JP2001097970A - イソクマリン誘導体の製造方法 - Google Patents
イソクマリン誘導体の製造方法Info
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 イソクマリン−３−イル酢酸誘導体の効率の
よい製造方法の提供。 【解決手段】 式 【化１】 で表されるホモフタル酸誘導体を、式 【化２】 で表されるマロン酸誘導体と反応させることを特徴とす
るイソクマリン−３−イル酢酸誘導体の製造方法。
よい製造方法の提供。 【解決手段】 式 【化１】 で表されるホモフタル酸誘導体を、式 【化２】 で表されるマロン酸誘導体と反応させることを特徴とす
るイソクマリン−３−イル酢酸誘導体の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、イソクマリン−３
−イル−酢酸誘導体の製造方法に関する。
−イル−酢酸誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、
例えば、式
例えば、式
【０００３】
【化９】 で表される化合物は、免疫調節作用の異常または血管新
生に随伴する疾患の予防および治療に有効であることが
知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６９３）。この
国際公開パンフレットによれば、８−ヒドロキシ−３−
メチル−６−メトキシ−イソクマリンから数段階を経て
製造されている。この製造方法における各段階は、いず
れも良好な収率で進行する点ですぐれた方法であるが、
必ずしも、多様な置換基を有するイソクマリン−３−イ
ル−酢酸誘導体を効率よく提供できるとは限らない。
生に随伴する疾患の予防および治療に有効であることが
知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６９３）。この
国際公開パンフレットによれば、８−ヒドロキシ−３−
メチル−６−メトキシ−イソクマリンから数段階を経て
製造されている。この製造方法における各段階は、いず
れも良好な収率で進行する点ですぐれた方法であるが、
必ずしも、多様な置換基を有するイソクマリン−３−イ
ル−酢酸誘導体を効率よく提供できるとは限らない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よ
く製造でき、しかも、特に、生理活性に大きな影響を及
ぼしうるプロピオン酸鎖の２位置換基に多様性をもたし
うる該誘導体の製造方法を提供することにある。
目的は、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よ
く製造でき、しかも、特に、生理活性に大きな影響を及
ぼしうるプロピオン酸鎖の２位置換基に多様性をもたし
うる該誘導体の製造方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、例えば、
ケトミウム コキリオデス（Chaetomium cochliodes）
などのカビにより生産され、また、化学合成的にもアセ
ト酢酸の環化縮合により容易に生成することもできるｏ
−オルセリン酸を出発原料として高収率で製造できるホ
モフタル酸誘導体（例えば、F．M．Houser et al.，
J．Org．Chem.，42、4155（1977））や、詳細には後述
する本発明者らによって開発された製造によるホモフタ
ル酸誘導体を、マロン酸誘導体と反応させることによ
り、各種イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体が効率よ
く製造できることを、ここに見い出した。本発明は、か
ような知見に基づくものである。
ケトミウム コキリオデス（Chaetomium cochliodes）
などのカビにより生産され、また、化学合成的にもアセ
ト酢酸の環化縮合により容易に生成することもできるｏ
−オルセリン酸を出発原料として高収率で製造できるホ
モフタル酸誘導体（例えば、F．M．Houser et al.，
J．Org．Chem.，42、4155（1977））や、詳細には後述
する本発明者らによって開発された製造によるホモフタ
ル酸誘導体を、マロン酸誘導体と反応させることによ
り、各種イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体が効率よ
く製造できることを、ここに見い出した。本発明は、か
ような知見に基づくものである。
【０００６】したがって、本発明は、式（Ｉ）
【０００７】
【化１０】 （上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒaは水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒbは水素原子または水酸基の
保護基を示し、そしてＲcは未置換もしくは置換低級ア
ルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒaは水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒbは水素原子または水酸基の
保護基を示し、そしてＲcは未置換もしくは置換低級ア
ルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）
【０００８】
【化１１】 （上式中、Ｒcは式（Ｉ）について定義したのと同義で
あり、Ｒ1は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフ
タル酸誘導体を、不活性有機溶媒中、必要により縮合剤
の存在下で、式（ＩＩＩ）
あり、Ｒ1は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフ
タル酸誘導体を、不活性有機溶媒中、必要により縮合剤
の存在下で、式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化１２】 （上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＸは
Ｏ−アルカリ金属またはＯ−アルカリ土類金属を示す
か、あるいは塩素もしくは臭素を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体と反応させ、さらに必要により、生成した化
合物を保護基の脱離反応に付すことを特徴とする製造方
法に関する。
り、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＸは
Ｏ−アルカリ金属またはＯ−アルカリ土類金属を示す
か、あるいは塩素もしくは臭素を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体と反応させ、さらに必要により、生成した化
合物を保護基の脱離反応に付すことを特徴とする製造方
法に関する。
【００１０】本発明の方法によれば、入手容易な出発原
料から、少ない工程で目的のイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。
料から、少ない工程で目的のイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体を高収率で得ることができる。
【００１１】以下、本発明について具体的に説明する。
【００１２】本発明に関連する各式で表される化合物を
特定する各基の定義の具体的な内容は次のとおりであ
る。
特定する各基の定義の具体的な内容は次のとおりであ
る。
【００１３】「低級アルキル」は、炭素数１〜６個を有
する直鎖もしくば分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙
げられる。好ましいアルキル基は炭素数４個までの基で
ある。以下、本明細書においては、低級アルキルが基の
一部を占める場合も含め、以上の例示が適用できる。こ
れらのアルキル基が置換されている場合の置換基は、ハ
ロ、炭素数３〜７を有するシクロアルキル、場合によっ
て１個以上の低級アルキル、ハロ、ニトロで置換されて
いてもよいアリール（例、フェニル、ナフチル）、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、モノもしくはジ−低級
アルキル置換アミノ、などを挙げることができ、これら
の置換基は１個以上存在することができる。ハロは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、上記置換基に
おけるハロは、フッ素、塩素が好ましい。低級アルコキ
シ、低級アルキルチオおよび低級アルキル置換アミノに
おける低級アルキルは、上記「低級アルキル」の定義に
従う（以下、本明細書全体を通じて共通する）。置換ア
ルキルの具体的なものとしては、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、１−シクロプロピルエチル、ベンジル、ベンズ
ヒドリル、メトキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、メ
チルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノ
メチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル
などが挙げられる。
する直鎖もしくば分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙
げられる。好ましいアルキル基は炭素数４個までの基で
ある。以下、本明細書においては、低級アルキルが基の
一部を占める場合も含め、以上の例示が適用できる。こ
れらのアルキル基が置換されている場合の置換基は、ハ
ロ、炭素数３〜７を有するシクロアルキル、場合によっ
て１個以上の低級アルキル、ハロ、ニトロで置換されて
いてもよいアリール（例、フェニル、ナフチル）、低級
アルコキシ、低級アルキルチオ、モノもしくはジ−低級
アルキル置換アミノ、などを挙げることができ、これら
の置換基は１個以上存在することができる。ハロは、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、上記置換基に
おけるハロは、フッ素、塩素が好ましい。低級アルコキ
シ、低級アルキルチオおよび低級アルキル置換アミノに
おける低級アルキルは、上記「低級アルキル」の定義に
従う（以下、本明細書全体を通じて共通する）。置換ア
ルキルの具体的なものとしては、フルオロメチル、ジフ
ルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジ
クロロメチル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
メチル、１−シクロプロピルエチル、ベンジル、ベンズ
ヒドリル、メトキシメチル、ｉ−プロポキシメチル、メ
チルチオメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノ
メチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル
などが挙げられる。
【００１４】「低級アルケニル」は、炭素数２〜６個を
有し、炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロ
ペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト
−２−エニル、ｎ−ヘプテニルなどが挙げられる。これ
らの低級アルテニルが置換されている場合の置換基は、
上記「低級アルキル」についての置換基と同義であるこ
とができる。また、置換基の置換様式も上記低級アルキ
ルの場合に準じる。
有し、炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロ
ペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト
−２−エニル、ｎ−ヘプテニルなどが挙げられる。これ
らの低級アルテニルが置換されている場合の置換基は、
上記「低級アルキル」についての置換基と同義であるこ
とができる。また、置換基の置換様式も上記低級アルキ
ルの場合に準じる。
【００１５】「低級アルキニル」は、炭素数２〜６個を
有し、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロ
ピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト
−２−イニル、ｎ−ペンチニルなどを挙げることができ
る。これらの低級アルキニルが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」についての置換基と同義
であることができる。また、置換基の置換様式も上記低
級アルキルの場合に準じる。
有し、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロ
ピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト
−２−イニル、ｎ−ペンチニルなどを挙げることができ
る。これらの低級アルキニルが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」についての置換基と同義
であることができる。また、置換基の置換様式も上記低
級アルキルの場合に準じる。
【００１６】「Ｒ」基の定義における「低級アルコキ
シ」は、上記置換基低級アルコキシに共通するものであ
り、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシなどが挙げられ
る。これらの低級アルコキシが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」の置換基と同義であるこ
とができ、置換低級アルコキシの具体的なものとして
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキ
シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエ
トキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエト
キシなどが挙げられる。
シ」は、上記置換基低級アルコキシに共通するものであ
り、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシなどが挙げられ
る。これらの低級アルコキシが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」の置換基と同義であるこ
とができ、置換低級アルコキシの具体的なものとして
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキ
シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエ
トキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエト
キシなどが挙げられる。
【００１７】「保護されたアミノ基」における保護基、
「水酸基の保護基」もしくは「保護された水酸基」にお
ける保護基および「カルボキシル基の保護基」は、本発
明に従う反応において望ましくない副反応を回避するか
もしくは低減するために、それぞれ対応する官能基の反
応性を抑制する機能を有する基を意味する。また、本発
明においては、これらの保護基が存在したまま、対応す
る化合物をプロドラッグとして使用可能にする基も保護
基に包含されうる。これらの保護基は、当業者に常用さ
れている、例えば、“Protective Groups in Organi
c Chemistry”、John Wiley and Sons、1991、に記
載されているものから選ぶことができる。
「水酸基の保護基」もしくは「保護された水酸基」にお
ける保護基および「カルボキシル基の保護基」は、本発
明に従う反応において望ましくない副反応を回避するか
もしくは低減するために、それぞれ対応する官能基の反
応性を抑制する機能を有する基を意味する。また、本発
明においては、これらの保護基が存在したまま、対応す
る化合物をプロドラッグとして使用可能にする基も保護
基に包含されうる。これらの保護基は、当業者に常用さ
れている、例えば、“Protective Groups in Organi
c Chemistry”、John Wiley and Sons、1991、に記
載されているものから選ぶことができる。
【００１８】中でも好ましい「保護されたアミノ基」に
おける保護基は、低級アルカノル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、アリールカルボニル（例、ベンゾイル
など）、シリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルフェニルシリルなど）、アリール−もし
くは低級アルキル−オキカルボニル（例、ベンジルオキ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、低
級アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル
（例、メシル、トシルなど）が挙げられる。「水酸基の
保護基」もしくは「保護された水酸基」における保護基
としては、上記アミノ基に対する保護基に加えて低級ア
ルキル基が挙げられる。
おける保護基は、低級アルカノル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、アリールカルボニル（例、ベンゾイル
など）、シリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルフェニルシリルなど）、アリール−もし
くは低級アルキル−オキカルボニル（例、ベンジルオキ
カルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、低
級アルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル
（例、メシル、トシルなど）が挙げられる。「水酸基の
保護基」もしくは「保護された水酸基」における保護基
としては、上記アミノ基に対する保護基に加えて低級ア
ルキル基が挙げられる。
【００１９】「カルボキシル基の保護基」としては、低
級アルキル基、場合によって置換されていてもよいフェ
ニル置換低級アルキル（例、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、ｐ−ニトロベンジルなど）が挙げられ
る。
級アルキル基、場合によって置換されていてもよいフェ
ニル置換低級アルキル（例、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、ｐ−ニトロベンジルなど）が挙げられ
る。
【００２０】また、式（Ｉ）において、Ｒbが水酸基の
保護基を示す場合の化合物がプロドラッグとなりうる保
護基としては、−ＯＲbが、酢酸エステル、プロピオン
酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マ
レイン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マ
ロン酸エステルなどを最終的に形成しうるような、場合
によって水酸基や残りのカルボキシル基が保護されてい
る残基からＲbが選ばれる場合を挙げることができる。
保護基を示す場合の化合物がプロドラッグとなりうる保
護基としては、−ＯＲbが、酢酸エステル、プロピオン
酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マ
レイン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マ
ロン酸エステルなどを最終的に形成しうるような、場合
によって水酸基や残りのカルボキシル基が保護されてい
る残基からＲbが選ばれる場合を挙げることができる。
【００２１】上記のように、例えば免疫調節作用の異常
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
である式（Ｉ）のイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体
は、上述のとおり、式（ＩＩ）のホモフタル酸誘導体と
式（ＩＩＩ）のマロン酸誘導体との環化縮合反応を介し
て製造でき、また、上述のとおり式（ＩＩ）のホモフタ
ル酸誘導体は入手容易な式（ＩＶ）のｏ−オルセリン酸
誘導体を出発原料として製造できる。
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
である式（Ｉ）のイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体
は、上述のとおり、式（ＩＩ）のホモフタル酸誘導体と
式（ＩＩＩ）のマロン酸誘導体との環化縮合反応を介し
て製造でき、また、上述のとおり式（ＩＩ）のホモフタ
ル酸誘導体は入手容易な式（ＩＶ）のｏ−オルセリン酸
誘導体を出発原料として製造できる。
【００２２】本発明の製造方法の典型例を、以下の合成
スキームを参照しながら説明する。
スキームを参照しながら説明する。
【００２３】
【化１３】 上記スキーム中、Ｒ、Ｒc、Ｒ1、Ｒ2およびＸは上記の
とおりである。
とおりである。
【００２４】式（ＩＶ）の化合物から式（ＩＩ）の化合
物への転化は、それらの一部の化合物の転化について記
載する、例えば、上述のF．M．Houser et．al.，J．Or
g．Chem.，42、4155（1977）に従うか、またはその改良
方法によって製造できる。
物への転化は、それらの一部の化合物の転化について記
載する、例えば、上述のF．M．Houser et．al.，J．Or
g．Chem.，42、4155（1977）に従うか、またはその改良
方法によって製造できる。
【００２５】典型的には、不活性溶媒（例えば、テトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、塩基
（例えば、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミンな
ど）に有機リチウム（例えば、ｔ−ブチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウムなど）を共存させ、式（ＩＶ）の化合
物と炭酸ジ−低級アルキル（例えば、炭酸ジメチルな
ど）とを反応させる。この反応は、通常、０〜−８０
℃、好ましくは−７０〜−７５℃において、１時間、撹
拌することにより行うことができる。反応液に水を加
え、室温（２０〜３０℃）にてさらに撹拌反応させるこ
とにより、目的のホモフタル酸誘導体が生成される。
ヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の中で、塩基
（例えば、ジイソプロピルアミン、ジエチルアミンな
ど）に有機リチウム（例えば、ｔ−ブチルリチウム、ｎ
−ブチルリチウムなど）を共存させ、式（ＩＶ）の化合
物と炭酸ジ−低級アルキル（例えば、炭酸ジメチルな
ど）とを反応させる。この反応は、通常、０〜−８０
℃、好ましくは−７０〜−７５℃において、１時間、撹
拌することにより行うことができる。反応液に水を加
え、室温（２０〜３０℃）にてさらに撹拌反応させるこ
とにより、目的のホモフタル酸誘導体が生成される。
【００２６】各原料の使用割合は、使用する化合物の経
済性等を考慮して適宜選ぶことができるが、通常、式
（ＩＶ）の化合物に対して炭酸ジ−低級アルキルは、等
モル量ないし２倍モル量使用するのがよい。その他の原
料の使用割合は、後述する製造例１を参照に、各場合に
ついての好ましいものを選ぶことができるであろう。
済性等を考慮して適宜選ぶことができるが、通常、式
（ＩＶ）の化合物に対して炭酸ジ−低級アルキルは、等
モル量ないし２倍モル量使用するのがよい。その他の原
料の使用割合は、後述する製造例１を参照に、各場合に
ついての好ましいものを選ぶことができるであろう。
【００２７】こうして生成する式（ＩＩ）の化合物の反
応混合物からの分離には、酢酸エチル等の有機溶媒を用
いる抽出法、必要によりシリカゲルを用いるクロマトグ
ラフィーが利用できる。
応混合物からの分離には、酢酸エチル等の有機溶媒を用
いる抽出法、必要によりシリカゲルを用いるクロマトグ
ラフィーが利用できる。
【００２８】式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合
物の反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなど）中、縮合剤（例えば、オキサリルクロ
ライド、塩化チオニルなど）の存在下で、また、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が酸ハロゲン化物である場合は、縮合剤
として塩基を用い、０〜４０℃、好ましくは室温で通
常、０.５〜３時間、好ましくは２〜３時間撹拌するこ
とによって完結することができる。上記反応で使用する
各反応体の好ましい使用割合も、後述の製造例を参照に
決定することができる。こうして得られた生成物は、必
要により各保護基を、それ自体既知の脱離反応により脱
離して、目的とする生理活性物質に転化できる。
物の反応は、不活性溶媒（例えば、ジクロロメタン、ク
ロロホルムなど）中、縮合剤（例えば、オキサリルクロ
ライド、塩化チオニルなど）の存在下で、また、式（Ｉ
ＩＩ）の化合物が酸ハロゲン化物である場合は、縮合剤
として塩基を用い、０〜４０℃、好ましくは室温で通
常、０.５〜３時間、好ましくは２〜３時間撹拌するこ
とによって完結することができる。上記反応で使用する
各反応体の好ましい使用割合も、後述の製造例を参照に
決定することができる。こうして得られた生成物は、必
要により各保護基を、それ自体既知の脱離反応により脱
離して、目的とする生理活性物質に転化できる。
【００２９】なお、式（ＩＶ）のｏ−オルセリン酸誘導
体は、それ自体既知の方法に従い、ｏ−オルセリン酸の
４−および／または６−位の水酸基をエーテル化、また
場合によってエステル化することによって製造できる。
体は、それ自体既知の方法に従い、ｏ−オルセリン酸の
４−および／または６−位の水酸基をエーテル化、また
場合によってエステル化することによって製造できる。
【００３０】別法として、式（ＩＩ）のホモフタル酸誘
導体は、本発明者らによって開発された、以下の反応ス
キームに従う方法により有利に得ることもできる。
導体は、本発明者らによって開発された、以下の反応ス
キームに従う方法により有利に得ることもできる。
【００３１】
【化１４】 上記スキーム中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲcは上記のとお
りである。
りである。
【００３２】勿論、本発明に従う上記反応スキームにお
いて、如何なる方法で得られる式（ＶＩ）の化合物を使
用することもできるが、本発明に従えば、式（ＶＩ）の
