JP2005526826A - キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 - Google Patents
キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005526826A JP2005526826A JP2003582139A JP2003582139A JP2005526826A JP 2005526826 A JP2005526826 A JP 2005526826A JP 2003582139 A JP2003582139 A JP 2003582139A JP 2003582139 A JP2003582139 A JP 2003582139A JP 2005526826 A JP2005526826 A JP 2005526826A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- solvent
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
- 0 C[C@](c1ccc([*+]c2ccc(COC3)c3c2)cc1)OO Chemical compound C[C@](c1ccc([*+]c2ccc(COC3)c3c2)cc1)OO 0.000 description 3
- AUUPNDVTDGPNJU-DEOSSOPVSA-N CC[O](C)[C@@H](C1)N(Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2)CCN1C(C)(CC1)CCN1C(c1c(C)ncnc1C)=O Chemical compound CC[O](C)[C@@H](C1)N(Cc2ccc(C(F)(F)F)cc2)CCN1C(C)(CC1)CCN1C(c1c(C)ncnc1C)=O AUUPNDVTDGPNJU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N C[C@@H](C1)NCCN1C(OC(C)(C)C)=O Chemical compound C[C@@H](C1)NCCN1C(OC(C)(C)C)=O FMLPQHJYUZTHQS-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- HTPVRGLMOQNBBA-WMZOPIPTSA-N C[C@@H](CN(CC1)C(OC(C)(C)C)=O)N1[C@@H](COC)c1ccc(C)cc1 Chemical compound C[C@@H](CN(CC1)C(OC(C)(C)C)=O)N1[C@@H](COC)c1ccc(C)cc1 HTPVRGLMOQNBBA-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/512—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being a free hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本出願は、反応が無機塩基により触媒される、キラル2−アルキル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化について開示する。本出願は、2002年3月29日に出願の米国仮出願第60/368,707号の優先権を主張するものである。
キラルアミンのアルキル化化合物との立体選択的アルキル化は、有機合成において重要な反応である。一般に、適切な離脱基がアルキル化化合物上に置かれ、そして、塩基存在下で、キラルアミンと反応する。塩基は、副産物である酸を吸収する。適切な離脱基としては、ハロゲン化物、メシラート、トシレートなどのような部分が挙げられる。一般に、用いられる塩基は、3級アミンのような有機塩基である。適切な有機塩基の例としては、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(「TMP」)などが挙げられる。従って、例えば、J.TagatらのBioorg.Med.Chem.,(2001)11,2143〜2146には、スキーム1に示す合成が記載されており、TMPが、アルキル化反応において、有機塩基として用いられている。
1つの実施形態において、本発明は、式VIIIの化合物を調製するための立体選択的アルキル化のプロセスを教示する。
を式Xの化合物:
と反応させる工程、および(b)酸または塩基の処理により、−C(O)−G基を取除く工程を包含する。
本発明は、1つの実施形態において、高い収率で、高い立体化学的純度を有する式VIIIの化合物の調製のための、新規な、容易に用いることのできるプロセスを開示する。他の1つの実施形態では、2−メチルピペラジンの4−位の窒素原子を選択的にモノ保護するための新規なプロセスを開示する。
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
m.p.:融点
b.p.:沸点
mm:ミリメートル
NMR=核磁気共鳴分光学
DMSO=ジメチルスルホキシド
THF=テトラヒドロフラン
mL=ミリリットル
g=グラム
rtまたはr.t.=室温(周囲)
dr:ジアステレオマー比
以下の実施例において、様々な反応における収率はモル基準で引用され、RS/SSまたはSS/RS比はモル比により引用される。
実施例2と同様の手順を用いて、式Xの化合物を調製した。
G=Me(実施例3):非常に吸湿性の固体、b.p.:〜100℃/10mmHg、1H NMR(D2O):4.21(m,1H),3.84(m,1H),2.55〜3.40(m,5H),2.02(split s,3H),1.11(split d,J=6.4Hz,3H)。
酢酸をトリエチルアミンに替え、反応を−10℃で実施したことを除き、実施例2と本質的に同一の手順を用いた。HPLCは、モノ−アシル化/ジ−アシル化比は、82/18であることを示した。
この化合物を実施例9と類似の手順に従って調製した。再結晶(淡黄色の固体)後の収率:92%。1H NMR(CDCl3):7.64(d,J=8.3Hz,2H),7.50(d,J=8.2Hz,2H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),5.60(dd,J1=6.9Hz,J2=4.6Hz,1H),3.73(dd,J1=11.0Hz,J2=7.0Hz,1H),3.60(dd,J1=11.0Hz,J2=4.6Hz,1H),3.32(s,3H),2.39(s,3H)。
