JP2001213874A

JP2001213874A - イソクマリン誘導体の製造およびそのための中間体

Info

Publication number: JP2001213874A
Application number: JP2000175015A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tsuchida; 外志夫土田; Masafumi Yoshida; 政史吉田; Asako Kuroda; 麻子黒田; Takashi Nakajima; 崇中島; Kunio Isshiki; 邦夫一色; Tomio Takeuchi; 富雄竹内
Original assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Mercian Corp
Current assignee: Microbial Chemistry Research Foundation; Mercian Corp
Priority date: 1999-07-22
Filing date: 2000-06-12
Publication date: 2001-08-07

Abstract

(57)【要約】【課題】イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の製造
方法およびその方法で使用するための合成中間体（β−
オキソカルボン酸誘導体）に関する。【解決手段】式（ＩＩ）【化１】で表されるβ−オキソカルボン酸誘導体を環化反応に付
すことによる式（Ｉ）【化２】で表されるイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体の製造
方法、ならびに式（ＩＩ）で表される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イソクマリン−３
−イル−酢酸誘導体の製造方法およびその製造方法に用
いる合成中間体に関する。

【０００２】

【従来の技術】イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、
例えば、式

【０００３】

【化２７】

【０００４】で表される化合物は、免疫調節作用の異常
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
であることが知られている（国際公開ＷＯ９７／４８６
９３）。この国際公開パンフレットによれば、８−ヒド
ロキシ−３−メチル−６−メトキシ−イソクマリンから
数段階を経て製造されている。この製造方法における各
段階は、いずれも良好な収率で進行する点ですぐれた方
法であるが、必ずしも、多様な置換基を有するイソクマ
リン−３−イル−酢酸誘導体を効率よく提供できるとは
限らない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】したがって、本発明の
目的は、イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体を効率よ
く製造でき、しかも、特に、生理活性に大きな影響を及
ぼしうるプロピオン酸鎖の２位置換基に多様性をもたし
うる該誘導体の製造方法を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、効率よく
製造できる合成中間体であって、従来の技術文献未載の
特定の５−芳香族カルボン酸置換β−オキソカルボン酸
を出発原料とするか、あるいはホモフタル酸モノエステ
ルとマロン酸誘導体とのワンポット反応を利用すること
で、各種イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体が効率よ
く製造できることを、ここに見い出した。本発明は、か
ような知見に基づくものである。

【０００７】したがって、本発明は、式（Ｉ）

【０００８】

【化２８】

【０００９】（上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは
置換低級アルキル基、未置換もしくは置換低級アルケニ
ル基、未置換もしくは置換低級アルキニル基、未置換も
しくは置換低級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水
酸基または保護された水酸基を示し、Ｒ_aは水素原子ま
たはカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ_bは水素原子ま
たは水酸基の保護基を示し、そしてＲ_cは未置換もしく
は置換低級アルキル基を示す）で表されるイソクマリン
−３−イル−酢酸誘導体の製造方法であって、式（Ｉ
Ｉ）

【００１０】

【化２９】

【００１１】（上式中、ＲおよびＲ_cは式（Ｉ）につい
て定義したのと同義であり、Ｒ₁およびＲ₃は独立して、
カルボキシル基の保護基を示し、Ｒ₂は水酸基の保護基
を示す）で表されるβ−オキソカルボン酸誘導体を溶媒
中で環化反応に供し、次いで必要により保護基の脱離反
応に付することを特徴とする製造方法に関する。

【００１２】また、式（Ｉ）で表されるイソクマリン−
３−イル酢酸誘導体の製造方法であって、塩基の存在す
る有機溶媒中で、反応途中で反応温度を高める条件下、
式（ＩＩＩ）

【００１３】

【化３０】

【００１４】（上式中、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級
アルキル基を示し、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基を示
し、そしてＲ₂は水酸基の保護基を示す）で表されるホ
モフタル酸モノエステルを、式（ＩＶ）

【００１５】

【化３１】

【００１６】（上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義した
のと同義であり、Ｒ₃はカルボキシル基の保護基を示
し、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す）
で表されるマロン酸誘導体と反応させ、ワンポットで式
（Ｉ）の誘導体を製造することを特徴とする製造方法に
関する。また、本発明は式（Ｉ）のＲ_bが、特に、低級
アルキル基である場合に、Ｒ_c基は残存させたまま、Ｒ_b
の低級アルキル基を選択的に脱離する工程を含む、一定
の式（Ｉ）で表される化合物の製造方法にも関する。

【００１７】さらに本発明は、上記製造方法における合
成中間体として有用な式（ＩＩ）で表される化合物およ
びその製造方法、ならびにさらなる上流の合成中間体の
新規な製造方法にも関する。

【００１８】

【発明の具体的な態様】本発明における一つの中心をな
す式（ＩＩ）の化合物（またはβ−オキソカルボン酸誘
導体）は、国際公開ＷＯ９７／４８６９３に記載された
イソクマリン−３−イル−酢酸誘導体、例えば、２−
（８−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−
２−ベンゾピラン−３−イル）プロピオン酸を初めと
し、特に、本発明に従う式（Ｉ）におけるＲ基として多
様な置換基を担持しうる誘導体を提供でき、これらの誘
導体はいずれも該プロピオン酸と同様の生物学的活性を
有するか、またはそのような活性を有する前駆体となり
うる化合物である。なお、上記ＷＯ９７／４８６９３の
記載内容は、ここに引用することによって本明細書に組
み込まれる。

【００１９】以下、本発明に関連する各式で表される化
合物を特定する各基の定義について具体的に説明する。

【００２０】「低級アルキル」は、炭素数１〜６個を有
する直鎖もしくば分枝の飽和脂肪族炭化水素基を意味
し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどが挙
げられる。好ましいアルキル基は炭素数４個までの基で
ある。後述するように、本明細書においては、低級アル
キルが基の一部を占める場合も含め、以上の例示が適用
できる。これらのアルキル基が置換されている場合の置
換基は、ハロ、炭素数３〜７を有するシクロアルキル、
場合によって１個以上の低級アルキル、ハロ、ニトロで
置換されていてもよいアリール（例、フェニル、ナフチ
ル）、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、モノ−もし
くはジ−低級アルキル置換アミノ、などを挙げることが
でき、これらの置換基は１個以上存在することができ
る。ハロは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する
が、上記置換基におけるハロは、フッ素、塩素が好まし
い。低級アルコキシ、低級アルキルチオおよび低級アル
キル置換アミノにおける低級アルキルは、上記「低級ア
ルキル」の定義に従う（以下、本明細書全体を通じて共
通する）。置換アルキルの具体的なものとしては、フル
オロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、
クロロメチル、ジクロロメチル、シクロプロピルメチ
ル、シクロペンチルメチル、１−シクロプロピルエチ
ル、ベンジル、ベンズヒドリル、メトキシメチル、ｉ−
プロポキシメチル、メチルチオメチル、メチルアミノメ
チル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノメチルなどが挙げられる。

【００２１】「低級アルケニル」は、炭素数２〜６個を
有し、炭素−炭素二重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エテニル、プロ
ペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、３−メチルブト
−２−エニル、ｎ−ヘプテニルなどが挙げられる。これ
らの低級アルケニルが置換されている場合の置換基は、
上記「低級アルキル」についての置換基と同義であるこ
とができる。また、置換基の置換様式も上記低級アルキ
ルの場合に準じる。

