JPH10231287A - ナフトエ酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗アレルギー剤として有用な化合物を製造す
るための中間体であるナフトエ酸エステル誘導体の製造
方法の提供。 【解決手段】 縮合試薬である一般式 【化１】 （式中、Ｒ² は電子吸引基、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は置換
若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、芳香族炭
化水素基又は芳香族複素環基である。）で表されるホス
ホラン化合物の存在下、３，５−ジヒドロキシナフトエ
酸エステル誘導体とピリジン誘導体とを反応させて、一
般式 【化２】 （式中、Ｒ¹ は置換又は無置換の炭素数１〜６のアルキ
ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｎ
は１〜６の整数である。）で表されるナフトエ酸エステ
ル誘導体を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、一般式

【化９】 （式中、Ｒ¹ は置換又は無置換の炭素数１〜６のアルキ
ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基であり、ｎ
は１〜６の整数である。）で表されるナフトエ酸エステ
ル誘導体の製造方法に関する。更に詳しくは一般式

【化１０】 （式中、Ｒ¹ は前記と同じである。）で表される３，５
−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘導体と一般式

【化１１】 （式中、ｎは１〜６の整数である。）で表されるピリジ
ン誘導体とを一般式

【化１２】 （式中、Ｒ² は電子吸引基、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は置換
若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、芳香族炭
化水素基又は芳香族複素環基である。）で表されるホス
ホラン化合物の存在下反応を行う前記一般式（Ｉ）で表
されるナフトエ酸エステル誘導体の製造方法、及び前記
一般式(II)で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸
エステル誘導体と前記一般式(III) で表されるピリジン
誘導体とを一般式

【化１３】 （式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記と同じであ
り、Ｘ^- はハロゲンイオン又はＲ⁶ ＳＯ₃ ^- （式中、Ｒ
⁶ は置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、
芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。）で表さ
れる基である。）で表されるホスホニウム塩化合物と塩
基との存在下反応を行う前記一般式（Ｉ）で表されるナ
フトエ酸エステル誘導体の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、芳香族炭化水素環に結合した水酸
基に置換基を導入し、エーテル結合を有する化合物を製
造するには、塩基の存在下、水酸基とハロゲン化アルキ
ル化合物とを縮合反応させる方法が知られている（特開
平４−３６４１５６号参照）。この反応では原料化合物
及び試薬類が、比較的安価で入手容易であることから、
医薬品、農薬等を製造するための方法として広く行われ
ていた。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来の製造法に用いる
ハロゲン化アルキル化合物は、アルキル基の炭素数、ア
ルキル基への置換基の有無及びハロゲン原子の種類によ
って安定性が著しく低下することが知られている。その
結果、この製造法では反応溶液中に多量の分解物が副生
し、収率が低く、そのため生成物の煩雑な精製操作を必
要とするなど工業的な製造法として満足できるものはな
かった。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者等は鋭意研究し
た結果、前記一般式(IV)で表されるホスホラン化合物又
は前記一般式（Ｖ）で表されるホスホニウム塩化合物と
塩基からなる試薬の存在下縮合反応を行う新たな方法を
見い出し本発明を完成した。前記一般式（Ｉ）で表され
るナフトエ酸エステル誘導体は、下記反応式に従い製造
することができる。

【０００５】

【化１４】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｎ及びＸ^- は
前記と同じである。）

【０００６】（製造法１）製造法１は、前記一般式(IV)
で表されるホスホラン化合物の存在下、前記一般式 (I
I) で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステ
ル誘導体と前記一般式（III)で表されるピリジン誘導体
とを縮合反応させることにより前記一般式（Ｉ）で表さ
れるナフトエ酸誘導体を製造する方法である。

【０００７】本製造法の一方の原料である前記一般式
(II) で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エス
テル誘導体は、容易に入手可能な３，５−ジヒドロキシ
ナフトエ酸を周知のエステル化反応に従って製造するこ
とができる化合物である。前記一般式 (II) で表される
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘導体におい
て、Ｒ¹ は、置換又は無置換の炭素数１〜６のアルキル
基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。この
炭素数１〜６のアルキル基としては例えばメチル基、エ
チル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基等を挙げることができる。またこのアルキル基には
置換基を有していてもよく、置換基として例えばフェニ
ル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、フリル基、チ
エニル基、ピリジル基等の芳香族複素環基を挙げること
ができる。更に、Ｒ¹ の芳香族炭化水素基又は芳香族複
素環基としては、前記アルキル基の置換基である芳香族
炭化水素基又は芳香族複素環基と同じ基を挙げることが
できる。また更にこの芳香族炭化水素基又は芳香族複素
環基には置換基を有していてもよく、例えば炭素数１〜
６のアルキル基、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、シアノ基、アルコ
キシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、ブトキシ基等）、アルコキシカルボニル基（例えば
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等）、ニトロ
基、アミノ基、水酸基等を挙げるとができる。

