CN1185208C - 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法 - Google Patents

邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1185208C
CN1185208C CNB011174870A CN01117487A CN1185208C CN 1185208 C CN1185208 C CN 1185208C CN B011174870 A CNB011174870 A CN B011174870A CN 01117487 A CN01117487 A CN 01117487A CN 1185208 C CN1185208 C CN 1185208C
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
gram
group
mole
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB011174870A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1368497A (zh
Inventor
J-M·阿瑟克
H-D·施奈德
A·普菲弗纳
W·普法夫
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1185208(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of CN1368497A publication Critical patent/CN1368497A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1185208C publication Critical patent/CN1185208C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32Oximes
    • C07C251/50Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32Oximes
    • C07C251/34Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32Oximes
    • C07C251/50Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

本发明公开了一种制备式I化合物的方法,该法包括a)使该式II化合物与式III有机锂化合物Li R7反应,b)得到的锂配合物与式IV化合物Y1-CO-CO-Y1反应得到式V化合物,和C)按下面顺序之一,使该化合物C1)与O-甲基羟基胺肟化;或与羟基胺肟化,然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化;C2)与氯甲酸酯反应。式中各符号含意见说明书。

Description

邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
本发明涉及下式I化合物的制备方法:
Figure C0111748700041
式中
X是对反应惰性的基团;
m为0-4;
R3是氢、CH3、CH2F或CHF2
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4和R5各自独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环;
该方法包括
a)在质子惰性溶剂中使下式II化合物与式III Li-R7有机锂化合物反应:
式中:
X和m定义如式I,和
R1和R2各自独立是C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6环烷基或R1和R2与该氮原子形成非取代或取代的6员或7员环,该环中除此氮原子外,还可含氮原子,R7是有机阴离子基团;
b)将得到的锂配合物与式IV化合物反应:
Y1-CO-CO-Y1                     IV
式中每一取代基Y1可相同或不同,是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3或咪唑或卤素基团;
R4是C1-C8烷基;
R6是C1-C8烷基;或
(R6)2连同与它们键连的氮原子一起形成5员或6员非取代或取代环;
而且,当Y1是咪唑或卤素时,该基团被Y所代替,其中Y定义如式I;
而形成下式V的化合物
C)按下面顺序之一,使该化合物
C1)与O-甲基羟基胺肟化;或与羟基胺肟化,然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化;
C2)与氯甲酸酯反应。
如在EP254426、WO95/18789及WO95/21153中所述,式I化合物是制备甲基肟基-苯基二羟乙酸酯系列的杀微生物剂的重要中间体。