【００２２】「低級アルキニル」は、炭素数２〜６個を
有し、炭素−炭素三重結合を含有する直鎖もしくは分枝
の脂肪族炭化水素基を意味し、例えば、エチニル、プロ
ピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、３−メチルブト
−２−イニル、ｎ−ペンチニルなどを挙げることができ
る。これらの低級アルキニルが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」についての置換基と同義
であることができる。また、置換基の置換様式も上記低
級アルキルの場合に準じる。

【００２３】「Ｒ」基の定義における「低級アルコキ
シ」は、上記置換基低級アルコキシに共通するものであ
り、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ
−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシなどが挙げられ
る。これらの低級アルコキシが置換されている場合の置
換基は、上記「低級アルキル」の置換基と同義であるこ
とができ、置換低級アルコキシの具体的なものとして
は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、シクロプロピルメトキシ、ベンジルオキ
シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエ
トキシ、ジメチルアミノメトキシ、ジメチルアミノエト
キシなどが挙げられる。

【００２４】「保護されたアミノ基」における保護基、
「水酸基の保護基」および「カルボキシル基の保護基」
は、本発明に従う反応において望ましくない副反応を回
避するかもしくは低減するために、それぞれ対応する官
能基の反応性をブロックもしくは抑制する機能を有する
基を意味する。また、本発明においては、これらの保護
基が存在したまま、対応する化合物をプロドラッグとし
て使用可能にする基も保護基に包含されうる。これらの
保護基は、当業者に常用されている、例えば、“Protec
tive Groups in Organic Chemistry”、John Wile
y and Sons、1991、に記載されているものから選ぶこ
とができる。

【００２５】中でも好ましい「保護されたアミノ基」に
おける保護基は、低級アルカノル（例、アセチル、プロ
ピオニルなど）、アリールカルボニル（例、ベンゾイル
など）、シリル（例、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなど）、アリー
ル−もしくは低級アルキル−オキカルボニル（例、ベン
ジルオキカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルな
ど）、低級アルキルスルホニルもしくはアリールスルホ
ニル（例、メシル、トシルなど）が挙げられる。「水酸
基の保護基」としては、上記アミノ基に対する保護基に
加えて低級アルキル基が挙げられる。

【００２６】「カルボキシル基の保護基」としては、低
級アルキル基、場合によって置換されていてもよいフェ
ニル置換低級アルキル（例、ベンジル、ベンズヒドリ
ル、トリチル、ｐ−ニトロベンジルなど）が挙げられ
る。

【００２７】また、式（Ｉ）において、Ｒ_bが水酸基の
保護基を示す場合の化合物がプロドラッグとなりうる保
護基としては、−ＯＲ_bが、酢酸エステル、プロピオン
酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マ
レイン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マ
ロン酸エステルなどを最終的に形成しうるような、場合
によって水酸基や残りのカルボキシル基が保護されてい
る残基からＲ_bが選ばれる場合を挙げることができる。

【００２８】上記のように、例えば免疫調節作用の異常
または血管新生に随伴する疾患の予防および治療に有効
である式（Ｉ）のイソクマリン−３−イル−酢酸誘導体
は、それ自体新規である式（ＩＩ）の化合物（または、
β−オキソカルボン酸誘導体ともいう）から環化反応を
介してあるいは、式（ＩＩＩ）のホモフタル酸モノエス
テルと式（ＩＶ）のマロン酸誘導体とのワンポット反応
により有利に製造できる。したがって、本発明によれば
式（ＩＩ）の化合物から、あるいは式（ＩＩＩ）のホモ
フタル酸と式（ＩＶ）のマロン酸誘導体とのワンポット
反応を利用する式（Ｉ）の化合物への製造方法が提供さ
れる。

【００２９】式（ＩＩ）の化合物は、それ自体公知の合
成前駆体（または中間体）を利用して製造できるが、本
発明者が開発した典型例を示す以下の合成スキームに従
って、製造するのが好適である。これらの各工程は使用
する保護基、反応体の種類によって、適宜改変して実施
することが望ましい場合のあることも理解されている。

【００３０】

【化３２】

【００３１】上記スキーム中、Ｒ、Ｒ_c、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃
およびＭは上記されているとおりであり、ＴＨＦはテト
ラヒドロフランであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミド
であり、Ｅｔはエチルであり、ｔ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブ
チルである。また、カッコ内に記載している第５工程は
省略できることを意味する（以下、同様）。

【００３２】上記第１工程の代替法として、次の第１′
工程を採用することもできる。

【００３３】

【化３３】

【００３４】例えば、式（ＶＩ）で表される化合物の一
部は、M．Yamaguchi et al.， J．Org．Chem.，55、16
11（1990）、R．N．Hurd et al.， J．Med．Chem.，1
6、543（1973）、W．R．Rough et al.， J．Org．Che
m.，57、6822（1992）、およびF．M．Hauser et al.，
J．Org．Chem.，42、4155（1977）より公知である。例
えば、第１の文献では、３−ハイドロキシグルタル酸エ
チルエステルから出発して、式（ＶＩ）のＲ₁がｔｅｒ
ｔ−ブチルである化合物を、第２の文献では、式（ＶＩ
Ｉ）の化合物の自己縮合、次いで脱炭酸を経て、Ｒ₁が
メチルである化合物を得ている。

【００３５】勿論、本発明に従う上記合成スキームにお
いて、如何なる方法で得られる式（ＶＩ）の化合物を使
用することもできるが、本発明に従えば、式（ＶＩ）の
化合物は、上記合成スキームの第１工程または第１′工
程に従って製造することが好ましい。この工程は、適当
な不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ジメチル
スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、アセトニトリル、
トルエンなど）中、塩基、例えば、水素化ナトリウム、
ナトリウムメトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウ
ム、酸化カルシウムなどの存在下で、式（ＶＩＩ）のア
セトンジカルボン酸エステルと式（ＶＩＩＩ）のジケテ
ンを反応させて、一段で目的の式（ＶＩ）の化合物を得
ることができる。かような式（ＶＩ）の化合物の製造方
法は、従来技術文献未載であり、本発明の一つの主題と
なる。この工程は、通常、アセトンジカルボン酸エステ
ルと塩基との混合物を０〜４０℃において数分ないし数
１０分間撹拌した後、反応混合液を約１０℃以下に冷却
し、ジケテンを加えて同温度でさらに０．５〜５時間撹
拌反応させ、場合によって、２０〜７０℃でさらに反応
させることにより行うことができる。アセトンジカルボ
ン酸エステルとジケテンの使用割合は、１：３〜２：
１、好ましくはほぼ等モル当量とするのがよい。塩基の
使用量は、前者を若干上廻るモル量で使用する。