化合物は、上記反応スキームの第１工程に従って製造す
ることが好ましい。この工程は、適当な不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエンなど）
中、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、酸化カルシウ
ムなどの存在下で、式（ＶＩＩ）のアセトンジカルボン
酸エステルと式（ＶＩＩＩ）のジケテンを反応させて、
一段で目的の式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
この工程は、通常、アセトンジカルボン酸エステルと塩
基との混合物を０〜４０℃において数分ないし数１０分
間撹拌した後、反応混合液を約１０℃以下に冷却し、ジ
ケテンを加えて同温度でさらに０．５〜５時間撹拌反応
させ、場合によって、２０〜７０℃でさらに反応させる
ことにより行うことができる。アセトンジカルボン酸エ
ステルとジケテンの使用割合は、１：３〜２：１、好ま
しくはほぼ等モル当量とするのがよい。塩基の使用量
は、前者を若干上廻るモル量で使用する。
いて、如何なる方法で得られる式（ＶＩ）の化合物を使
用することもできるが、本発明に従えば、式（ＶＩ）の
化合物は、上記反応スキームの第１工程に従って製造す
ることが好ましい。この工程は、適当な不活性溶媒（例
えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、トルエンなど）
中、塩基、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメト
キシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、酸化カルシウ
ムなどの存在下で、式（ＶＩＩ）のアセトンジカルボン
酸エステルと式（ＶＩＩＩ）のジケテンを反応させて、
一段で目的の式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
この工程は、通常、アセトンジカルボン酸エステルと塩
基との混合物を０〜４０℃において数分ないし数１０分
間撹拌した後、反応混合液を約１０℃以下に冷却し、ジ
ケテンを加えて同温度でさらに０．５〜５時間撹拌反応
させ、場合によって、２０〜７０℃でさらに反応させる
ことにより行うことができる。アセトンジカルボン酸エ
ステルとジケテンの使用割合は、１：３〜２：１、好ま
しくはほぼ等モル当量とするのがよい。塩基の使用量
は、前者を若干上廻るモル量で使用する。
【００３３】こうして生成する式（ＶＩ）の化合物の反
応混合液からの精製は、酢酸エチル等の有機溶媒により
抽出、必要によりシリカゲル等を用いるクロマトグラフ
ィーにより得ることができる。
応混合液からの精製は、酢酸エチル等の有機溶媒により
抽出、必要によりシリカゲル等を用いるクロマトグラフ
ィーにより得ることができる。
【００３４】上記第２工程による式（ＶＩ）の化合物の
水酸基が保護された形態にある式（Ｖ）の化合物も上記
Ｍ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．により一部は公
知である。式（ＶＩ）の化合物の２位水酸基と４位水酸
基はそれぞれ同時にか、または相互に順次エーテル化す
るか、あるいは４位水酸基をエーテル化し、次いで２位
水酸基をエステル化するか、またはエーテル化とエステ
ル化を逆の順に行うこともできる。これらのエーテル化
およびエステル化は、ＲcおよびＲ1に対応する適当な反
応体を用いてそれ自体公知の方法に従って行うことがで
きる。
水酸基が保護された形態にある式（Ｖ）の化合物も上記
Ｍ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．により一部は公
知である。式（ＶＩ）の化合物の２位水酸基と４位水酸
基はそれぞれ同時にか、または相互に順次エーテル化す
るか、あるいは４位水酸基をエーテル化し、次いで２位
水酸基をエステル化するか、またはエーテル化とエステ
ル化を逆の順に行うこともできる。これらのエーテル化
およびエステル化は、ＲcおよびＲ1に対応する適当な反
応体を用いてそれ自体公知の方法に従って行うことがで
きる。
【００３５】こうして得られる式（Ｖ）の化合物は、第
３工程によりそのホモフタル酸ジエステルを加水分解反
応に供することにより目的のホモフタル酸誘導体（Ｉ
Ｉ）に転化できる。加水分解は、式（Ｖ）の化合物を溶
解しうる有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物もしくはア
ルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、
Ｂａ(ＯＨ)2、ＬｉＯＨ）の存在下、必要により水を加
え、加熱下で行うことができる。反応混合物から式（Ｉ
Ｉ）の化合物の分離は、上記と同様に行うことができ
る。
３工程によりそのホモフタル酸ジエステルを加水分解反
応に供することにより目的のホモフタル酸誘導体（Ｉ
Ｉ）に転化できる。加水分解は、式（Ｖ）の化合物を溶
解しうる有機溶媒中、アルカリ金属水酸化物もしくはア
ルカリ土類金属水酸化物（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、
Ｂａ(ＯＨ)2、ＬｉＯＨ）の存在下、必要により水を加
え、加熱下で行うことができる。反応混合物から式（Ｉ
Ｉ）の化合物の分離は、上記と同様に行うことができ
る。
【００３６】したがって、本発明の方法によれば、入手
容易な出発原料から、少ない工程により極めて高収率で
目的化合物を製造することができる。
容易な出発原料から、少ない工程により極めて高収率で
目的化合物を製造することができる。
【００３７】
【実施例】以下、具体例を挙げ、本発明をより具体例に
説明する。以下、反応式中のＭｅはメチル基を、Ｅｔは
エチル基を示す。
説明する。以下、反応式中のＭｅはメチル基を、Ｅｔは
エチル基を示す。
【００３８】製造例１：ホモフタル酸の製造
【００３９】
【化１５】 ジイソプロピルアミン（８．０８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を
ＴＨＦ２５ｍｌに溶解させ氷冷した。撹拌下１．５２ｍ
ｏｌ／ｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）５３ｍ
ｌを滴下した。滴下終了後同温で１０分撹拌し、次いで
−７０℃に冷却した。オルセリン酸ジメチルエーテル
（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（３．６
０ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２５ｍｌの混合溶液を−
７０℃で滴下した。滴下終了後同温で１０分撹拌し、次
いで室温で４時間撹拌した。反応溶液に精製水３０ｍｌ
を加え一夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、
１ｍｏｌ／ｌ塩酸１００ｍｌを加えた。酢酸エチルで抽
出（２５０ｍｌ×２）した。有機層は硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、ろ過濃縮した。得られた粗結晶にクロロ
ホルム２５ｍｌを加えた物をろ取した。結晶はクロロホ
ルム２０ｍｌで洗浄し、目的物を４．４１ｇ（９１．９
％）で得た。 ＮＭＲ（400MHz, CD3OD）δ3.71(s, 2H, CH2)、3.82&3.
83(各s, 3H, CH3)、 3.83&3.84(各s,3H,CH3)、6.48(d,J=
2.2Hz,1H,Ar)、6.54(d,J=2.2Hz,1H,Ar) FAB-MS(NBA, m/z)240(M+)、241(M+H)。
ＴＨＦ２５ｍｌに溶解させ氷冷した。撹拌下１．５２ｍ
ｏｌ／ｌ ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）５３ｍ
ｌを滴下した。滴下終了後同温で１０分撹拌し、次いで
−７０℃に冷却した。オルセリン酸ジメチルエーテル
（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（３．６
０ｇ、４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ２５ｍｌの混合溶液を−
７０℃で滴下した。滴下終了後同温で１０分撹拌し、次
いで室温で４時間撹拌した。反応溶液に精製水３０ｍｌ
を加え一夜撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去した後、
１ｍｏｌ／ｌ塩酸１００ｍｌを加えた。酢酸エチルで抽
出（２５０ｍｌ×２）した。有機層は硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、ろ過濃縮した。得られた粗結晶にクロロ
ホルム２５ｍｌを加えた物をろ取した。結晶はクロロホ
ルム２０ｍｌで洗浄し、目的物を４．４１ｇ（９１．９
％）で得た。 ＮＭＲ（400MHz, CD3OD）δ3.71(s, 2H, CH2)、3.82&3.
