SK168996A3 - Method for preparation o-chloromethylphenylglyoxylic acid derivatives - Google Patents

Method for preparation o-chloromethylphenylglyoxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK168996A3
SK168996A3 SK1689-96A SK168996A SK168996A3 SK 168996 A3 SK168996 A3 SK 168996A3 SK 168996 A SK168996 A SK 168996A SK 168996 A3 SK168996 A3 SK 168996A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound
carbon atoms
group
alkyl
Prior art date
Application number
SK1689-96A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Marie Assercq
Hans-Dieter Schneider
Albert Pfiffner
Werner Pfaff
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27171705&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK168996(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of SK168996A3 publication Critical patent/SK168996A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/52—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
    • C07C249/08—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reaction of hydroxylamines with carbonyl compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Spôsob prípravy derivátov kyseliny o-chlórmetylfenylglyoxylove j
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu prípravy derivátov kyseliny o-chlórmetylfenylglyoxylovej.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I
v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R3 znamená atóm vodíka, CH , CH F alebo CHF , 9 3 r 2 2 1
Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
v ktorom
X a m majú významy definované pre všeobecný vzorec I a
Rx a R2 každý nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-členný kruh, ktorý môže obsahovať okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalší atóm dusíka, uvedie do reakcie s organolítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III
Li-R7 (III) v ktorom R7 znamená organickú aniónovú skupinu, pričom následne sa
b) získaný lítny komplex uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
YX-CO-CO-YX (IV) v ktorom každý zo substituentov Y1, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, znamená skupinu OR*, N(Re)z alebo N(CH3)OCH3 alebo imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov,
R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R6 viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, a potom v prípade, že Y1 znamená imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu, sa tento substituent nahradí substituentom Y, ktorý má význam definovaný pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V
a
c) táto zlúčenina v nasledujúcom alebo obrátenom poradí sa cl) oximuje pôsobením O-metylhydroxylamínu alebo oximuje pôsobením hydroxylamínu a potom metyluje, fluórmetyluje alebo difluórmetyluje a c2) uvedie do reakcie s esterom kyseliny chlórmravčej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sú dôležitými medziproduktami pri príprave mikrobiocídne účinných látok zo skupiny esterov kyseliny metoximofenylglyoxylovej, ako je to napríklad opísané v patentových dokumentoch EP 254 426, WO 95/18789 a WO
95/21153.
Ak nie je výslovne uvedené inak, majú vyššie uvedené výrazy nasledujúce významy.
Skupina X môže byť zvolená podľa potreby ľubovoľne s jedinou výhradou, spočívajúcou v tom, že táto skupina bude inertná voči použitým reakčným podmienkam, pričom touto skupinou môže byt napríklad alkylová skupina, alkenylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, nitro-skupina alebo alkoxyskupiny. Výhodne m znamená 0.
V závislosti od počtu uhlíkových atómov sú alkylové skupiny priamymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami, ktorými sú napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek.butylová skupina, izobutylová skupina, terc.butylová skupina, sek.amylová skupina, 1-hexylová skupina alebo 3-hexylová skupina.
Pod pojmom alkenylová skupina je potrebné rozumieť priamu alebo rozvetvenú alkenylovú skupinu ako je napríklad alylová skupina, metalylová skupina, 1-metylvinylová skupina alebo but-2-én-l-ylová skupina. Výhodnými alkenylovými skupinami sú alkenylové skupiny, ktorých reťazec obsahuje 3 alebo 4 uhlíkové atómy.
Atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm brómu, atóm chlóru alebo atóm jódu, pričom výhodnými halogénovými skupinami sú atóm fluóru, atóm chlóru alebo atóm brómu.
Halogénalkylovú skupina môže obsahovať rovnaké alebo rôzne halogénové atómy, pričom halogénalkylovou skupinou môže byť napríklad fluórmetylová skupina, difluórmetylová skupina, difluórchlórmetylová skupina, trifluórmetylová skupina, chlórmetylová skupina, dichlórmetylová skupina, trichlórmetylová skupina, 2,2,2-trifluóretylová skupina, 2-fluóretylová skupina, 2-chlóretylová skupina, 2,2,2-trichlóretylová skupina a 3,3,3-trifluórpropylová skupina.
Alkoxyskupinou je napríklad metoxyskupina, etoxyskupina, propyloxyskupina, i zopr opy loxy skúp ina, n-butyloxyskupina, izobutyloxyskupina, sek. butyloxyskupina a ter c. buty loxy skúp ina, výhodne metoxyskupina a etoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina alebo cyklohexylová skupina.
Z Organic Reactions, 26, str. 1 a nasledujúce (1979) je známe, že terc.benzylamlny sa môžu litiovat v orto-polohe organolítnou zlúčeninou a potom sa môžu substituovať v polohe orto elektrofilným substituentom. Táto citácia však neuvádza ako elektrofilné substituenty substituenty odvodené od kyseliny oxálovej.
Okrem toho v patentovom dokumente EP-A 178 826 sa na stranách 48 až 75 vo všeobecných pojmoch uvádza, že fenyllítiové zlúčeniny sa môžu uviesť do reakcie s estermi kyseliny oxálovej za vzniku esterov kyseliny fenylglyoxylovej. Avšak v príkladoch nie je pripravená žiadna fenyllítna zlúčenina substituovaná v polohe orto aminoskupinou. Okrem tohto sa na metaláciu použije zmes butyllítia a terc.butoxidu draselného.
Teraz sa novo zistilo, že benzylamíny všeobecného vzorca II sa môžu uviesť do reakcie s organolítnou zlúčeninou a potom s derivátom kyseliny oxálovej všeobecného vzorca V za vzniku esterov kyseliny fenylglyoxylovej všeobecného vzorca V.
Ďalej je známe, že terc.benzylamíny sa môžu konvertovať na zodpovedajúce benzylchloridy pomocou esteru kyseliny chlórmravčej. Tak napríklad podľa Indián Journal of Chemistry, zv. 31B, str. 626 (1992) sa o-hydroxybenzyldietylamín uvedie do reakcie s etylesterom kyseliny chlórmravčej za vzniku zodpovedá j úceho ben zylchloridu.
Teraz sa novo zistilo, že analogická reakcia sa môže uskutočniť v dobrom výťažku taktiež pri použití benzylamínov, ktoré nesú v orto polohe 1,2-dioxo- alebo l-ketoimino-2-oxo-skupinu, pričom táto skupina zostáva v molekule zachovaná, čo je prekvapujúce vzhladom k reaktivite tejto skupiny.
Spôsob podlá vynálezu poskytuje nový spôsob syntézy mikrobiocídne účinných látok zo skupiny esterov kyseliny metoximinofenylglyoxyloevj všeobecného vzorca IX, ktoré sú napríklad opísané v patentových dokumentoch EP 254 426, WO 95/18789 a WO 95/21153, pričom tento nový spôsob sa odlišuje od doterajších spôsobov ľahkou dostupnosťou východiskových látok, dobrými výťažkami v jednotlivých reakčných stupňoch a dobrou technickou uskutočniteľnosťou jednotlivých reakčných stupňov.