【００３６】また、第１′工程は、適当な不活性有機溶
媒（例えば、ＴＨＦ、１,４−ジオキサン、ジエチレン
グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジ
エチルエーテル、ジエチレングリコールジブチルエーテ
ル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなど）中、無機塩（例えば、塩化
リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化リチ
ウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリ
ウム、フッ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウ
ム、ヨウ化カリウム、フッ化カリウム、塩化マグネシウ
ムなどのアルカリ金属−もしくはアルカリ土類金属ハロ
ゲン化物；塩化亜鉛、塩化銅などの遷移金属ハロゲン化
物）の存在下で、式（ＶＩＩ）で示されるアセトンジカ
ルボン酸エステルを自己縮合、脱炭酸させることによ
り、一段階で行われる。

【００３７】この工程は、通常、アセトンジカルボン酸
エステルを有機溶媒に溶解し、さらにアルカリ金属塩を
加え、５０〜１５０℃（好ましくは約１３０℃）におい
て、１〜３０時間（好ましくは約３−２３時間）攪拌反
応させることにより行うことができる。但し、溶媒とし
てＴＨＦまたは１,４−ジオキサンを使用するときは還
流条件で反応させる。

【００３８】アセトンジカルボン酸エステルとアルカリ
金属塩の使用割合は、１：０.１〜０.１：１、好ましく
は、１：０.１〜１：１.５とするのがよい。

【００３９】第１工程および第１′工程に示した式（Ｖ
Ｉ）の化合物の製造方法は、本発明者らが調査した範囲
では従来技術文献未載であった。

【００４０】こうして生成する式（ＶＩ）の化合物の反
応混合液からの精製は、酢酸エチル等の有機溶媒により
抽出、必要によりシリカゲル等を用いるクロマトグラフ
ィーにより得ることができる。

【００４１】上記第２工程による式（ＶＩ）の化合物の
水酸基が保護された形態にある式（Ｖ）の化合物も上記
Ｍ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉｅｔａｌ．により一部は公
知である。式（ＶＩ）の化合物の２位水酸基と４位水酸
基はそれぞれ同時にか、または相互に順次エーテル化す
るか、あるいは４位水酸基をエーテル化し、次いで２位
水酸基をエステル化するか、またはエーテル化とエステ
ル化を逆の順に行うこともできる。これらのエーテル化
およびエステル化は、Ｒ_cおよびＲ₂に対応する適当な反
応体を用いてそれ自体公知の方法に従って行うことがで
きる。

【００４２】こうして得られる式（Ｖ）の化合物は、第
３工程によりそのホモフタル酸ジエステルが部分加水分
解反応に付され、酢酸残基（アルキルカルボン酸エステ
ル基）が遊離カルボキシル基に加水分解された式（ＩＩ
Ｉ）のハーフエステル（またはホモフタル酸モノエステ
ル）に転化される。式（Ｖ）の化合物における２つのＲ
₁が同一の基の場合であっても、上記の部分加水分解は
効率よく起こるが、アルキルカルボン酸エステル基がア
リールカルボン酸エステル基より、加水分解の容易な基
となるように、それぞれのＲ₁を選ぶこともできる。こ
れらの組み合わせは、例えば、前者のＲ₁がメチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、後者の
Ｒ₁がベンジル基である場合等を挙げることができる。
この加水分解反応条件は、選ばれるＲ₁の種類により左
右されるが、通常、塩基（例、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｂａ
（ＯＨ）₂、ＬｉＯＨ）の存在下の水性溶液で行うのが
よい。

【００４３】こうして生成する式（Ｖ）のハーフエステ
ルは、上記のような有機溶媒抽出、必要によりカラムク
ロマトグラフィーを用いて精製できる。式（Ｖ）のハー
フエステル（またはホモフタル酸モノエステル）も従来
技術文献未載であり、本発明の一つの主題となる。

【００４４】第４工程では、不活性有機溶媒中で、上記
ホモフタル酸モノエステルと式（ＩＶ）のマロン酸誘導
体とを反応させる。溶媒は、本反応に悪影響を及ぼさな
いものであれば、いずれも用いることができるが、通
常、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサン、アセトニトリルなど
を用いるのが好ましい。塩基（例、トリエチルアミン、
ジイソプロピルアミン、ピリジン、ルチジンなど）およ
び添加物（例、ＭｇＣｌ ₂、ＭｇＢｒ₂、Ｍｇ、ＭｇＯな
ど）の存在下の溶媒中、０〜４０℃、都合よくは、室温
（通常２０〜３０℃）下で式（ＩＶ）のマロン酸モノエ
ステル塩（式（ＩＶ）のＭは、アルカリ金属、例えば、
カリウム、ナトリウム、またはアルカリ土類金属、例え
ばカルシウム、マグネシウムなどである）を０.５〜５
時間撹拌して、反応液を調製する。別に、式（ＩＩＩ）
の化合物を、好ましくは上記反応液を調製するのに使用
した溶媒中、縮合剤（例、カルボニルジイミダゾールな
ど）の共存下で、０〜４０℃、都合よくは室温下で０.
５〜５時間撹拌して、もう一つの反応液を調製する。こ
うして調製した両反応液を０〜４０℃において混合し、
その後必要により加温して撹拌する。撹拌時間は、薄層
クロマトグラム上で出願原料の消失程度および／または
新たに生じる生成物の種類もしくは程度を追跡して決定
することができるが、通常、室温下の撹拌では約４〜２
０時間である。こうして生成した式（ＩＩ）の化合物の
反応混合液からの精製は、適当な有機溶媒による抽出、
必要に有機相の水洗、溶媒の留去によって行うことがで
きる。こうして得られる式（ＩＩ）の化合物は、従来技
術文献未載の化合物であり、本発明の一つの主題とな
る。

【００４５】原料として使用する式（ＩＶ）の化合物
は、殆ど文献公知の化合物であるが、新規化合物も、公
知化合物と同様にまたは公知化合物から製造することが
できる。

【００４６】上記増炭反応では、式（ＩＩＩ）の化合物
と式（ＩＶ）の化合物は、１：１モル当量〜１：４モル
当量の割合で使用する。これらの化合物の反応液中の濃
度は、小実験を行うことにより、最適濃度を設定でき
る。

【００４７】第５工程では、式（ＩＩ）の化合物が環化
反応に付される。この環化反応は、適当な不活性有機溶
媒（例、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメトキエタン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、トルエンなど）中、塩基（例、ア
ミン類、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、ピリジン、ルチジン、あるいはアルカリ金属アルコ
ラート、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウム、ナト
リウムメトキシド、または水素化ナトリウム）の存在下
で、０〜４０℃、都合よくは室温下で反応液を撹拌する
ことにより行うことができる。この反応により、上記環
化とともにＲ₂およびＲ₃の脱離が起こる場合がある。こ
うして式（Ｉ−１）または（Ｉ）′の化合物を得ること
ができる。

【００４８】別法として、上記式（ＩＶ）の化合物の調
製液と式（ＩＩＩ）の化合物の調製液との混合物を、上
記の温度条件下で一定時間撹拌した後、さらに温度を加
温することによって、ワンポットで式（Ｉ−１）または
式（Ｉ）′の化合物を生成することもできる。この操作
法では、反応中間体として式（ＩＩ）の化合物を経由し
て反応が進行するものと推測されるが、本発明はこのよ
うな推測によって限定されるものでない。上記一定時間
は、反応液のアリコートを経時的に薄層クロマトグラフ
ィーを分析し、中間体（ＩＩ）の消失の程度によって決
定する。消失の程度は、ほぼ５０％を超える中間体（Ｉ
Ｉ）が消失するか、好ましくはほぼ８０％以上の中間体
（ＩＩ）の消失を待って、反応液を加温する。加温する
温度は、使用している溶媒の沸点まで利用できる。