除另外指明,上述用语的含意解释如下:
基团X可根据需要选择,条件是对反应呈惰性,如为烷基、链烯基、苯基、苄基、硝基或烷氧基;m优选是0。
根据碳原子数的不同,烷基是直链或支化的,例如是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、仲戊基、叔戊基、1-己基或3-己基。
链烯基可理解为直链或支化链烯基,如烯丙基、甲基烯丙基、1-甲基乙烯基或丁-2-烯-1-基。优选为具有3或4个碳原子的链长的链烯基。
卤素或卤代是氟、氯、溴或碘,优选是氟、氯或溴。
卤代烷基可含有相同或不同卤原子,如氟甲基、二氟甲基、二氟氯甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2,2-三氯乙基和3,3,3-三氟丙基。
烷氧基例如是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基,优选为甲氧基和乙氧基。
环烷基是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
从Organic Reactions, 26,pages 1ff(1979)中已知可在邻位用有机锂化合物使叔苄基胺锂氧基化(lithiated),而后者可用亲电试剂在邻位取代。但该文件未涉及草酸衍生物作亲电试剂的内容。
此外,EP-A-178 826(48-75页)概括性地描述了苯基锂化合物可与草酸酯反应形成苯基二羟醋酸酯;但在实施例中未制备在邻位被氨基取代的苯基锂化合物;而且将丁基锂与叔丁醇钾的混合物用于金属化反应。
现已发现式II的苄基胺可与有机锂化合物反应,然后与式IV的草酸衍生物反应,形成式V的苯基二羟乙酸酯。
而且,可用氯甲酸酯使叔苄基胺转化为对应的苄基氯。例如,在Indian Joumal of Chemistry,Vol.31B,p.626(1992)中,邻羟基苄基二乙胺与氯甲酸乙酯反应形成对应的苄基氯。现已发现还可使用在邻位上带有1,2-二氧或1-酮肟基(1-Ketoximino)-2-氧基的苄胺进行较高产率的类似反应,保留该基团可意外地获得该官能基的反应性。
根据本发明的方法,实现了合成如EP254426、WO95/18789和WO95/21153中所述的甲氧亚氨基苯基二羟乙酸系列的式IX的杀微生物剂的新方法,该合成方法以原料易于获得、各步产率高及技术可行性良好而独具特色。现以下面的反应方案1来说明该合成新方法。
反应方案1
各反应步骤优选如下进行
反应步骤a)
反应温度为0-120℃,优选为20℃至溶剂沸点。
通式III的有机锂化合物是丁基锂、仲丁基锂、己基锂、二异丙基酰胺锂(LDA)、六甲基二硅叠氮化锂(lithium hexamethyldisilazide)或四甲基哌啶化锂(LTMP,lithium tetramethylpiperidide);尤其优选的是丁基锂。
基于式II化合物量计,以使用0.5-1.5摩尔当量有机锂化合物为宜。
优选式II中m为0、R1和R2是C1-C6烷基或R1和R2连同氮原子一起形成哌啶的化合物用作为原料。
反应步骤b)
反应温度为-50℃至溶剂沸点;优选为-20至30℃。
基于式II化合物量计需使用0.9至4摩尔当量式IV草酸衍生物。该草酸衍生物,尤其是酯类也可用作溶剂。
适合于反应步骤a)和b)的溶剂是醚或烃或它们的混合物,尤其是己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、二异丙基醚、二甲氧基乙烷、二乙氧基乙烷和二乙氧基甲烷。优选在相同的溶剂混合物中进行此二反应步骤。
在式IV草酸衍生物中的Y1是卤素或咪唑时,在碱性条件下使二羟乙酰基卤或咪唑衍生物(对应于式V)与HOR4或HN(R5)2反应形成相对应的酯或酰胺。该二羟乙酸酯也可通过与HN(R5)2的氨基分解而转变为所要求的二羟乙酰胺或通过醇进行酯基转移反应,在此情况下优选将乙基酯转变为甲基酯或正戊基酯。所用的草酸衍生物优选是酯,尤其是乙酯。
在反应步骤b)之后,最好用例如盐酸、硫酸或磷酸等含水酸或用例如丙酸或乙酸等羧酸类无水酸或用一种铵盐将该反应混合物酸化至pH值为7或低于7;然后充分水洗有机相和蒸馏或结晶提纯式V的产物。也可用酸萃取副产物的方法提纯产物。也可在反应步骤b)之后直接进行反应步骤C1)或C2)而不必提纯中间体V。
反应步骤c1)
使式V化合物或与O-甲基羟基胺反应,或用羟基胺或其盐酸盐或硫酸盐等盐类使其肟化,然后用例如甲基碘、甲基氯或硫酸二甲酯使其甲基化;或用BrCH2F使其氟甲基化;或在碱性条件下用ClCHF2使其二氟甲基化。
反应步骤c2)
为了用氯代替氨基,优选使用氯甲酸乙酯。
该反应可在无水的质子惰性溶剂中或无溶剂条件下进行,也可使用氯甲酸酯作溶剂。优选溶剂为烃、卤代烃、酯、醚、酮、腈或氯甲酸酯,尤其是苯、甲苯、二甲苯、氮苯、硝基苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烷或氯甲酸乙酯,尤以乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、甲基异丁酮和乙腈为宜。反应温度优选为0℃至该溶剂沸点,尤其是20-120℃。