Tento nový spôsob môže byt ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou 1.
s.
Reakčná schéma 1
O (X)m
VII Cl
d)
CO-Y
NOR?
OR
IX
Jednotlivé reakčné stupne sa výhodne uskutočňujú nasledujúcim spôsobom.
Reakčný stupeň a)
Reakčná teplota sa pohybuje medzi 0 a 120 ’C, pričom výhodne sa táto reakčná teplota pohybuje od teploty 20 ’C do teploty varu rozpúšťadla. Organolítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III je butyllítium, sek.butyllítium, hexyllítium, lítiumdiizopropylamid (LDA), lítiumhexametyldisilazid alebo lítiumtetrametylpiperidid (LTMP). Výhodnou organolítnou zlúčeninou je butyllítium. Výhodne sa použije 0,5 až 1,5 mol. ekvivalentov organolítnej zlúčeniny, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca II. Výhodne sa použijú ako východiskové látky zlúčeniny všeobecného vzorca II, v ktorom m znamená 0 a R1 a R2 znamenajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria piperidíniovú skupinu.
Reakčný stupeň b)
Reakčná teplota sa pohybuje od teploty -50 ’C do teploty varu rozpúšťadla, pričom výhodne sa reakčná teplota pohybuje medzi -20 až 30 ’C. Použije sa 0,9 až 4 mol. ekvivalenty derivátu kyseliny oxálovej všeobecného vzorca IV, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca II. Derivát kyseliny oxálovej, najmä ester, sa taktiež môže použiť ako rozpúšťadlo.
Výhodnými rozpúšťadlami pre reakčné stupne a) a b sú éter alebo uhľovodík alebo ich zmes, predovšetkým hexán, benzén, toluén, xylén, tetrahydrof urán, dietyléter, metyl-terc.butyléter, diizopropyléter, dimetoxyetán, dietoxyetán a dietoxymetán. Uvedené dva reakčné stupne sa výhodne uskutočňujú v rovnakej zmesi rozpúšťadiel.
V prípade, že Y1 znamená v deriváte kyseliny oxálovej všeobecného vzorca IV atóm halogénu alebo imiazolovú skupinu, potom sa halogenid kyseliny glyoxylovej alebo zodpovedajúci imidazolový derivát všeobecného vzorca V uvedie do reakcie so zlúčeninou HOR4 alebo NH(RS)2 pri zásaditých podmienkach za vzniku zodpovedajúceho esteru alebo amidu. Ester kyseliny glyoxylovej sa môže tiež previesť na požadovaný amid kyseliny glyoxylovej aminolýzou s použitím NH(RS)2 alebo sa môže transesterifikovať alkoholom, pričom v tomto prípade sa etylester výhodne prevedie na metyl- alebo n-pentylester. Použitým derivátom kyseliny oxálovej je výhodne ester, predovšetkým etylester.
Po reakčnom stupni b) sa reakčná zmes výhodne okyslí na hodnotu pH 7 alebo na hodnotu ešte nižšiu, napríklad vodným roztokom kyseliny, akou je napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo kyselina fosforečná, alebo bezvodou kyselinou, ako je napríklad karboxylová kyselina, ako kyselina propiónová alebo kyselina octová, alebo amónnou soľou. Organická fáza sa potom dôkladne premyje vodou a produkt všeobecného vzorca V sa prečistí destiláciou alebo kryštalizáciou. Získaný produkt sa môže tiež prečistiť kyslou extrakciou vedľajších produktov. Reakčný stupeň cl) alebo c2) sa môže taktiež uskutočniť bezprostredne po reakčnom stupni b) a to bez čistenia medziproduktu všeobecného vzorca V.
Reakčný stupeň cl)
Zlúčenina všeobecného vzorca sa buď uvedie do reakcie s O-metylhydroxylamínom alebo sa oximuje hydroxylamínom alebo jeho soľou, ako je napríklad hydrochlorid alebo sulfát, a potom sa metyluje, napríklad metyljodidom, metylchloridom alebo dimetylsulfátom, alebo fluormetyluje použitím činidla BrCH2F alebo difluormetyluje použitím činidla C1CHF2 pri zásaditých podmienkach.
Reakčný stupeň c2)
Na nahradenie aminoskupiny chlórom je výhodné použiť etylester kyseliny chlórmravčej. Táto reakcia sa môže uskutočniť v bezvodom aprotickom rozpúšťadle alebo bez rozpúšťadίο la, pričom sa taktiež môže použit ako rozpúšťadlo ester kyseliny chlórmravčej. Výhodnými rozpúšťadlami sú uhľovodíky, estery, étery, ketóny, nitrily alebo ester kyseliny chlórmravče j, predovšetkým benzén, toluén, xylén, chlórbenzén, nitrobenzén, petroléter, hexán, cyklohexán, dichlórmetán, trichlórmetán, dichlóretán, trichlóretán alebo etylester kyseliny chlórmravčej a najmä etylacetát, terc.butylmetyléter, metyľ izobutylketón a acetonitril. Reakčná teplota sa výhodne pohybuje od teploty 0 ’C po teplotu varu rozpúšťadla, predovšetkým od teploty 20 ’C po teplotu 120 ’ .
V niektorých prípadoch je výhodné uskutočňovať uvedenú reakciu v prítomnosti zásady, ktorá sa napríklad použije v množstve od 1 do 50 mol.%, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca V. Výhodnými zásadami sú hydrogénuhličitany alebo uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín.
Ester kyseliny chlórmravčej sa môže použiť v ľubovoľnom požadovanom prebytku, pričom nezreagovaný podiel tohto esteru sa môže regenerovať. Výhodne sa použije množstvo od 100 do 200 mol.%, vztiahnuté na zlúčeninu všeobecného vzorca V.
Alkoholový zvyšok uvedeného esteru kyseliny chlórmravčej sa môže zvoliť podľa potreby s jedinou výhradou spočívajúcou v tom, že nevstúpi do žiadnej nežiadúcej reakcie. Výhodne má tento alkoholový zvyšok najviac 8 uhlíkových atómov a prednostne sa používajú prípadne halogénované alkylestery, kde alkylový zvyšok obsahuje 1 až 4 uhlíkové atómy atómy, alebo nesubstituovaný alebo substituovaný benzyl- alebo fenylester. Predovšetkým výhodným esterom je etylester kyseliny chlórmravčej .
R1 a R2 výhodne znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo Rxa R2 spoločne s atómom dusíka tvoria piperidínovú, piperazínovú, hexahydroazepínovú alebo tetrahydroizochinolínovú skupinu, predovšetkým piperidínovú skupinu. V prípade, že sa použije amín, ktorý má dve aminoskupiny, napríklad piperazín, potom sa na reakciu môžu využiť obidve aminoskupiny, čo znamená, že v tomto prípade je potrebná iba polovica ekvivalentu amínu.