【０００８】前記一般式 (II) で表される３，５−ジヒ
ドロキシナフトエ酸エステル誘導体としては、例えば
３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸メチルエステ
ル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸エチルエス
テル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸プロピル
エステル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸イソ
プロピルエステル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフト
エ酸−ｎ−ブチルエステル、３，５−ジヒドロキシ−２
−ナフトエ酸イソブチルエステル、３，５−ジヒドロキ
シ−２−ナフトエ酸−ｔ−ブチルエステル、３，５−ジ
ヒドロキシ−２−ナフトエ酸ペンチルエステル、３，５
−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸ヘキシルエステル、
３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸ベンジルエステ
ル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸フェニルエ
ステル、３，５−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸−２−
ピリジルメチルエステル、３，５−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸−３−ピリジルメチルエステル等を挙げるこ
とができる。

【０００９】また、もう一方の原料である前記一般式
（III)で表されるピリジン誘導体は、ｎが１〜６の整数
であり、アルキル基のピリジン環への結合位置が２、３
又は４位の化合物である。前記一般式（III)で表される
ピリジン誘導体としては例えば２−ピリジンメタノー
ル、３−ピリジンメタノール、４−ピリジンメタノー
ル、２−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン、３−（２
−ヒドロキシエチル）ピリジン、４−（２−ヒドロキシ
エチル）ピリジン、２−（１−ヒドロキシエチル）ピリ
ジン、３−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン、４−
（１−ヒドロキシエチル）ピリジン、３−（３−ヒドロ
キシプロピル）ピリジン、３−（４−ヒドロキシブチ
ル）ピリジン、３−（５−ヒドロキシペンチル）ピリジ
ン、３−（６−ヒドロキシヘキシル）ピリジン等を挙げ
ることができる。これらの前記一般式（III)で表される
ピリジン誘導体は、入手可能な化合物又は周知の方法に
より容易に製造することができる化合物である。

【００１０】さらに本製造法に用いる前記一般式(IV)で
表されるホスホラン化合物は、Ｒ²に電子吸引基を有す
ることを特徴とする縮合試薬である。この電子吸引基と
しては、例えばシアノ基、−ＣＯＯＲ⁷ （式中、Ｒ⁷ は
置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキル基、芳香
族炭化水素基又は芳香族複素環基である。）で表される
基、置換カルバモイル基、置換若しくは無置換の芳香族
炭化水素基、シアノエテニル基、アルコキシカルボニル
エテニル基等を挙げることができる。この−ＣＯＯＲ⁷
で表される基において、Ｒ⁷ の置換若しくは無置換の炭
素数１〜６のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族
複素環基としては例えば前記Ｒ¹ と同じ基を挙げること
ができる。置換カルバモイル基としては例えばジメチル
カルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジプロピル
カルバモイル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバ
モイル基、プロピルカルバモイル基等を挙げるとができ
る。置換若しくは無置換の芳香族炭化水素基としては前
記Ｒ¹ と同じ基を挙げることができる。アルコキシカル
ボニルエテニル基としては、例えばメトキシカルボニル
エテニル基、エトキシカルボニルエテニル基、プロポキ
シカルボニルエテニル基等を挙げることができる。ま
た、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は置換若しくは無置換の炭素数
１〜６のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素
環基であり、これらの基は前記Ｒ¹ と同じ基を挙げるこ
とができる。