【００４９】なお、このワンポット反応では、塩基とし
て、有機アミン類、例えば、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルアミンなどを使用するのが好都合である。生成
する式（Ｉ−１）または（Ｉ）′の化合物の追跡は、上
記のような薄層クロマトグラフィーによるのが便利であ
る。

【００５０】こうして生成した式（Ｉ−１）または
（Ｉ）′の化合物を、必要により、各保護基を加水分解
して、ことに、Ｒ₂およびＲ₃が選択的に脱離した化合物
とすることができる。かような加水分解反応は、それ自
体公知の方法によって行うことができる。

【００５１】特に、式（Ｉ−１）のＲ₂が低級アルキル
（Ｒ_2-1）基である場合（式（Ｉ−１）’、Ｒ_c基を残存
させたまま、Ｒ_2-1基のみを選択的に脱離することは比
較的困難であるが、次のような方法に従うことができ
る。すなわち、かような脱離方法の典型的なものとして
は、"Protective Groups in Organic Chemistry", John
Wiley and Sons, 1991に記載されているような、例え
ば、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム等を用いる方法
や、比較的近年報告された、Anthony G. et al., Chem.
Commun., 809(1998)に記載されているヨウ化マグネシウ
ムを用いる方法が挙げられる。

【００５２】しかし、前者の方法は反応がドラスティッ
クなため若干のＲ_cの脱離を伴うことや、他の部分に悪
影響を及ぼす場合がある。他方、後者は良好な選択性に
て、Ｒ_2-1基を脱離できるが、用いるヨウ化マグネシウ
ムが高価であり、大量製造には適していない。そのた
め、より安価に実施できる方法が望まれていた。

【００５３】本発明者らは、式（Ｉ−１）’の化合物
を、ヨウ化アルカリ金属塩（例えば、ヨウ化カリウム、
ヨウ化ナトリウム、ヨウ化リチウムなど）およびハロゲ
ン化マグネシウム（例えば、フッ化マグネシウム、塩化
マグネシウム、臭化マグネシウム、好ましくは塩化マグ
ネシウム）を含む適当な不活性な溶媒（例えば、ＴＨ
Ｆ、ジオキサン、アセトニトリル、トルエンなど）中
で、２０〜１００℃、好ましくは６０〜８０℃において
反応させることにより、８位の脱保護反応が定量的に進
行することを見出した。そして、引き続き、それ自体公
知の加水分解反応により、保護基Ｒ₃を脱離させること
により、式（Ｉ）’の化合物を得ることができる。した
がって、本発明によれば、式（Ｉ−１）’の化合物のＲ
_2-1基を選択的に脱離する工程を含む、式（Ｉ）または
式（Ｉ）’の化合物の製造方法が提供される。この方法
において、ヨウ化アルカリ金属塩とハロゲン化マグネシ
ウムはモル比で、約１：２〜２：１の範囲内で使用する
のが好ましいが、これに限定されない。また。式（Ｉ−
１）’の化合物に対するハロゲン化マグネシウムの使用
割合は、モル当量で、０.１〜３倍であることができ
る。

【００５４】こうして得られる、式（Ｉ）の化合物に
は、ＷＯ９７／４８６９３に記載された２−（８−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−１−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾ
ピラン−３−イル）プロピオン酸およびその他の新規化
合物が包含されるが、新規化合物も該プロピオン酸と同
等または類似する生物学的活性を有し、免疫調節作用の
異常または血管新生に随伴する疾患の予防または治療に
おいて効能を有する。そして、該疾患の予防または治療
に用いるための製剤も、該プロピオン酸と同様に調製で
きる。

【００５５】

【実施例】以下、具体的な製造例を挙げ、本発明をさら
に具体的に説明する。製造例１：下記式で表される化合物６の製造

【００５６】

【化３４】

【００５７】６ａの合成（Ｒ₁＝Ｅｔの場合）アセトンジカルボン酸ジエチル（１０．０ｇ、４９．４
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２００ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナ
トリウム（６０％オイル）（２．３８ｇ、５９．３ｍｍ
ｏｌ）を加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。

【００５８】反応混合液を氷冷し、ジケテン（４．５ｍ
ｌ、５９．３ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時間
撹拌し室温で終夜反応した。

【００５９】反応混合液を水１００ｍｌでクエンチし、
１ｍｏｌ／ｌＨＣｌでｐＨ２にした後酢酸エチル４０
０ｍｌ、２５０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイル
状残留物が得られた。残留物は、メタノール：ヘキサ
ン：水（１５０ｍｌ：１５０ｍｌ：１５ｍｌ）にて分配
し、メタノール層を濃縮乾固した。得られる残留物を酢
酸エチル３００ｍｌに溶解し、酢酸エチル層を順次５％
ＮａＨＣＯ₃水溶液３００ｍｌ、飽和食塩水３００ｍ
ｌ、０．１ｍｏｌ／ｌＨＣｌ３００ｍｌ、飽和食塩水
３００ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。酢酸エチル層を濃縮乾固し、得られた残留物をシリ
カゲルカラム（４００ｍｌ、トルエン；２ｌ、トルエン
−酢酸エチル＝１０：１；２．７ｌ）により精製すると
目的物が２．６ｇ（収率１９．６％）で得られた。物理化学的性状外観：白色固体Ｒｆ値：０．４４（ＴＬＣ：ＭｅｒｃｋＡｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２６８（Ｍ＋）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)：δ:1.27(3H, t, J=7.3
Hz, CH₃)、 1.37(3H, t,J=7.3Hz, CH₃)、 3.85(2H, s, CH
₂)、 4.17(2H, q, J=7.3Hz, CH₂)、 4.35(2H, q,J=7.3Hz,
CH₂)、 5.93(1H, s, OH)、 6.19(1H, d, J=2.6Hz, CH)、
6.32(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 11.72(1H, s, OH) ６ｂの合成（Ｒ₁＝Ｍｅの場合）アセトンジカルボン酸ジメチル（１．０ｇ、５．７４ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ１０ｍｌ溶液に氷冷下、水素化ナトリ
ウム（６０％オイル）（０．２７６ｇ、６．８９ｍｍｏ
ｌ）を加え同温度で３０分、室温で３０分撹拌した。

【００６０】反応混合液を氷冷し、ジケテン（０．４４
ｍｌ、５．７４ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で２時
間撹拌し室温で終夜反応した。