Vodnými zásadami sú napríklad hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy alebo uhličitany alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, dialkylamidy alebo alkylilylamidy, alkylamíny, alkyléndiamíny, N-nesubstituované alebo N-alkylované, nasýtené alebo nenasýtené cykloalkylamíny, zásadité heterocykly, amóniumhydroxidy a tiež karbocyklické amíny. Ako príklady týchto zásad sa môžu uviesť napríklad hydroxid sodný, hydrid sodný, amid sodný, metoxid sodný a uhličitan sodný, terc.butoxid draselný, uhličitan draselný, lítiumdiizopropylamid, káliumbis(trimetylsilyl)amid, hydrid vápenatý, trietylamín, trietyléndiamín, cyklohexylamín, N-cyklohexyl-N,N-dimetylamín, Ν,Ν-dietylamín, pyridín, 4-(N,N-dimetylamino)pyridln, N-metylmorfolín, benzyltrimetylamóniumhydroxid a tiež 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-5-én (DBU).
Reakčný stupeň d)
Zlúčenina všeobecného vzorca I sa uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca HOR, v ktorom R je organická skupina, pri zásaditých podmienkach v rozpúšťadle a s použitím všeobecne známych metód. Získaná zlúčenina všeobecného vzorca IX sa môže v prípade, že Y znamená skupinu OR4, transesterifikovať alebo amidovať všeobecne známymi metódami.
V reakčnom stupni d) je predovšetkým výhodné uviesť do reakcie zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom m znamená 0, R3 znamená metylovú skupinu a Y znamená metoxyskupinu alebo etoxyskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca Al alebo A2.
(Al) (A2)
Pri transesterifikácii sa alkylester, v ktorom alkylový zvyšok obsahuje 2 až 8 uhlíkových atómov, predovšetkým etylester, s výhodou prevedie na zodpovedajúci metylester metanolom.
J ‘ϊ.
Uvedené reakcie sa môžu uskutočniť v prítomnosti katalyzátora fázového prechodu v organickom rozpúšťadle, akým je napríklad metylénchlorid alebo toluén, v prítomnosti vodného zásaditého roztoku, akým je napríklad roztok hydroxidu sodného, pričom katalyzátorom fázového prechodu je napríklad tetrabutylamóniumhydrogénsulfát.
Typické reakčné podmienky sú uvedené v ďalej zaradených príkladoch.
Predmetom vynálezu je taktiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca V
v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená O až 4,
R1 a R2 každý nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-členný kruh, ktorý môže obsahovať okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalší atóm dusíka,
Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II
(II) v ktorom
X, m, R1 a R2 majú významy definované pre všeobecný vzorec V, uvedie v aprotiekom rozpúšťadle do reakcie s organolítnou lítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III
Li-R7 (III) v ktorom R7 znamená organickú aniónovú skupinu, pričom následne sa
b) získaný lítny komplex uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
Y1-CO-CO-Y1 (IV) v ktorom každý zo substituentov Y1, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlíš14 né, znamená skupinu OR4, N(Re)2 alebo N(CH3)OCH3 alebo imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov,
R6 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (R6)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Re viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, a potom sa v prípade, že Yv * * * * x znamená imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu, nahradí tento substituent substituentom Y, ktorý má významy definované pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V.
Predmetom vynálezu všeobecného vzorca I je taktiež spôsob prípravy zlúčeniny
v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R3 znamená atóm vodíka, CH , CH F alebo CHF , 9 3 9 2 2 9
Y znamená skupinu OR4, N(RB)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V
v ktorom X, m a Y majú významy definované pre všeobecný vzorec I a Rr a R2 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6alebo 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší atóm dusíka, v nasledujúcom alebo obrátenom poradí cl) oximuje O-metylhydroxylamínom alebo oximuje hydroxylamínom a potom metyluje, fluórmetyluje alebo difluormetyluje a c2) uvedie do reakcie s esterom kyseliny chlórmravčej.
Vynález sa taktiež týka nových zlúčenín všeobecného vzorca v a VII
(V) (VII) v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a R3 každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)_, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh,
R3- a R2 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-členný kruh, ktorý môže obsahovať okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalší atóm dusíka.
Výhodné sú zlúčeniny, v ktorých m znamená O,
Y znamená skupinu OR4,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, predovšetkým etylovú skupinu,
R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, predovšetkým metylovú skupinu, alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria piperidínovú skupinu.
Predovšetkým výhodné sú zlúčeniny vzorca Vb a Vllb
(Vb)
Vynález sa taktiež týka co-oc2hs
Cl (Vllb) zlúčenín všeobecného vzorca I
v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R3 znamená atóm vodíka, skupinu CH3, CH2F alebo CHF2,
Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, substituenty Rs nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)_, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, pričom výhodnými sú zlúčeniny, v ktorých m znamená 0,
R3 znamená CH ,
Y znamená skupinu OR4 a
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy, predovšetkým etylovú skupinu.
Vynález sa taktiež týka nových zlúčenín vzorcov IXb a IXc
(IXb)
(IXC)
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a žiadnym spôsobom neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Metylester kyseliny o-(N,N-dimetylaminometyl)fenylglyoxylovej vzorca Va
(Ila) (Va)
Príklad 1.1.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 107,6 g, 0,25 mol) sa dávkuje pri laboratórnej teplote počas 20 minút do roztoku N-benzyldimetylamínu vzorca Ha (24,1 g, 0,175 mol) v dietyléteri (60 ml) a zmes sa potom udržiava pod spätným chladičom pri teplote varu (50 ’C) počas 3 hodín. Získaná zmes sa potom dávkuje pri teplote -50 ’C do roztoku dimetyloxalátu (50,1 g, 0,42 mol) v tetrahydrofuráne (160 ml) a získaná zmes sa zahreje na laboratórnu teplotu. Pridá sa metylchlórformiát (20,3 g, 0,21 mol) a získaná zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodiny, následne sa zahustí odparením vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá 100 ml metylénchloridu a 100 ml vody a organická fáza sa oddelí a zahustí odparením. Zvyškom je 38,1 g produktu (obsah 80 %, výťažok 79 %).
Príklad 1.2.
Roztok n-butyllítia v toluéne (20 %, 82,3 g, 0,26 mol) sa dávkuje počas 10 až 15 minút do roztoku N-benzyldimetylamínu (24,1 g, 0,175 mol) v terc.butylmetyléteri (60 ml). Získaná zmes sa potom udržiava počas 3 hodín pri teplote medzi 55 a 60 ’C, následne sa ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa pri teplote -50 ’C do roztoku dimetyloxalátu (50,1 g, 0,42 mol) v toluéne (138,7 g). Reakčná zmes sa potom zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa pri teplote asi 25 ’C počas 13 hodín. Pridá sa metylchlórformiát (20,3 g, 0,21 mol) a zmes sa mieša počas jednej hodiny pri laboratórnej teplote, následne sa zahustí odparením vo vákuu. Pridá sa metylénchlorid (100 ml) a voda (100 ml) a organická fáza sa oddelí. Zvyškom je 26,6 g produktu (obsah 87 %, výťažok 69 %).