【００１１】前記一般式(IV)で表されるホスホラン化合
物としては、例えばシアノメチレントリフェニルホスホ
ラン、シアノメチレントリメチルホスホラン、シアノメ
チレントリエチルホスホラン、シアノメチレントリプロ
ピルホスホラン、カルボメトキシメチレントリフェニル
ホスホラン、カルボエトキシメチレントリフェニルホス
ホラン、カルボプロポキシメチレントリフェニルホスホ
ラン、カルボブトキシメチレントリフェニルホスホラ
ン、カルボフェノキシメチレントリフェニルホスホラ
ン、カルボエトキシメチレントリブチルホスホラン、カ
ルボエトキシメチレントリメチルホスホラン、カルボエ
トキシメチレントリエチルホスホラン、カルボエトキシ
メチレントリプロピルホスホラン、ｐ−ニトロフェニル
メチレントリフェニルホスホラン、ｐ−シアノフェニル
メチレントリフェニルホスホラン、ｐ−クロロフェニル
メチレントリフェニルホスホラン、ｐ−メトキシカルボ
ニルフェニルメチレントリフェニルホスホラン、ｐ−メ
トキシカルボニルエテニルメチレントリフェニルホスホ
ラン、ジメチルカルバモイルメチレントリフェニルホス
ホラン等を挙げるとができる。これらの前記一般式(IV)
で表されるリンイリド化合物は、前記一般式（Ｖ）で表
されるホスホニウム塩化合物と塩基との反応により製造
することができる（例えば Tetrahedron Letters; 5080
-5082(1994) 等参照）。

【００１２】本製造法において、前記一般式（III)で表
されるピリジン誘導体は、前記一般式 (II) で表される
３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘導体に対し
て少なくとも当量、好ましくは１．０５〜１．２当量用
いることが効率よく反応を実施するためには好ましい。
さらに前記一般式(IV)で表されるホスホラン化合物は、
前記一般式（III)で表されるピリジン誘導体と同じ当量
用いて反応を行うことができる。

【００１３】本反応を行うにあたっては、無溶媒又は不
活性溶媒中で行うことが好ましく、溶媒を用いる場合に
は例えばジエチルエーテル、ジメトキシエタン（ＤＭ
Ｅ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキ
サン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸エチル等のエ
ステル類、ＤＭＦ等のアミド類、アセトニトリル、プロ
ピオニトリル等のニトリル類等を単独又は混合して用い
ることができる。反応は−７８℃〜２００℃で行うこと
ができるが、効率良く行うには０℃〜１００℃で行うこ
とが好ましい。

【００１４】（製造法２）本製造法は、前記一般式
（Ｖ）で表されるホスホニウム塩化合物と塩基とからな
る縮合試薬を用いて、前記一般式 (II) で表される３，
５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘導体と前記一般
式（III)で表されるピリジン誘導体とを反応させて前記
一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸誘導体を製造する方
法である。

【００１５】本製造法で用いられる前記一般式（Ｖ）で
表されるホスホニウム塩化合物は、Ｘ^- がハロゲンイオ
ン又はＲ⁶ ＳＯ₃ ^- （式中、Ｒ⁶ は置換若しくは無置換
の炭素数１〜６のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳
香族複素環基である。）で表される基であり、Ｒ² 、Ｒ
³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が前記一般式(IV)で表されるホスホラ
ン化合物と同じ基を有する化合物である。このハロゲン
イオンとしては、例えば塩素イオン、臭素イオン、ヨウ
素イオン等を挙げるとができる。Ｒ⁶ ＳＯ₃ で表される
基において、Ｒ⁶ の置換若しくは無置換の炭素数１〜６
のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基と
しては前記Ｒ¹ と同じ基を挙げることができる。このＲ
⁶ ＳＯ₃ ^- で表される基としては、例えばメタンスルホ
ネート基、エタンスルホネート基、プロパンスルホネー
ト基、ベンゼンスルホネート基、ｐ−トルエンスルホネ
ート基等を挙げるとができる。

【００１６】前記一般式（Ｖ）で表されるホスホニウム
塩化合物としては、例えばシアノメチルトリブチルホス
ホニウムクロライド、カルボエトキシメチルトリブチル
ホスホニウムクロライド、ｐ−ニトロフェニルメチルト
リブチルホスホニウムクロライド、ｐ−シアノフェニル
メチルトリブチルホスホニウムクロライド、ジメチルカ
ルバモイルメチルトリブチルホスホニウムクロライド、
ｐ−メトキシカルボニルフェニルメチルトリフェニルホ
スホニウムメタンスルホネート、ｐ−クロロフェニルメ
チルトリフェニルホスホニウムメタンスルホネート等を
挙げることができる。