83(各s, 3H, CH3)、 3.83&3.84(各s,3H,CH3)、6.48(d,J=
2.2Hz,1H,Ar)、6.54(d,J=2.2Hz,1H,Ar) FAB-MS(NBA, m/z)240(M+)、241(M+H)。
【００４０】製造例２：イソクマリン−３−イル−酢酸
誘導体の製造
誘導体の製造
【００４１】
【化１６】 氷冷下、マロン酸ハーフエステル（１）（５５２ｍｇ、
７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁さ
せ、次いでオキサリルクロライド（７６８ｍｇ、６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合液を２，４−ジメトキシホモ
フタル酸（２４０ｍｇ）のジクロロナタン溶液に氷冷
下、滴下した。同温で３０分撹拌した後室温で一夜撹拌
した。精製水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出
（１００ｍｌ×２）した。有機層を飽和食塩水で洗浄下
後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃縮した後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝９：１〜６：４）で分離精製し目的物（原料
２という）を１２７ｍｇ（４１％）を得た。 ＮＭＲ(400MHz.CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.0Hz,CH 3)、δ1.
53(3H,d,J=7.3Hz,CH3)、δ3.56(1H,q,J=7.3Hz,CH)、δ
3.89(3H,s,CH3)、δ3.96(3H,s,CH3)、δ4.19(2H,q, J=
7.0Hz,CH 2)、δ6.25(1H,s,=CH)、δ6.38(1H, d,J=2.2H
z,Ar),δ6.46(1H, d,J=2.2Hz,Ar) FAB MS(Gly, m/z) 307(M+H)。
７．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍｌに懸濁さ
せ、次いでオキサリルクロライド（７６８ｍｇ、６ｍｍ
ｏｌ）を加えた。この混合液を２，４−ジメトキシホモ
フタル酸（２４０ｍｇ）のジクロロナタン溶液に氷冷
下、滴下した。同温で３０分撹拌した後室温で一夜撹拌
した。精製水１０ｍｌを加えた後、酢酸エチルで抽出
（１００ｍｌ×２）した。有機層を飽和食塩水で洗浄下
後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過濃縮した後残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢
酸エチル＝９：１〜６：４）で分離精製し目的物（原料
２という）を１２７ｍｇ（４１％）を得た。 ＮＭＲ(400MHz.CDCl3)δ1.26(3H,t,J=7.0Hz,CH 3)、δ1.
53(3H,d,J=7.3Hz,CH3)、δ3.56(1H,q,J=7.3Hz,CH)、δ
3.89(3H,s,CH3)、δ3.96(3H,s,CH3)、δ4.19(2H,q, J=
7.0Hz,CH 2)、δ6.25(1H,s,=CH)、δ6.38(1H, d,J=2.2H
z,Ar),δ6.46(1H, d,J=2.2Hz,Ar) FAB MS(Gly, m/z) 307(M+H)。
【００４２】製造例３：保護基の脱離
【００４３】
【化１７】 窒素下０℃で、３０．０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）の
原料２をジクロロメタン１．０ｍｌに溶解し、三臭化ホ
ウ素（１ｍｏｌ／ｌジクロロメタン中）１９６．０μｌ
（０．１９６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、０℃で
１．５時間、室温で１時間撹拌したところＴＬＣ上原料
が消失した。反応液をＣＨＣｌ3希釈（２０．０ｍｌ）
し、水（１０．０ｍｌ）にあけ有機層分取した。水層を
ＣＨＣｌ3抽出（１５．０ｍｌ×３）後、有機層をあわ
せ飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、ろ過、溶媒を留去したところ、水
酸基の保護基が脱離した目的物（８−ＯＨ体）を２４．
８ｍｇ（収率８６．６％）得た。 ８−ＯＨ体：白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl3） δ11.03(1H,s,-OH)、δ6.46(1H,d,J=2.2Hz,Ａｒ)、δ6.
38(1H,d, J=2.2Hz,Ａｒ)、δ6.34(1H,s,オレフィン)、
δ4.20(2H,q,J=7.0Hz,-CO2CH 2CH3)、δ3.87(3H,s,-OM
e)、δ3.59(1H,q,J=7.3Hz,-CH(CH3)-)、δ1.54(3H,d,J=
7.3Hz,-CH(CH 3)-)、δ1.27(3H,t, J=7.0Hz,-CO2CH2CH 3) FAB-MS(NBA)：m/z 293(M+H)。
原料２をジクロロメタン１．０ｍｌに溶解し、三臭化ホ
ウ素（１ｍｏｌ／ｌジクロロメタン中）１９６．０μｌ
（０．１９６ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を加え、０℃で
１．５時間、室温で１時間撹拌したところＴＬＣ上原料
が消失した。反応液をＣＨＣｌ3希釈（２０．０ｍｌ）
し、水（１０．０ｍｌ）にあけ有機層分取した。水層を
ＣＨＣｌ3抽出（１５．０ｍｌ×３）後、有機層をあわ
せ飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、ろ過、溶媒を留去したところ、水
酸基の保護基が脱離した目的物（８−ＯＨ体）を２４．
８ｍｇ（収率８６．６％）得た。 ８−ＯＨ体：白色粉末1 Ｈ−ＮＭＲ（400MHz, CDCl3） δ11.03(1H,s,-OH)、δ6.46(1H,d,J=2.2Hz,Ａｒ)、δ6.
38(1H,d, J=2.2Hz,Ａｒ)、δ6.34(1H,s,オレフィン)、
δ4.20(2H,q,J=7.0Hz,-CO2CH 2CH3)、δ3.87(3H,s,-OM
e)、δ3.59(1H,q,J=7.3Hz,-CH(CH3)-)、δ1.54(3H,d,J=
7.3Hz,-CH(CH 3)-)、δ1.27(3H,t, J=7.0Hz,-CO2CH2CH 3) FAB-MS(NBA)：m/z 293(M+H)。
【００４４】窒素下０℃で、上記８−ＯＨ体２４．０ｍ
ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌに溶
解し、１ｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ水溶液０．５ｍｌを加
え、室温で１．５時間撹拌したところＴＬＣ上原料が消
失した。反応液を酢酸エチル希釈（１５．０ｍｌ）し、
１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍｌ）にあけｐ
Ｈ＝２とし有機層分取した。水層を酢酸エチル抽出（１
０．０ｍｌ×３）した後、有機層をあわせ飽和食塩水
（５．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、ろ過、溶媒を留去したところ、最終目的物を２
２．１ｍｇ（定量的）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3） δ10.99(1H,s,-OH)、δ6.50(1H,d,J=2.3Hz,Ａｒ)、δ6.