Príklad 1.3.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 89,7 g, 0,21 mol) sa pridá počas 10 až 15 minút k roztoku N-benzyldimetylamínu (24,1 g, 0,17 mol) v dietyléteri (60 ml) a zmes sa zohrieva pod spätným chladičom pri teplote varu (55 ’C) počas 3 hodín. Zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa k roztoku, predbežne ochladenému na teplotu -20 ’C, metyloxalylchloridu (66,3 g, 0,52 mol) v dietylétere (160 ml). Po 30 minútach miešania pri teplote od -10 ’C do 0 ’C sa reakčná zmes opäť ochladí na teplotu -20 ’C a zriedi sa dietyléterom (100 ml). Pri udržiavaní teploty medzi -20 a -10 ’C sa pridá roztok metoxidu sodného v metanole (30 %, 56,8 g, 0,31 mol). Zmes sa potom zohreje na laboratórnu teplotu, následne sa k nej pridá metylénchlorid (200 ml) a zmes sa mieša cez noc. Soli sa odfiltrujú. Koncentrát sa vytrepe toluénom (200 ml) a zostávajúce soli sa odfiltrujú a premyjú toluénom (50 ml). Filtrát poskytne 23,1 g produktu (obsah 72 %, výťažok 41,3 %).
Príklad 1.4.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 52 g, 0,12 mol) sa pridá počas 10 až 15 minút k roztoku N-benzyldimetylamínu (13,8 g, 0,10 mol) v dietyléteri (60 ml). Získaná zmes sa udržiava pod spätným chladičom pri teplote varu (40 až 45 ’C) počas asi 3 hodín, potom sa ochladí na laboratórnu teplotu. Výsledná zmes sa pridá pri teplote -20 až -10 ’C k predbežne pripravenej zmesi 31 g trietyiamínu (0,30 mol) a k 37,9 g metyloxalylchloridu (0,30 mol) v 160 ml dietyléteru. Získaná zmes sa ochladí na teplotu -20 ’C, následne sa k nej pridá 32 g metanolu, pričom počas tohto prídavku vystúpi teplota na laboratórnu teplotu. Zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote cez noc, prefiltruje sa, dvakrát sa premyje 100 ml dietyléteru a zahustí sa odparením vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 100 ml metylénchloridu, potom sa k roztoku pridá 50 ml vody a organická fáza sa oddelí a zahustí odparením, získa sa
16,4 g produktu (obsah 69 %, výťažok 51 %).
Príklad 2
Etylester kyseliny o-(N,N-dimetylaminometyl)fenylglyoxylovej vzorca Vb
(Ila) (Vb)
Príklad 2.1.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 183,8 g, 0,43 mol) sa pridá počas 15 minút k roztoku 48,3 g N-benzyldimetylamínu (0,35 mol) v 120 ml metyl-terc.butyléteru. Získaná zmes sa zohrieva počas 4 hodín pri teplote 50 až 55 ’C, potom sa počas 30 minút dávkuje do chladnej (-20 ’C) suspenzie 124 g dietyloxalátu (0,84 mol) v 320 ml metyl-terc.butyléteru. Reakčná zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu, pridá sa k nej kyselina octová (100 %, 25,2 g, 0,42 mol) a potom zmes 100 g rozdrveného ľadu a 200 g vody. Fázy sa oddelia a organická fáza sa premyje 100 ml vody a zahustí za vákua odparením. Získa sa 78 g produktu (obsah 86,4 %, výťažok 82 %).
Príklad 2.2.
Postupuje sa rovnako ako v predchádzajúcom príklade s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto n-butyllítia v hexáne použije butyllítium v toluéne (20 %). Výťažok: 72 g (obsah 84,8 %, výťažok 74 %).
Príklad 2.3.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 54,2 g, 0,13 mol) sa pridá počas 10 až 15 minút k roztoku 13,8 N-benzyldimetylamínu (0,10 mol) v 60 ml dietyléteru a získaná zmes sa zohrieva pod spätným chladičom pri teplote varu (35 až 45 ’C) počas 3 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa v rozpätí 5 minút pridá do predbežne ochladeného roztoku (-20 ’C), 42,2 g etyloxalylchloridu (0,30 mol) v 160 ml dietyléteru. Reakčná zmes sa mieša pri teplote od 30 ’C počas 30 minút, potom sa ochladí na teplotu -20 ’C. Pri teplote medzi -20 a 0 ’C sa pridá 46 g etanolu (1,0 mol) a 36,4 g trietylamínu (0,,35 mol), pričom obidva prídavky sa uskutočnia postupne. Reakčná zmes sa potom zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa počas jednej hodiny, následne sa odfiltrujú soli, ktoré sa premyjú 3 x 50 ml dietyléteru. Spojené filtráty sa zahustia odparením vo vákuu. Získaný zvyšok sa rozpustí v 200 ml metylénchloridu a 50 1 vody, potom sa organická fáza oddelí a zahustí odparením. Získa sa 19,3 g produktu (obsah 77 %, výťažok 63 %).
Príklad 3 n-Pentylester kyseliny o-(N,N-dimetylaminometyl)fenylglyoxylovej vzorca Vc
(Ila) (Vc)
Príklad 3.1.
Postupuje sa rovnako ako v príklade 1.1. s výnimkou spočívajúcou v tom, že sa namiesto dimetyloxalátu použije di-n-pentyloxalát. Výťažok: 62 %.
Príklad 3.2.
Roztok n-butyllítia v hexáne (15 %, 92,7 g, 0,22 mol) sa pridá počas 10 až 15 minút do roztoku 21,4 g N-benzyldimetylamínu (0,175 mol) v 60 ml dietyletyléteru a zmes sa sa zahrieva pod spätným chladičom pri teplote varu (50 až 55 ’C), počas približne 3 hodín. Potom sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a v priebehu 5 minút sa k predbežne ochladenému roztoku (-20 ’C) pridá 93,8 g n-pentyloxalylchloridu (0,52 mol) v 160 ml dietyléteru a zmes sa mieša počas 30 minút, pričom sa teplota reakčnej zmesi nechá vystúpiť na 30 ’C. Pri teplote od -20 ’C do 0 ’C sa pridá zmes 10 g metanolu (0,31 mol) a 32,5 g trietylamínu (0,31 mol) a reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri laboratórnej teplote, následne sa zahustí odparením vo vákuu a zvyšok sa vytrepe 200 ml mety lénchloridu a 150 ml vody. Organická fáza sa oddelí a zahustí odparením. Získa sa
98,5 g produktu (obsah 32 %, výťažok 65 %).
Príklad 4
Metylester kyseliny o-chlórmetylfenylglyoxylovej vzorca Vila
(Va) (Vila)
15,9 g metylchlórformiátu (165 mmol) sa pridá pri teplote od 20 do 25 ’C k roztoku 18,3 g metylesteru kyseliny o-(N,N-dimetylaminometyl)fenylglyoxylovej vzorca Va (obsah 88,6 %, 73,3 mol) v 100 ml toluénu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote, potom sa zohrieva pri teplote 60 ’C počas jednej hodiny, ochladí sa a zahustí odparením vo vákuu. Získa sa 15,3 g produktu (obsah 83 %, výťažok 82 %).