この化合物を上述のB.M.Baroudyらと類似の手順に従って調製した。1H NMR(CDCl3):7.69(d,J=8.2Hz,2H),7.55(d,J=8.1Hz,2H),5.76(dd,J1=8.2Hz,J2=3.5Hz,1H),3.77(dd,J1=11.1Hz,J2=8.2Hz,1H),3.64(dd,J1=11.1Hz,J2=3.5Hz,1H),3.45(s,3H),3.04(s,3H)。
有機塩基、ジイソプロピルエチルアミンを用いたことを除き、手順は実施例12と本質的に同じものである。収率:58.3%で、ジアステレオマー比(RS/SS)は82.7/17.3であり、実施例12のプロセス(無機塩基)と比べて本プロセス(有機塩基)が劣っていることを証明した。
実施例12と本質的に同じ手順を用いて、式XIの化合物(Y=4−クロロフェニル基、S/R比:96.4/3.6)から式XIVの化合物(G=OBn)を、異なる温度および異なる溶媒で調製した。ACN:アセトニトリル、NMP:N−メチルピロリジノン。
リン酸三ナトリウムを塩基として用いたことを除き、実施例12と本質的に同じ手順を用いて、式XIの化合物(Y=4−クロロフェニル、S/R比:95.8/4.2)から式XIVの化合物(G=OBn)を調製した。収率83%。ジアステレオマー比(RS/SS):95.2/4.8。
炭酸カルシウムを塩基として用いたことを除き、実施例12と本質的に同じ手順を用いて、式XIの化合物(Y=4−クロロフェニル、S/R比:95.8/4.2)から式XIVの化合物(G=OBn)を調製した。収率48%。ジアステレオマー比(RS/SS):88.7/11.3。
実施例12と同様の手順を用いて、式XIVの化合物を調製した。
G=Me(実施例25):淡褐色の油、1H NMR(CDCl3):7.48(m,4H),3.97(m,1H),2.95〜3.80(m,7H),3.27,3.25(split S,3H),2.42(m,1H),2.24(m,1H),2.02,1.99(split s,3H),1.08(split d,J=6.3Hz,3H)。
これは、BaroudyらのWO00/66558(2000年11月9日公開)に記載の手順に従って、以下の2工程の反応により実施した。
工程1:4−トリフルオロメチルアセトフェノン(1.88g、10mmol、Aldrich Chemical Company製(Milwaukee,Wisconsin))の乾燥THF(10mL)中の溶液を氷浴中で冷却し、固体(S)−2−メチルオキサボロリジン(0.54g、2mmol、Callery Chemical Company製(Evans City,Pennsylvania)で処理した。10分後、2Mのボラン−硫化メチル複合体(3ml、6mmol)のTHF溶液を5分間かけて滴下して加えた。30分後、薄層クロマトグラフィー(「TLC」)により、出発物質がより極性のある生成物に変換されたことが分かった。反応を約5mlのCH3OHで、発泡が収まるまで注意深くクエンチし、減圧下で揮発性物質を除いた。残渣をCH2Cl2に溶かし、1NのHCl、水、10%のNaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。減圧下の濃縮により2gの黄色の粘性物質を得た。ヘキサン中の10〜20%のEtOAcを用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(FSGC)により、所望のキラルアルコール(1.6g、84%)を無色の油として得た。TLC:Rf=0.6(25%EtOAc:ヘキサン中)。
工程2:工程1の生成物(1.55g、8.16mmol)の氷浴中で冷却した10mlのCH2Cl2中の溶液に、Et3N(2.3ml、16.32mmol)およびCH3SO2Cl(0.87ml、10.6mmol)を加え、白濁の溶液を生成した。反応を水でクエンチし、有機生成物をCH2Cl2により抽出し、水、1NのHCl、10%のNaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。減圧下の濃縮により、キラルメシラート(2.1g、96%)を淡黄色の油として得た。TLC:Rf=0.6(25%EtOAc:ヘキサン中)。
これも、BaroudyらのWO00/66558(2000年11月9日公開)に記載の手順に従って、調製した。市販の2(S)−メチルピペラジン(Deepwater Chemicals製)の、N−(tert−ブトキシ−カルボニルオキシ)フタルイミド(Aldrich Chemical Company製)との反応により調製されるN−BOC保護2(S)−メチルピペラジン(式XVI)(1.56g、7.8mmol)および2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(1.34ml、8mmol)。
13.2kg(0.52×)の破砕した炭酸カリウムと、アセトニトリル中の19.18kg(0.76×)の式XVIIの活性化合物を含む、52.55kgの式XVIIの化合物の溶液と、アセトニトリル中の25.4kg(1.0×)の式XVIの化合物を含む、75.45kgの式XVIの化合物の溶液とを、熱電対、N2吸気口および供給タンクを備えた100ガロンのガラスライニング反応器に入れた。80リットル(3.15×)の乾燥アセトニトリルを入れて、全体のバッチ容積が約200リットル(8.0×)になるよう調整した。撹拌しながら、このスラリーを80〜90℃の間の温度に約30分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約16時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。51L(2.0×)の水を徐々に加えて、反応をクエンチした。混合物を約15分間撹拌し、バッチを静置させた。下側の水層を分離した。上側の有機層を減圧下で濃縮し、70℃より低い温度で51リットル(2.0×)のバッチ容積を提供した。温度を約20〜30℃に調整した。168リットル(6.6×)のトルエンおよび99リットル(3.9×)の水をバッチに入れた。混合物を約15分間撹拌し、バッチを静置した。上側の有機層を80℃より低い温度で減圧下で濃縮し、約51リットル(2.0×)の容積を提供した。温度を約20〜30℃に調整し、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率81%で、トルエン中の溶液として、ジアステレオマー比(dr)S,S/R,Sを95.6/4.4で提供した。