【００６１】反応混合液を水２０ｍｌでクエンチし、１
ｍｏｌ／ｌＨＣｌでｐＨ１〜２にした後酢酸エチル５
０ｍｌで２回抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、濃縮乾固するとオイル状残留物が得
られた。残留物は、メタノール：ヘキサン：水（３０ｍ
ｌ：３０ｍｌ：３ｍｌ）にて分配し、メタノール層を濃
縮乾固した。得られる残留物を酢酸エチル５０ｍｌに溶
解し、酢酸エチル層を順次５％ＮａＨＣＯ₃水溶液５０
ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌ、０．１ｍｏｌ／ｌＨＣｌ５
０ｍｌ、飽和食塩水５０ｍｌで洗浄した後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を除去した後、クロロホルムー
ヘキサンより結晶化すると目的物が０．４４４ｇ（収率
３２．０％）得られた。物理化学的性状外観：白色固体Ｒｆ値：０．３８（ＴＬＣ：ＭｅｒｃｋＡｒｔ．５７
１５トルエン−酢酸エチル＝２：１）ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)：δ:3.71(3H, s, C
H₃)、3.82(2H, s, CH₂)、3.86(3H, s, CH₃)、 5.97(1H,
s, OH)、 6.21(1H, d, J=2.6Hz, CH)、 6.33(1H, d, J=2.
6Hz, CH)、 11.57(1H, s, OH)製造例２：下記式で表される化合物ＶＩｂの製造

【００６２】

【化３５】

【００６３】アセトンジカルボン酸ジメチル１０．０ｇ
（５７．４ｍｍｏｌ）をジエチレングリコールジメチル
エーテル（ジグライム）５０ｍｌに溶解し、塩化リチウ
ム９.７ｇ（２２８ｍｍｏｌ、４ｅｑ．）を加え、１３
０℃で２３時間攪拌した。反応混合液を室温に戻し、水
５０ｍｌを加えた後、２ｍｏｌ／１ＨＣｌ１７.５
ｍｌを加え、酸性とした。これに酢酸エチル１００ｍｌ
を加えて抽出し、水５０ｍｌ、５％重曹水５０ｍｌで各
２回、さらに水５０ｍｌで洗浄した。得られた酢酸エチ
ル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濃縮した。
濃縮液に酢酸エチル１０ｍｌを加え、ヘキサンを滴下し
終夜攪拌した。これを濾取し、ヘキサン５０ｍｌで洗浄
すると、目的物が１.５６ｇ（６.４９ｍｍｏｌ、収率２
２.８％）得られた。物理化学的性状外観：白色固体ＦＡＢマススペクトル：ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋）¹ Ｈ−ＮＭＲスペクトル(CDCl₃)：δ 11.57(1H, s, OH)、
6.33(1H, d, J=2.6Hz,CH)、 6.21(1H, d, J=2.6Hz, C
H)、 5.97(1H, s, OH)、 3.86(3H, s, CH₃)、 3.82(2H, s,
CH₂)、 3.71(3H, s, CH₃)製造例３：下記式で表される化合物５の製造

【００６４】

【化３６】

【００６５】５ａの合成窒素下室温でジヒドロキシ体６ａ１．３１ｇ（４．８
９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍ
ｌに溶解し、０℃に冷却した。これに炭酸カリウム２．
０２ｇ（１４．７ｍｍｏｌ、３．０当量）、ヨウ化メチ
ル１．３３ｍｌ（１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加
え、０℃で２時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
た後、得られた残渣をシリカゲルカラム（トルエン−酢
酸エチル＝１０：１）にて精製したところ目的物５ａが
１．１５ｇ（収率７９．６％）得られた。化合物５ａ（ジメトキシ体）：淡黄色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.41(2H, s, 芳香族)、δ4.34(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂
CH ₂CH₃)、δ4.14(2H, q,J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、δ3.81
(3H, s, -OMe)、δ3.80(3H, s, -OMe)、δ3.66(2H, s,
-CH₂-)、δ1.35(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃)、
δ1.25(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃) ５ｂの合成窒素下室温でジヒドロキシ体６ａ３．５７ｇ（１３．
３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３０．０ｍｌに溶解し０℃に冷却
した。これに炭酸カリウム３．６７ｇ（２６．５９ｍｍ
ｏｌ、２．０当量）、ヨウ化メチル２．５０ｍｌ（４
０．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、室温で１時間撹
拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後得られた残
渣をシリカゲルカラム（シリカゲル；１４０ｍｌ、ヘキ
サン−酢酸エチル＝９：１）にて精製すると目的物５ａ
が２．４９ｇ（収率６６．４％）得られた。また、ジメ
トキシ体５ｂが０．４９ｇ（収率１２．４％）得られ
た。化合物５ｂ（モノ−MeO-）：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ11.80(1H, s, -OH)、δ6.43(1H, d, J=2.9Hz, 芳香
族)、δ6.29(1H, d, J=2.9Hz, 芳香族)、δ4.35(2H, q,
J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、δ4.15(2H, q, J=7.0Hz,-CO₂C
H ₂CH₃)、δ3.86(2H, s, -CH₂-)、δ3.81(3H, s, -OM
e)、δ1.37(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO₂CH₂CH₃ )、δ1.
25(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO₂CH₂CH₃ ) FAB-MS(NBA) : m/z 283(M+H)製造例４：下記式で表される化合物４の製造

【００６６】

【化３７】

【００６７】４ａの合成窒素下室温でジメトキシ体５ａ１．１４ｇ（３．８５
ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌとアセトニトリル５ｍｌ
の混合液に溶解し、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水
溶液５ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣ上原
料の消失を確認し、反応液を１ｍｏｌ／ｌの塩にあけ、
水層のｐＨを２とし、酢酸エチルで３回抽出した。有機
層を合わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去した後、室温に静置すると
目的物４ａの結晶が析出した。結晶をろ過して、ヘキサ
ンで洗浄した。ろ液にメタノール、クロロホルム、ヘキ
サンを加え、冷凍庫に終夜静置するとさらに目的物４ａ
の結晶が析出した。結晶をろ過してヘキサンで洗浄した
後、得られた結晶を合せると、目的物４ａを０．９６ｇ
（収率９３．９％）得られた。化合物４ａ：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.48(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.42(1H, d, J=2.
2Hz, 芳香族)、δ4.41(2H, q, J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、
δ3.82(6H, s, -OMe)、 δ3.65(2H, s, -CH₂-)、δ1.38(3
H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO₂CH₂CH₃ ) FAB-MS(NBA) : m/z 269(M+H) ４ｂの合成窒素下０℃で化合物５ｂ１．０６ｇ（３．７６ｍｍｏ
ｌ）をアセトニトリル１０．０ｍｌに溶解し、１ｍｏｌ
／ｌの水酸化ナトリウム水溶液を加え、０℃で３０分、
室温で１．５時間撹拌したところ、反応液は２層となっ
た。ＴＬＣ上で原料の残存が確認されたのでメタノール
２．０ｍｌを加えて反応液を１層とし、さらに室温で２
時間撹拌した。ＴＬＣ上で原料の消失を確認し、反応液
を１ｍｏｌ／ｌの塩酸にあけ、水層のｐＨを２とし、酢
酸エチルで４回抽出した（４０ｍｌ×４）。有機層を合
わせて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣にｎ−ヘキサン
４０ｍｌを加えて結晶を析出させた。結晶を吸引ろ過し
て、目的物４ｂを０．８１７ｇ（収率８５．６％）得
た。化合物４ｂ：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ11.80(1H, s, -OH)、δ6.44(1H, d, J=2.9Hz, 芳香
族)、δ6.30(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ4.36(2H, q,
J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、 δ3.90(2H, s)、 δ1.37(3H, d
d, J=7.0, 7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA, pos.) : m/z 255(M+H) (NBA, neg.) : m/z 253(M-H)製造例５：下記式で表される化合物３の製造

