35 Preparación del compuesto de la fórmula XVII Este también fue preparado siguiendo el procedimiento descrito en la patente de Baroudy y otros, WO 00/66558 (publicada el 9 de noviembre de 2000). La 2(S)-metilpiperazina protegida con N-BOC (fórmula XVI) (1.56 g, 7.8 mmol - preparada mediante la reacción de 2(S)-metilpiperazina comercial (obtenida de Deepwater Chemicals) con N-(terc-butoxi-carboniloxi)ftalimida) (de Aldrich Chemical Company) y 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1.34 mi; 8 mmol).
EJEMPLO 36 Preparación del compuesto de la fórmula XV (empleando K2CQ3 como base) Se cargaron a un reactor con cubierta de vidrio de 378.54 I equipado con termopar, entrada de N2 y tanque de alimentación, 13.2 kg (0.52 x) de carbonato de potasio triturado, 52.55 kg de una solución del compuesto de la fórmula XVII que contenía 19.18 kg (0.76 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVII en acetonitrilo y 75.45 kg de una solución del compuesto de la fórmula XVI que contenía 25.4 kg (1.0 x) del compuesto de la fórmula XVI en acetonitrilo. Se cargaron 80 litros (3.15 x) de acetonitrilo seco para ajustar el volumen total del lote a aproximadamente 200 litros (8.0 x). Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 80 y 90°C en el transcurso de un período de aproximadamente 30 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 16 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. Lentamente se cargaron 51 I (2.0 x) de agua para apagar la reacción. La mezcla fue agitada durante aproximadamente 15 minutos y se dejó que el lote se asentara. Se separó la capa acuosa del fondo. La capa orgánica superior fue concentrada al vacío para dar un volumen de lote de 51 litros (2.0 x) a una temperatura inferior a 70°C. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se cargaron 168 litros (6.6 x) de tolueno y 99 litros (3.9 x) de agua al lote. La mezcla fue agitada durante aproximadamente 15 minutos y se dejó que el lote se asentara. Se separó la capa acuosa del fondo. La capa orgánica superior fue concentrada al vacío a una temperatura inferior a 80°C para dar un volumen de aproximadamente 51 litros (2.0 x). La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C para producir el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 81 % a partir del compuesto de la fórmula (XVI) y una relación diastereomérica (rd) de S,S/R,S 95.6/4.4, en solución en tolueno.
EJEMPLO 37 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando NaHCOg como base) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 125 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 3.13 g (0.63 x) de bicarbonato de sodio, 4.67 g de un aceite que contenía 3.73 g (0.75 x) del compuesto activo de la fórmula XVII, 5.21 g de un aceite que contenía 5.0 g (1 .0 x) del compuesto de la fórmula XVI, y 30 mi (6.0 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 30 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 19 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. La suspensión fue filtrada para dar el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 83% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S,S/R,S de 94.8/5.2 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 38 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando NagCOg como base) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 125 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 1 .54 g (0.51 x) de carbonato de sodio, 2.87 g de un aceite que contenía 2.24 g (0.75 x) del compuesto activo de la fórmula XVII, 3.07 g de un aceite que contenía 3.0 g (1.0 x) del compuesto de la fórmula XVI, y 15 mi (5.0 x) de acetonitrilo seco.' Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 95 y 100°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 24 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. La suspensión fue filtrada para dar el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 83% a partir del compuesto de la fórmula XVII y una rd S,S/R,S de 95.5/4.5 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 39 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando NaHCOj como base) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 125 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 3.1 g (0.64 x) de bicarbonato de sodio, 5.13 g de un aceite que contenía 4.1 