3.13g(0.63×)の炭酸水素ナトリウムと、3.73g(0.75×)の式XVIIの活性化合物を含む4.67gの油と、5.0g(1.0×)の式XVIの化合物を含む5.21gの油と、30mL(6.0×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた125mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に30分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約19時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率83%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを94.8/5.2で提供した。
1.54g(0.51×)の炭酸水素ナトリウムと、2.24g(0.75×)の式XVIIの化合物を含む2.87gの油と、3.0g(1.0×)の式XVIの化合物を含む3.07gの油と、15mL(5.0×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた125mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを95〜100℃の間の温度に20分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約24時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式XVIIの化合物から、式XVの化合物を全収率83%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを95.5/4.5で提供した。
3.1g(0.64×)の炭酸水素ナトリウムと、4.11g(0.84×)の式XVIIの活性化合物を含む5.13gの油と、4.88g(1.0×)の式XVIの化合物を含む5.0gの油と、30mL(6.2×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた125mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に20分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約8時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率86%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを94.0/6.0で提供した。
10.31g(0.52×)の粉末炭酸カリウムと、14.93g(0.75×)の式XVIIの活性化合物を含む18.69gの油と、70ml(3.5×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた500mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に20分間加熱した。バッチ温度を90〜95℃の範囲に保ちながら、乾燥アセトニトリルに全体の容積が50mL(2.5×)になるよう溶かした20.0g(1.0×)の式XVIの活性化合物を含む20.49gの油の溶液を、ゆっくりと、5時間かけて入れた。添加完了後、バッチをこの温度範囲で、さらに14時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。スラリーを濾過し、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率82%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを94.7/5.3で提供した。
1.00g(0.75×)の式XVIIの活性化合物を含む1.13gの油と、1.34g(1.0×)の式XVIの活性化合物を含む1.38gのXIV油と、0.88ml(0.66×、1.3モル当量)の2,6ジメチルピペリジンと、5mL(3.7×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた50mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に20分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約8時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率76.5%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを82.6/17.4で提供した。
1.00g(0.75×)の式XVIIの活性化合物を含む1.13gの油と、1.34g(1.0×)の式XVIの活性化合物を含む1.38gの油と、1.13ml(0.84×、1.3モル当量)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンと、5mL(3.7×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた50mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に20分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約8時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全収率60.5%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを78.5/21.5で提供した。
1.00g(0.75×)の式XVIIの活性化合物を含む1.13gの油と、1.34g(1.0×)の式XVIの活性化合物を含む1.38gの油と、1.13ml(0.84×、1.6モル当量)のトリエチルアミンと、5mL(3.7×)の乾燥アセトニトリルとを、温度計および還流凝縮器を備えた50mLの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、このスラリーを90〜95℃の間の温度に20分間加熱した。バッチをこの温度範囲で、約8時間撹拌した。温度を約20〜30℃に調整した。バッチを分析のためサンプル採取した。HPLCにより、式XVIの化合物が最高で5.0%残った場合、バッチは完全であると考えた。このプロセスでは、式XVIの化合物から、式XVの化合物を全集率60.5%で、アセトニトリル中の溶液として、dr S,S/R,Sを78.8/21.2で提供した。