38(1H, 重複、Ａｒ)、δ6.38(1H,s,オレフィン)、δ3.8
7(3H,s,-OMe)、δ3.64(1H,q,J=7.3Hz,-CH(CH3)-)、δ1.
57(3H,d,J=7.3Hz,-CH(CH 3)-) FAB-MS(NBA)：m/z 265(M+H)。
ｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌに溶
解し、１ｍｏｌ／ｌ ＮａＯＨ水溶液０．５ｍｌを加
え、室温で１．５時間撹拌したところＴＬＣ上原料が消
失した。反応液を酢酸エチル希釈（１５．０ｍｌ）し、
１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌ水溶液（１０．０ｍｌ）にあけｐ
Ｈ＝２とし有機層分取した。水層を酢酸エチル抽出（１
０．０ｍｌ×３）した後、有機層をあわせ飽和食塩水
（５．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、ろ過、溶媒を留去したところ、最終目的物を２
２．１ｍｇ（定量的）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（400MHz,CDCl3） δ10.99(1H,s,-OH)、δ6.50(1H,d,J=2.3Hz,Ａｒ)、δ6.
38(1H, 重複、Ａｒ)、δ6.38(1H,s,オレフィン)、δ3.8
7(3H,s,-OMe)、δ3.64(1H,q,J=7.3Hz,-CH(CH3)-)、δ1.
57(3H,d,J=7.3Hz,-CH(CH 3)-) FAB-MS(NBA)：m/z 265(M+H)。
【００４５】製造例４： ホモフタル酸誘導体の製造
【００４６】
【化１８】 ６ａの合成（Ｒ3＝Ｅｔの場合）：アセトンジカルボン
酸ジエチル（１０．０ｇ、４９．４５６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ２００ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０
％オイル）（２．３７６ｇ、５９．３４７ｍｍｏｌ）を
加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。
酸ジエチル（１０．０ｇ、４９．４５６ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ２００ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（６０
％オイル）（２．３７６ｇ、５９．３４７ｍｍｏｌ）を
加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。
【００４７】反応混合液を氷冷し、ジケテン（４．５ｍ
ｌ、５９．３４７ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２
時間撹拌し室温で終夜反応した。
ｌ、５９．３４７ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２
時間撹拌し室温で終夜反応した。
【００４８】反応混合液を水１００ｍｌでクエンチし、
１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌでｐＨ２にした後、酢酸エチル４
００ｍｌ、２５０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイ
ル状残留物が得られた。残留物は、メタノール：ヘキサ
ン：水（１５０ｍｌ：１５０ｍｌ：１５ｍｌ）にて分配
し、メタノール層を濃縮乾固した。得られる残留物を酢
酸エチル３００ｍｌに溶解し、酢酸エチル層を順次５％
ＮａＨＣＯ3水溶液３００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍ
ｌ、０．１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌ３００ｍｌ、飽和食塩水
３００ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを濃縮乾固し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラム（４００ｍｌ）に付し、トルエン２ｌおよび
トルエン−酢酸エチル＝１０：１ ２.７ｌにて溶出精
製して、目的物が２.６ｇ（収率１９.６％）で得られ
た。 物理化学的性状 外観：白色固体 Ｒｆ値：０．４４（ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl3)：δ:1.27(3H, t, J=7.3
Hz, CH3)、 1.37(3H, t,J=7.3Hz, CH3)、 3.85(2H, s, CH
2)、 4.17(2H, q, J=7.3Hz, CH2)、 4.35(2H, q,J=7.3Hz,
CH2)、 5.93(1H, s, OH)、 6.19(1H, d, J=2.6Hz, CH)、
6.32(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 11.72(1H, s, OH) ６ｂの合成（Ｒ3＝Ｍｅの場合） アセトンジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、５．７４２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナト
リウム（６０％オイル）（０．２７５６ｇ、６．８９０
ｍｍｏｌ）を加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌し
た。
１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌでｐＨ２にした後、酢酸エチル４
００ｍｌ、２５０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイ
ル状残留物が得られた。残留物は、メタノール：ヘキサ
ン：水（１５０ｍｌ：１５０ｍｌ：１５ｍｌ）にて分配
し、メタノール層を濃縮乾固した。得られる残留物を酢
酸エチル３００ｍｌに溶解し、酢酸エチル層を順次５％
ＮａＨＣＯ3水溶液３００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍ
ｌ、０．１ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌ３００ｍｌ、飽和食塩水
３００ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチルを濃縮乾固し、得られた残留物をシリカ
ゲルカラム（４００ｍｌ）に付し、トルエン２ｌおよび
トルエン−酢酸エチル＝１０：１ ２.７ｌにて溶出精
製して、目的物が２.６ｇ（収率１９.６％）で得られ
た。 物理化学的性状 外観：白色固体 Ｒｆ値：０．４４（ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl3)：δ:1.27(3H, t, J=7.3
Hz, CH3)、 1.37(3H, t,J=7.3Hz, CH3)、 3.85(2H, s, CH
2)、 4.17(2H, q, J=7.3Hz, CH2)、 4.35(2H, q,J=7.3Hz,
CH2)、 5.93(1H, s, OH)、 6.19(1H, d, J=2.6Hz, CH)、
6.32(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 11.72(1H, s, OH) ６ｂの合成（Ｒ3＝Ｍｅの場合） アセトンジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、５．７４２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナト
リウム（６０％オイル）（０．２７５６ｇ、６．８９０
ｍｍｏｌ）を加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌し
た。
【００４９】反応混合液氷冷し、ジケテン（０．４４ｍ
ｌ、５．７４２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時
間撹拌し室温で終夜反応した。
ｌ、５．７４２ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時
間撹拌し室温で終夜反応した。
【００５０】反応混合液に水２０ｍｌでクエンチし、１
ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌでｐＨ１〜２にした後酢酸エチル５
０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイル状残留物が得
られた。残留物は、メタノール：ヘキサン：水（３０ｍ
ｌ：３０ｍｌ：３ｍｌ）にて分配し、メタノール層を濃
縮乾固した。得られる残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶
解し、酢酸エチル層を順次５％ＮａＨＣＯ3水溶液５０
ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ／ｌＨＣｌ５
０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除去した後、クロロホルムー
ヘキサンより結晶化すると目的物が０．４４４ｇ（収率
３２％）得られた。 物理化学的性状 外観：白色固体 Ｒｆ値：０．３８（ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl3)：δ:3.71(3H, s, C
H3)、3.82(2H, s, CH2)、3.86(3H, s, CH3)、 5.97(1H,
s, OH)、 6.21(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 6.33(1H, d, J=2.