1 g (0.84 x) del compuesto activo de la fórmula XVII, 5.0 g de un aceite que contenía 4.88 g (1.0 x) del compuesto de la fórmula XVI, y 30 mi (6.2 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 8 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. La suspensión fue filtrada para dar el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 86% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S,S/R,S de 94.0/6.0 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 40 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando K2CO3 como base) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 500 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 10.31 g (0.52 x) de carbonato de potasio en polvo y 18.69 g de un aceite que contenía 14.93 g (0.75 x) del compuesto activo de la fórmula XVII y 70 mi (3.5 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. Lentamente, en un período de 5 horas, se cargó una solución de 20.49 g de un aceite que contenía 20.0 g (1.0 x) del principio activo de la fórmula XVI disuelto en un volumen total de 50 mi (2.5 x) en acetonitrilo seco, mientras se mantenía la temperatura del lote en el intervalo de 90 a 95°C. Una vez completada la adición, el lote fue agitado durante 14 horas más en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XV!. La suspensión fue filtrada para dar el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 82% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S.S/R.S de 94.7/5.3 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 41 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando una base orgánica) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 50 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 1.13 g de un aceite que contenia 1.00 g (0.75 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVII, 1.38 g de XVI en un aceite que contenía 1.34 g (1.0 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVI, 0.88 mi (0.66 x, 1.3 equivalentes molares) y 2,6-dimetilpiperidina y 5 mi (3.7 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 8 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. El procedimiento dio el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 76.5% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S,S/R,S de 82.6/17.4 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 42 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando una base orgánica) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 50 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 1.13 g de un aceite que contenía 1.00 g (0.75 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVII, 1.38 g de XVI en un aceite que contenía 1.34 g (1 .0 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVI, 1.13 mi (0.84 x, 1.3 equivalentes molares), ?,?-diisopropiletilamina y 5 mi (3.7 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 8 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. El procedimiento dio el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 65% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S,S/R,S de 78.5/21.5 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 43 Preparación del compuesto de la fórmula XV (usando una base orgánica) Se cargaron en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos con capacidad para 50 mi, equipado con termómetro y condensador a reflujo, 1.13 g de un aceite que contenía 1.00 g (0.75 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVII, 1.38 g de XVI en un aceite que contenía 1.34 g (1 .0 x) del principio activo del compuesto de la fórmula XVI, 1.13 mi (0.84 x, 1.6 equivalentes molares), ?,?-diisopropiletilamina y 5 mi (3.7 x) de acetonitrilo seco. Con agitación, la suspensión fue calentada a una temperatura de entre 90 y 95°C en el transcurso de un período de aproximadamente 20 minutos. El lote fue agitado durante aproximadamente 8 horas en este intervalo de temperatura. La temperatura fue ajustada a aproximadamente 20 y hasta 30°C. Se tomaron muestras del lote para el análisis. Se consideró que el lote estaba completo cuando la HPLC exhibía que quedaba un máximo de 5.0% del compuesto de la fórmula XVI. El procedimiento dio el compuesto de la fórmula XV con un rendimiento total de 60.5% a partir del compuesto de la fórmula XVI y una rd S,S/R,S de 78.8/21.2 en forma de solución en acetonitrilo.