Príklad 5
Etylester kyseliny o-chlórmetylfenylglyoxylovej vzorca Vllb
COOC2HS (Vb) (Vllb)
11,5 g metylchlórformiátu (119 mmol) sa pridá pri teplote od 20 do 25 'C k roztoku 10,3 g etylesteru kyseliny o-(N,N-dimetylaminometyl)fenylglyoxylovej vzorca Vb (obsah 91,3 %, 40 mmol) v 40 ml toluénu. Reakčná zmes sa potom mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Zmes sa zahustí odparením vo vákuu, pričom sa získa 10,1 g produktu (obsah 85 %, výťažok 94 %).
Príklad 6
O-Metyloxím-metylester kyseliny -fenylglyoxylovej vzorca Via o-(N,N-dimetylaminometyl)-
(Va) (Via)
14,4 g ketoesteru vzorca Va (obsah 72 %, 46,9 mmol) sa pridá k zmesi 4,2 g O-metylhydroxylamín-hydrochloridu (49,3 mmol), 100 g toluénu, 20 ml metanolu a 0,4 g kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa zohrieva pri teplote 50 až 55 ’C počas 10 hodín, potom sa zahustí odparením vo vákuu. Výsledné soli sa rozpustia v 100 ml metylénchloridu a 8 g uhličitanu sodného, následne sa soli odfiltrujú a roztok sa zahustí odparením vo vákuu. Získa sa 11,9 g produktu (obsah 82 %, výťažok 83 %).
Príklad 7
O-Metyloxím-n-pentylester kyseliny o-chlórmetylfenylglyoxylovej vzorca Ic
(IC)
Ο cooc2hs
Cl (Vllb)
Roztok 10,1 g ketoesteru vzorca Vllb (približne 80 %, 36 mmol) a monohydrátu kyseliny p-toluénsulfdnovej (0,18 g, 1 mmol) v 39 g n-pentanolu sa zohrieva pri teplote 90 až 95 ’C počas 4 hodín. Potom sa oddestiluje približne 6 g rozpúšťadla a toto oddestilované rozpúšťadlo sa nahradí pentanolom, následne sa reakcia ukončí. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridá 3,7 g metoxylamín-hydrochloridu (44,5 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 60 ’C počas 20 hodín, následne sa ochladí na laboratórnu teplotu a pridá sa k zmesi 60 g ľadu a 40 g vody. Výsledná zmes sa neutralizuje vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, organická fáza sa oddelí, premyje 30 ml vody a zahustí odparením vo vákuu. Získa sa 10,3 g surového produktu vo forme zmesi pentylesteru vzorca Ic (približne 50 %) a etylesteru (približne 30 %).
Príklad 8
Etylester kyseliny o-piperidinometylfenylglyoxylovej vzorca Ve
(Ve) (Ild)
Roztok n-butyllítia v toluéne (20 %, 65,6 g, 0,20 mol) sa pridá počas 10 až 15 minút k roztoku 31 g N-benzylpiperidínu (0,175 mol) v 60 ml terc .buty lmetyléteru. Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 55 až 60 ’ C počas približne 18 hodín, potom sa dávkuje pri laboratórnej teplote do chladného roztoku (-20 ’C) 50,1 g dietyloxalátu (0,42 mol) v 160 ml toluénu.
Zmes sa zohreje na laboratórnu teplotu a mieša sa pri teplote 20 až 25 ’C počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa potom pridá kyselina octová (100 %, 12,6 g, 0,21 mol) a zmes 50 g rozdrveného ľadu a 100 g vody. Oddelia sa fázy a organická fáza sa premyje 50 ml vody a zahustí sa odparením vo vákuu. Získa sa 43,2 g produktu (obsah 89 %, výťažok 80 %).
Príklad 9 n-Pentylester kyseliny o-piperidinometylfenylglyoxylove j vzorca Vf
(Ve) (Vf)
Z roztoku produktu Ve (51,8 g, 92 %, 0,2 mol) a metoxidu sodného (95 %, 0,57 g, 10 mmol) v 180 g n-pentanolu sa plynulé oddestilováva etanol zohrievaním na teplotu varu za refluxu (pri 70 až 75 ’C) a vo vákuu (20 kPa) (refluxný pomer 1 : 20). Po približne 2 hodinách sa zmes ochladí na laboratórnu teplotu a nalej sa do zmesi 50 g ľadu, 50 g vody a 0,6 g kyseliny octovej. Oddelia sa fázy a organická fáza sa premyje 50 ml vody a zahustí sa odparením vo vákuu. Získa sa 59,4 g produktu (obsah 86,5 %, výťažok 98 %).
Príklad 10 ia
Metylester kyseliny 2-(a-chlórmetylfenyl)-2-metoxyiminooctovej vzorca la
CICOOEt toluén
W
MeO.
COOEí
I
N
Cl (la)
100 ml sulfonačnej banke sa rozpustí 15,7 g esteru kymetoxyiminokarboxylovej vzorca Via (dest. 91,3 %, nol) v 20 ml toluénu a k získanému roztoku sa oridá
V seliny 49,4 hľ
0,3 g (2,15 mmol) práškového uhličitanu draselného. Potom sa pri laboratórnej teplote rýchle po kvapkách pridá 7,1 ml etylesteru kyseliny chlónnravčej (74,6 mmol), pričom teplota reakčnej zmesi vystúpi v priebehu 10 minút na 41 ‘C. Po ukončení exotermnej reakcie sa zmes zohreje na teplotu 95 ’C a stanoví sa stupeň konverzie pomocou plynovej chromatografie: 86 %. Potom sa pridá ďalší 1,41 ml podiel etylesteru kyseliny chlórmravčej (14,8 mmol) a po 15 minútach sa znova stanoví stupeň konverzie: 98 %. Po celkovom reakčnom čase rovnom jednej hodine sa reakčná zmes ochladí, naleje do roztoku solanky a mierne sa okyslí 1 N kyselinou chlorovodíkovou. Potom sa uskutoční extrakcia etylacetátom a následné spracovanie produktu zvyčajným spôsobom. Výťažok surového produktu predstavuje 22,4 g, pričom tento produkt má formu oranžového oleja. Pre účely presného stanovenia izomérneho výťažku (E/Z) sa uskutoční chromatografia na silikagéle s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:6, a následne sa karbamát, ktorý sa eluoval spoločne s produktom, oddestiluje (7,18 g) pri vysokom vákuu a miernom zohrievaní. Výťažok produktu predstavuje 11,81 g a produkt má formu žltého oleja (99 % teoretického výťažku, čistota
96,5 %, celkový výťažok: 95,4 % teoretického výťažku). Pomer (E/Z) stanovený plynovou chromatografiou: 80 : 20. V tomto príklade sa použijú 4 mol. % uhličitanu draselného a 180 mol % etylesteru kyseliny chlórmravčej, vztiahnuté na východiskovú látku.
Izomerizácia:
Po odstavení cez noc vykryštalizuje z oleja forma E a môže sa odfiltrovať a premyť metylcyklohexán-terc.butylmetyléterom a potom vysušiť vo vysokom vákuu do konštantnej hmotnosti.
Prvý kryštalizát: 6,37 g bielych kryštálov.