【００６８】

【化３８】

【００６９】３ａ：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｅ
ｔ、Ｒ₄＝Ｍｅの合成窒素下室温で、メチルマロン酸エチルカリウム塩７２．
０ｍｇ（０．３９３ｍｍｏｌ、２．１当量）をＴＨＦ
１．０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５２．０μｌ
（０．３７４ｍｍｏｌ、２．０当量）、無水塩化マグネ
シウム４５．０ｍｇ（０．４６８ｍｍｏｌ、２．５当
量）を加え、室温で４時間撹拌した。これを反応液Ａと
する。窒素下室温で、ジメトキシ体４ａ５０．０ｍ
ｇ（０．１８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．７ｍｌに溶解
し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）３３．０ｍｇ
（０．２０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、室温で
１．５時間撹拌した。これを反応液Ｂとする。

【００７０】反応液Ａを０℃に冷却し、反応液Ｂを滴下
（ＴＨＦ０．３ｍｌ追加）し、室温で１８時間撹拌した
ところ反応液は白色懸濁となり、ＴＬＣ上原料が消失し
た。反応液を酢酸エチル希釈（１０．０ｍｌ）し、冷
０．５ｍｏｌ／ｌＨＣｌ水溶液（１０．０ｍｌ）にあ
け有機層を分取した。水層を酢酸エチル抽出（１０．０
ｍｌ×３）後、有機層をあわせ、飽和重曹水（１０．０
ｍｌ）、飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で順次洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去したとこ
ろ、目的物を３８．３ｍｇ（収率５６．３％）得た。化合物３ａ：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.48(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.32(1H, d, J=2.
2Hz, 芳香族)、δ4.32(22H, d, J=7.3Hz, -CO₂ CH₂ CH₃)、
δ4.18(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂ CH ₂CH₃)、 δ3.91(1H, d,
J=15.4Hz, -CH₂-)、 δ3.87(1H, d, J=15.4Hz, -CH₂-)、
δ3.81(3H, s, -OMe)、 δ3.80(3H, s, -OMe)、 δ3.67
(1H, q, J=7.0Hz, -CH(CH₃)-)、 δ1.34(3H, dd, J=7.
3, 7.3Hz, -CO₂CH₂CH ₃)、 δ1.32(3H, d, J=7.3Hz, -CH
(CH₃ ))、 δ1.27(3H, dd, J=7.3, 7.3Hz, -CO₂CH₂ CH₃ ) FAB-MS(NBA) : m/z 353（M+H）化合物３ｂ：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｅｔ、Ｒ₄＝Ｍ
ｅの合成窒素下室温で、マロン酸エチルカリウム塩１０９．０ｍ
ｇ（０．５９１ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ１．
０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８２．０μｌ（０．
５９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、無水塩化マグネシウム
６７．０ｍｇ（０．６９０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加
え、室温で３時間撹拌した。これを反応液Ａとする。

【００７１】窒素下室温で、化合物４ｂ５０．０ｍｇ
（０．１９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ０．７ｍｌに溶解し、
ＣＤＩ７３．５ｍｇ（０．４５３ｍｍｏｌ、２．３当
量）を加え、室温で１．５時間撹拌した。これを反応液
Ｂとする。

【００７２】反応液Ａを０℃に冷却し、反応液Ｂを滴下
（ＴＨＦ０．３ｍｌ追加）し、室温で１７時間、７０℃
で１３時間撹拌したところ反応液は淡黄白色懸濁となっ
た。反応液を酢酸エチルで希釈（１０．０ｍｌ）し、
０．５ｍｏｌ／ｌの塩酸（１０．０ｍｌ）にあけ有機層
を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出した（１０．
０ｍｌ×３）後、有機層をあわせ、飽和重曹水（１０．
０ｍｌ）、飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で順次洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去したとこ
ろ、残渣４０．９ｍｇを得た。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：２）にて精製したところ目的物３
ｂが１８．０ｍｇ（収率２８．２％）得られた。３ｂ：白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ11.04(1H, s, -OH)、δ6.49(1H, d, J=2.2Hz, 芳香
族)、δ6.37(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ4.20(4H, q,
J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、δ3.87(3H, s, -OMe)、δ3.81
(2H, s, -CH₂-)、δ3.59(1H, q, J=7.2Hz, -CH(CH₃)
-)、δ1.54(3H, d, J=7.2Hz, -CH(CH ₃)-)、δ1.27(6H,
t, J=7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA) : m/z 339(M+H) 化合物３ｃ：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｅｔ、Ｒ₄＝
Ｈの合成窒素下室温で、マロン酸エチルカリウム塩６６８．０ｍ
ｇ（３．９３ｍｍｏｌ、２．１当量）をＴＨＦ５．０ｍ
ｌに溶解し、０℃に冷却した。トリエチルアミン５７
０．０μｌ（３．７４ｍｍｏｌ、２．０当量）、塩水塩
化マグネシウム４４５．０ｍｇ（４．６８ｍｍｏｌ、
２．５当量）を加え、室温で３．５時間撹拌した。ここ
で溶液の撹拌が困難であったためＴＨＦ２．０ｍｌを追
加した。これを反応液Ａとする。

【００７３】窒素下０℃で、化合物４ａ５００．０ｍ
ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、
ＣＤＩ３３３．０ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ、１．１当
量）を加え、室温で１時間撹拌した。これを反応液Ｂと
する。

【００７４】反応液Ａを０℃に冷却し、反応液Ｂを滴下
（ＴＨＦ３．０ｍｌ追加）し、室温で４．５時間撹拌
したところ反応液は白色懸濁となり、ＴＬＣ上原料が消
失した。反応液を酢酸エチル希釈（４０．０ｍｌ）し、
冷０．５ＮＨＣｌ水溶液（４０．０ｍｌ）にあけ有機
層を分取した。水層を酢酸エチルで３回抽出した（３
０．０ｍｌ×３）後、有機層をあわせ、飽和重曹水（１
０．０ｍｌ）、飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した
ところ、目的物を６１３．８ｍｇ（収率９７．３％）得
た。化合物３ｃ：無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.42(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.33(1H, d, J=2.
2Hz, 芳香族)、δ4.33(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、
δ4.18(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、 δ3.82(3H, s,
-OMe)、 δ3.81(3H, s, -OMe)、δ3.80(2H, s, -CH₂-)、
δ3.49(2H, s, -CH₂-)、δ1.34(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz,
-CO₂CH₂CH₃ )、δ1.27(3H, dd, J=7.0, 7.0Hz, -CO₂CH₂
CH₃ ) FAB-MS(NBA) : m/z 338[M+] ３ｄ：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝Ｅｔ、Ｒ₄＝Ｈの合成窒素下室温で、マロン酸エチルカリウム塩１００５．０
ｍｇ（５．９１ｍｍｏｌ、３．０当量）をＴＨＦ７．０
ｍｌに溶解し、トリエチルアミン８２３．０μｌ（５．
９１ｍｍｏｌ、３．０当量）、無水塩化マグネシウム６
５６．０ｍｇ（６．９０ｍｍｏｌ、３．５当量）を加
え、室温で３時間撹拌した。これを反応液Ａとする。