トルエン中の前工程からの式XVの化合物(114.52g、0.308モル)の溶液(全容積760ml、6.6×)を、機械的撹拌器を備えた2リットルの3首丸底フラスコに入れた。撹拌しながら、溶液を0〜10℃の間の内部温度に冷却した。内部温度を15℃より低く保ちながら、濃塩酸(230ml、2.74モル、8.9当量)の溶液を、ゆっくりと、約30分かけて入れた。添加完了後、バッチを20〜25℃の間の温度に上げ、HPLCにより出発物質が残らなくなるまで、約1.5時間撹拌した。2相溶液を約10分間静置し、相を分離した。下側の水層を含むバッチを反応器に戻し、撹拌しながら、0〜5℃の間の温度に冷却した。290ml(2.5×)の25%w/vNaOH水溶液を、ゆっくりと、約1時間かけて加えて、溶液のpHを>12.0に調整した。水性のスラリーを250ml(2.2×)のトルエンで2回抽出した。有機層を合わせて、減圧下で蒸留して、低容積にした。さらに300ml(2.6×)のトルエンを加え、溶液を再び減圧下で濃縮して、低容積にした。式VIIIの化合物(ここで、X=CF3およびZ=メチル)を得た(85.2g、内部基準により101.6%)。これは、例えば、上記の実施例32に例示するように、酒石酸塩のような所望の塩に変換され得る。
Claims (42)
- 以下の式VIIIの化合物を調製するためのプロセスであって、
このプロセスは、以下:
(a)溶媒中、無機塩基の存在下で、式IXの化合物:
を式Xの化合物:
と反応させ、以下の式の化合物:
(b)酸または塩基の処理により、−CO−G基を取除き、該式VIIIの化合物を得る工程、
を包含し、
さらに該プロセスが、該式VIIIの化合物を少なくとも収率50%で、R,S立体化学:S,S立体化学の比がそれぞれ少なくとも約2:1である、プロセス。 - 請求項1のプロセスであって、前記立体化学の比が少なくとも約3:1である、プロセス。
- 請求項2のプロセスであって、前記nが1である、プロセス。
- 請求項2のプロセスであって、前記Xがアルキル基またはハロゲン化されたアルキル基である、プロセス。
- 請求項4のプロセスであって、前記Xが−CF3である、プロセス。
- 請求項2のプロセスであって、前記Zが、アルキル基、アルコキシアルキル基およびアリールオキシアルキル基からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項6のプロセスであって、前記Zがアルキル基である、プロセス。
- 請求項7のプロセスであって、前記Zがメチル基である、プロセス。
- 請求項6のプロセスであって、前記Zがアルコキシアルキル基である、プロセス。
- 請求項9のプロセスであって、前記Zが−CH2O−メチルである、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記Yが、メチル基、トリフルオロメチル基、ノナフルオロブチル基、2,2,2−トリフルオロエチル基、フェニル基、トリル基、4−ニトロフェニル基、4−ブロモフェニル基および4−クロロフェニル基からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項11のプロセスであって、前記Yがメチル基または4−クロロフェニル基である、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記Gが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、エトキシ基、t−ブトキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項13のプロセスであって、前記Gが、エトキシ基、t−ブトキシ基またはベンジルオキシ基である、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、ニトリル、アミド、スルホキシド、ケトン、エステル、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項15のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、アミド、ニトリルまたはそれらの混合物である、プロセス。
- 請求項16のプロセスであって、前記溶媒がアセトニトリルである、プロセス。
- 請求項16のプロセスであって、前記炭化水素がトルエンまたはキシレンである、プロセス。
- 請求項16のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよび/またはN−メチルピロリジノンの混合物である、プロセス。
- 請求項16のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよびアセトニトリルの混合物である、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記無機触媒が、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、ホウ酸塩、亜硫酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項21のプロセスであって、前記触媒が、K2CO3、NaHCO3、Na3PO4、CaCO3およびK2SO3からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記反応が、約室温〜約130℃の温度範囲で実施される、プロセス。
- 請求項1のプロセスであって、前記反応が、約30分〜約50時間で実施される、プロセス。
- 以下の式XIVの化合物を調製するためのプロセスであって、
このプロセスは、式XIの化合物:
を式Xの化合物:
該式XIVの化合物が少なくとも収率50%で、R,S立体化学:S,S立体化学の比がそれぞれ少なくとも約2:1である、プロセス。 - 請求項25のプロセスであって、前記Yが、メチル基、トリル基または4−クロロフェニル基であり、前記Gが、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、エトキシ基、t−ブトキシ基およびベンジルオキシ基からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項25のプロセスであって、前記溶媒が、炭化水素、ニトリルまたはそれらの混合物であり、前記触媒が、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、亜硫酸塩およびそれらの混合物からなる群より選択され、前記立体化学の比が少なくとも約3:1である、プロセス。
- 請求項27のプロセスであって、前記溶媒が、トルエンおよびアセトニトリルの混合物であり、前記触媒が、K2CO3、NaHCO3、Na3PO4、CaCO3およびK2SO3からなる群より選択される、プロセス。
- モノ−4−保護化2−メチルピペラジンをそれに対応する2−メチルピペラジンから選択的に調製するためのプロセスであって、該プロセスが、該2−メチルピペラジンを約1モルの保護剤と、溶媒中、酸触媒または塩基触媒の存在下で反応させる工程を包含する、プロセス。