【００１７】また反応に用いる塩基としては例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、
炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の
無機塩基、トリエチルアミン、ジエチルアミン、トリメ
チルアミン、ピリジン、コリジン、ピペリジン、１，４
−ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，
８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノ
ナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ
−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金
属アルコキシド類、ｎ−ブチルリチウム等の有機リチウ
ム化合物を挙げることができる。

【００１８】本反応は、製造法１と同じ前記一般式 (I
I) で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステ
ル誘導体と前記一般式（III)で表されるピリジン誘導体
とを用いて同じ条件及び反応溶媒で行うことができる。

【００１９】（製造法３）本製造法は、先ず製造法２で
用いた前記一般式（Ｖ）で表されるホスホニウム塩化合
物と塩基との反応を行い反応液中で前記一般式(IV)で表
されるホスホラン化合物を製造した後、前記一般式 (I
I) で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステ
ル誘導体と前記一般式（III)で表されるピリジン誘導体
とを縮合させる方法である。本製造法で生成する前記一
般式(IV)で表されるホスホラン化合物は、反応液より単
離した後縮合反応を実施することもできるが、通常は目
的化合物の生成を確認した後、前記一般式 (II) で表さ
れる３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘導体と
前記一般式（III)で表されるピリジン誘導体とを反応液
に加えて反応を行うことができる。本反応は、前記製造
法２と同じ原料化合物を用いて同じ反応条件及び反応溶
媒で行うことができる。

【００２０】

【実施例】以下、実施例により本発明を更に詳細に説明
する。

【００２１】実施例１ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル

【化１５】

【００２２】窒素気流下、３，５−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸メチルエステル２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）及び３−ピリジンメタノール０．６９ｍｌ（１．０
０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン３０ｍｌに溶解し、シアノ
メチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）２４３ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）を加え室温で２４時間攪拌した。
反応終了後、反応液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーに付し、３−ヒドロキシ
−５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチ
ルエステル２７６ｍｇ（収率９８％）を得た。

【００２３】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）；４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．４４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；ν１６８０（Ｃ＝Ｏ） 融点（℃）；９９．３〜１００．５ ＴＬＣ（Ｒｆ）；０．１０（ＣＨＣｌ₃)

【００２４】実施例２ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル

【化１６】

【００２５】窒素気流下、３，５−ジヒドロキシ−２−
ナフトエ酸メチルエステル２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏ
ｌ）及び３−ピリジンメタノール０．１０ｍｌ（１．２
０ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン３０ｍｌに溶解し、カルボ
エトキシメチレントリフェニルホスホラン３５１ｍｇ
（１．２０ｍｍｏｌ）を加え２４時間加熱環流した。反
応終了後、反応液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。残留物をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、３−ヒドロキシ−
５−（３−ピリジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチル
エステル１９７ｍｇ（収率７０％）を得た。

【００２６】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）；４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．４４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；ν１６８０（Ｃ＝０） 融点（℃）；９９．３〜１００．５ ＴＬＣ（Ｒｆ）；０．１０（ＣＤＣｌ₃ ）

【００２７】実施例３ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル

【化１７】

【００２８】窒素気流下、シアノメチルトリブチルホス
ホニウムクロリド３３３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｔｅｒｔブ
トキシドカリウム１３５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加
え１時間撹拌した。この溶液に３，５−ジヒドロキシ−
２−ナフトエ酸メチルエステル２００ｍｇ（０．９２ｍ
ｍｏｌ）及び３−ピリジンメタノール０．１０ｍｌ
（１．２０ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。反応終
了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。水、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）
−２−ナフトエ酸メチルエステル２２５ｍｇ（収率８０
％）を得た。

【００２９】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）；４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．４４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；ν１６８０（Ｃ＝０） 融点（℃）；９９．３〜１００．５ ＴＬＣ（Ｒｆ）；０．１０（ＣＤＣｌ₃ ）

【００３０】実施例４ ３−ヒドロキシー５一（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル

【化１８】

【００３１】窒素気流下、シアノメチルトリブチルホス
ホニウムクロリド３３３ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下 ６０％−
水素化ナトリウム５２ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）を加え
１時間撹拌した。この溶液に３，５−ジヒドロキシ−２
−ナフトエ酸メチルエステル２００ｍｇ（０．９２，ｍ
ｍｏｌ）及び３−ピリジンメタノール０．１０ｍｌ
（１．２０ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。反応終
了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。水、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）
−２−ナフトエ酸メチルエステル２１９ｍｇ（収率７８
％）を得た。