在某些情况下,最好在碱存在下进行该反应,其用量基于式V化合物计,例如为1-50%(摩尔)。优选的碱为碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐。
可以按任何要求的程度过量使用氯甲酸酯,并可回收未反应部分;其用量基于式V化合物计以100-200%(摩尔)为宜。
氯甲酸酯的醇基部分可根据要求来选择,条件是它不参与任何不必要的反应;以其碳原子数不超过8个为宜,优选为能得到必要时卤化的C1-C4烷基酯、必要时卤化的C1-C4链烯基酯或非取代或取代的苄基酯或苯基酯,尤为优选的是氯甲酸乙酯。
R1和R2优选为C1-C6烷基,或R1和R2连同氮原子一起形成哌啶、哌嗪、六氢氮杂或四氢化异喹啉,以哌啶为佳。当使用带有两个氨基的胺时,如哌嗪,两个氨基均可用于反应,亦即在该情况下仅需要一半摩尔当量的胺。
适用的碱是例如碱金属或碱土金属氢氧化物、氢化物、酰胺、烷醇盐或碳酸盐,二烷基酰胺或烷基甲硅烷基酰胺、烷基胺、亚烷基二胺、N-非取代或N-烷基化饱和或不饱和环烷胺、碱性杂环类、氢氧化铵以及还有碳环胺类。可举例提出的有氢氧化钠、氢化钠、氨基钠、甲醇钠及碳酸钠,叔丁醇钾和碳酸钾,二异丙基氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钾、氢化钙、三乙胺、三亚乙基二胺、环己胺、N-环己基-N,N-二甲基胺、N,N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N,N-二甲基氨基)-吡啶、N-甲基吗啉、苄基三甲基氢氧化铵以及1,8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-5-烯(DBU)。
反应步骤d)
根据已知方法式I化合物在碱性条件下于溶剂中与通式为HOR的化合物反应,式中R是有机基团。如果需要,得到的式IX化合物当Y是OR4基团时可按已知方法进行酯基转移或酰胺化。
在反应步骤d)中,尤其优选使其中m是0、R3是甲基和Y是甲氧基或乙氧基的式I化合物与式A1或A2的化合物反应。
Figure C0111748700101
在该酯基转移反应中,优选用甲醇使C2-C8烷基酯,尤其是使乙基酯转变为相应的甲基酯。
该反应也可在一有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中,在例如氢氧化钠的水溶液等的碱性水溶液和例如四丁基硫酸氢铵等的相转移催化剂的存在下以相转移催化方法进行。典型的反应条件可见于实施例中。
本发明也涉及制备式V化合物的方法:
式中
X是对该反应惰性的基团;
m是0-4;
R1和R2各自相互独立是C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧烷基或C3-C6环烷基;或
R1和R2连同氮原子一起形成一除此氮原子外还可含氮原子的非取代或取代6-或7-员环,
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4和R5各自相互独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2连同与它们键连的氮原子一起形成非取代或取代的5-或6-员环;
在该方法中:
a)下式II化合物与式III LiR7有机锂化合物在质子惰性溶剂中反应,
式中X、m、R1和R2定义如式V,R7是有机阴离子基;
b)得到的锂配合物与式IV Y1-CO-CO-Y1化合物反应形成式V化合物,式中每一取代基Y1可相同或不同,是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3基团或咪唑或卤素;
R4是C1-C8烷基;
R6是C1-C8烷基;或
(R6)2连同与它们键连的氮原子一起形成非取代或取代5-或6-员环;
然后当Y1是咪唑或卤素时,该基团被Y所代替形成式V化合物,其中Y定义如式I。
本发明还涉及下式I化合物的制备方法:
式中
X是对反应惰性的基团;
m为0-4;
R3是氢、CH3、CH2F或CHF2
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4和R5各自独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环;该方法中式V化合物按C1)或C2)步骤进行反应:
式中:
X、m和Y定义如式I,和
R1和R2各自独立是C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-6环烷基,或R1和R2与该氮原子一起形成非取代或取代的6员或7员环,该环中除此氮原子外,还可含氮原子,
C1)与O-甲基羟基胺肟化;或与羟基胺肟化,然后甲基化或氟甲基化或二氟甲基化;
C2)与氯甲酸酯反应。
本发明还涉及下式V和VII的新化合物:
式中
X是对反应惰性的基团;
m为0-4;