- 請求項30のプロセスであって、前記モノ−4−保護化2−メチルピペラジンが、少なくとも約80モルパーセント形成する、プロセス。
- 請求項31のプロセスであって、前記触媒が塩基であり、前記溶媒が有機溶媒であり、前記保護剤がエステルである、プロセス。
- 請求項32のプロセスであって、前記塩基触媒が、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびDABCOからなる群より選択される、プロセス。
- 請求項32のプロセスであって、前記触媒が酸触媒であり、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択され、前記保護剤が酸ハロゲン化物、ハロカルボニルオキシアルキルまたは酸無水物である、プロセス。
- 請求項34のプロセスであって、前記酸触媒が、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、シュウ酸およびクエン酸からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項35のプロセスであって、前記溶媒が、水、アルコール、エーテルおよびそれらの混合物からなる群より選択される、プロセス。
- 請求項34のプロセスであって、前記保護剤が、無水酢酸、塩化ベンゾイル、クロロギ酸ベンジル、ジ−t−ブチルジカーボナート、無水安息香酸およびクロロギ酸エチルからなる群より選択される、プロセス。
- 請求項39の化合物の酒石酸塩。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US36870702P | 2002-03-29 | 2002-03-29 | |
PCT/US2003/009275 WO2003084942A2 (en) | 2002-03-29 | 2003-03-27 | Stereoselective alkylation of chiral 2-methyl-4-protected piperazines |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009291493A Division JP2010111684A (ja) | 2002-03-29 | 2009-12-22 | キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005526826A true JP2005526826A (ja) | 2005-09-08 |
Family
ID=28791901
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003582139A Ceased JP2005526826A (ja) | 2002-03-29 | 2003-03-27 | キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 |
JP2009291493A Withdrawn JP2010111684A (ja) | 2002-03-29 | 2009-12-22 | キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2009291493A Withdrawn JP2010111684A (ja) | 2002-03-29 | 2009-12-22 | キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6872826B2 (ja) |
EP (3) | EP2141153A3 (ja) |
JP (2) | JP2005526826A (ja) |
CN (2) | CN101092401A (ja) |
AR (1) | AR039196A1 (ja) |
AT (1) | ATE450520T1 (ja) |
AU (1) | AU2003239128A1 (ja) |
CA (1) | CA2480481A1 (ja) |
DE (1) | DE60330323D1 (ja) |
ES (1) | ES2335488T3 (ja) |
HK (1) | HK1067126A1 (ja) |
MX (1) | MXPA04009414A (ja) |
WO (1) | WO2003084942A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200406469B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007099659A (ja) * | 2005-10-03 | 2007-04-19 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジンカルボン酸エステルの製造法 |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003264365A1 (en) * | 2002-09-05 | 2004-03-29 | Toray Fine Chemicals Co, . Ltd. | Process for producing oxycarbonyl-substituted piperazine derivative |
JP2004143087A (ja) * | 2002-10-24 | 2004-05-20 | Central Glass Co Ltd | 光学活性2−アルコキシ−1−(トリフルオロメチル置換フェニル)エタノール誘導体の製造方法 |
EP1868616A2 (en) * | 2005-03-29 | 2007-12-26 | The University of Maryland, Baltimore | Inhibitors for extracellular signal-regulated kinase docking domains and uses therefor |
CA2772080C (en) | 2009-08-24 | 2017-05-30 | Neuralstem, Inc. | Synthesis of a neurostimulative piperazine |
CN102241611B (zh) * | 2011-05-18 | 2014-02-26 | 江阴市雪豹精细化工研究所 | S(一)对甲基苯磺酰基丙酸乙酯的制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066558A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists |
WO2000076984A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-12-21 | Biovitrum Ab | Novel compounds, their use and preparation |
WO2001090090A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
JP2002255943A (ja) * | 2001-02-26 | 2002-09-11 | Toray Ind Inc | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩およびその製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5889006A (en) * | 1995-02-23 | 1999-03-30 | Schering Corporation | Muscarinic antagonists |
WO1999004794A1 (en) * | 1997-07-25 | 1999-02-04 | Merck & Co., Inc. | Cyclic amine modulators of chemokine receptor activity |
US6391865B1 (en) | 1999-05-04 | 2002-05-21 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists |
-
2003
- 2003-03-27 EP EP09013102A patent/EP2141153A3/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 WO PCT/US2003/009275 patent/WO2003084942A2/en active Application Filing
- 2003-03-27 DE DE60330323T patent/DE60330323D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 MX MXPA04009414A patent/MXPA04009414A/es active IP Right Grant
- 2003-03-27 EP EP09013103A patent/EP2141143A3/en not_active Withdrawn
- 2003-03-27 JP JP2003582139A patent/JP2005526826A/ja not_active Ceased
- 2003-03-27 EP EP03733842A patent/EP1490346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 CA CA002480481A patent/CA2480481A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 AU AU2003239128A patent/AU2003239128A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-27 AT AT03733842T patent/ATE450520T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-03-27 US US10/400,429 patent/US6872826B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-27 CN CNA2007101407250A patent/CN101092401A/zh active Pending
- 2003-03-27 ES ES03733842T patent/ES2335488T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-27 CN CNB038073889A patent/CN100343240C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-28 AR ARP030101109A patent/AR039196A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-13 ZA ZA200406469A patent/ZA200406469B/en unknown
-
2005
- 2005-01-07 HK HK05100167.2A patent/HK1067126A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-03-25 US US11/089,858 patent/US7745626B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-22 JP JP2009291493A patent/JP2010111684A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-03-29 US US12/748,882 patent/US20100249411A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000066558A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Schering Corporation | Piperazine derivatives useful as ccr5 antagonists |
WO2000076984A2 (en) * | 1999-05-21 | 2000-12-21 | Biovitrum Ab | Novel compounds, their use and preparation |
WO2001090090A1 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Biovitrum Ab | Inhibitors of 11-beta-hydroxy steroid dehydrogenase type 1 |
JP2002255943A (ja) * | 2001-02-26 | 2002-09-11 | Toray Ind Inc | 高純度ピペラジン誘導体塩酸塩およびその製造方法 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2007099659A (ja) * | 2005-10-03 | 2007-04-19 | Toray Fine Chemicals Co Ltd | ピペラジンカルボン酸エステルの製造法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE60330323D1 (de) | 2010-01-14 |
