JPH09227486A - ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸誘導体の製造方法 - Google Patents
ｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸誘導体の製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 メトキシイミノ−フェニルグリオキシル酸エ
ステル系の殺微生物剤に対する新規な合成法の提供。 【解決手段】 次式ＩＩ： 【化１】 のベンジルアミンを有機リチウム化合物と反応させ、生
成リチウム錯体を蓚酸誘導体と反応させ、次式Ｖ： 【化２】 のフェニルグリオキシル酸エステルを形成し、該化合物
を、いずれかの順序で、 １）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化す
る；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次い
でメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル
化する； ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことにより次式
Ｉ： 【化３】 のｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸誘導体を
製造する方法。
ステル系の殺微生物剤に対する新規な合成法の提供。 【解決手段】 次式ＩＩ： 【化１】 のベンジルアミンを有機リチウム化合物と反応させ、生
成リチウム錯体を蓚酸誘導体と反応させ、次式Ｖ： 【化２】 のフェニルグリオキシル酸エステルを形成し、該化合物
を、いずれかの順序で、 １）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化す
る；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次い
でメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチル
化する； ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことにより次式
Ｉ： 【化３】 のｏ−クロロメチル−フェニルグリオキシル酸誘導体を
製造する方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、メトキシイミノ−
フェニルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対す
る新規な合成法に関する。
フェニルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対す
る新規な合成法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】第３級ベンジルアミン
が、有機リチウム化合物によりオルソ位置において、リ
チウム化されること及び後者は求電子試薬によりオルソ
位置が置換されることはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ，２６，ｐａｇｅ １ｆｆ（１９７９）により知
られている。しかしながら、該刊行物には、求電子試薬
として蓚酸誘導体は記載されていない。更に、ＥＰ−Ａ
−１７８８２６の４８〜７５頁には、一般的記載とし
て、フェニルリチウム化合物を蓚酸エステルと反応させ
てフェニルグリオキシル酸エステルを形成しうることが
記載されている。しかしながら、実施例には、アミノ基
によりオルソ位置が置換されたフェニルリチウム化合物
の製造例が存在しないし、更に金属化には、ブチルリチ
ウムとカリウム第３ブトキシドの混合物が使用されてい
る。
が、有機リチウム化合物によりオルソ位置において、リ
チウム化されること及び後者は求電子試薬によりオルソ
位置が置換されることはＯｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉ
ｏｎｓ，２６，ｐａｇｅ １ｆｆ（１９７９）により知
られている。しかしながら、該刊行物には、求電子試薬
として蓚酸誘導体は記載されていない。更に、ＥＰ−Ａ
−１７８８２６の４８〜７５頁には、一般的記載とし
て、フェニルリチウム化合物を蓚酸エステルと反応させ
てフェニルグリオキシル酸エステルを形成しうることが
記載されている。しかしながら、実施例には、アミノ基
によりオルソ位置が置換されたフェニルリチウム化合物
の製造例が存在しないし、更に金属化には、ブチルリチ
ウムとカリウム第３ブトキシドの混合物が使用されてい
る。
【０００３】いまや、後に述べるように、式ＩＩのベン
ジルアミンを有機リチウム化合物と反応させ、次いで式
ＩＶの蓚酸誘導体と反応させ式Ｖのフェニルグリオキシ
ル酸エステルを形成することができることが見出され
た。更に、第３ベンジルアミンはクロロ蟻酸エステルに
より相当するベンジルクロライドに変換しうることが知
られている。例えば、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１Ｂ，ｐ，６２
６（１９９２）ではｏ−ヒドロキシベンジル−ジエチル
アミンをクロロ蟻酸エチルエステルと反応させて、相当
するベンジルクロライドを形成している。また、オルソ
位置に１，２−ジオキソ又は１−ケトオキシミノ−２−
オキソ基を有するベンジルアミンを使用して同様の反応
を実施すると、該基が保持されていることにより、前記
官能基に驚くほどの反応性が付与され、良好な収量が得
られることが見出された。
ジルアミンを有機リチウム化合物と反応させ、次いで式
ＩＶの蓚酸誘導体と反応させ式Ｖのフェニルグリオキシ
ル酸エステルを形成することができることが見出され
た。更に、第３ベンジルアミンはクロロ蟻酸エステルに
より相当するベンジルクロライドに変換しうることが知
られている。例えば、Ｉｎｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．３１Ｂ，ｐ，６２
６（１９９２）ではｏ−ヒドロキシベンジル−ジエチル
アミンをクロロ蟻酸エチルエステルと反応させて、相当
するベンジルクロライドを形成している。また、オルソ
位置に１，２−ジオキソ又は１−ケトオキシミノ−２−
オキソ基を有するベンジルアミンを使用して同様の反応
を実施すると、該基が保持されていることにより、前記
官能基に驚くほどの反応性が付与され、良好な収量が得
られることが見出された。
【０００４】本発明の方法は、例えばＥＰ２５４，４２
６，ＷＯ９５／１８７８９及びＷＯ９５／２１１５３に
記載されているような式ＩＸのメトキシイミノ−フェニ
ルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対する新規
な合成法を提供する。該合成法は、出発物質が容易に入
手することができ、個々の工程に於ける収率が良好であ
りそして個々の反応工程の良好な技術的実行性により特
徴付けられる。
６，ＷＯ９５／１８７８９及びＷＯ９５／２１１５３に
記載されているような式ＩＸのメトキシイミノ−フェニ
ルグリオキシル酸エステル系の殺微生物剤に対する新規
な合成法を提供する。該合成法は、出発物質が容易に入
手することができ、個々の工程に於ける収率が良好であ
りそして個々の反応工程の良好な技術的実行性により特
徴付けられる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、次式Ｉ：
【化１２】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と
一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、 ａ）次式ＩＩ：
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と
一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、 ａ）次式ＩＩ：
【化１３】 （式中、Ｘ及びｍは式Ｉの定義と同じであり，Ｒ1 及び
Ｒ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキ
ル基，炭素原子数１乃至６のアルケニルル基，炭素原子
数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃
至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒
素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原
子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の
環を表す。）で表される化合物を、中性溶媒中で、式Ｉ
ＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか又は異なっても
よい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ
3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は
炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原
子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそ
れらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未
置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反
応させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原
子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じであ
る。）により置換して次式Ｖ：
Ｒ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６のアルキ
ル基，炭素原子数１乃至６のアルケニルル基，炭素原子
数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数３乃
至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒
素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒素原
子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７員の
環を表す。）で表される化合物を、中性溶媒中で、式Ｉ
ＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか又は異なっても
よい、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ
3 又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は
炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原
子数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそ
れらが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未
置換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反
応させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原
子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じであ
る。）により置換して次式Ｖ：
【化１４】 の化合物を形成し、 ｃ）該化合物を、いずれかの順序で、 ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
【０００６】上記記載の用語はそれと反することを述べ
ない限り下記の意味を有する。基Ｘは、反応条件に対し
て不活性であるということを条件として、例えば、アル
キル，アルケニル，フェニル，ベンジル，ニトロ又はア
ルコキシ基から選ぶことができる。ｍは好ましくは０で
ある。
ない限り下記の意味を有する。基Ｘは、反応条件に対し
て不活性であるということを条件として、例えば、アル
キル，アルケニル，フェニル，ベンジル，ニトロ又はア
ルコキシ基から選ぶことができる。ｍは好ましくは０で
ある。
【０００７】アルキル基は、炭素原子数に依存して、直
鎖又は分枝であることができ、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，第２ブ
チル，イソブチル，第３ブチル，第２アミル，第３アミ
ル，１−ヘキシル又は３−ヘキシル基である。
鎖又は分枝であることができ、例えば、メチル，エチ
ル，ｎ−プロピル，イソプロピル，ｎ−ブチル，第２ブ
チル，イソブチル，第３ブチル，第２アミル，第３アミ
ル，１−ヘキシル又は３−ヘキシル基である。
【０００８】アルケニル基は、直鎖又は分枝アルケニル
基，例えばアリル，メタリル，１−メチルビニル又はブ
テ−２−エン−１−イル等を意味するものとして理解す
べきである。３又は４の炭素原子数の鎖長を有するアル
ケニル基が好ましい。
基，例えばアリル，メタリル，１−メチルビニル又はブ
テ−２−エン−１−イル等を意味するものとして理解す
べきである。３又は４の炭素原子数の鎖長を有するアル
ケニル基が好ましい。
【０００９】ハロゲン又はハロは、フッ素，塩素，臭素
又は沃素，好ましくはフッ素，塩素又は臭素である。
又は沃素，好ましくはフッ素，塩素又は臭素である。
【００１０】ハロアルキル基は、例えば、フルオロメチ
ル，ジフルオロメチル，ジフルオロクロロメチル，トリ
フルオロメチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
クロロメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，２−
フルオロエチル，２−クロロエチル，２，２，２−トリ
クロロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルの
ように同一又は異なるハロゲン原子を含むことができ
る。
ル，ジフルオロメチル，ジフルオロクロロメチル，トリ
フルオロメチル，クロロメチル，ジクロロメチル，トリ
クロロメチル，２，２，２−トリフルオロエチル，２−
フルオロエチル，２−クロロエチル，２，２，２−トリ
クロロエチル及び３，３，３−トリフルオロプロピルの
ように同一又は異なるハロゲン原子を含むことができ
る。
【００１１】アルコキシ基は、例えば、メトキシ，エト
キシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ｎ−ブチ
ルオキシ，イソ−ブチルオキシ，第２−ブチルオキシ及
び第３−ブチルオキシ基であり、好ましくは、メトキシ
及びエトキシ基である。シクロアルキル基は、シクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル又はシクロヘキ
シル基である。
キシ，プロピルオキシ，イソプロピルオキシ，ｎ−ブチ
ルオキシ，イソ−ブチルオキシ，第２−ブチルオキシ及
び第３−ブチルオキシ基であり、好ましくは、メトキシ
及びエトキシ基である。シクロアルキル基は、シクロプ
ロピル，シクロブチル，シクロペンチル又はシクロヘキ
シル基である。
【００１２】本発明の新規な合成法は次の反応スキーム
１により説明される。反応スキーム１
１により説明される。反応スキーム１
【化１５】
【００１３】個々の反応工程は好ましくは次のようにし
て実施される。反応工程ａ） 反応温度は、０〜１２０℃，好ましくは２
０℃から溶剤の沸点までの温度である。式ＩＩＩの有機
リチウム化合物はブチルリチウム，第２ブチルリチウ
ム，ヘキシルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ），リチウムヘキサメチルジシラジッド又はリ
チウムテトラメチルピペリジッド（ＬＴＭＰ）であり；
ブチルリチウムが特に好ましい。有機リチウム化合物
は、好ましくは式ＩＩの化合物に基づいて、０．５〜
１．５モル当量使用される。出発化合物として、式ＩＩ
の化合物において、ｍが０そしてＲ1 及びＲ2 が炭素原
子数１乃至６のアルキル基であるか又はＲ1 及びＲ2 は
窒素原子と一緒になつてピペリジンを形成する化合物を
使用するのが好ましい。
て実施される。反応工程ａ） 反応温度は、０〜１２０℃，好ましくは２
０℃から溶剤の沸点までの温度である。式ＩＩＩの有機
リチウム化合物はブチルリチウム，第２ブチルリチウ
ム，ヘキシルリチウム，リチウムジイソプロピルアミド
（ＬＤＡ），リチウムヘキサメチルジシラジッド又はリ
チウムテトラメチルピペリジッド（ＬＴＭＰ）であり；
ブチルリチウムが特に好ましい。有機リチウム化合物
は、好ましくは式ＩＩの化合物に基づいて、０．５〜
１．５モル当量使用される。出発化合物として、式ＩＩ
の化合物において、ｍが０そしてＲ1 及びＲ2 が炭素原
子数１乃至６のアルキル基であるか又はＲ1 及びＲ2 は
窒素原子と一緒になつてピペリジンを形成する化合物を
使用するのが好ましい。
【００１４】反応工程ｂ）反応温度は−５０℃から溶剤
の沸点、好ましくは−２０℃〜＋３０℃である。式ＩＩ
の化合物に基づいて、式ＩＶの蓚酸誘導体が０．９〜４
モル当量使用される。蓚酸誘導体、特にエステルを溶媒
として使用することができる。
の沸点、好ましくは−２０℃〜＋３０℃である。式ＩＩ
の化合物に基づいて、式ＩＶの蓚酸誘導体が０．９〜４
モル当量使用される。蓚酸誘導体、特にエステルを溶媒
として使用することができる。
【００１５】反応工程ａ）及びｂ）に於ける適当な溶媒
は、エーテル又は炭化水素又はそれらの混合物であり、
特に、ヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，テト
ラヒドロフラン，ジエチルエーテル，メチル第３−ブチ
ルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジメトキシエタ
ン，ジエトキシエタン及びジメトキシメタンである。二
つの反応工程は、好ましくは同一の溶媒混合物中で実施
される。
は、エーテル又は炭化水素又はそれらの混合物であり、
特に、ヘキサン，ベンゼン，トルエン，キシレン，テト
ラヒドロフラン，ジエチルエーテル，メチル第３−ブチ
ルエーテル，ジイソプロピルエーテル，ジメトキシエタ
ン，ジエトキシエタン及びジメトキシメタンである。二
つの反応工程は、好ましくは同一の溶媒混合物中で実施
される。
【００１６】式ＩＶの蓚酸誘導体において、Ｙ1 がハロ
ゲン又はイミダゾールである場合には、相当するエステ
ル又はアミドを形成するため、式Ｖに対応するグリオキ
シル酸ハライド又はイミダゾール誘導体をＨＯＲ4 又は
ＮＨ（Ｒ5 ）2 と塩基性条件下で反応させる。グリオキ
シル酸エステルは、ＮＨ（Ｒ5 ）2 でアンモノリシスす
ることにより望むグリオキシル酸アミドに変換するか、
又はアルコールによりエステル交換することができ、こ
の場合エチルエステルが好ましくは、メチル又はｎ−ペ
ンチルエステルに変換することができる。使用すること
ができる蓚酸誘導体は好ましくはエステル、特にエチル
エステルである。
ゲン又はイミダゾールである場合には、相当するエステ
ル又はアミドを形成するため、式Ｖに対応するグリオキ
シル酸ハライド又はイミダゾール誘導体をＨＯＲ4 又は
ＮＨ（Ｒ5 ）2 と塩基性条件下で反応させる。グリオキ
シル酸エステルは、ＮＨ（Ｒ5 ）2 でアンモノリシスす
ることにより望むグリオキシル酸アミドに変換するか、
又はアルコールによりエステル交換することができ、こ
の場合エチルエステルが好ましくは、メチル又はｎ−ペ
ンチルエステルに変換することができる。使用すること
ができる蓚酸誘導体は好ましくはエステル、特にエチル
エステルである。
【００１７】反応工程ｂ）に続いて、反応混合物は有利
には、例えば塩酸，硫酸又は燐酸のような水性の酸で、
又は例えばプロピオン酸又は酢酸のような無水のカルボ
ン酸で、又はアンモニウム塩でｐＨ７又はそれ以下まで
酸性化される。ついで、有機相は水で完全に洗浄されそ
して式Ｖの化合物は蒸留又は結晶化により精製される。
生成物はまた副生成物の酸抽出により精製することがで
きる。又は反応工程ｂ）は、中間体Ｖを精製することな
く、次の反応工程ｃ１）又はｃ２）に直接続けることが
できる。
には、例えば塩酸，硫酸又は燐酸のような水性の酸で、
又は例えばプロピオン酸又は酢酸のような無水のカルボ
ン酸で、又はアンモニウム塩でｐＨ７又はそれ以下まで
酸性化される。ついで、有機相は水で完全に洗浄されそ
して式Ｖの化合物は蒸留又は結晶化により精製される。
生成物はまた副生成物の酸抽出により精製することがで
きる。又は反応工程ｂ）は、中間体Ｖを精製することな
く、次の反応工程ｃ１）又はｃ２）に直接続けることが
できる。
【００１８】反応工程ｃ１）式Ｖの化合物はｏ−メチル
ヒドロキシルアミンと反応させるか、又はヒドロキシル
アミン又はその塩，例えば塩酸又は硫酸塩によりオキシ
ム化し、次いで例えば沃化メチル，塩化メチル又はジメ
チルサルフェートでメチル化し、或いはＢｒＣＨ2 Ｆで
フルオロメチル化するか、又は塩基性条件下でＣｌＣＨ
Ｆ2 でジフルオロメチル化する。
ヒドロキシルアミンと反応させるか、又はヒドロキシル
アミン又はその塩，例えば塩酸又は硫酸塩によりオキシ
ム化し、次いで例えば沃化メチル，塩化メチル又はジメ
チルサルフェートでメチル化し、或いはＢｒＣＨ2 Ｆで
フルオロメチル化するか、又は塩基性条件下でＣｌＣＨ
Ｆ2 でジフルオロメチル化する。
【００１９】反応工程ｃ２）塩素によるアミノ基の置換
は、クロロ蟻酸エチルエステルを使用することが好まし
い。反応は無水中性溶媒中で又は溶媒なしで実施するこ
とができる。また溶媒としてクロロ蟻酸エステルを使用
することが可能である。好ましい溶剤は；炭化水素，ハ
ロゲン化炭化水素，エステル，エーテル，ケトン，ニト
リル又はクロロ蟻酸エステル，特にベンゼン，トルエ
ン，キシレン，クロロベンゼン，ニトロベンゼン，石油
エーテル，ヘキサン，シクロヘキサン，ジクロロメタ
ン，トリクロロメタン，ジクロロエタン，トリクロロエ
タン又はクロロ蟻酸エチルエステル，より特定的には酢
酸エチル，第３ブチルメチルエーテル，メチルイソブチ
ルケトン及びアクリロニトリルである。反応温度は好ま
しくは０℃から溶剤の沸点，特に２０〜１２０℃であ
る。或る場合には、反応を塩基の存在下に実施すること
ができる。該塩基は、例えば式Ｖの化合物に基づいて１
〜５０モル％において使用される。好ましい塩基はアル
カリ金属又はアルカリ土類金属重炭酸塩又は炭酸塩であ
る。クロロ蟻酸エステルは如何なる望む過剰量でも使用
することができ、未反応部分は回収される。それは式Ｖ
の化合物に基づいて１００〜２００モル％の量使用する
ことが好ましい。
は、クロロ蟻酸エチルエステルを使用することが好まし
い。反応は無水中性溶媒中で又は溶媒なしで実施するこ
とができる。また溶媒としてクロロ蟻酸エステルを使用
することが可能である。好ましい溶剤は；炭化水素，ハ
ロゲン化炭化水素，エステル，エーテル，ケトン，ニト