【００７５】窒素下室温で、化合物４ｂ５００．０ｍ
ｇ（１．９７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５．０ｍｌに溶解し、
ＣＤＩ６７０．０ｍｇ（４．１３ｍｍｏｌ、２．１当
量）を加え、室温で１時間撹拌した。これを反応液Ｂと
する。

【００７６】反応液Ａを０℃に冷却し、反応液Ｂを滴下
（ＴＨＦ３．０ｍｌ追加）し、室温で４８時間撹拌した
ところ反応液は淡黄白色懸濁となった。反応液を酢酸エ
チル希釈（４０．０ｍｌ）し、０．５ｍｏｌ／ｌＨＣ
ｌ水溶液（３０．０ｍｌ）にあけ有機層を分取した。水
層を酢酸エチルで３回抽出した（３０．０ｍｌ×３）
後、有機層をあわせ、飽和重曹水（１０．０ｍｌ）、飽
和食塩水（１０．０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去したところ、残渣７９
１ｍｇを得た。残渣をシリカゲルカラム（シリカゲル１
５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１→１：
１）にて精製したところ目的物３ｄが１９６．１ｍｇ
（収率３０．７％）得られた。３ｄ：白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ11.72(1H, s, -OH)、δ6.44(1H, d, J=2.9Hz, 芳香
族)、δ6.27(1H, d, J=2.9Hz, 芳香族)、δ4.38(2H, q,
J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、δ4.19(2H, q, J=7.3Hz,-CO₂C
H ₂CH₃)、δ4.02(2H, s, -CH₂-)、δ3.82(3H, s, -OM
e)、δ3.44(2H, s, -CH₂-)、δ1.36(3H, t, J=7.3Hz, -
CO₂CH₂CH ₃)、 δ1.27(3H, t, J=7.3Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA) : m/z 325(M+H) ３ｅ：Ｒ₁＝Ｅｔ、Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝ｐＮＢ、Ｒ₄＝Ｈの
合成窒素下０℃で、化合物４ａ５０．０ｍｇ（０．１８７
ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１．０ｍｌに溶解し、ＣＤＩ３
３．０ｍｇ（０．２０５ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加
え、室温で１時間撹拌した。これを反応液Ａとする。

【００７７】窒素下室温で、ｐ−ニトロベンジルマロネ
ートマグネシウム塩二水和物１８１．０ｍｇ（０．３３
７ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）をＤＭＦに溶解した後、溶媒
を減圧留去（３０−４０℃、２−１０ｍｍＨｇ）し、無
水物とした。これをＴＨＦ１．０ｍｌに溶解し、０℃に
冷却した反応液Ａに滴下、室温で１６時間撹拌したとこ
ろ反応液は白色懸濁となり、ＴＬＣ上で原料が消失し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、冷０．５Ｍ塩酸、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣を得た。残渣をＰ
ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１、×２）で精製
したところ、目的物３ｅが３８．４ｍｇ（収率４６．３
％）得られた。３ｅ：無色針状晶¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ8.21(1H, d, J=8.1Hz, m-pNB)、δ7.52(1H, d, J=8.8
Hz, o-pNB)、δ6.42(1H,d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.31
(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ5.25(2H, s, -CO₂CH ₂-pN
B)、δ4.31(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、δ3.82(3H,
s, -OMe)、δ3.80(3H, s, -OMe)、δ3.78(2H, s, -CH₂
-)、δ3.61(2H, s, -CH₂-)、δ1.32(3H, dd, J=7.0, 7.
0Hz, -CO₂CH₂CH₃ ) FAB-MS(NBA) : m/z 446(M+H)製造例６：下記式で表される化合物２の製造

【００７８】

【化３９】

【００７９】２ａ：Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｅｔ、Ｒ₄＝Ｍｅ
の合成窒素下室温で、原料３ａ３００．０ｍｇ（０．８５ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ１０．０ｍｌに溶解し、ｔｅｒｔ−ブ
トキシカリウム１２０．０ｍｇ（１．０２ｍｍｏｌ、
１．２当量）を加え、室温で１．５時間撹拌したところ
ＴＬＣ上で原料が消失した。反応液を酢酸エチルで希釈
（５０．０ｍｌ）し、０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸（３０．
０ｍｌ）にあけ有機層を分取した。水層を酢酸エチルで
３回抽出した（５０．０ｍｌ×３）後、有機層をあわ
せ、飽和食塩水（３０．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去したところ、残渣２
８６．０ｍｇが得られた。残渣をシリカゲルカラム（シ
リカゲル１５ｇ、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて
精製したところ目的物２ａが１７１．４ｍｇ（収率６
５．７％）得られた。化合物２ａ：淡黄色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.46(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.38(1H, d, J=2.
2Hz, 芳香族)、δ6.25(1H, s, オレフィン)、 δ4.19(2
H, q, J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、 δ3.96(3H, s, -OMe)、
δ3.89(3H, s, -OMe)、 δ3.57(1H, q, J=7.3Hz, -CH(C
H₃)-)、 δ1.53(3H,d, J=7.3Hz, -CH(CH ₃)-)、 δ1.26(3
H, t, J=7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA) : m/z 307(M+H) ２ｂ：Ｒ₂＝Ｍｅ、Ｒ₃＝Ｅｔ、Ｒ₄＝Ｈの合成窒素下室温で、原料３ｃ５０．０ｍｇ（０．１４８ｍ
ｍｏｌ）をトルエン１．０ｍｌに溶解し、水素化ナトリ
ウム（６０％オイル）６．０ｍｇ（０．１５０ｍｍｏ
ｌ、１．０当量）、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム１．４
ｍｇ（０．０１５ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、室温
で３０分、８０℃で３時間撹拌した。ＴＬＣ上に原料が
残っていたため、室温下水素化ナトリウム（６０％オイ
ル）９．０ｍｇ（０．２２５ｍｍｏｌ、１．５当量）を
追加し、さらに８０℃で１４時間撹拌した。反応液を酢
酸エチル希釈（２０．０ｍｌ）し、０．１ｍｏｌ／ｌ
ＨＣｌ水溶液（２０．０ｍｌ）にあけ有機層を分取し
た。水層を酢酸エチルで３回抽出した（３０．０ｍｌ×
３）後、有機層をあわせ飽和重曹水（１０．０ｍｌ）、
飽和食塩水（１０．０ｍｌ）で順次洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した後、溶媒を留去したところ、残渣４
８．５ｍｇが得られた。残渣をＰＴＬＣ（ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）で精製したところ、目的物２ｂが
１．５ｍｇ（収率３．５％）得られた。化合物２ｂ：白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ6.47(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.36(1H, d, J=2.
2Hz, 芳香族)、δ6.30(1H, s, オレフィン)、 δ4.20(2
H, q, J=7.3Hz, -CO₂CH ₂CH₃)、 δ3.97(3H, s, -OMe)、
δ3.96(3H, s, -OMe)、δ3.50(2H, s, -CH₂-)、δ1.28
(3H, t, J=7.3Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA) : m/z 293(M+H)製造例７：ワンポット反応による化合物２ａの製造