6Hz, CH)、 11.57(1H, s, OH)製造例５ ：下記式で表される化合物５の製造
ｍｏｌ／ｌ ＨＣｌでｐＨ１〜２にした後酢酸エチル５
０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイル状残留物が得
られた。残留物は、メタノール：ヘキサン：水（３０ｍ
ｌ：３０ｍｌ：３ｍｌ）にて分配し、メタノール層を濃
縮乾固した。得られる残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶
解し、酢酸エチル層を順次５％ＮａＨＣＯ3水溶液５０
ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ／ｌＨＣｌ５
０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除去した後、クロロホルムー
ヘキサンより結晶化すると目的物が０．４４４ｇ（収率
３２％）得られた。 物理化学的性状 外観：白色固体 Ｒｆ値：０．３８（ＴＬＣ：Ｍｅｒｃｋ Ａｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１） ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋）1 Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl3)：δ:3.71(3H, s, C
H3)、3.82(2H, s, CH2)、3.86(3H, s, CH3)、 5.97(1H,
s, OH)、 6.21(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 6.33(1H, d, J=2.
6Hz, CH)、 11.57(1H, s, OH)製造例５ ：下記式で表される化合物５の製造
【００５１】
【化１９】 ５ａの合成 窒素下室温で、ジヒドロキシ体６ａ １．３１ｇ（４．
８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０
ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに炭酸カリウム
２．０２ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化
メチル１．３３ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）
を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（トルエン
−酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると目的物が１．
１５ｇ（収率７９．６％）得られた。なお、化合物５ｃ
は、製造例４で得られる化合物６ｂを６ａの代わりに用
いて、上記処理を繰り返すことによって製造できる。化
合物５ａ（ジメトキシ体）：淡黄色油状物1 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ6.41(2H, s, 芳香族)、δ4.34(2H, q, J=7.0Hz, -CO2
CH 2CH3)、δ4.14(2H, q,J=7.3Hz, -CO2CH 2CH3)、δ3.81
(3H, s, -OMe)、δ3.80(3H, s, -OMe)、δ3.66(2H, s,
-CH2-)、δ1.35(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO2CH2CH 3)、
δ1.25(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO2CH2CH 3) ５ｂの合成 窒素下室温で、ジヒドロキシ体６ａ ３．５７ｇ（１
３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３
０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに炭酸カリウム
３．６７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化
メチル２．５０ｍｌ（４０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）
を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカ
ゲル１４０ｍｌ、トルエン：酢酸エチル＝９：１）にて
精製すると目的物５ｂが２．４９ｇ（収率６６．４％）
得られた。またジメトキシ体５ａが０．４９ｇ（収率１
２．４％）得た。 化合物５ｂ（モノ−メトキシ体）：無色針状晶1 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ11.80(1H, s, -OH)、δ6.43(1H, d, J=2.9Hz, 芳香
族)、δ6.29(1H, d, J=2.9Hz, 芳香族)、δ4.35(2H, q,
J=7.3Hz, -CO2CH 2CH3)、δ4.15(2H, q, J=7.0Hz,-CO2C
H 2CH3)、δ3.86(2H, s, -CH2-)、δ3.81(3H, s, -OM
e)、δ1.37(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO2CH2CH3 )、δ1.
25(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO2CH2CH3 ) FAB-MS(NBA) : m/z 283[M+H]製造例６ ：
８９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０
ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに炭酸カリウム
２．０２ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化
メチル１．３３ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）
を加え、０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除
去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（トルエン
−酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると目的物が１．
１５ｇ（収率７９．６％）得られた。なお、化合物５ｃ
は、製造例４で得られる化合物６ｂを６ａの代わりに用
いて、上記処理を繰り返すことによって製造できる。化
合物５ａ（ジメトキシ体）：淡黄色油状物1 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ6.41(2H, s, 芳香族)、δ4.34(2H, q, J=7.0Hz, -CO2
CH 2CH3)、δ4.14(2H, q,J=7.3Hz, -CO2CH 2CH3)、δ3.81
(3H, s, -OMe)、δ3.80(3H, s, -OMe)、δ3.66(2H, s,
-CH2-)、δ1.35(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO2CH2CH 3)、
δ1.25(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO2CH2CH 3) ５ｂの合成 窒素下室温で、ジヒドロキシ体６ａ ３．５７ｇ（１
３．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３
０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。これに炭酸カリウム
３．６７ｇ（２６．６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ヨウ化
メチル２．５０ｍｌ（４０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）
を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢
酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
除去した後、得られた残渣をシリカゲルカラム（シリカ
ゲル１４０ｍｌ、トルエン：酢酸エチル＝９：１）にて
精製すると目的物５ｂが２．４９ｇ（収率６６．４％）
得られた。またジメトキシ体５ａが０．４９ｇ（収率１
２．４％）得た。 化合物５ｂ（モノ−メトキシ体）：無色針状晶1 Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl3) δ11.80(1H, s, -OH)、δ6.43(1H, d, J=2.9Hz, 芳香
族)、δ6.29(1H, d, J=2.9Hz, 芳香族)、δ4.35(2H, q,
J=7.3Hz, -CO2CH 2CH3)、δ4.15(2H, q, J=7.0Hz,-CO2C
H 2CH3)、δ3.86(2H, s, -CH2-)、δ3.81(3H, s, -OM
e)、δ1.37(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO2CH2CH3 )、δ1.