リル又はクロロ蟻酸エステル，特にベンゼン，トルエ
ン，キシレン，クロロベンゼン，ニトロベンゼン，石油
エーテル，ヘキサン，シクロヘキサン，ジクロロメタ
ン，トリクロロメタン，ジクロロエタン，トリクロロエ
タン又はクロロ蟻酸エチルエステル，より特定的には酢
酸エチル，第３ブチルメチルエーテル，メチルイソブチ
ルケトン及びアクリロニトリルである。反応温度は好ま
しくは０℃から溶剤の沸点，特に２０〜１２０℃であ
る。或る場合には、反応を塩基の存在下に実施すること
ができる。該塩基は、例えば式Ｖの化合物に基づいて１
〜５０モル％において使用される。好ましい塩基はアル
カリ金属又はアルカリ土類金属重炭酸塩又は炭酸塩であ
る。クロロ蟻酸エステルは如何なる望む過剰量でも使用
することができ、未反応部分は回収される。それは式Ｖ
の化合物に基づいて１００〜２００モル％の量使用する
ことが好ましい。
【００２０】クロロ蟻酸エステルのアルコール部分は、
何等かの望ましくない反応が生じないことを条件として
望むものから選ぶことができる。有利には、それは８個
より多くない炭素原子を有し、好ましくは所望によりハ
ロゲン化された炭素原子数１乃至４のアルキルエステ
ル，所望によりハロゲン化された炭素原子数１乃至４の
アルケニルエステル又は置換又は未置換ベンジル又はフ
ェニルエステルであり、クロロ蟻酸エチルエステルが特
に好ましい。
何等かの望ましくない反応が生じないことを条件として
望むものから選ぶことができる。有利には、それは８個
より多くない炭素原子を有し、好ましくは所望によりハ
ロゲン化された炭素原子数１乃至４のアルキルエステ
ル，所望によりハロゲン化された炭素原子数１乃至４の
アルケニルエステル又は置換又は未置換ベンジル又はフ
ェニルエステルであり、クロロ蟻酸エチルエステルが特
に好ましい。
【００２１】Ｒ1 及びＲ2 は、好ましくは炭素原子数１
乃至６のアルキル基，またはＲ1 及びＲ2 は、窒素原子
と一緒になつて、ピペリジン，ピペラジン，ヘキサヒド
ロアゼピン又はテトラヒドロイソキノリン，特にピペリ
ジンを形成する。アミノ基が二つのアミノ基を有する場
合、例えばピペラジンの場合には、両方のアミノ基が反
応に使用される。即ち、その場合にはアミンの半分のモ
ル当量のみが必要である。好ましい塩基は、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物，水素化物，ア
ミド，アルカノレート又炭酸塩，ジアルキルアミド又は
アルキルシリルアミド，アルキルアミン，アルケンジア
ミン，Ｎ−未置換又はＮ−アルキル化飽和又は不飽和シ
クロアルキルアミン，塩基性複素環化合物，水酸化アン
モニウム及びカルボサイクリックアミンである。それら
は、例えば、ナトリウムの水酸化物，水素化物，アミ
ド，メタノレートおよび炭酸塩，カリウム第３ブタノレ
ート及び炭酸塩，リチウムジイソプロピルアミド，カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド，水素化カルシウ
ム，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，シクロ
ヘキシルアミン，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン，ピリジン，４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン，Ｎ−メチルモ
ルホリン，ベンジル−トリメチル−アンモミウムヒドロ
キサイド及び１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕
ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）である。
乃至６のアルキル基，またはＲ1 及びＲ2 は、窒素原子
と一緒になつて、ピペリジン，ピペラジン，ヘキサヒド
ロアゼピン又はテトラヒドロイソキノリン，特にピペリ
ジンを形成する。アミノ基が二つのアミノ基を有する場
合、例えばピペラジンの場合には、両方のアミノ基が反
応に使用される。即ち、その場合にはアミンの半分のモ
ル当量のみが必要である。好ましい塩基は、例えばアル
カリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物，水素化物，ア
ミド，アルカノレート又炭酸塩，ジアルキルアミド又は
アルキルシリルアミド，アルキルアミン，アルケンジア
ミン，Ｎ−未置換又はＮ−アルキル化飽和又は不飽和シ
クロアルキルアミン，塩基性複素環化合物，水酸化アン
モニウム及びカルボサイクリックアミンである。それら
は、例えば、ナトリウムの水酸化物，水素化物，アミ
ド，メタノレートおよび炭酸塩，カリウム第３ブタノレ
ート及び炭酸塩，リチウムジイソプロピルアミド，カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド，水素化カルシウ
ム，トリエチルアミン，トリエチレンジアミン，シクロ
ヘキシルアミン，Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミン，Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン，ピリジン，４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−ピリジン，Ｎ−メチルモ
ルホリン，ベンジル−トリメチル−アンモミウムヒドロ
キサイド及び１，８−ジアザ−ビシクロ〔５，４，０〕
ウンデク−５−エン（ＤＢＵ）である。
【００２２】反応工程ｄ）式Ｉの化合物は、公知の方法
に従って、式ＨＯＲ（式中Ｒは有機基を表す。）で表さ
れる化合物と、溶媒中塩基性条件下で反応させる。得ら
れる式ＩＸの化合物は、Ｙが基ＯＲ4 である場合は、所
望により一般に公知の方法によりエステル交換またはア
ミド化される。反応工程ｄ）において、式Ｉの化合物
（式中ｍが０，Ｒ3 がメチル基及びＹがメトキシ又はエ
トキシ基）を次式Ａ１又はＡ２で表される化合物：
に従って、式ＨＯＲ（式中Ｒは有機基を表す。）で表さ
れる化合物と、溶媒中塩基性条件下で反応させる。得ら
れる式ＩＸの化合物は、Ｙが基ＯＲ4 である場合は、所
望により一般に公知の方法によりエステル交換またはア
ミド化される。反応工程ｄ）において、式Ｉの化合物
（式中ｍが０，Ｒ3 がメチル基及びＹがメトキシ又はエ
トキシ基）を次式Ａ１又はＡ２で表される化合物：
【化１６】 と反応させることが特に好ましい。エステル交換におい
ては、炭素数２乃至８のアルキルエステル，特にエチル
エステルが、好ましくはメタノールにより相当するメチ
ルエステルに変換される。反応はまた有機溶剤中相間移
動触媒をもつて、例えばメチレンクロライド又はトルエ
ン中で、水性塩基溶液例えば水酸化ナトリウム溶液及び
相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニウムハイドロ
ジェンサルフェートの存在下で実施することができる。
典型的な反応は実施例において見出される。
ては、炭素数２乃至８のアルキルエステル，特にエチル
エステルが、好ましくはメタノールにより相当するメチ
ルエステルに変換される。反応はまた有機溶剤中相間移
動触媒をもつて、例えばメチレンクロライド又はトルエ
ン中で、水性塩基溶液例えば水酸化ナトリウム溶液及び
相間移動触媒例えばテトラブチルアンモニウムハイドロ
ジェンサルフェートの存在下で実施することができる。
典型的な反応は実施例において見出される。
【００２３】本発明は又次式Ｖ：
【化１７】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、
炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６
のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアル
キル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表
し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒
素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又
は置換の６又は７員の環を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ
5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5
は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８
のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換
された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法
であつて、 ａ）次式ＩＩ：
０乃至４を表し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、
炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６
のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアル
キル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表
し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒
素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又
は置換の６又は７員の環を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ
5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5
は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８
のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合す
る窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は置換
された環を表す。）で表わされる化合物を製造する方法
であつて、 ａ）次式ＩＩ：
【化１８】 （式中、Ｘ，ｍ，Ｒ1 及びＲ2 は式Ｖの定義と同じ）で
表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよ
い、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3
又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭
素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応
させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子
であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じであ
る。）により置換して式Ｖの化合物を形成することを特
徴とする式Ｖで表される化合物を製造する方法に関す
る。
表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよ
い、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3
又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭
素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応
させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子
であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じであ
る。）により置換して式Ｖの化合物を形成することを特
徴とする式Ｖで表される化合物を製造する方法に関す
る。
【００２４】本発明は又次式Ｉ：
【化１９】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子１乃至８のアルキル基を
表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一
緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、次
式Ｖ：
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子１乃至８のアルキル基を
表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一
緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、次
式Ｖ：
【化２０】 （式中、Ｘ，ｍ及びＹは前記式Ｉの定義と同一の基を表
し，Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃
至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニルル
基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭
素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1
及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加え
て更に窒素原子を含有してもよい６又は７員の未置換又
は置換された環を表す。）で表される化合物を、いずれ
かの順序で、 ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
し，Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃
至６のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニルル
基，炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭
素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1
及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加え
て更に窒素原子を含有してもよい６又は７員の未置換又
は置換された環を表す。）で表される化合物を、いずれ
かの順序で、 ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法に関する。
【００２５】本発明は又次式Ｖ及びＶＩＩ：
【化２１】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）はそれらが結合する窒素原子と一
緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、炭素原子数１
乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル
基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭
素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；又はＲ1
及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加え
て更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換の６又
は７員の環を表す）で表される新規化合物に関する。
０乃至４を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）はそれらが結合する窒素原子と一
緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、炭素原子数１
乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６のアルケニル
基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭
素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表し；又はＲ1
及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加え
て更に窒素原子を含有してもよい未置換又は置換の６又
は７員の環を表す）で表される新規化合物に関する。
【００２６】好ましい化合物は、ｍは０を表し；Ｙは基
ＯＲ4 を表し；Ｒ4 は炭素原子１乃至８のアルキル基，
特にエチル基を表し；Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、
炭素原子数１乃至６のアルキル基，特にメチル基を表わ
すか又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつてピペリ
ジン基を形成する化合物である。
ＯＲ4 を表し；Ｒ4 は炭素原子１乃至８のアルキル基，
特にエチル基を表し；Ｒ1 及びＲ2 は互いに独立して、
炭素原子数１乃至６のアルキル基，特にメチル基を表わ
すか又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつてピペリ
ジン基を形成する化合物である。
【００２７】特に好ましい化合物は、次式Ｖｂ及びＶＩ
Ｉｂ：
Ｉｂ：
【化２２】 で表される化合物である。
【００２８】本発明はまた次式Ｉ：
【化２３】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 は炭素原子数２乃至４
のアルキル基を表し；置換基Ｒ5 は各々他と独立して、
水素原子又は炭素原子数１乃至８アルキル基を表し；又
は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ
て５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表
わされる化合物に関する。
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 は炭素原子数２乃至４
のアルキル基を表し；置換基Ｒ5 は各々他と独立して、
水素原子又は炭素原子数１乃至８アルキル基を表し；又
は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒になつ
て５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で表
わされる化合物に関する。
【００２９】好ましい化合物は、ｍは０を表し；Ｒ3 は
ＣＨ3 を表し；Ｙは基ＯＲ4 を表し;Ｒ4 は炭素原子２
乃至４のアルキル基、特にエチル基を表す化合物であ
る。
ＣＨ3 を表し；Ｙは基ＯＲ4 を表し;Ｒ4 は炭素原子２
乃至４のアルキル基、特にエチル基を表す化合物であ
る。
【００３０】本発明はまた、次式ＩＸｂ又はＩＸｃで表
される新規化合物に関する。
される新規化合物に関する。
【化２４】
【００３１】
略語； ＲＴ＝室温，ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン，ｈ
＝時間，ｍｉｎ＝分実施例１：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フ
ェニルグリオキシル酸メチルエステルＶａ
＝時間，ｍｉｎ＝分実施例１：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−フ
ェニルグリオキシル酸メチルエステルＶａ
【化２５】 実施例１．１ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；１０７．
６ｇ；０．２５モル）を、ＲＴにて２０分にわたり、ジ
エチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルア
ミンＩＩａ（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に
計量添加しそして混合物を約５０℃で３時間還流維持
し、次いで混合物を−５０℃でＴＨＦ（１６０ｍｌ）中
ジメチルオキザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）に
計量添加し、そしてＲＴまで加熱する。クロロ蟻酸メチ
ルエステル（２０．３ｇ；０．２１モル）を添加し、混
合物をＲＴにて１．５時間攪拌しそして真空蒸留により
濃縮する。残渣にメチレンクロライド及び水を各々１０
０ｍｌ加え、有機層を分離しそして蒸発により濃縮す
る。残渣は生成物３８．１ｇ（含有量８０％；収率７９
％）である。
６ｇ；０．２５モル）を、ＲＴにて２０分にわたり、ジ
エチルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルア
ミンＩＩａ（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に
計量添加しそして混合物を約５０℃で３時間還流維持
し、次いで混合物を−５０℃でＴＨＦ（１６０ｍｌ）中
ジメチルオキザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）に
計量添加し、そしてＲＴまで加熱する。クロロ蟻酸メチ
ルエステル（２０．３ｇ；０．２１モル）を添加し、混
合物をＲＴにて１．５時間攪拌しそして真空蒸留により
濃縮する。残渣にメチレンクロライド及び水を各々１０
０ｍｌ加え、有機層を分離しそして蒸発により濃縮す
る。残渣は生成物３８．１ｇ（含有量８０％；収率７９
％）である。
【００３２】実施例１．２：トルエン中ｎ−ブチルリチ
ュウム溶液（２０％；８２．３ｇ；０．２６モル）を、
１０〜１５分にわたり、第３ブチルメチルエーテル（６
０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（２４．１ｇ；
０．１７５モル）の溶液中に計量添加する。混合物を５
５〜６０℃で３時間維持し、次いでＲＴまで冷却し、そ
して−５０℃でトルエン（１３８．７ｇ）中ジメチルオ
キザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）溶液に計量添
加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２５℃にて
１３時間攪拌し、クロロ蟻酸メチルエステル（２０．３
ｇ；０．２１モル）を添加しそして混合物をＲＴにて１
時間加熱しそして真空蒸発により濃縮する。残渣にメチ
レンクロライド（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を
加え、有機層を分離する。残渣は生成物２６．６ｇ（含
有量８７％；収率６９％）である。
ュウム溶液（２０％；８２．３ｇ；０．２６モル）を、
１０〜１５分にわたり、第３ブチルメチルエーテル（６