EP2141143A2 (en) | 2010-01-06 |
EP1490346A2 (en) | 2004-12-29 |
ZA200406469B (en) | 2005-09-20 |
CN100343240C (zh) | 2007-10-17 |
ATE450520T1 (de) | 2009-12-15 |
EP1490346B1 (en) | 2009-12-02 |
US7745626B2 (en) | 2010-06-29 |
CN101092401A (zh) | 2007-12-26 |
EP2141153A2 (en) | 2010-01-06 |
CA2480481A1 (en) | 2003-10-16 |
HK1067126A1 (en) | 2005-04-01 |
WO2003084942A2 (en) | 2003-10-16 |
EP2141153A3 (en) | 2010-05-26 |
WO2003084942A3 (en) | 2004-05-06 |
AR039196A1 (es) | 2005-02-09 |
US20050171120A1 (en) | 2005-08-04 |
ES2335488T3 (es) | 2010-03-29 |
CN1642930A (zh) | 2005-07-20 |
EP2141143A3 (en) | 2010-05-05 |
AU2003239128A1 (en) | 2003-10-20 |
JP2010111684A (ja) | 2010-05-20 |
MXPA04009414A (es) | 2005-01-25 |
US6872826B2 (en) | 2005-03-29 |
US20030208074A1 (en) | 2003-11-06 |
US20100249411A1 (en) | 2010-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2347987T3 (es) | Proceso para preparar (s)-4-fluorometil-dihidro-furan-2-ona. | |
US9199992B2 (en) | Processes for the preparation of an apoptosis-inducing agent | |
JP2010111684A (ja) | キラル2−メチル−4−保護化ピペラジンの立体選択的アルキル化 | |
WO2010045900A1 (en) | A method for the preparation of dabigatran and its intermediates | |
JP2009007273A (ja) | ジアミノピリミジン化合物の製造方法 | |
JP5585822B2 (ja) | 光学活性ニペコチン酸誘導体の製造方法 | |
KR20080023730A (ko) | 신규한 피로카테킨 유도체 | |
EP2062881B1 (en) | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines | |
JPWO2006083012A1 (ja) | ピリミジン化合物の製造方法 | |
KR100928776B1 (ko) | (r)-1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진 또는 이의 염의제조방법 | |
EP2321280A2 (en) | Synthesis of 3,4-diaryl-4,5-dihydro-(1h)-pyrazole-1- carboxamidine derivatives | |
KR100503443B1 (ko) | 광학적으로 활성인 세티리진 또는 그의 염의 제조방법 | |
US4927970A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
KR20210010487A (ko) | 리나글립틴 및 이의 염의 제조를 위한 중간체 및 방법 | |
JPWO2006083010A1 (ja) | 4−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその結晶 | |
AU2022245255A1 (en) | New process for the synthesis of 5-{5-chloro-2-[(3s)-3- [(morpholin-4-yl)methyl]-3,4-dihydroisoquinoline-2(1h)-carbonyl]phenyl}-1,2-dimethyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid derivatives and its application for the production of pharmaceutical compounds | |
JP4260911B2 (ja) | ピロリジノン誘導体のラセミ化方法 | |
JP2000007664A (ja) | 光学活性ピペラジン化合物、その中間体及びそれらの製造方法 | |
JP4616770B2 (ja) | 選択的なアミノ置換基導入法 | |
JP2004250340A (ja) | 4−ヒドラジノテトラヒドロピラン化合物又はその酸塩の製法 | |
JP4507390B2 (ja) | 1−アルキル−1−置換−3−有機スルホニルオキシアゼチジニウム塩及びその製法 | |
JP2011026201A (ja) | 光学活性ピロリル−コハク酸イミド誘導体の立体選択的な製造方法 | |
JP2003342267A (ja) | エポキシブタン酸エステル類の製造方法 | |
JPH11209345A (ja) | 医薬品の中間体の製造方法 | |
JP2007197397A (ja) | 多置換エチレンジアミン誘導体の製造方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060313 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090924 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100805 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100902 |
|
A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20110120 |