25(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO2CH2CH3 ) FAB-MS(NBA) : m/z 283[M+H]製造例６ ：
【００５２】
【化２０】 化合物５ｃをメタノール１００ｍｌに溶解し、室温で２
ｍｏｌ／ｍｌ ＮａＯＨを５０ｍｌ加えた。この反応液
を加熱し、６．５時間還流させた後、さらに２ｍｏｌ／
ｍｌ ＮａＯＨを５０ｍｌ加えた。引き続き１５時間還
流させた。
ｍｏｌ／ｍｌ ＮａＯＨを５０ｍｌ加えた。この反応液
を加熱し、６．５時間還流させた後、さらに２ｍｏｌ／
ｍｌ ＮａＯＨを５０ｍｌ加えた。引き続き１５時間還
流させた。
【００５３】反応液を室温まで戻し、水１００ｍｌを加
え、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。この水層に２ｍ
ｏｌ／ｍｌ塩酸１００ｍｌを加え、ｐＨ１を確認した
後、酢酸エチル２００ｍｌ、１００ｍｌ、１００ｍｌで
抽出した。この有機層をまとめて、水２００ｍｌで洗浄
した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後濃縮した。得られた
粗結晶をヘキサン１００ｍｌに懸濁させ、酢酸エチル５
０ｍｌを加えて３０分間撹拌した。これを濾過し、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１溶液１００ｍｌで洗浄し結晶
を７．３７ｇ得た。
え、酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。この水層に２ｍ
ｏｌ／ｍｌ塩酸１００ｍｌを加え、ｐＨ１を確認した
後、酢酸エチル２００ｍｌ、１００ｍｌ、１００ｍｌで
抽出した。この有機層をまとめて、水２００ｍｌで洗浄
した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過後濃縮した。得られた
粗結晶をヘキサン１００ｍｌに懸濁させ、酢酸エチル５
０ｍｌを加えて３０分間撹拌した。これを濾過し、ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：１溶液１００ｍｌで洗浄し結晶
を７．３７ｇ得た。
【００５４】この結晶は、製造例１で得られたホモフタ
ル酸と同一のＮＭＲスペクトルを示した。
ル酸と同一のＮＭＲスペクトルを示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 崇 神奈川県藤沢市鵠沼神明２−９−２ Ｎ 204 (72)発明者 吉田 政史 神奈川県茅ヶ崎市松林２−15−７−203 (72)発明者 小貫 要 神奈川県横浜市南区永田北２−23−１− 313 (72)発明者 黒田 麻子 神奈川県川崎市川崎区大師駅前２−10−１ −502 (72)発明者 一色 邦夫 神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者 竹内 富雄 東京都品川区東五反田５−１−11ニューフ ジマンション701 Ｆターム(参考） 4C062 GG08
Claims (4)
- 【請求項１】 式(Ｉ） 【化１】 （上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒaは水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒbは水素原子または水酸基の
保護基を示し、そしてＲcは未置換もしくは置換低級ア
ルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ） 【化２】 （上式中、Ｒcは未置換もしくは置換低級アルキル基を
示し、Ｒ1は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフ
タル酸誘導体を、不活性有機溶媒中、必要により縮合剤
の存在下で、式（ＩＩＩ） 【化３】 （上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、Ｒ2はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＸは
Ｏ−アルカリ金属またはＯ−アルカリ土類金属を示す
か、あるいは塩素もしくは臭素を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体と反応させ、さらに必要により、生成した化
合物を保護基の脱離反応に付すことを特徴とする製造方
法。 - 【請求項２】 式（ＩＩ）で表されるホモフタル酸誘導
体が、式（ＩＶ） 【化４】 （上式中、ＲcおよびＲ1は式（ＩＩ）について定義した
のと同義である）で表されるｏ−オルセリン酸誘導体を
不活性有機溶媒中、塩基の存在下に炭酸ジー低級アルキ
ルと反応させて製造されるものである請求項１記載の製
造方法。 - 【請求項３】 式（ＩＩ）で表されるホモフタル酸誘導
体が、式（Ｖ） 【化５】 （上式中、ＲcおよびＲ1は、式（ＩＩ）について定義し
たのと同義であり、２個のＲ3はそれぞれ独立してカル
ボキシル基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸ジ
エステルを加水分解反応に付して製造されたものである
請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 式（Ｖ）で表されるホモフタル酸ジエス
テルが、（ｉ）式（ＶＩＩ） 【化６】 （上式中、２個のＲ3は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）で表されるアセトンジカルボン酸
エステルを、溶媒中で、式（ＶＩＩＩ） 【化７】 で示されるジケテンと反応させて、式（ＶＩ） 【化８】 （上式中、２個のＲ3は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸誘導体を
取得し、次いで（ｉｉ）こうして取得した式（ＶＩ）の
ホモフタル酸誘導体の水酸基を、溶媒中で、式Ｒc−Ｉ
または（ＲcＯ)2ＳＯ2（ここで、Ｒcは上記式（Ｉ）に
ついて定義したのと同義である）を用いるアルキル化反
応に付し、さらに必要により未アルキル化水酸基を保護
する反応に付して製造されたものである請求項３記載の
製造方法。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33447199A JP2001097970A (ja) | 1999-07-27 | 1999-11-25 | イソクマリン誘導体の製造方法 |
| DE60040072T DE60040072D1 (de) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Verfahren zum herstellen von isocoumarinen und zwischenprodukte hierfür |
| EP00940911A EP1200421B1 (en) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same |
| PCT/JP2000/004371 WO2001007429A1 (en) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same |
| AU55719/00A AU5571900A (en) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same |
| AT00940911T ATE406359T1 (de) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Verfahren zum herstellen von isocoumarinen und zwischenprodukte hierfür |
| CNB008113505A CN1214021C (zh) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | 制备异香豆素及其中间体的方法 |
| CA002379981A CA2379981C (en) | 1999-07-22 | 2000-06-30 | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same |
| US09/610,362 US6426420B1 (en) | 1999-07-22 | 2000-07-05 | Process for producing isocoumarines and intermediates for the same |
| US10/119,734 US6548695B2 (en) | 1999-07-22 | 2002-04-11 | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11-212239 | 1999-07-27 | ||
| JP21223999 | 1999-07-27 | ||
| JP33447199A JP2001097970A (ja) | 1999-07-27 | 1999-11-25 | イソクマリン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001097970A true JP2001097970A (ja) | 2001-04-10 |
Family
ID=26519088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33447199A Pending JP2001097970A (ja) | 1999-07-22 | 1999-11-25 | イソクマリン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001097970A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100470975B1 (ko) * | 2001-12-12 | 2005-03-08 | 한국생명공학연구원 | Ａｇｉ-7 화합물과 세스칸델린의 효율적 제조방법 |
| JPWO2006051808A1 (ja) * | 2004-11-09 | 2008-05-29 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58162586A (ja) * | 1982-03-19 | 1983-09-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | ８−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−イソクマリン及び該化合物を活性成分として含有する血圧降下剤 |
| JPH04112884A (ja) * | 1990-08-31 | 1992-04-14 | Mercian Corp | 抗性物質ｍ１４３―３７ｆ１１の製造方法及び製造中間体 |
| JPH04226983A (ja) * | 1990-05-21 | 1992-08-17 | American Home Prod Corp | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 |
-
1999
- 1999-11-25 JP JP33447199A patent/JP2001097970A/ja active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS58162586A (ja) * | 1982-03-19 | 1983-09-27 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | ８−（３−ｔ−ブチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−イソクマリン及び該化合物を活性成分として含有する血圧降下剤 |
| JPH04226983A (ja) * | 1990-05-21 | 1992-08-17 | American Home Prod Corp | アルドースレダクターゼ抑制剤として有用なｎ’−アルキル−スピロ−イソキノリン−ピロリジン テトラオン類およびその類似体 |
| JPH04112884A (ja) * | 1990-08-31 | 1992-04-14 | Mercian Corp | 抗性物質ｍ１４３―３７ｆ１１の製造方法及び製造中間体 |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100470975B1 (ko) * | 2001-12-12 | 2005-03-08 | 한국생명공학연구원 | Ａｇｉ-7 화합물과 세스칸델린의 효율적 제조방법 |
| JPWO2006051808A1 (ja) * | 2004-11-09 | 2008-05-29 | 協和醗酵工業株式会社 | Ｈｓｐ９０ファミリー蛋白質阻害剤 |
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