EJEMPLO 44 Conversión del compuesto de la fórmula XV a I compuesto de la fórmula VIII (X = CF, y Z = Me) (base libre) Se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 cuellos para 2 litros una solución del compuesto de la fórmula XV (1 14.52 g, 0.308 mol) en tolueno (volumen total 760 mi (6.6 x)) obtenida en el paso anterior, con agitación mecánica. Con agitación, la solución fue enfriada a una temperatura interna de entre 0 y 10°C. se cargó lentamente una solución de ácido clorhídrico concentrado (230 mi, 2.74 mol, 8.9 equivalentes) en un lapso de aproximadamente 30 minutos mientras se mantenía la temperatura interna a menos de 15°C. Una vez completada la adición, el lote fue elevado a una temperatura de entre 20 y 25°C y agitado durante aproximadamente 1.5 hora hasta determinar por HPLC que no quedaban restos del material de partida. Se dejó que la solución de 2 fases se asentara durante aproximadamente 10 minutos y se dejó que se separaran las fases. La capa acuosa del fondo, que contenía el lote, fue restituida al recipiente de reacción y enfriada a una temperatura de entre 0 y 5°C con agitación. El pH de la solución fue ajustado a > 12.0 mediante la adición lenta de 290 mi (2.5 x) de NaOH acuoso al 25% p/v en el curso de 1 hora. La suspensión acuosa fue extraída dos veces con 250 mi (2.2 x) de tolueno. Se combinaron las capas orgánicas y se las destiló al vacío hasta obtener un escaso volumen. Se agregaron 300 mi más de tolueno (2.6 x) y una vez más, la solución fue concentrada al vacío hasta obtener un volumen escaso. Se obtuvo el compuesto de la fórmula VIII (en la cual X = CF3 y Z = metilo) (85.2 g, 101 .6% por standard interno). Este pudo convertirse en una sal ventajosa, como por ejemplo tartrato, de acuerdo con lo ejemplificado en el anterior ejemplo 32. Como se indicara anteriormente, los expertos en la técnica considerarán evidente que se pueden efectuar numerosas modificaciones, variaciones y alteraciones a la presente memoria descriptiva, tanto en cuanto a los materiales, como a los métodos y las condiciones de reacción. Además, si bien en la presente se han descrito los diversos pasos de los procedimientos de la presente invención con cierta estereoquímica, los expertos en la técnica considerarán obvio que el procedimiento funcionaría de todas maneras si se permutaran las configuraciones de la piperazina y el reactivo de alquilación. Todas dichas modificaciones, variaciones y alteraciones han de considerarse incluidas en el espíritu y alcance de la presente invención.

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  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula VIII: VIII en la cual X es un sustituyente en el anillo aromático, n es un entero en el intervalo de 1 a 5 e indica el número de porciones X que pueden ser iguales o diferentes, cada X siendo seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, halógeno, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y heteroarilo; y Z es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y arilalquilo; dicho procedimiento caracterizado porque comprende: (a) la reacción, en presencia de una base inorgánica en un solvente, de un compuesto de la fórmula IX: IX en la cual X, n y Z son como se los definiera anteriormente e Y es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo haiogenado y arilo, dicho arilo estando sustituido optativamente con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de la fórmula X: X en la cual G es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo haiogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi para dar el compuesto de la fórmula: y (b) la separación del grupo -CO-G mediante tratamiento con un ácido o una base para dar el compuesto de la fórmula VIII, en que dicho procedimiento forma adicionalmente el compuesto de la fórmula VIII con rendimientos por lo menos de 50% con una relación de estereoquímica R,S a estereoquímica S,S por lo menos de aproximadamente 2:1 , respectivamente. 2. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha relación de estereoquímica es por lo menos de aproximadamente 3:1. 3. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque n es 1. 4. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque X es alquilo o alquilo halogenado. 5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -CF3. 6.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Z es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alcoxialquilo y ariloxialquilo. 7 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z es alquilo. 8 - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Z es metilo. 9. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Z es alcoxialquilo. 10. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es -CH20-metilo. 1 1. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es seleccionado del grupo que consiste en metilo, trifluormetilo, nanafluorbutilo, 2,2,2-trifluoretilo, fenilo, tolilo, 4-nitrofenilo, 4-bromofenilo y 4-clorofenilo. 12.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es metilo o 4-clorofenilo. 13.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque G es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, trifluormetilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y benciloxi. 14.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque dicho G es etoxi, t-butoxi o benciloxi. 15.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho solvente es seleccionado del grupo que consiste en un hidrocarburo, un nitrilo, una amida, un sulfóxido, una cetona, un éster, un éter y mezclas de los mismos. 16. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque dicho solvente es hidrocarburo, amida, nitrilo o mezclas de los mismos. 17. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho solvente es acetonitrilo. 18. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho hidrocarburo es tolueno o xileno. 19. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho solvente es una mezcla de tolueno y o N-metilpirrolidinona. 20. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque dicho solvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo. 21. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho catalizador inorgánico es seleccionado del grupo que consiste en un carbonato, un bicarbonato, un fosfato, un borato, un sulfito y mezclas de los mismos. 22. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 21 , caracterizado además porque dicho catalizador es seleccionado del grupo que consiste en K2C03, NaHC03, Na3P04, CaC03 y K2S03. 23. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 130°C. 24.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicha reacción se lleva a cabo durante aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 50 horas. 25.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula XIV: H3CO XIV en la cual G es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado, alcoxi, arilo, ariloxi y arilalcoxi, dicho procedimiento caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula XI: XI en la cual Y es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquilo halogenado o arilo, dicho arilo estando sustituido optativamente con alquilo, nitro o halógeno; con un compuesto de la fórmula X: en presencia de un catalizador inorgánico en un solvente, en que dicho compuesto de la fórmula XIV se forma con rendimientos por lo menos de 50% y una relación de estereoquímica R,S a estereoquímica S,S por lo menos de aproximadamente 2:1 , respectivamente. 26. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque Y es metilo, tolilo o 4-clorofenilo y G es seleccionado del grupo que consiste en metilo, etilo, trifluormetilo, fenilo, etoxi, t-butoxi y benciloxi. 27. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque dicho solvente es una mezcla de un hidrocarburo, nitrilo o mezclas de los mismos, el catalizador es seleccionado del grupo que consiste en un carbonato, bicarbonato, fosfato, sulfito y mezclas de los mismos y dicha relación de estereoquímica es por lo menos de 3: . 28. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque dicho solvente es una mezcla de tolueno y acetonitrilo y el catalizador es seleccionado del grupo que consiste en K2CO3, NaHC03) Na3P04, CaC03 y K2S03. 29. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado además porque se hace reaccionar adicionalmente dicho compuesto de la fórmula XIV con un ácido para formar el compuesto de la fórmula: 30. - Un procedimiento para preparar selectivamente una 2-metilpiperazina mono-4-protegida a partir de su correspondiente 2-metilpiperazina, dicho procedimiento caracterizado porque comprende la reacción de dicha 2-metilpiperazina con aproximadamente un mol de un reactivo de protección en un solvente en presencia de un catalizador ácido o un catalizador básico. 31 . - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 30, caracterizado además porque dicha 2-metilpiperazina mono-4-protegida se forma en un porcentaje molar de aproximadamente 80. 32.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizado además porque dicho catalizador es una base, dicho solvente es un solvente orgánico y dicho agente protector es un éster. 33. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho catalizador básico es seleccionado del grupo que consiste en carbonato de potasio, bicarbonato de sodio, piridina, trietilamina, diisopropiletilamina y DABCO. 34. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado además porque dicho catalizador es un catalizador ácido, dicho solvente es seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, éter y mezclas de los mismos y dicho agente protector es un haluro de ácido, un halocarboniloxialquilo o un anhídrido de ácido. 35. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque dicho catalizador ácido es seleccionado del grupo que consiste en ácido acético, ácido própiónico, ácido benzoico, ácido oxálico y ácido cítrico 36. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado además porque dicho solvente es seleccionado del grupo que consiste en agua, alcohol, éter y mezclas de los mismos. 37. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado además porque dicho agente protector es seleccionado del grupo que consiste en anhídrido acético, cloruro de benzoílo, cloroformiato de bencilo, dicarbonato de di-t-butilo, anhídrido benzoico y cloroformiato de etilo. 38. - Un compuesto de la fórmula: compuesto de la fórmula: preparada mediante el procedimiento de la reivindicación 29. 40. - Una sal tartrato del compuesto de acuerdo con la reivindicación 39. 41. - Un compuesto de la fórmula: 42.- Un procedimiento para la preparación de 4-trifluometilmetoxiacetofenona, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula XVIII con el compuesto de la fórmula XIX para formar el producto de la fórmula XX: y (b) la hidrólisis del compuesto de la fórmula XX a 4-trifluometilmetoxiacetofenona: XX
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