【００３２】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）；４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．４４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；ν１６８０（Ｃ＝０） 融点（℃）；９９．３〜１００．５ ＴＬＣ（Ｒｆ）；０．１０（ＣＤＣｌ₃ ）

【００３３】実施例５ ３−ヒドロキシ−５−（３−ピ
リジルメトキシ）−２−ナフトエ酸メチルエステル

【化１９】

【００３４】窒素気流下、シアノメチルトリフェニルホ
スホニウムクロリド４０５ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｔｅｒｔ
ブトキシドカリウム１３５ｍｇ（１．２０，ｍｍｏｌ）
を加え１時間撹拌した。この溶液に３，５−ジヒドロキ
シ−２−ナフトエ酸メチルエステル２００ｍｇ（０．９
２ｍｍｏｌ）及び３−ピリジンメタノール０．１０ｍｌ
（１．２０ｍｍｏｌ）を加え２４時間撹拌した。反応終
了後溶媒を留去し、酢酸エチルで抽出した。水、次いで
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒
を留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付し、３−ヒドロキシ−５−（３−ピリジルメトキシ）
−２−ナフトエ酸メチルエステル２１９ｍｇ（収率７８
％）を得た。

【００３５】ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ₃ ）；４．０２（３
Ｈ，ｓ），５．２２（２Ｈ，ｓ），６．９０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），８．７５（１Ｈ，ｓ），１０．４４
（１Ｈ，ｓ） ＩＲ（ｃｍ^-1，ＫＢｒ）；ν１６８０（Ｃ＝０） 融点（℃）；９９．３〜１００．５ ＴＬＣ（Ｒｆ）；０．１０（ＣＤＣｌ₃ ）

【００３６】

【発明の効果】本発明は、前記一般式(IV)で表されるホ
スホラン化合物又は前記一般式（Ｖ）で表されるホスホ
ニウム塩化合物と塩基からなる縮合試薬を用いて、芳香
族炭化水素環に結合した水酸基にアルキル基を導入する
方法であり、この方法により前記一般式（Ｉ）で表され
るナフトエ酸エステル誘導体を簡便に収率よく製造する
ことができる。本発明では極めて安価に医薬品、殊に抗
アレルギー剤として有用な化合物を製造するための中間
体である前記一般式（Ｉ）で表されるナフトエ酸エステ
ル誘導体が得られる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘
   導体と一般式 【化２】 で表されるピリジン誘導体とを、一般式 【化３】 で表されるホスホラン化合物の存在下反応させることか
   らなる一般式 【化４】 で表されるナフトエ酸エステル誘導体の製造方法（式
   中、Ｒ¹ は置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキ
   ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基、Ｒ²は電
   子吸引基、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は置換若しくは無置換の
   炭素数１〜６のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香
   族複素環基であり、ｎは１〜６の整数である。）。
2. 【請求項２】 一般式 【化５】 で表される３，５−ジヒドロキシナフトエ酸エステル誘
   導体と一般式 【化６】 で表されるピリジン誘導体とを、一般式 【化７】 で表されるホスホニウム塩化合物及び塩基の存在下反応
   させることからなる一般式 【化８】 で表されるナフトエ酸エステル誘導体の製造方法（式
   中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 及びｎは前記と同じ
   であり、Ｘ^- はハロゲンイオン又はＲ⁶ ＳＯ₃ ^- （式
   中、Ｒ⁶ は置換若しくは無置換の炭素数１〜６のアルキ
   ル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基である。）
   で表される基である。）。
3. 【請求項３】 Ｒ² の電子吸引基が、シアノ基、−ＣＯ
   ＯＲ⁷ （式中、Ｒ⁷は置換若しくは無置換の炭素数１〜
   ６のアルキル基、芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基
   である。）で表される基、置換カルバモイル基、置換若
   しくは無置換の芳香族炭化水素基、シアノエテニル基又
   はアルコキシカルボニルエテニル基である請求項１又は
   ２記載のナフトエ酸エステル誘導体の製造方法。
4. 【請求項４】 Ｒ³ 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が無置換の炭素数１
   〜６のアルキル基である請求項１ないし３のいずれか１
   項に記載のナフトエ酸エステル誘導体の製造方法。