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4和R5各自独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环;
R1和R2各自独立是C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧基烷基或C3-C6环烷基或R1和R2与该氮原子一起形成非取代或取代的6员或7员环,该环中除此氮原子外,还可含氮原子,
优选该化合物其中:
m是0;
Y是OR4基团;
R4是C1-C8烷基,尤其是乙基;
R1和R2各自独立是C1-C6烷基,尤其是甲基,或
R1和R2与该氮原子一起形成哌啶。
特别优选的是下式Vb和VIIb的化合物:
本发明还涉及下式I的化合物:
Figure C0111748700132
式中
X是对反应惰性的基团;
m为0-4;
R3是氢、CH3、CH2F或CHF2
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4是C2-C4烷基;
取代基R5各自独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环;
优选该化合物其中
m是0;
R3是CH3
Y是OR4基团;和
R4是C2-C4烷基,尤其是乙基。
本发明还涉及下式IXb和IXc的新化合物
制备实施例:
实施例1:邻-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸甲酯Va
Figure C0111748700142
例1.1
在20分钟内于室温下向N-苄基二甲基胺IIa(24.1克,0.175摩尔)在乙醚(60毫升)中的溶液中计量加入正丁基锂的己烷溶液(15%,107.6克:0.25摩尔),将该混合物在约50℃回流条件下保持3小时,然后在-50℃下将其计量加入草酸二甲酯(50.1克;0.42摩尔)在四氢呋喃(160毫升)中的体系中,并加热至室温;加入氯甲酸甲酯(20.3克;0.21摩尔),在室温下搅拌该混合物1.5小时并减压蒸发浓缩;向该残余物中加入各100毫升的二氯甲烷和水,并分离有机相和蒸发浓缩。残余物即为38.1克产物(含量80%;收率79%)。
例1.2
在10-15分钟内向N-苄基二甲基胺(24.1克,0.175摩尔)在叔丁基甲基醚(60毫升)中的溶液中计量加入正丁基锂的甲苯溶液(20%,82.3克:0.26摩尔),将该混合物在55-60℃条件下保持3小时,然后冷却至室温并在-50℃下将其计量加入草酸二甲酯(50.1克;0.42摩尔)在甲苯(138.7克)中的溶液中,并加热至室温和在约25℃下搅拌13小时;加入氯甲酸甲酯(20.3克;0.21摩尔),在室温下搅拌该混合物1小时并减压蒸发浓缩;向该残余物中加入各100毫升的二氯甲烷和水,并分离有机相。残余物即为26.6克产物(含量87%;收率69%)。
例1.3
在10-15分钟内于室温下向N-苄基二甲基胺(24.1克,0.17摩尔)在乙醚(60毫升)中的溶液中计量加入正丁基锂的己烷溶液(15%,89.7克:0.21摩尔),将该混合物在约55℃回流条件下保持3小时,然后冷却至室温并加入预先冷却至-20℃的甲基草酰氯(66.3克;0.52摩尔)在乙醚(160毫升)中的溶液。在-10℃-0℃下搅拌30分钟后,将反应混合物再冷却至-20℃和用乙醚(100毫升)稀释。在将温度保持在-20至-10℃的同时,加入甲醇钠的甲醇溶液(30%;56.8克,0.31摩尔)。将该混合物加热至室温;加入二氯甲烷(200毫升),并搅拌该混合物过夜。将盐滤出。在甲苯(200毫升)中吸收浓缩液并滤出保留的盐和用甲苯(50毫升)洗涤。该滤液制成23.1克产物(含量72%;收率43.1%)。
例1.4
在10-15分钟内向N-苄基二甲基胺(13.8克,0.10摩尔)在乙醚(60毫升)的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(15%,52克;0.12摩尔)。在40-45℃回流条件下使该混合物保持约3小时,然后冷却至室温。再在-20℃至-10℃下将该混合物加至31克三乙胺(0.30摩尔)和37.9克甲基草酰氯(0.30摩尔)在160毫升乙醚中制成的混合物中。将得到的混合物冷却至-20℃,并加入32克甲醇,其间将温度升至室温。在室温下搅拌该混合物过夜,然后过滤,用100毫升乙醚洗涤两次和减压蒸发浓缩。将残余物溶于100毫升二氯甲烷和50毫升水中并分离有机相和蒸发浓缩得到:16.4克产物(含量69%,产率51%)。
实施例2:邻-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸乙酯
Vb
例2.1
在15分钟内向48.3克N-苄基二甲基胺(0.35摩尔)在120毫升甲基叔丁醚的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(15%,183.8克;0.43摩尔)。将该混合物在50-55℃下加热4小时,然后在30分钟内将其加入冷却的(-20℃)124克草酸二乙酯(0.84摩尔)在320毫升甲基叔丁基醚中的悬浮液中。然后将该反应混合物加热至室温,并加入乙酸(100%,25.2克,0.42摩尔)及随后加入100克碎冰和200克水的冰水混合物。分相后用100毫升水洗涤有机相,并减压蒸发浓缩:78克(含量86.4%,收率82%)。