０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（２４．１ｇ；
０．１７５モル）の溶液中に計量添加する。混合物を５
５〜６０℃で３時間維持し、次いでＲＴまで冷却し、そ
して−５０℃でトルエン（１３８．７ｇ）中ジメチルオ
キザレート（５０．１ｇ；０．４２モル）溶液に計量添
加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２５℃にて
１３時間攪拌し、クロロ蟻酸メチルエステル（２０．３
ｇ；０．２１モル）を添加しそして混合物をＲＴにて１
時間加熱しそして真空蒸発により濃縮する。残渣にメチ
レンクロライド（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）を
加え、有機層を分離する。残渣は生成物２６．６ｇ（含
有量８７％；収率６９％）である。
【００３３】実施例１．３ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；８９．７
ｇ；０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチ
ルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン
（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に添加しそし
て混合物を約５５℃で３時間還流維持する。、混合物を
ＲＴまで冷却し、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中メ
トキシオキザリルクロライド（６６．３ｇ；０．５２モ
ル）の−２０℃に予備冷却した溶液に添加する。−１０
℃〜０℃で３０分攪拌後、反応混合物を再び−２０℃に
冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈する。
−２０℃〜−１０℃の温度に保ちながら、メタノール中
ナトリウムメタノレート溶液（３０％；５６．８ｇ；
０．３１モル）を加える。混合物をＲＴまで加熱しメチ
レンクロライド（２００ｍｌ）を添加し、混合物を一晩
攪拌する。塩をろ過する。濃縮物をトルエン（２００ｍ
ｌ）中にとり、残存する塩をろ過しそしてトルエン（５
０ｍｌ）で洗浄する。ろ液は生成物２３．１ｇの収量
（含有量７２％；収率４３．１％）である。
ｇ；０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチ
ルエーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン
（２４．１ｇ；０．１７５モル）の溶液中に添加しそし
て混合物を約５５℃で３時間還流維持する。、混合物を
ＲＴまで冷却し、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中メ
トキシオキザリルクロライド（６６．３ｇ；０．５２モ
ル）の−２０℃に予備冷却した溶液に添加する。−１０
℃〜０℃で３０分攪拌後、反応混合物を再び−２０℃に
冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）で希釈する。
−２０℃〜−１０℃の温度に保ちながら、メタノール中
ナトリウムメタノレート溶液（３０％；５６．８ｇ；
０．３１モル）を加える。混合物をＲＴまで加熱しメチ
レンクロライド（２００ｍｌ）を添加し、混合物を一晩
攪拌する。塩をろ過する。濃縮物をトルエン（２００ｍ
ｌ）中にとり、残存する塩をろ過しそしてトルエン（５
０ｍｌ）で洗浄する。ろ液は生成物２３．１ｇの収量
（含有量７２％；収率４３．１％）である。
【００３４】実施例１．４ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；５２ｇ；
０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチルエ
ーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（１
３．８ｇ；０．１０モル）の溶液中に添加する。得られ
た混合物を４０〜４５℃で約３時間還流維持し、次いで
ＲＴまで冷却する。この混合物を次いで−２０℃〜−１
０℃にて、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中トリエチ
ルアミン（０．３０モル）３１ｇ及びメチルオキザリル
クロライド（０．３０モル）３７．５ｇの予備混合物に
添加する。得られた混合物を−２０℃に冷却し、３２ｇ
のメタノールを添加し、その間に温度をＲＴまで上昇さ
せる。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、ついでろ過し、ジ
エチルエーテル１００ｍｌで２回洗浄しそして真空蒸発
により濃縮する。残渣をメチレンクロライド１００ｍｌ
及び水５０ｍｌに溶解し、そして有機層を分離し、蒸発
濃縮する。生成物は１６．４ｇ（含有量６９％；収率51
% ）である。
０．２１モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエチルエ
ーテル（６０ｍｌ）中Ｎ−ベンジルジメチルアミン（１
３．８ｇ；０．１０モル）の溶液中に添加する。得られ
た混合物を４０〜４５℃で約３時間還流維持し、次いで
ＲＴまで冷却する。この混合物を次いで−２０℃〜−１
０℃にて、ジエチルエーテル（１６０ｍｌ）中トリエチ
ルアミン（０．３０モル）３１ｇ及びメチルオキザリル
クロライド（０．３０モル）３７．５ｇの予備混合物に
添加する。得られた混合物を−２０℃に冷却し、３２ｇ
のメタノールを添加し、その間に温度をＲＴまで上昇さ
せる。混合物をＲＴにて一晩攪拌し、ついでろ過し、ジ
エチルエーテル１００ｍｌで２回洗浄しそして真空蒸発
により濃縮する。残渣をメチレンクロライド１００ｍｌ
及び水５０ｍｌに溶解し、そして有機層を分離し、蒸発
濃縮する。生成物は１６．４ｇ（含有量６９％；収率51
% ）である。
【００３５】実施例２：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶｂ
メチル）−フェニルグリオキシル酸エチルエステルＶｂ
【化２６】 実施例２．１ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；１８３．
８ｇ；０．４３モル）を、１５分にわたり、メチル第３
ブチルエーテル１２０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミ
ン４８．３ｇ（０．３５モル）の溶液中に添加する。該
混合物を５０℃〜５５℃で４時間加熱し、次いで３０分
間にわたつて、メチル第３ブチルエーテル３２０ｍｌ中
ジエチルオキザレート１２４ｇ（０．８４モル）の冷却
（−２０℃）懸濁液に計量添加する。この反応混合物を
ＲＴまで加熱し、酢酸（１００％；２５．２ｇ；０．４
２モル）及び続いて破砕した氷１００ｇ及び水２００ｇ
の混合物を添加する。層を分離し、有機層を１００ｍｌ
の水で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。生成物は７８
ｇ（含有量８６．４％；収率８２％）である。
８ｇ；０．４３モル）を、１５分にわたり、メチル第３
ブチルエーテル１２０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミ
ン４８．３ｇ（０．３５モル）の溶液中に添加する。該
混合物を５０℃〜５５℃で４時間加熱し、次いで３０分
間にわたつて、メチル第３ブチルエーテル３２０ｍｌ中
ジエチルオキザレート１２４ｇ（０．８４モル）の冷却
（−２０℃）懸濁液に計量添加する。この反応混合物を
ＲＴまで加熱し、酢酸（１００％；２５．２ｇ；０．４
２モル）及び続いて破砕した氷１００ｇ及び水２００ｇ
の混合物を添加する。層を分離し、有機層を１００ｍｌ
の水で洗浄し、真空蒸発により濃縮する。生成物は７８
ｇ（含有量８６．４％；収率８２％）である。
【００３６】実施例２．２ 上記の実施例と同様に操作は行われた。但しトルエン中
ブチルリチウム（２０％）がヘキサン中ブチルリチウム
の代わりに使用された。生成物は７２ｇ（含有量８４．
８％；収率７４％）である。
ブチルリチウム（２０％）がヘキサン中ブチルリチウム
の代わりに使用された。生成物は７２ｇ（含有量８４．
８％；収率７４％）である。
【００３７】実施例２．３ ヘキサン中ｎ−ブチルリチウム溶液（１５％；５４．２
ｇ；０．１３モル）を１０〜１５分にわたり、ジエチル
エーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン１３８
ｇ（０．１０モル）の溶液中に添加し、そして該混合物
を３５℃〜４５℃で３時間還流保持する。この反応混合
物をＲＴまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチ
ルエーテル１６０ｍｌ中エチルオキザリルクロライド４
２．２ｇ（０．３０モル）の予備冷却（−２０℃）溶液
に計量添加する。この反応混合物を３０℃で３０分攪拌
し、ついで−２０℃に冷却する。−２０℃〜０℃にて、
エタノール４６ｇ（１．０モル）及びトリエチルアミン
３６．４ｇ（０．３５モル）を連続添加する。この反応
混合物をＲＴまで加熱し、１時間攪拌し、そして塩をろ
過し５０ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄する。集め
たろ液を真空蒸発して濃縮する。残渣を２００ｍｌのメ
チレンクロライド及び５０ｍｌの水に溶解し、有機層を
分離し、蒸発により濃縮する。生成物は１９．３ｇ（含
有量７７％；収率６３％）である。
ｇ；０．１３モル）を１０〜１５分にわたり、ジエチル
エーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン１３８
ｇ（０．１０モル）の溶液中に添加し、そして該混合物
を３５℃〜４５℃で３時間還流保持する。この反応混合
物をＲＴまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチ
ルエーテル１６０ｍｌ中エチルオキザリルクロライド４
２．２ｇ（０．３０モル）の予備冷却（−２０℃）溶液
に計量添加する。この反応混合物を３０℃で３０分攪拌
し、ついで−２０℃に冷却する。−２０℃〜０℃にて、
エタノール４６ｇ（１．０モル）及びトリエチルアミン
３６．４ｇ（０．３５モル）を連続添加する。この反応
混合物をＲＴまで加熱し、１時間攪拌し、そして塩をろ
過し５０ｍｌのジエチルエーテルで３回洗浄する。集め
たろ液を真空蒸発して濃縮する。残渣を２００ｍｌのメ
チレンクロライド及び５０ｍｌの水に溶解し、有機層を
分離し、蒸発により濃縮する。生成物は１９．３ｇ（含
有量７７％；収率６３％）である。
【００３８】実施例３：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）−フェニルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステ
ルＶｃ
メチル）−フェニルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステ
ルＶｃ
【化２７】 実施例３．１ ジメチルオキザレートの代わりにジ−ｎ−ペンチルオキ
ザレトを使用すること以外は、操作は実施例１．１と同
様である。収率６２％。
ザレトを使用すること以外は、操作は実施例１．１と同
様である。収率６２％。
【００３９】実施例３．２ ヘキサン中ｎ−ブチルリチュウム溶液（１５％；９２．
７ｇ；０．２２モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエ
チルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン２
４．１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加し、混合物
を５０℃〜５５℃で約３時間維持する。この混合物をＲ
Ｔまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチルエー
テル１６０ｍｌ中ｎ−ペンチルオキザリルクロライド９
３．８ｇ（０．５２モル）の予備冷却（−２０℃）溶液
に添加し、この混合物を３０分間攪拌し、その時間の間
に温度を３０℃まで上昇させる。−２０℃〜０℃におい
て、メタノール１０ｇ（０．３１モル）及びトリエチル
アミン３２．５ｇ（０．３１モル）の混合物を添加し、
次いで反応混合物をＲＴで一晩攪拌しそして真空蒸発し
て濃縮し、残渣を２００ｍｌのメチレンクロライド及び
１５０ｍｌの水中にとる。有機層を分離し蒸発により濃
縮する。生成物は９８．５ｇ（含有量３２％；収率６５
％）である。
７ｇ；０．２２モル）を、１０〜１５分にわたり、ジエ
チルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルジメチルアミン２
４．１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加し、混合物
を５０℃〜５５℃で約３時間維持する。この混合物をＲ
Ｔまで冷却し、そして５分間にわたつて、ジエチルエー
テル１６０ｍｌ中ｎ−ペンチルオキザリルクロライド９
３．８ｇ（０．５２モル）の予備冷却（−２０℃）溶液
に添加し、この混合物を３０分間攪拌し、その時間の間
に温度を３０℃まで上昇させる。−２０℃〜０℃におい
て、メタノール１０ｇ（０．３１モル）及びトリエチル
アミン３２．５ｇ（０．３１モル）の混合物を添加し、
次いで反応混合物をＲＴで一晩攪拌しそして真空蒸発し
て濃縮し、残渣を２００ｍｌのメチレンクロライド及び
１５０ｍｌの水中にとる。有機層を分離し蒸発により濃
縮する。生成物は９８．５ｇ（含有量３２％；収率６５
％）である。
【００４０】実施例４：ｏ−クロロメチル−フェニルグ
リオキシル酸メチルエステルＶＩＩａ
リオキシル酸メチルエステルＶＩＩａ
【化２８】 クロロ蟻酸メチルエステル１５．９ｇ（１６５ミリモ
ル）を、トルエン１００ｍｌ中ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステ
ルＶａ１８．３ｇ（含有量８８．６％；７３．３ミリモ
ル）の溶液に、２０〜２５℃で添加する。反応混合物を
ＲＴにおいて一晩攪拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却
し、真空蒸発して濃縮する。生成物１５．３ｇ（含有量
８３％；収率８２％）が得られた。
ル）を、トルエン１００ｍｌ中ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノメチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステ
ルＶａ１８．３ｇ（含有量８８．６％；７３．３ミリモ
ル）の溶液に、２０〜２５℃で添加する。反応混合物を
ＲＴにおいて一晩攪拌し、６０℃で１時間加熱し、冷却
し、真空蒸発して濃縮する。生成物１５．３ｇ（含有量
８３％；収率８２％）が得られた。
【００４１】実施例５：ｏ−クロロメチル−フェニルグ
リオキシル酸エチルエステルＶＩＩｂ
リオキシル酸エチルエステルＶＩＩｂ
【化２９】 クロロ蟻酸メチルエステル１１．５ｇ（１１９ミリモ
ル）を、２０〜２５℃で、トルエン４０ｍｌ中（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸エ
チルエステルＶｂ１０．３ｇ（含有量９１．３％；４０
ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴにおい
て一晩攪拌する。反応混合物を真空蒸発して濃縮し、生
成物を１０．１ｇ（含有量８５％；収率９４％）得た。
ル）を、２０〜２５℃で、トルエン４０ｍｌ中（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノメチル）−フェニルグリオキシル酸エ
チルエステルＶｂ１０．３ｇ（含有量９１．３％；４０
ミリモル）の溶液に添加する。反応混合物をＲＴにおい
て一晩攪拌する。反応混合物を真空蒸発して濃縮し、生
成物を１０．１ｇ（含有量８５％；収率９４％）得た。
【００４２】実施例６：ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ
メチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステルｏ−
メチルオキシムＶＩａ
メチル）−フェニルグリオキシル酸メチルエステルｏ−
メチルオキシムＶＩａ
【化３０】 ケトエステルＶａ１４．４ｇ（含有量７２％；４６．９
ミリモル）を、ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩４．
２ｇ（４９．３ミリモル），トルエン１００ｇ，メタノ
ール２０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．４ｇの混
合物に添加する。この反応混合物を５０〜５５℃で１０
時間加熱し、次いで真空蒸発して濃縮する。得られた塩
をメチレンクロライド１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８
ｇ中に溶解し、塩をろ過し、そして溶液を真空蒸発して
濃縮する。生成物１１．９ｇ（含有量８２％；収率８３
％）が得られる。
ミリモル）を、ｏ−メチルヒドロキシアミン塩酸塩４．
２ｇ（４９．３ミリモル），トルエン１００ｇ，メタノ
ール２０ｍｌ及びｐ−トルエンスルホン酸０．４ｇの混
合物に添加する。この反応混合物を５０〜５５℃で１０
時間加熱し、次いで真空蒸発して濃縮する。得られた塩
をメチレンクロライド１００ｍｌ及び炭酸ナトリウム８
ｇ中に溶解し、塩をろ過し、そして溶液を真空蒸発して
濃縮する。生成物１１．９ｇ（含有量８２％；収率８３
％）が得られる。
【００４３】実施例７：ｏ−クロロメチル−フェニルグ
リオキシル酸ｎ−ペンチルエステルｏ−メチルオキシム
Ｉｃ
リオキシル酸ｎ−ペンチルエステルｏ−メチルオキシム
Ｉｃ
【化３１】 ｎ−ペンタノール３９ｇ中ケトエステルＶＩＩｂ１０．
１ｇ（約８０％；３６．ミリモル）及びｐ−トルエンス
ルホン酸モノハイドレート（０．１８ｇ；１ミリモル）
の溶液を９０〜９５℃にて４時間加熱する。次いで約６
ｇの溶媒を蒸留し、ペンタノールにより置き換え、そし
て反応を完結する。ＲＴに冷却後、３．７ｇ（４４．５
ミリモル）のメチルオキシルアミン塩酸塩を添加し、反
応混合物を６０℃で２０時間攪拌し、ＲＴに冷却し、そ
して６０ｇの氷及び４０ｇの水の混合物を添加する。得
られた混合物を重炭酸ソーダ水溶液で中和し、そして有
機層を分離し、３０ｍｌの水で洗浄し、そして真空蒸発
して濃縮する。１０．３ｇの粗生成物がペンチルエステ
ルＩｃ（約５０％）及びエチルエステルＩａ（約３０
％）の混合物の形で得られる。
１ｇ（約８０％；３６．ミリモル）及びｐ−トルエンス
ルホン酸モノハイドレート（０．１８ｇ；１ミリモル）
の溶液を９０〜９５℃にて４時間加熱する。次いで約６
ｇの溶媒を蒸留し、ペンタノールにより置き換え、そし
て反応を完結する。ＲＴに冷却後、３．７ｇ（４４．５
ミリモル）のメチルオキシルアミン塩酸塩を添加し、反
応混合物を６０℃で２０時間攪拌し、ＲＴに冷却し、そ
して６０ｇの氷及び４０ｇの水の混合物を添加する。得
られた混合物を重炭酸ソーダ水溶液で中和し、そして有
機層を分離し、３０ｍｌの水で洗浄し、そして真空蒸発
して濃縮する。１０．３ｇの粗生成物がペンチルエステ
ルＩｃ（約５０％）及びエチルエステルＩａ（約３０
％）の混合物の形で得られる。
【００４４】実施例８：ｏ−ピペリジノメチル−フェニ
ルグリオキシル酸エチルエステルＶｅ
ルグリオキシル酸エチルエステルＶｅ
【化３２】 トルエン中ｎ−ブチルリチウム溶液（２０％；６５．６
ｇ；０．２０モル）を、１０〜１５分にわたり、第３ブ
チルメチルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルピペリジン
３１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加する。該反応
混合物を５５〜６０℃で約１８時間加熱し、次いでＲＴ
にて、トルエン１６０ｍｌ中ジエチルオキザレート５
０．１ｇ（０．４２モル）の冷却（−２０℃）溶液に計
量添加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２０〜
２５℃にて３０分攪拌しする。次いで、酢酸（１００
％；１２．６ｇ；０．２１モル）及び５０ｇの破砕氷及
び１００ｇの水の混合物を反応混合物に対して添加す
る。層を分離し、有機層を５０ｍｌの水で洗浄しそして
真空蒸発により濃縮する。生成物４３．２ｇ（含有量８
９％；収率８０％）である。
ｇ；０．２０モル）を、１０〜１５分にわたり、第３ブ
チルメチルエーテル６０ｍｌ中Ｎ−ベンジルピペリジン
３１ｇ（０．１７５モル）の溶液中に添加する。該反応
混合物を５５〜６０℃で約１８時間加熱し、次いでＲＴ
にて、トルエン１６０ｍｌ中ジエチルオキザレート５
０．１ｇ（０．４２モル）の冷却（−２０℃）溶液に計
量添加する。反応混合物をＲＴまで加熱しそして２０〜
２５℃にて３０分攪拌しする。次いで、酢酸（１００
％；１２．６ｇ；０．２１モル）及び５０ｇの破砕氷及
び１００ｇの水の混合物を反応混合物に対して添加す
る。層を分離し、有機層を５０ｍｌの水で洗浄しそして
真空蒸発により濃縮する。生成物４３．２ｇ（含有量８
９％；収率８０％）である。
【００４５】実施例９：ｏ−ピペリジノメチル−フェニ
ルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステルＶｆ
ルグリオキシル酸ｎ−ペンチルエステルＶｆ
【化３３】 ｎ−ペンタノール１８０ｇ中Ｖｅ（５１．８ｇ；９２
％；０．２モル）及びナトリウムメトキシド（９５％；
０．５７ｇ；１０ミリモル）の溶液において、エタノー
ルを真空（２００ミリバール）で還流下（７０〜７５
℃）連続的に留出させる（還流比１：２０）。約２時間
の後、混合物をＲＴまで冷却しそして５０ｇの氷，５０
ｇの水及び０．６ｇの酢酸の混合物中に注ぐ。層を分離
しそして有機層を５０ｍｌの水で洗浄し、真空蒸発によ
り濃縮する。生成物５９．４ｇ（含有量８６．５％；収
率９８％）である。
％；０．２モル）及びナトリウムメトキシド（９５％；
０．５７ｇ；１０ミリモル）の溶液において、エタノー
ルを真空（２００ミリバール）で還流下（７０〜７５
℃）連続的に留出させる（還流比１：２０）。約２時間
の後、混合物をＲＴまで冷却しそして５０ｇの氷，５０
ｇの水及び０．６ｇの酢酸の混合物中に注ぐ。層を分離
しそして有機層を５０ｍｌの水で洗浄し、真空蒸発によ
り濃縮する。生成物５９．４ｇ（含有量８６．５％；収
率９８％）である。
【００４６】実施例１０：２−（α−クロロメチルフェ
ニル）−２−メトキシミノ−酢酸メチルエステルｌａ
ニル）−２−メトキシミノ−酢酸メチルエステルｌａ
【化３４】 １００ｍｌのスルホン化フラスコ中で、１５．７ｇのメ
トキシイミノカルボン酸エステルＶＩａ（蒸留物，９
１．３％；４９．４ミリモル）をトルエン２０ｍｌに溶
解し、そして０．３ｇ（２．１５ミリモル）の炭酸カリ
ウム粉末を添加する。次いで、７．１ｍｌ（７４．６ミ
リモル）のクロロ蟻酸エチルエステルを、ＲＴ下に急速
に加えると、温度は１０分間にわたりＲＴから４１℃ま
で上昇する。発熱反応が静まった時、混合物は９５℃ま