5,44 g zmesi (E/Z) z matečného lúhu sa rozpustí za horúca v 20 ml metylcyklohexánu a získaný roztok sa ochladí na laboratórnu teplotu, potom sa do neho zavádza počas 5 hodín mierny prúd plynného chlorovodíka. Farba roztoku, ktorá je pôvodne tmavo fialová sa zmení na tmavo zelenú, pričom sa vylúči izomér E a môže sa takto odfiltrovať.
Druhý kryštalizát: 3,26 g tmavohnedých kryštálov.
Celkový výťažok izoméru E: 9,63 g, čo predstavuje 81 % teoretického výťažku.
Príklad 11
Etylester kyseliny 2-(a-chlórmetylfenyl)-2-metoxyiminooctovej vzorca Ib
(Vllb) (Ib)
U, · g chlórmetylketoetylesteru (0.071 mol) sa zavedie do sulfonačnej banky spoločne so 6,6 g o-metylhydroxylamínhydrochloridu (0,08 mol) a 30 g absolútneho etanolu a takto získaná zmes sa zohrieva pri teplote 50 až 55 ’C. Po troch hodinách miešania pri teplote 50 až 55 ’C sa počas 30 minút pri tej istej teplote zavedie do zmesi 10 g (0,27 mol) plynného chlorovodíka. Po 17 hodinovom miešaní pri teplote 50 až 55 ’C uskutočnenom s účelom dokončenia reakcie sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 až 5 ’C a pH sa adjustuje na hodnotu 7 až 9 roztokom hydroxidu sodného. Výsledný produkt sa odfiltruje a trikrát premyje vždy 10 ml chladnej vody. Vlhký surový produkt sa potom vysuší za vákua v sušiarni pri teplote 30 ’C. Produkt, ktorým je etylester kyseliny (2-chlórmetylfenyl)metoxyiminooctovej, sa získa vo výťažku 87 % teoretického výťažku a má obsah 90,5 % (pozostáva z 82,8 % izoméru E a 7,7 % izoméru Z). Obsah izoméru E sa môže zvýšiť na viac ako 95 % rekryštalizáciou. Teplota topenia izoméru E (99 %) je 73 ’. Izomér Z je kvapalný pri laboratórnej teplote.
Príklad 12
6,1 g 30 % roztoku metoxidu sodného v metanole sa po kvapkách pridá počas 10 minút do roztoku 7,0 g 3-trifluórmetylacetofenónoxímu (A) (0,034 mol) v 8 ml dimetylacetamidu. Z roztoku sa potom oddestiluje pri teplote 55 až 70 ’C a tlaku 5 až 25 kPa 3,5 ml rozpúšťadla. Po pridaní 0,07 KJ sa pridá 9,25 g 90 % etylesteru kyseliny 2-(a-chlórmetylfenyl)-2-metoxyiminooctovej vzorca Ib (0,032 mol) rozpusteného v 12 ml dimetylacetamidu počas 20 minút pri teplote 55 až 65 ’C. Po 3 hodinovom miešaní uskutočnenom s účelom dokončenia reakcie sa reakčná zmes dávkuje pri teplote 20 až 25 ’C a v priebehu 30 minút do zmesi 30 ml vody a 18 ml toluénu, pričom sa pH adjustuje na hodnotu 4 až 5 32 % kyselinou chlorovodíkovou. Spodná fáza sa extrahuje dvakrát vždy 10 ml toluénu. Spojené organické fázy sa extrahujú 10 ml vody a rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu pri teplote 60 ’C. Získa sa 14, 8 g surového olejového produktu, ktorým je zlúčenina IXb, ktorá má obsah 78 %. Po prečistení sa získa pevný produkt, ktorý má teplotu topenia 47 až 95 ’C. Táto reakcia sa môže taktiež uskutočniť napríklad v dimetylformamide alebo N-metylpyrolidíne pri rovnakých podmienkach alebo v acetonitrile s použitím uhličitanu draselného ako zásady.
Príklad 13
Transesterifikácia
(IXb) (IXa)
Roztok 14,8 g etylesterovej zlúčeniny vzorca IXb (obsah: 78 %, 0,027 mol) v 53 ml metanolu a 1,5 g 30 % metoxidu sodného v metanole sa mieša počas 2 hodín pri teplote 40 až 45 ’C. Reakčná zmes sa potom dávkuje pri teplote 20 až 25 ‘C do zmesi 53 ml toluénu, 10 ml vody a 1 g 32 % kyseliny chlorovodíkovej, pričom pH sa udržiava na hodnote medzi 3 a 3,5 kyselinou chlorovodíkovou. Po rozdelení fáz sa vodná fáza dvakrát extrahuje vždy 10 ml toluénu. Spojené organické fázy sa extrahujú dvakrát vždy 16 ml vody. Po odparení organického rozpúšťadla vo vákuu pri teplote 60 až 65 ’C sa získa 13,4 produktu, ktorý sa rozpustí pri teplote 55 až 60 metylcyklohexánu. Počas chladenia na teplotu 0 až 5 dukt vylúči, odfiltruje a premyje metylcyklohexánom te 0 až 5 ’C. Po vysušení vo vákuu pri teplote 40 9 g produktu IXa, ktorý má teplotu topenia 69 až 71 g surového ’C v 27 ml ’C sa propri teploC sa získa ’C.

Claims (25)

1. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R3 znamená atóm vodíka, CH , CH F alebo CHF ,
Y znamená skupinu OR4, N(Rs)z alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, vyznačujúci sa tým, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II v ktorom
X a m majú významy definované pre všeobecný vzorec I a
Rx a R2 každý nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo Rx a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-členný kruh, ktorý môže obsahovať okrem uvedeného atómu dusíka ešte ďalší atóm dusíka, uvedie do reakcie s organolítnou lítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III
Li-R7 (III) v ktorom R7 znamená organickú aniónovú skupinu, pričom následne sa
b) získaný lítny komplex uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
YX-CO-CO-YX (IV) v ktorom každý zo substituentov Y1, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, znamená skupinu OR4, N(Re)2 alebo N(CHa)OCH3 alebo imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov,
Re znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Re)= spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R6 viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substi35 tuovaný kruh, a potom v prípade, že Y1 znamená imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu, sa tento substituent nahradí substituentom Y, ktorý má význam definovaný pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V a
c) táto zlúčenina v nasledujúcom alebo obrátenom poradí sa cl) oximuje pôsobením O-metylhydroxylamínu alebo oximuje pôsobením hydroxylamínu a potom metyluje, fluórmetyluje alebo difluórmetyluje a c2) uvedie do reakcie s esterom kyseliny chlórmravčej.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa reakčný stupeň a) uskutočňuje pri teplote 0 až 120 ’C a reakčný stupeň b) sa uskutočňuje pri teplote -50 až 30 ’C.
3. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako rozpúšťadlo v reakčných stupňoch a) a b) použije éter alebo uhľovodíku alebo ich zmes.