例2.2
本例过程与上例相同,但使用丁基锂的甲苯溶液(20%)代替丁基锂的己烷溶液。产出:72克(含量84.8%,收率74%)。
例2.3
在10-15分钟内向13.8克N-苄基二甲基胺(0.10摩尔)在60毫升乙醚中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(15%,54.2克;0.13摩尔),并在35-45℃回流条件下保持该混合物3小时。将该反应混合物冷却至室温并在5分钟内将其计量加入42.2克乙基草酰氯(0.30摩尔)在160毫升乙醚中的预冷却(-20℃)的溶液中。在30℃下搅拌该反应混合物30分钟,然后冷却至-20℃。在-20℃至0℃下,相继加入46克乙醇(1.0摩尔)和36.4克三乙胺(0.35摩尔)。然后将该反应混合物加热至室温,并搅拌1小时,将盐滤出和各用50毫升乙醚洗涤三次。将合并的滤液减压蒸发浓缩。将残余物溶于200毫升二氯甲烷和50毫升水中,分离有机相和蒸发浓缩:19.3克(含量77%,收率63%)。
实施例3:邻-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸正苯 基酯Vc
Figure C0111748700171
例3.1
本例过程与例1.1相同,但用草酸二正苯酯代替草酸二甲酯。
收率:62%。
例3.2
在10-15分钟内在24.1克N-苄基二甲胺(0.175摩尔)于60毫升乙醚中的溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(15%,92.7克,0.22摩尔),并将该混合物在50-55℃回流条件下保持约3小时。将该混合物冷却至室温并在5分钟内将其加至预冷却的(-20℃)93.8克正戊基草酰氯(0.52摩尔)在160毫升乙醚中的溶液中并搅拌该混合物30分钟,其间温度可升至30℃。在-20℃至0℃下加入10克甲醇(0.31摩尔)与32.5克三乙胺(0.31摩尔)的混合物,然后在室温下搅拌该反应混合物过夜并减压蒸发浓缩,并在200毫升二氯甲烷和150毫升水中提取残余物。分离有机相和蒸发浓缩:98.5克(含量32%,收率65%)。
实施例4:邻-氯甲基苯基二羟乙酸甲酯VIIa
Figure C0111748700181
在20-25℃下向18.3克邻-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸甲酯Va(含量88.6%,73.3摩尔)在100毫升甲苯中的溶液中加入15.9克氯甲酸甲酯(165毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物过夜,在60℃下加热1小时,冷却和减压蒸发浓缩。得到15.3克(含量83%,收率82%)产物。
实施例5:邻-氯甲基苯基二羟乙酸乙酯VIIb
在20-25℃下向10.3克(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸乙酯Vb(含量91.3%,40毫摩尔)在40毫升甲苯中的溶液中加入11.5克氯甲酸甲酯(119毫摩尔)。在室温下搅拌过夜。减压蒸发使该反应混合物浓缩,得到10.1克(含量85%,收率94%)产物。
实施例6:邻-(N,N-二甲基氨基甲基)苯基二羟乙酸甲酯O -甲基肟VIa
Figure C0111748700191
在4.2克O-甲基羟基胺盐酸盐(49.3毫摩尔),100克甲苯、20毫升甲醇和0.4克对甲苯磺酸的混合物中加入14.4克酮式酯Va(含量72%,46.9毫摩尔)。将该混合物在50至55℃加热10小时,并减压蒸发浓缩。将生成的盐溶于100毫升二氯甲烷和8克碳酸钠的体系中,将盐滤出后减压蒸发浓缩该溶液。得到11.9克(含量82%,收率83%)的产物。
实施例7:邻-氯甲基-苯基二羟乙酸正戊基酯O-甲基肟Ic
Figure C0111748700192
在90-95℃下加热10.1克酮式酯VIIb(约80%,36毫摩尔)与对甲苯磺酸一水合物(0.8克,1毫摩尔)在39克正戊醇中的溶液4小时。然后蒸除约6克溶剂,再补加戊醇,和完成该反应。冷却至室温后加入3.7克甲氧基胺盐酸盐(44.5毫摩尔)并在60℃下搅拌该反应混合物20小时,冷却至室温并将其加至60克冰与40克水的冰水混合物中。用NaHCO3水溶液中和该混合物并分离有机相,用30毫升水洗涤及减压蒸发浓缩。得到10.3克粗产物为戊基酯Ic(约50%)与乙基酯Ia(约30%)的混合物形式。
实施例8:邻哌啶子基甲基-苯基二羟乙酸乙酯Ve
Figure C0111748700201
在10-15分钟内向31克N-苄基哌啶(0.175摩尔)在60毫升叔丁基甲基醚中的溶液中加入正丁基锂的甲苯溶液(20%,65.6克,0.20摩尔)。在55-60℃下将该反应混合物加热约18小时,然后在室温下将其计量加入冷却的(-20℃)50.1克草酸二乙酯(0.42摩尔)在160毫升甲苯中的溶液中。将该混合物加热至室温,并在20-25℃下搅拌30分钟。然后将乙酸(100%,12.6克,0.21摩尔)和50克碎冰与100克水的冰水混合物加至该反应混合物中。分离各相和用50毫升水洗涤有机相,并减压蒸发浓缩;43.2克(含量89%,收率80%)。