で加熱され、そして変換率はＧＣの手段により８６％と
決定された。更に１．４１ｍｌ（１４．８ミリモル）の
クロロ蟻酸エチルエステルを添加し、１／４時間後に変
換率は再び９８％と決定された。全反応時間１時間の
後、反応混合物を冷却し、ブライン溶液中に注ぎ、１Ｎ
塩酸で弱酸性にする。次いで酢酸エチルで徹底的に抽出
しそして通常の方法で仕上げを行う。粗収量：オレンジ
色の油２２．４ｇ． [Ｅ／Ｚ] 異性体の収率を正確に決定するため、酢酸エ
チル／ヘキサン１：６を使用してクロマトグラフィーを
シリカゲル上で行い、実施されたカルバメート（７．１
８ｇ）をそれに引き続きゆっくり加熱しながら高真空下
留出させる。 収量：１１．８ｇ，粘稠黄色油，又は理論収量の９９
％；純度９６．５％；全収率：理論収率の９５．４％；
[Ｅ／Ｚ] 比率（ＧＣ）＝８０：２０． この実施例においては、出発物質に基づいて４モル％の
炭酸カリウム及び１８０モル％のクロロ蟻酸エチルエス
テルが使用された。異性化 一晩静止すると、 [Ｅ] 形が油中に晶出し、それをろ過
してメチルシクロヘキサン第３ブチルメチルエーテルで
洗浄し、次いで恒量となるまで高真空下乾燥する。第１
晶出物：６．３７ｇの白色結晶． 母液からの [Ｅ／Ｚ] 混合物５．４４ｇを、温めなが
ら、メチルシクロヘキサン２０ｍｌに溶解し、その溶液
を室温まで冷却し、そして塩化水素ガスの弱い流れを５
時間導入する。最初暗紫色であつた溶液は暗緑色に変わ
る。 [Ｅ] 異性体が沈澱し、それをろ過する。 第２晶出物：３．２６ｇの暗緑色結晶． [Ｅ] 異性体の全収量：９．６３ｇ又は理論収率の８１
％．
トキシイミノカルボン酸エステルＶＩａ（蒸留物，９
１．３％；４９．４ミリモル）をトルエン２０ｍｌに溶
解し、そして０．３ｇ（２．１５ミリモル）の炭酸カリ
ウム粉末を添加する。次いで、７．１ｍｌ（７４．６ミ
リモル）のクロロ蟻酸エチルエステルを、ＲＴ下に急速
に加えると、温度は１０分間にわたりＲＴから４１℃ま
で上昇する。発熱反応が静まった時、混合物は９５℃ま
で加熱され、そして変換率はＧＣの手段により８６％と
決定された。更に１．４１ｍｌ（１４．８ミリモル）の
クロロ蟻酸エチルエステルを添加し、１／４時間後に変
換率は再び９８％と決定された。全反応時間１時間の
後、反応混合物を冷却し、ブライン溶液中に注ぎ、１Ｎ
塩酸で弱酸性にする。次いで酢酸エチルで徹底的に抽出
しそして通常の方法で仕上げを行う。粗収量：オレンジ
色の油２２．４ｇ． [Ｅ／Ｚ] 異性体の収率を正確に決定するため、酢酸エ
チル／ヘキサン１：６を使用してクロマトグラフィーを
シリカゲル上で行い、実施されたカルバメート（７．１
８ｇ）をそれに引き続きゆっくり加熱しながら高真空下
留出させる。 収量：１１．８ｇ，粘稠黄色油，又は理論収量の９９
％；純度９６．５％；全収率：理論収率の９５．４％；
[Ｅ／Ｚ] 比率（ＧＣ）＝８０：２０． この実施例においては、出発物質に基づいて４モル％の
炭酸カリウム及び１８０モル％のクロロ蟻酸エチルエス
テルが使用された。異性化 一晩静止すると、 [Ｅ] 形が油中に晶出し、それをろ過
してメチルシクロヘキサン第３ブチルメチルエーテルで
洗浄し、次いで恒量となるまで高真空下乾燥する。第１
晶出物：６．３７ｇの白色結晶． 母液からの [Ｅ／Ｚ] 混合物５．４４ｇを、温めなが
ら、メチルシクロヘキサン２０ｍｌに溶解し、その溶液
を室温まで冷却し、そして塩化水素ガスの弱い流れを５
時間導入する。最初暗紫色であつた溶液は暗緑色に変わ
る。 [Ｅ] 異性体が沈澱し、それをろ過する。 第２晶出物：３．２６ｇの暗緑色結晶． [Ｅ] 異性体の全収量：９．６３ｇ又は理論収率の８１
％．
【００４７】実施例１１：２−（α−クロロメチルフェ
ニル）−２−メトキシイミノ−酢酸エチルエステルｌｂ
ニル）−２−メトキシイミノ−酢酸エチルエステルｌｂ
【化３５】 ２０ｇ（０．０７１モル）のクロロメチルケトエチルエ
ステルを、スルホン化フラスコ中に、６．６ｇ（０．０
８モル）のｏ−メチル−ヒドロキシアミン塩酸塩及び３
０ｇの無水エタノールと共に入れ、該混合物を５０〜５
５℃に加熱する。５０〜５５℃で３時間攪拌した後、１
０ｇ（０．２７モル）の塩化水素ガスを同じ温度で３０
分にわたつて導入する。反応を完結するために５０〜５
５℃で１７時間攪拌後、反応混合物を０〜５℃まで冷却
しそしてｐＨを水酸化ナトリウム溶液で７〜９に調節す
る。得られる生成物をろ過しそして各回それぞれ冷却水
１０ｍｌで３回洗浄する。次いで、湿った粗生成物を乾
燥室中で３０℃で真空乾燥する。生成物，（２−クロロ
メチル−フェニル）−メトキシイミノ−酢酸エチルエス
テルが理論収率の８７％の収量においてそして９０．５
％（８２．８％のＥ異性体及び７．７％のＺ異性体から
なる）の含有量で得られる。Ｅ異性体の含有量は再結晶
により９５％以上に増加することができる。Ｅ異性体
（９９％）の融点は７３℃である。Ｚ異性体は室温で液
状である。
ステルを、スルホン化フラスコ中に、６．６ｇ（０．０
８モル）のｏ−メチル−ヒドロキシアミン塩酸塩及び３
０ｇの無水エタノールと共に入れ、該混合物を５０〜５
５℃に加熱する。５０〜５５℃で３時間攪拌した後、１
０ｇ（０．２７モル）の塩化水素ガスを同じ温度で３０
分にわたつて導入する。反応を完結するために５０〜５
５℃で１７時間攪拌後、反応混合物を０〜５℃まで冷却
しそしてｐＨを水酸化ナトリウム溶液で７〜９に調節す
る。得られる生成物をろ過しそして各回それぞれ冷却水
１０ｍｌで３回洗浄する。次いで、湿った粗生成物を乾
燥室中で３０℃で真空乾燥する。生成物，（２−クロロ
メチル−フェニル）−メトキシイミノ−酢酸エチルエス
テルが理論収率の８７％の収量においてそして９０．５
％（８２．８％のＥ異性体及び７．７％のＺ異性体から
なる）の含有量で得られる。Ｅ異性体の含有量は再結晶
により９５％以上に増加することができる。Ｅ異性体
（９９％）の融点は７３℃である。Ｚ異性体は室温で液
状である。
【００４８】実施例１２：
【化３６】 メタノール中３０％ナトリウムメタノレート溶液６．１
ｇを、ジメチルアセトアミド８ｍｌ中７．０ｇ（０．０
３４モル）の３−トリフルオロメチルアセトフェノンオ
キシム（Ａ）の溶液に、１０分間にわたり滴下する。５
５〜７０℃及び２５０〜５０ミリバールにて、溶媒３．
５ｍｌを留出させる。０．０７ｇの沃化カリウムを添加
した後、１２ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した
９．２５ｇの９０％２−（α−クロロメチル−フェニ
ル）−２−メトキシミノ−酢酸エチルエステルｌｂ
（０．０３２モル）を５５〜６５℃で２０分間にわたり
添加する。反応を完結するために３時間攪拌後、反応混
合物を２０〜２５℃で３０分にわたって３０ｍｌの水と
１８ｍｌのトルエンの混合物に添加し、ｐＨ値を３２％
塩酸により４〜５に調整する。水性の下層を毎回１０ｍ
ｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を１０ｍｌ
の水で抽出する。溶媒を６０℃で真空蒸留し、７８％の
含有量を持つ化合物ＩＸｂの粗油１４．８ｇを得る。精
製後、４７℃の融点，含有量９５％を有する固体物質が
得られる。この反応はまた、例えばＤＭＦ又はＮ−メチ
ルピロリドン中で同じ条件下で、或いは塩基として炭酸
カリウムを使用してアセトニトリル中で実施することが
できる。
ｇを、ジメチルアセトアミド８ｍｌ中７．０ｇ（０．０
３４モル）の３−トリフルオロメチルアセトフェノンオ
キシム（Ａ）の溶液に、１０分間にわたり滴下する。５
５〜７０℃及び２５０〜５０ミリバールにて、溶媒３．
５ｍｌを留出させる。０．０７ｇの沃化カリウムを添加
した後、１２ｍｌのジメチルアセトアミドに溶解した
９．２５ｇの９０％２−（α−クロロメチル−フェニ
ル）−２−メトキシミノ−酢酸エチルエステルｌｂ
（０．０３２モル）を５５〜６５℃で２０分間にわたり
添加する。反応を完結するために３時間攪拌後、反応混
合物を２０〜２５℃で３０分にわたって３０ｍｌの水と
１８ｍｌのトルエンの混合物に添加し、ｐＨ値を３２％
塩酸により４〜５に調整する。水性の下層を毎回１０ｍ
ｌのトルエンで２回抽出する。集めた有機層を１０ｍｌ
の水で抽出する。溶媒を６０℃で真空蒸留し、７８％の
含有量を持つ化合物ＩＸｂの粗油１４．８ｇを得る。精
製後、４７℃の融点，含有量９５％を有する固体物質が
得られる。この反応はまた、例えばＤＭＦ又はＮ−メチ
ルピロリドン中で同じ条件下で、或いは塩基として炭酸
カリウムを使用してアセトニトリル中で実施することが
できる。
【００４９】実施例１３：エステル交換
【化３７】 メタノール５３ｍｌ中１４．８ｇのエチルエステル化合
物ＩＸｂ（含有量：７８％；０．０２７モル）及びメタ
ノール中１．５ｇの３０％ナトリウムメタノレートの溶
液を４０〜４５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を
５３ｍｌのトルエン、１０ｍｌの水及び１ｇの３２％塩
酸の混合物中に２０〜２５℃で添加し、ｐＨ値を塩酸で
３〜３．５に保つ。層分離の後、水性層を毎回１０ｍｌ
のトルエンで２回抽出する。集めた有機層を毎回１６ｍ
ｌの水で２回抽出する。有機溶媒を６０〜６５℃で真空
蒸発した後、１３．４ｇの粗生成物を得る。該生成物を
２７ｍｌのメチルシクロヘキサンに５５〜６０℃で溶解
する。０〜５℃まで冷却する間に生成物は析出し、それ
をろ過しそして０〜５℃でメチルシクロヘキサンで洗浄
する。４０℃で真空乾燥後、融点が６９〜７１℃の生成
物ＩＸａが９ｇ得られる。
物ＩＸｂ（含有量：７８％；０．０２７モル）及びメタ
ノール中１．５ｇの３０％ナトリウムメタノレートの溶
液を４０〜４５℃で２時間攪拌する。この反応混合物を
５３ｍｌのトルエン、１０ｍｌの水及び１ｇの３２％塩
酸の混合物中に２０〜２５℃で添加し、ｐＨ値を塩酸で
３〜３．５に保つ。層分離の後、水性層を毎回１０ｍｌ
のトルエンで２回抽出する。集めた有機層を毎回１６ｍ
ｌの水で２回抽出する。有機溶媒を６０〜６５℃で真空
蒸発した後、１３．４ｇの粗生成物を得る。該生成物を
２７ｍｌのメチルシクロヘキサンに５５〜６０℃で溶解
する。０〜５℃まで冷却する間に生成物は析出し、それ
をろ過しそして０〜５℃でメチルシクロヘキサンで洗浄
する。４０℃で真空乾燥後、融点が６９〜７１℃の生成
物ＩＸａが９ｇ得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アルベルト プヒフナー スイス国，8180 ビュラッハ，グラムペン ヴェーク 10 (72)発明者 ヴェルナー プファフ スイス国，4334 シーセルン，ボーデンナ ッケルシュトラーセ 222シー
Claims (25)
- 【請求項１】 次式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及びＲ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と
一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、 ａ）次式ＩＩ： 【化２】 （式中、Ｘ及びｍは式Ｉの定義と同じであり，そしてＲ
1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６の
アルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭素
原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子数
３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ2
は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に窒
素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は７