4. Spôsob podľa, nároku 3, vyznačujúci sa tým, že uhľovodíkom je hexán, benzén, toluén alebo xylén a éterom je tetrahydrofurán, dietyléter, metyl-terc.butyléter, diizopropyléter, dimetoxymetán, dietoxyetán alebo dietoxymetán.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že organolítnou zlúčeninou vzorca III je butyllítium, sek.butyllítium, hexyllítium, lítiumdiizopropylamid (LDÁ), lítiumhexametyldisilazid alebo litiumtetrametylpiperidín (LTMP).
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že organilítnou zlúčeninou vzorca III je butyllítium.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že v zlúčenine vzorca IV Y1 znamená OR3, predovšetkým OC H .
2 3
8. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v zlúčenine vzorca II m znamená 0, R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria, piperidínovú skupinu.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakčnom stupni a) sa použije 0,5 až 1,5 mol ekvivalentu organolítnej zlúčeniny vzorca III, vztiahnuté na zlúčeninu vzorca II.
10. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakčnom stupni b) sa použije 0,9 až 4 mol ekvivalenty derivátu kyseliny oxálovej vzorca IV, vztiahnuté na zlúčeninu vzorca II.
11. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakčnom stupni b) sa pH reakčnej zmesi adjustuje na hodnotu 7 alebo na hodnotu nižšiu.
12. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že v reakčnom stupni c2) sa použije etylester kyseliny chlórmravčej.
13. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že vo vzorcoch I, II a V m znamená 0.
(V)
14. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca V v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R1 a R2 každý nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-čienný kruh, ktorý okrem uvedeného atómu dusíka môže obsahovať ešte ďalší atóm dusíka,
Y znamená skupinu OR4, N(RB)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)_, spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa
a) zlúčenina všeobecného vzorca II (II) v ktorom
X, m, R1 a R2 majú významy definované pre všeobecný vzorec V, uvedie v aprotickom rozpúšťadle do reakcie s organolítnou lítnou zlúčeninou všeobecného vzorca III
Li-R7 (III) v ktorom R7 znamená organickú aniónovú skupinu, pričom následne sa
b) získaný lítny komplex uvedie do reakcie so zlúčeninou všeobecného vzorca IV
Y^-CO-CO-Y1 (IV) v ktorom každý zo substituentov Y1, ktoré môžu byť rovnaké alebo odlišné, znamená skupinu OR4, N(R6)z alebo N(CH3)OCH3 alebo imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu,
R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov,
Re znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (R6)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R*3 viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, a potom sa v prípade, že Y1 znamená imidazolovú skupinu alebo atóm halogénu, nahradí tento substituent substituentom Y, ktorý má významy definované pre všeobecný vzorec I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca V.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
R3 znamená atóm vodíka, CH , CH F alebo CHF ,
Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh, ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca V (X)m—π
Ύ CO-Y
R (V) v ktorom X, m a Y majú významy definované pre všeobecný vzorec I a R1 a R2 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6alebo 7-členný kruh, ktorý môže prípadne obsahovať ďalší atóm dusíka, v nasledujúcom alebo obrátenom poradí cl) oximuje O-metylhydroxylamínom alebo oximuje hydroxylamínom a potom metyluje alebo fluórmetyluje alebo difluórmetyluje a c2) uvedie do reakcie s esterom kyseliny chlórmravčej.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca V (V) v ktorom
X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4,
Y znamená skupinu OR4, N(Rs)a alebo N(CHa)OCH3,
R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (R5)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh,
Rv * * * * x a R2 nezávisle jeden od druhého znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkenylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov, alkoxyalky lovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo cykloalkylovú skupinu obsahujúcu 3 až 6 uhlíkových atómov alebo R1 a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria nesubstituovaný alebo substituovaný 6- alebo 7-členný kruh, ktorý môže okrem uvedeného atómu dusíka obsahovať ešte ďalší atóm dusíka.
17. Zlúčenina podľa nároku 16 vzorca V, v ktorom m znamená 0 , Y znamená skupinu OR4, R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov, Rx a R2 nezávisle jeden od druhého znamenajú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 6 uhlíkových atómov alebo Rx a R2 spoločne s atómom dusíka tvoria piperidínovú skupinu.
18. Zlúčenina podľa nároku 17 vzorca V, v ktorom R4 znamená etylovú skupinu a Rx a R2 znamenajú metylovú skupinu.
19. Zlúčenina všeobecného vzorca VII v ktorom X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám a ktorá je opísaná v nároku 1, m znamená 0 až 4, Y znamená skupinu OR4, N(Rs)a alebo N(CH3)OCH3, R4 a Rs každý nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú R3 viazané, tvoria 5- alebo
6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh.
20. Zlúčenina podlá nároku 19 vzorca VII, v ktorom m znamená 0, Y znamená skupinu OR4 a R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov.
21. Zlúčenina podľa nároku 20 vzorca VII, v ktorom R4 znamená etylovú skupinu.
22. Zlúčenina všeobecného vzorca I v ktorom X znamená skupinu, ktorá je inertná voči reakciám, m znamená 0 až 4, R3 znamená atóm vodíka, CH , CH F alebo CHF^, Y znamená skupinu OR4, N(RS)2 alebo N(CH3)OCH3, R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy a substituenty Rs nezávisle jeden od druhého znamenajú atóm vodíka alebo alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 8 uhlíkových atómov alebo (Rs)2 spoločne s atómom dusíka, ku ktorému sú Rs viazané, tvoria 5- alebo 6-členný nesubstituovaný alebo substituovaný kruh.
23. Zlúčenina podľa nároku 22 vzorca I, v ktorom m znamená 0, R3 znamená CHa, Y znamená skupinu OR4 a R4 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 2 až 4 uhlíkové atómy.