实施例9:邻-哌啶子基甲基-苯基二羟乙酸正戊基酯Vf
Figure C0111748700202
在Ve(51.8克,92%,0.2摩尔)和甲醇钠于180克的正戊醇中的溶液中,在回流条件下(70-75℃)减压(200毫巴)(回流比1∶20)蒸出乙醇。约2小时后,将该混合物冷却至室温,并将其倾入50克冰、50克水和0.6克乙酸的混合物中。分离各相和用50毫升水洗涤有机相,并减压蒸发浓缩:59.4克(含量86.5%,收率98%)。
实施例10:2-(α-氯甲基苯基)-2-甲基肟基乙酸甲酯Ia
在100毫升磺化烧瓶中,将15.7克甲基肟基羧酸酯VIa(蒸馏91.3%,49.4毫摩尔)溶于20毫升甲苯中,并加入0.3克(2.15毫摩尔)粉状碳酸钾。然后在室温下快速滴加7.1毫升氯甲酸乙酯(74.6毫摩尔),温度在10分钟内由室温升至41℃。当此放热反应减弱时,将该混合物加热至95℃,用GC法测定转化率:86%。然后加入另外的1.41毫升氯甲酸乙酯(14.8毫摩尔),15分钟后再次测定转化率:98%。在总反应时间达1小时后,冷却该反应混合物,将其倾入一盐水溶液中,并用1N盐酸使其成为弱酸性。然后用乙酸乙酯进行极限抽提,并按通常方法来完成。粗产物:22.4克橙色油状物。
为了准确地测定〔E/Z〕异构体的产量,使用乙酸乙酯/己烷1∶6在硅胶上进行色谱分析,并在高真空条件下平稳加热,蒸除其中带有的氨基甲酸酯。产量:11.81克,粘稠的黄色油状物,或为理论产量的99%,纯度:96.5%;总收率:为理论收率的95.4%;〔E/Z〕比(GC法): =80∶20。
在该实施例中,基于原料总摩尔数计,使用34%(摩尔)碳酸钾和180%(摩尔)氯甲酸乙酯。
异构化反应:
经过放置一夜,〔E〕形式产物在油状物中结晶出来,过滤后,用甲基环己烷叔丁基甲基醚洗涤,然后在高真空下干燥至恒定重量。第一次结晶:6.37克白色晶体。
将来自母液的5.44克〔E/Z〕混合物溶于20毫升热甲基环己烷中,将该溶液冷却至室温,并通入氯化氢弱气流5小时。此最初为深紫色的溶液变为深绿色,并有〔E〕异构体沉淀析出,将其滤出。第二次结晶:3.26克深绿色晶体。
〔E〕异构体的总产量:9.63克,或为理论产量的81%。
实施例11:2-(α-氯甲基苯基)-2-甲基肟基-乙酸乙酯 Ib
将20克氯甲基酮式乙基酯(0.071摩尔)与6.6克邻甲基-羟基胺盐酸盐(0.08摩尔)和30克无水乙醇一起置于一磺化烧瓶中,并在50至55℃加热。在50-55℃下搅拌3小时后,在30分钟内于同样温度下加入10克氮化氢气体(0.27摩尔)。在50-55℃下搅拌17小时完成反应后,使该反应混合物冷却至0-5℃,并用氢氧化钠溶液调节其pH值为7-9。过滤得到的产物,并用冷水洗涤三次,每次10毫升。然后在30℃下在干燥室中减压干燥湿的粗产物。得到产量为理论产量87%的(2-氯甲基-苯基)-甲氧基亚氨基乙酸乙酯产物,含量90.5%(组成:82.8%E异构体和7.7%Z异构体)。经过重结晶可将E异构体含量增加至95%以上。E异构体(99%)的熔点为73℃。室温下Z异构体是液体。
实施例12:
Figure C0111748700231
在10分钟内向7.0克3-三氟甲基苯乙酮肟(A)(0.034摩尔)在8毫升二甲基乙酰胺中的溶液中滴加6.1克甲醇钠的30%甲醇溶液。在55-70℃和250-50毫巴条件下蒸出3.5毫升溶剂。加入0.07克碘化钾后,在55-65℃下于20分钟内计量加入溶于12毫升二甲基乙酰胺的9.25克90%2-(α-氯甲基苯)-2-甲基肟基-乙酸乙酯Ib(0.032摩尔)。搅拌3小时完成反应后,在20-25℃下于30分钟内将该反应混合物计量加入30毫升水和18毫升甲苯的混合物中,用32%盐酸调节pH值为4-5。每次用10毫升甲苯萃取含水下相,共萃取两次。用10毫升水萃取合并的有机相。在60℃下减压蒸出溶剂。得到14.8克含量为78%的化合物IXb的粗油状物。提纯后得到熔点为47℃含量为95%的固体物质。
该反应也可在例如DMF或N-甲基吡咯烷酮中在相同条件下进行,或用碳酸钾作为碱在乙腈中进行。
实施例13:酯基转移
Figure C0111748700241
在40-45℃下搅拌14.8克该乙基酯化合物IXb(含量78%,0.027摩尔)在53毫升甲醇中的溶液和1.5克30%甲醇钠的甲醇溶液2小时。在20-25℃下将该反应混合物计量加入53毫升甲苯、10毫升水和1克32%盐酸的混合物中,用盐酸将该pH值保持在3-3.5。分离各相后,每次用10毫升甲苯萃取水相,共萃取两次。每次用16毫升水萃取合并的有机相,共萃取两次。在60-65℃下减压蒸发有机溶剂后,得到13.4克粗产物,将其在55-60℃下溶于27毫升甲基环己烷中。冷却至0-5℃过程中,该产物沉淀析出,滤出,在0-5℃下用甲基环己烷洗涤。在40℃下减压干燥后,得到9克熔点为69-71℃的产物Ixa。