員の環を表す。）で表される化合物を、中性溶媒中で、
式ＩＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよ
い、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3
又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭
素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応
させ、そして次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲ
ン原子であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じ
である。）により置換して次式Ｖ： 【化３】 の化合物を形成し、 ｃ）該化合物を、いずれかの順序で、 ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法。 - 【請求項２】 反応工程ａ）を０℃〜１２０℃において
実施し、反応工程ｂ）を−５０℃〜＋３０℃において実
施する請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 反応工程ａ）及びｂ）の溶媒がエーテル
又は炭化水素又はそれらの混合物である請求項１記載の
方法。 - 【請求項４】 炭化水素がヘキサン，ベンゼン，トルエ
ン又はキシレンでありそしてエーテルがテトラヒドロフ
ラン，ジエチルエーテル，メチル第３−ブチルエーテ
ル，ジイソプロピルエーテル，ジメトキシエタン，ジエ
トキシエタン又はジエトキシメタンである請求項３記載
の方法。 - 【請求項５】 式ＩＩＩの有機リチウム化合物がブチル
リチウム，第２ブチルリチウム，ヘキシルリチウム，リ
チウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ），リチウムヘキ
サメチルジシラジッド又はリチウムテトラメチルピペリ
ジッド（ＬＴＭＰ）である請求項１記載の方法。 - 【請求項６】 式ＩＩＩの有機リチウム化合物がブチル
リチウムである請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 式ＩＶの化合物において、Ｙ1 がＯＲ3
特にＯＣ2 Ｈ5 である請求項１記載の方法。 - 【請求項８】 式ＩＩの化合物において、ｍは０を表
し，そしてＲ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子
数１乃至６のアルキル基を表すか又はＲ1 及びＲ2 は窒
素原子と一緒になつてピペリジンを形成する請求項１記
載の方法。 - 【請求項９】 反応工程ａ）において、式ＩＩの化合物
に基づいて、式ＩＩＩの有機リチウム化合物を０．５〜
１．５モル当量使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項１０】 反応工程ｂ）において、式ＩＩの化合
物に基づいて、式ＩＶの蓚酸誘導体を０．９〜４モル当
量使用する請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】 反応工程ｂ）に続いて、反応混合物を
ｐＨ７以下に調節する請求項１記載の方法。 - 【請求項１２】 クロロ蟻酸エチルエステルが反応工程
ｃ２）で使用される請求項１記載の方法。 - 【請求項１３】 式Ｉ，ＩＩ及びＶにおいて、ｍが０で
ある請求項１記載の方法。 - 【請求項１４】 次式Ｖ： 【化４】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ1 及びＲ2 は、各々他と独立して、
炭素原子数１乃至６のアルキル基、炭素原子数１乃至６
のアルケニル基、炭素原子数１乃至６のアルコキシアル
キル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル基を表
し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつて、該窒
素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい未置換又
は置換された６又は７員の環を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ
（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 及び
Ｒ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子数１乃
至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結
合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置換又は
置換された環を表す。）で表わされる化合物を製造する
方法であつて、 ａ）次式ＩＩ： 【化５】 （式中、Ｘ，ｍ，Ｒ1 及びＲ2 は式Ｖの定義と同じ）で
表される化合物を、中性溶媒中で、式ＩＩＩ： Ｌｉ−Ｒ7 （ＩＩＩ） （式中Ｒ7 は有機アニオン基を表す。）で表される有機
リチウム化合物と反応させ、 ｂ）得られるリチウム錯体を、次式ＩＶ： Ｙ1 −ＣＯ−ＣＯ−Ｙ1 （ＩＶ） （式中、各置換基Ｙ1 は、同じであるか異なってもよ
い、基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ6 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3
又はイミダゾール基又はハロゲン原子を表し；Ｒ4 は炭
素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ6 は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ6 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表す。）で表される化合物と反応
させ、次いでＹ1 がイミダゾール基またはハロゲン原子
であるとき、該基は基Ｙ（Ｙは式Ｉの定義と同じであ
る。）により置換して式Ｖの化合物を形成することを特
徴とする式Ｖで表される化合物を製造する方法。 - 【請求項１５】 次式Ｉ： 【化６】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 乃至Ｒ5 は各々他と独
立して、水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基
を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と
一緒になつて５又は６員の未置換又は置換された環を表
す。）で表わされる化合物を製造する方法であつて、次
式Ｖ： 【化７】 （式中、Ｘ，ｍ及びＹは前記式Ｉの定義と同一であり，
Ｒ1 及びＲ2 は各々他と独立して、炭素原子数１乃至６
のアルキル基，炭素原子数１乃至６のアルケニル基，炭
素原子数１乃至６のアルコキシアルキル基又は炭素原子
数３乃至６のシクロアルキル基を表し，又はＲ1 及びＲ
2 は窒素原子と一緒になつて、該窒素原子に加えて更に
窒素原子を含有してもよい未置換又は置換された６又は
７員の環を表す。）で表される化合物を、いずれかの順
序で、 ｃ１）ｏ−メチルヒドロキシルアミンによりオキシム化
する；又はヒドロキシルアミンによりオキシム化し、次
いでメチル化又はフルオロメチル化又はジフルオロメチ
ル化する； ｃ２）クロロ蟻酸エステルと反応させる；ことを特徴と
する式Ｉで表される化合物を製造する方法。 - 【請求項１６】 次式Ｖ： 【化８】 （式中、Ｘは請求項１で記載するように反応に対して不
活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｙは基ＯＲ
4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ
4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表しＲ1 及びＲ2 は各々他と独立
して、炭素原子数１乃至６のアルキル基，炭素原子数１
乃至６のアルケニル基，炭素原子数１乃至６のアルコキ
シアルキル基又は炭素原子数３乃至６のシクロアルキル
基を表し，又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつ
て、該窒素原子に加えて更に窒素原子を含有してもよい
未置換又は置換の６又は７員の環を表す。）で表される
化合物。 - 【請求項１７】 ｍは０を表し；Ｙは基ＯＲ4 を表し；
Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；Ｒ1 及
びＲ2 は互いに独立して、炭素原子数１乃至６のアルキ
ル基を表し；又はＲ1 及びＲ2 は窒素原子と一緒になつ
てピペリジン基を形成する請求項１６記載の化合物。 - 【請求項１８】 Ｒ4 はエチル基を表し；Ｒ1 及びＲ2
はメチル基を表す請求項１７記載の化合物。 - 【請求項１９】 次式ＶＩＩ： 【化９】 （式中、Ｘは請求項１で記載するように反応に対して不
活性である基を表し；ｍは０乃至４を表し；Ｙは基ＯＲ
4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ
4 及びＲ5 は各々他と独立して、水素原子又は炭素原子
数１乃至８のアルキル基を表し；又は（Ｒ5 ）2 はそれ
らが結合する窒素原子と一緒になつて５又は６員の未置
換又は置換された環を表す。）で表わされる化合物。 - 【請求項２０】 ｍは０を表し；Ｙは基ＯＲ4 を表し；
Ｒ4 は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表す請求項１
９記載の式ＶＩＩの化合物。 - 【請求項２１】 Ｒ4 はエチル基を表す請求項２０記載
の式ＶＩＩの化合物。 - 【請求項２２】 次式Ｉ： 【化１０】 （式中、Ｘは反応に対して不活性である基を表し；ｍは
０乃至４を表し；Ｒ3 は水素原子，ＣＨ3 ，ＣＨ2 Ｆ又
はＣＨＦ2 を表し；Ｙは基ＯＲ4 ，Ｎ（Ｒ5 ）2 又はＮ
（ＣＨ3 ）ＯＣＨ3 を表し；Ｒ4 は炭素原子数２乃至４
のアルキル基を表し；置換基Ｒ5 は各々他と独立して、
水素原子又は炭素原子数１乃至８のアルキル基を表し；
又は（Ｒ5 ）2 はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
つて５又は６員の未置換又は置換された環を表す。）で
表わされる化合物。 - 【請求項２３】 ｍは０を表し；Ｒ3 はＣＨ3 を表し；
Ｙは基ＯＲ4 を表し;Ｒ4 は炭素原子数２乃至４のアル
キル基を表す請求項２２項記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項２４】 Ｒ4 はエチル基を表す請求項２３記載
の化合物。 - 【請求項２５】 次式ＩＸｂ又はＩＸｃ： 【化１１】 表わされる化合物
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| CH196 | 1996-01-03 | ||
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| CH111296 | 1996-05-02 | ||
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| CH1874/96 | 1996-07-26 |
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