24. Zlúčenina podľa nároku 23 vzorca VII, v ktorom R4 znamená etylovú skupinu.
25. Zlúčenina vzorca IXb alebo IXc
SK1689-96A 1996-01-03 1996-12-30 Method for preparation o-chloromethylphenylglyoxylic acid derivatives SK168996A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH196 1996-01-03
CH111296 1996-05-02
CH187496 1996-07-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK168996A3 true SK168996A3 (en) 1998-02-04

Family

ID=27171705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1689-96A SK168996A3 (en) 1996-01-03 1996-12-30 Method for preparation o-chloromethylphenylglyoxylic acid derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5756811A (sk)
EP (1) EP0782982B1 (sk)
JP (1) JP4621308B2 (sk)
KR (2) KR100540153B1 (sk)
CN (3) CN1073554C (sk)
AR (1) AR005362A1 (sk)
AT (1) ATE193010T1 (sk)
AU (1) AU714429B2 (sk)
BR (1) BR9700009A (sk)
CA (1) CA2194203C (sk)
CZ (1) CZ290146B6 (sk)
DE (1) DE59605241D1 (sk)
DK (1) DK0782982T3 (sk)
ES (1) ES2147357T3 (sk)
GR (1) GR3033714T3 (sk)
HK (2) HK1048983A1 (sk)
HU (1) HUP9603547A1 (sk)
IL (1) IL119922A (sk)
MX (1) MX9700003A (sk)
PL (1) PL184464B1 (sk)
PT (1) PT782982E (sk)
SK (1) SK168996A3 (sk)
TW (1) TW477785B (sk)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990036612A (ko) * 1997-10-08 1999-05-25 고사이 아끼오 벤질 브로마이드 유도체의 제조 방법
GB9908530D0 (en) * 1999-04-14 1999-06-09 Novartis Ag Organic compounds
US20100113778A1 (en) * 2007-04-12 2010-05-06 John-Matthias Wiegand Process for preparing o-chloromethylphenylglyoxylic esters, improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters, and novel intermediates for their preparation
WO2009037230A2 (en) * 2007-09-17 2009-03-26 Dsm Fine Chemicals Austria Nfg Gmbh & Co Kg Improved process for preparing (e)-2-(2-chloromethylphenyl)-2-alkoximinoacetic esters
CN108358797A (zh) * 2018-04-20 2018-08-03 南京农业大学 一种烷基甘氨酸的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213630A (en) * 1984-10-19 1990-02-26 Ici Plc Acrylic acid derivatives and fungicidal compositions
GB8617648D0 (en) 1986-07-18 1986-08-28 Ici Plc Fungicides
DE3835028A1 (de) * 1988-10-14 1990-04-19 Basf Ag Oximether-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende fungizide
DE3843439A1 (de) * 1988-12-23 1990-06-28 Basf Ag Schwefelhaltige oximether und diese enthaltende fungizide
DE3932542A1 (de) * 1989-09-29 1991-04-11 Basf Ag Neue anilinderivate und diese enthaltende fungizide
DE59304268D1 (de) * 1992-08-29 1996-11-28 Basf Ag N-Methylamide, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung sowie Verfahren zur Bekämpfung von Schädlingen
DE4305502A1 (de) * 1993-02-23 1994-08-25 Basf Ag Ortho-substituierte 2-Methoxyiminophenylessigsäuremethylamide
AU690190B2 (en) * 1994-01-05 1998-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Pesticides
CZ293803B6 (cs) 1994-02-04 2004-08-18 Basfáaktiengesellschaft Deriváty fenyloctové kyselinyŹ způsob jejich přípravyŹ prostředekŹ způsob potírání zvířecích škůdců nebo škodlivých hub
JP4114948B2 (ja) * 1994-06-10 2008-07-09 バイエル、クロップ、サイエンス、アクチェンゲゼルシャフト α−メトキシイミノカルボン酸メチルアミドの製造方法およびその中間生成物
US5583249A (en) * 1994-08-19 1996-12-10 Ciba-Geigy Corporation Pesticides

Also Published As

Publication number Publication date
JP4621308B2 (ja) 2011-01-26
ES2147357T3 (es) 2000-09-01
DE59605241D1 (de) 2000-06-21
EP0782982B1 (de) 2000-05-17
IL119922A (en) 2004-07-25
JPH09227486A (ja) 1997-09-02
CA2194203C (en) 2005-04-26
AR005362A1 (es) 1999-04-28
CZ397A3 (cs) 1998-07-15
KR970059162A (ko) 1997-08-12
IL119922A0 (en) 1997-03-18
CA2194203A1 (en) 1997-07-04
CN1368498A (zh) 2002-09-11
ATE193010T1 (de) 2000-06-15
US5756811A (en) 1998-05-26
EP0782982A1 (de) 1997-07-09
PL317751A1 (en) 1997-07-07
HK1048983A1 (zh) 2003-04-25
PL184464B1 (pl) 2002-11-29
CN1167756A (zh) 1997-12-17
AU714429B2 (en) 2000-01-06
US6124493A (en) 2000-09-26
MX9700003A (es) 1997-12-31
HU9603547D0 (en) 1997-02-28
CN1073554C (zh) 2001-10-24
GR3033714T3 (en) 2000-10-31
CZ290146B6 (cs) 2002-06-12
TW477785B (en) 2002-03-01
BR9700009A (pt) 1998-11-10
CN1185208C (zh) 2005-01-19
HUP9603547A1 (hu) 1998-01-28
PT782982E (pt) 2000-10-31
CN1185209C (zh) 2005-01-19
KR100540153B1 (ko) 2006-04-20
CN1368497A (zh) 2002-09-11
AU1000397A (en) 1997-07-10
DK0782982T3 (da) 2000-10-09
KR100540148B1 (ko) 2005-12-29
HK1048982A1 (zh) 2003-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2361330T3 (es) Procedimiento para la preparación de tolterodina.
EP0605392B1 (en) Process for producing methoxyminoacetamide compounds
KR100540148B1 (ko) 에틸（2）-（메톡시이미노）（2-＜［（〈（１ｅ）-1-［3-（트리플루오로메틸）페닐］-에틸리덴〉아미노）옥시］메틸＞페닐）아세테이트 또는 에틸（2）-（메톡시이미노）＜2-［（〈［（１ｅ）-（4-클로로페닐）（시클로프로필）-메틸렌］아미노〉옥시）메틸］페닐＞아세테이트
JP2012516868A (ja) ２−ハロゲノメチルフェニル酢酸誘導体の製造方法
KR100309533B1 (ko) 페닐아세트산유도체의제조방법
US6417388B1 (en) Method for producing alkenyl-substituted bis(oxime ether) derivatives
JP4138067B2 (ja) メチン誘導体の製造方法
JP3499595B2 (ja) ２−シアノイミダゾール系化合物の製造方法
RU2177472C2 (ru) Способ получения производных о-хлорметилфенилглиоксиловой кислоты
CZ2004423A3 (cs) Způsob výroby }@@nitrofenylB acetonitrilových derivátů a meziprodukt použitý pro tuto syntézu
EP0811612B1 (en) Process for preparing dithiocarbonimide derivatives
JP4104697B2 (ja) フェニルグリオキシル酸エステル類の製造法、それを用いたメトキシイミノアセトアミド誘導体の製造法およびそれらの中間体
JP3855686B2 (ja) ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法
JP3275437B2 (ja) 脂肪族β−ケトエステルの製造法
EP0881207A1 (en) 2,3-dihalogeno-6-trifluoromethylbenzene derivatives and processes for the preparation thereof
JP2743441B2 (ja) シクロペンタ〔１，２―ｃ〕―３―ピラゾールカルボン酸誘導体
JP2001199980A (ja) 光学活性ホモシステインチオラクトン塩の製造方法
JPH06329609A (ja) ２−オキシミノ酢酸誘導体の製造法
JPH08283223A (ja) Ｎ−メチル−メトキシイミノ酢酸アミド誘導体の製造法およびその中間体
JPH0368546A (ja) 置換グリシン誘導体の製造方法
JPWO2002076962A1 (ja) ３−オキソ−２−（２−チアゾリル）プロパンニトリルの製造方法および中間体
JPH0236164A (ja) ２‐ニトロ‐５‐（置換アリールオキシ）ベンゾヒドロキシム酸誘導体の製造法
JPH08333344A (ja) ナフトエ酸エステル誘導体及びその製造方法
JP2002265449A (ja) ２−アミノ−３−ベンゾイルピリジン誘導体の製造法
JPH0414114B2 (sk)