Claims (1)

1.式V化合物的制备方法:
Figure C011174870002C1
式中
X是对反应惰性的基团;
m是0-4;
R1和R2各自独立是C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷氧烷基或C3-C6环烷基,或
R1和R2与氮原子一起形成除含该氮原子外还可含其它氮原子的非取代或取代6员或7员环;
Y是OR4、N(R5)2或N(CH3)OCH3基团;
R4和R5各自独立是氢或C1-C8烷基;或
(R5)2与和其键连的氮原子一起形成一5员或6员非取代或取代环;
该方法包括
a)在质子惰性溶剂中使下式II化合物与式III Li-R7有机锂化合物反应:
式中:
R7是有机阴离子基团,X、m、R1和R2定义如式V,和
b)将得到的锂配合物与式IV化合物反应:
             Y1-CO-CO-Y1                IV
式中每一取代基Y1可相同或不同,是OR4、N(R6)2或N(CH3)OCH3或咪唑或卤素基团;
R4是C1-C8烷基;
R6是C1-C8烷基;或
(R6)2连同与它们键连的氮原子一起形成5员或6员非取代或取代环;而且,当Y1是咪唑或卤素时,该基团被Y所代替,其中Y定义如式V;而形成式V的化合物。
CNB011174870A 1996-01-03 2001-04-29 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法 Expired - Lifetime CN1185208C (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196 1996-01-03
CH1/1996 1996-01-03
CH1/96 1996-01-03
CH1112/96 1996-05-02
CH1112/1996 1996-05-02
CH111296 1996-05-02
CH1874/96 1996-07-26
CH1874/1996 1996-07-26
CH187496 1996-07-26

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96123428A Division CN1073554C (zh) 1996-01-03 1996-12-30 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1368497A CN1368497A (zh) 2002-09-11
CN1185208C true CN1185208C (zh) 2005-01-19

Family

ID=27171705

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96123428A Expired - Lifetime CN1073554C (zh) 1996-01-03 1996-12-30 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
CNB011174889A Expired - Lifetime CN1185209C (zh) 1996-01-03 2001-04-29 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
CNB011174870A Expired - Lifetime CN1185208C (zh) 1996-01-03 2001-04-29 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN96123428A Expired - Lifetime CN1073554C (zh) 1996-01-03 1996-12-30 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
CNB011174889A Expired - Lifetime CN1185209C (zh) 1996-01-03 2001-04-29 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5756811A (zh)
EP (1) EP0782982B1 (zh)
JP (1) JP4621308B2 (zh)
KR (2) KR100540153B1 (zh)
CN (3) CN1073554C (zh)
AR (1) AR005362A1 (zh)
AT (1) ATE193010T1 (zh)
AU (1) AU714429B2 (zh)
BR (1) BR9700009A (zh)
CA (1) CA2194203C (zh)
CZ (1) CZ290146B6 (zh)
DE (1) DE59605241D1 (zh)
DK (1) DK0782982T3 (zh)
ES (1) ES2147357T3 (zh)
GR (1) GR3033714T3 (zh)
HK (2) HK1048982A1 (zh)
HU (1) HUP9603547A1 (zh)
IL (1) IL119922A (zh)
MX (1) MX9700003A (zh)
PL (1) PL184464B1 (zh)
PT (1) PT782982E (zh)
SK (1) SK168996A3 (zh)
TW (1) TW477785B (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990036612A (ko) * 1997-10-08 1999-05-25 고사이 아끼오 벤질 브로마이드 유도체의 제조 방법
GB9908530D0 (en) * 1999-04-14 1999-06-09 Novartis Ag Organic compounds
CN101711232A (zh) * 2007-04-12 2010-05-19 Dsm精细化学奥地利Nfg两合公司 邻-氯甲基苯基乙醛酸酯、(e)-2-(2-氯甲基苯基)-2-烷氧亚胺基乙酸酯的改进制备方法以及用于这些制备方法的新型中间体
WO2009037230A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
GB8617648D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
DE3835028A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Basf Ag Oximether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3843439A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Basf Ag Schwefelhaltige oximether und diese enthaltende fungizide
DE3932542A1 (de) * 1989-09-29 1991-04-11 Basf Ag Neue anilinderivate und diese enthaltende fungizide
DE59304268D1 (de) * 1992-08-29 1996-11-28 Basf Ag N-Methylamide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen
DE4305502A1 (de) * 1993-02-23 1994-08-25 Basf Ag Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide
EP0738260B2 (en) * 1994-01-05 2006-12-13 Bayer CropScience AG Pesticides
ATE195509T1 (de) 1994-02-04 2000-09-15 Basf Ag Phenylessigsäurederivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und sie enthaltende mittel
SK283068B6 (sk) * 1994-06-10 2003-02-04 Basf Aktiengesellschaft Spôsob prípravy derivátu metylamidu alfa-metoxyiminokarboxylovej kyseliny a medziprodukty na ich prípravu
US5583249A (en) * 1994-08-19 1996-12-10 Ciba-Geigy Corporation Pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
BR9700009A (pt) 1998-11-10
HK1048983A1 (zh) 2003-04-25
EP0782982B1 (de) 2000-05-17
ATE193010T1 (de) 2000-06-15
CN1368497A (zh) 2002-09-11
CN1185209C (zh) 2005-01-19
KR970059162A (ko) 1997-08-12
KR100540153B1 (ko) 2006-04-20
IL119922A0 (en) 1997-03-18
DK0782982T3 (da) 2000-10-09
ES2147357T3 (es) 2000-09-01
EP0782982A1 (de) 1997-07-09
PT782982E (pt) 2000-10-31
AU1000397A (en) 1997-07-10
HU9603547D0 (en) 1997-02-28
CZ290146B6 (cs) 2002-06-12
JP4621308B2 (ja) 2011-01-26
PL184464B1 (pl) 2002-11-29
DE59605241D1 (de) 2000-06-21
CN1167756A (zh) 1997-12-17
JPH09227486A (ja) 1997-09-02
KR100540148B1 (ko) 2005-12-29
AR005362A1 (es) 1999-04-28
AU714429B2 (en) 2000-01-06
US5756811A (en) 1998-05-26
SK168996A3 (en) 1998-02-04
HK1048982A1 (zh) 2003-04-25
CZ397A3 (cs) 1998-07-15
MX9700003A (es) 1997-12-31
GR3033714T3 (en) 2000-10-31
CA2194203C (en) 2005-04-26
CA2194203A1 (en) 1997-07-04
HUP9603547A1 (hu) 1998-01-28
IL119922A (en) 2004-07-25
PL317751A1 (en) 1997-07-07
US6124493A (en) 2000-09-26
CN1073554C (zh) 2001-10-24
CN1368498A (zh) 2002-09-11
TW477785B (en) 2002-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1118467C (zh) 1,3,8-三氮杂螺[4,5]癸-4-酮衍生物
CN1072661C (zh) 新的取代[2-(1-哌嗪基)乙氧基]甲基化合物
CN1102183A (zh) 1,4-二取代-5(4h)-四唑啉酮类的制备方法
CN1229347C (zh) 制备哌啶衍生物非索非那定的方法
CN1185208C (zh) 邻氯甲基苯基二羟乙酸衍生物的制备方法
CN1082046C (zh) 2-(2-羟甲基苯基)乙酰胺衍生物的制备方法及其制备用中间体
CN1070403A (zh) 新的-β-咔啉衍生物及其制备和药物应用
CN1164577C (zh) 2-氨基-4-(4-氟苯基)-6-烷基嘧啶-5-羧酸酯的制备方法
CN1863808A (zh) 青霉烷晶体及其制备方法
CN100340541C (zh) α-羟基羧酸酰胺的制备方法
CN1179956C (zh) 用于制备一类取代的二噁嗪的中间体
CN1138850A (zh) 制备对映体纯环戊烷-和环戊烯-β-氨基酸的新型高对映体选择性方法
CN1162303A (zh) 制备烷氧基亚氨基乙酰胺衍生物的方法
CN1026785C (zh) 黄皮酰胺,新黄皮酰胺及其衍生物的制备方法
CN1256335C (zh) 制备三酮双(肟醚)衍生物方法中所获得的缩酮中间体
CN1087337A (zh) 取代的喹啉-2-基甲氧基苯乙酸衍生物
CN1014787B (zh) 苯氧基乙酸衍生物的制备方法
CN1246298C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1250522C (zh) 制备酮亚胺的方法
CN1103761C (zh) 制备1-取代-乙内酰脲的方法
CN1150159C (zh) 制备烯丙基醌衍生物中的中间体及该中间体的制备方法
CN1775764A (zh) 一种四氮唑类化合物的化学合成方法
CN1221505C (zh) 制备链烷二醇衍生物方法
CN1056487A (zh) 2,2-二甲基-5-(2,5-二甲苯氧基)戊酸的制备方法
CN86108415A (zh) 新型异吲哚满衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1048983

Country of ref document: HK

ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH

Free format text: FORMER OWNER: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

Effective date: 20150424

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20150424

Address after: German Monheim

Patentee after: Bayer Technology Services GmbH

Address before: Germany Leverkusen

Patentee before: Bayer AG

CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20050119

EXPY Termination of patent right or utility model