【００８０】

【化４０】

【００８１】マロン酸エチルカリウム塩（１２．２ｇ、
６６ｍｍｏｌ）に脱水アセトニトリル１３５ｍｌを加
え、次いでトリエチルアミン（８．８ｍｌ、６３ｍｍｏ
ｌ）と塩化マグネシウム（７．５ｇ、７９ｍｍｏｌ）を
加えた。１時間後、別のフラスコで化合物４ｃ（８．０
ｇ、３１ｍｍｏｌ）を脱水アセトニトリル１３５ｍｌに
溶解し、１，１′−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾー
ル（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２．５
時間撹拌後、この溶液を先の溶液に滴下した。室温で１
６．５時間撹拌した後、還流下で１時間撹拌した。室温
下で放冷、次いで氷冷し、０．５Ｍ−塩酸水溶液２００
ｍｌを加えた。この溶液を減圧濃縮しアセトニトリルを
留去した後、酢酸エチル１６０ｍｌで抽出した。酢酸エ
チル層を精製水５０ｍｌ、５％塩化ナトリウム水溶液５
０ｍｌで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過
減圧濃縮後、酢酸エチル８ｍｌとエタノール１６ｍｌを
加え２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、製造例５
で得られた化合物２ａと同一の¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル
を示す目的物化合物２ａの６．９９ｇ（７２．２％）を
得た。製造例８：下記式で表される化合物１の製造

【００８２】

【化４１】

【００８３】（Ｉ−１）窒素下０℃で、原料２ａ３
０．０ｍｇ（０．０９８ｍｍｏｌ）をＣＨ₂Ｃｌ₂１．０
ｍｌに溶解し、三臭化ホウ素（１ｍｏｌ／ｌＣＨ₂Ｃ
ｌ₂中）１９６．０μｌ（０．１９６ｍｍｏｌ、２．０
当量）を加え、０℃で１．５時間、室温で１時間撹拌し
たところＴＬＣ上で原料が消失した。反応液をＣＨＣｌ
₃希釈（２０．０ｍｌ）し、水（１０．０ｍｌ）にあけ
有機層を分取した。水層をクロロホルムで３回抽出した
（１５．０ｍｌ×３）後、有機層をあわせ、飽和食塩水
（１０．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、溶媒を留去したところ、目的物（８−ＯＨ体）
を２４．８ｍｇ（収率８６．６％）得た．（２）別法化合物２ａ（２．４５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、塩化マグ
ネシウム（１．５２ｇ、１６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウ
ム（２．６２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ４０ｍｌ
に懸濁させたのち、還流した。３時間還流した後室温化
で空冷した。酢酸エチル１００ｍｌを反応溶液に加え、
次いでこの溶液を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗
浄した。引き続き、精製水、１ｍｏｌ／１の塩酸、飽和
食塩水で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで
乾燥させた後、ろ過濃縮すると、化合物２ａのＲ₂のメ
チル基が脱離した目的物［化合物８−ＯＨ体（Ｒ₃＝Ｅ
ｔ）］２．３３ｇ（quant.）を得た。化合物８−ＯＨ体（Ｒ₃＝Ｅｔ）：白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ11.03(1H, s, -OH)、δ6.46(1H, d, J=2.2Hz, 芳香
族)、δ6.38(1H, d, J=2.2Hz, 芳香族)、δ6.34(1H, s,
オレフィン)、δ4.20(2H, q, J=7.0Hz, -CO₂CH ₂CH ₃)、
δ3.87(3H, s, -OMe)、δ3.59(1H, q, J=7.3Hz, -CH(CH
₃)-)、δ1.54(3H, d, J=7.3Hz, -CH(CH ₃)-)、δ1.27(3
H, t, J=7.0Hz, -CO₂CH₂CH ₃) FAB-MS(NBA) : m/z 293(M+H) 窒素下０℃で、上記で得られる８−ＯＨ体２４．０ｍｇ
（０．０８２ｍｍｏｌ）をメタノール１．０ｍｌに溶解
し、１ｍｏｌ／ｌの水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌ
を加え、室温で１．５時間撹拌したところＴＬＣ上で原
料が消失した。反応液を酢酸エチルで希釈（１５．０ｍ
ｌ）し、１ｍｏｌ／ｌの塩酸（１０．０ｍｌ）にあけ、
ｐＨを２として、有機層を分取した。水層を酢酸エチル
で３回抽出した（１０．０ｍｌ×３）後、有機層をあわ
せ、飽和食塩水（５．０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去したところ、化合物１
が２２．１ｍｇ（ｑｕａｎｔ.）得られた。化合物１：白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ(400MHz, CDCl₃) δ10.99(1H, s, -OH)、δ6.50(1H, d, J=2.3Hz, 芳香
族)、δ6.38(1H, 重複芳香族)、δ6.38(1H, s, オレフ
ィン)、δ3.87(3H, s, -OMe)、δ3.64(1H, q, J=7.3Hz,
-CH(CH₃)-)、δ1.57(3H, d, J=7.3Hz, -CH(CH ₃)-

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者黒田麻子神奈川県川崎市川崎区大師駅前２−10−１ −502 (72)発明者中島崇神奈川県藤沢市鵠沼神明２−９−２Ｎ 204 (72)発明者一色邦夫神奈川県座間市南栗原２−２−17 (72)発明者竹内富雄東京都品川区東五反田５−１−11ニューフジマンション701 Ｆターム(参考） 4C062 GG03 GG07 GG08 4H006 AA01 AB84 AC22 BJ50 BP30 BR10 BS30 KA31

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式(Ｉ）【化１】（上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒ_aは水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒ_bは水素原子または水酸基の
保護基を示し、そしてＲ_cは未置換もしくは置換低級ア
ルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体の製造方法であって、式（ＩＩ）【化２】（上式中、ＲおよびＲ_cは式（Ｉ）について定義したの
と同義であり、Ｒ₁およびＲ₃は独立して、カルボキシル
基の保護基を示し、Ｒ₂は水酸基の保護基を示す）で表
されるβ−オキソカルボン酸誘導体を溶媒中で環化反応
に付し、次いで必要により保護基の脱離反応に付するこ
とを特徴とする製造方法。
【請求項２】式（ＩＩ）で表されるβ−オキソカルボ
ン酸誘導体が、式（ＩＩＩ）【化３】（上式中、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級アルキル基を
示し、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＲ₂
は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸モノ
エステルを、式（ＩＶ）【化４】（上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、Ｒ₃はカルボキシル基の保護基を示し、Ｍはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体を用いる増炭反応に付して製造されたもので
ある請求項１記載の製造方法。
【請求項３】式(Ｉ）【化５】（上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒ_aは水素原子またはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒ_bは水素原子または水酸基の
保護基を示し、そしてＲ_cは未置換もしくは置換低級ア
ルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル−
酢酸誘導体の製造方法であって、塩基の存在する有機溶
媒中で、反応途中で反応温度を高める条件下、式（ＩＩ
Ｉ）【化６】（上式中、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級アルキル基を
示し、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＲ₂
は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸モノ
エステルを、式（ＩＶ）【化７】（上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、Ｒ₃はカルボキシル基の保護基を示し、Ｍはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体と反応させ、ワンポットで式（Ｉ）の誘導体
を製造することを特徴とする製造方法。
【請求項４】式（ＩＩＩ）で表されるホモフタル酸モ
ノエステルが、式（Ｖ）【化８】（上式中、Ｒ_c、Ｒ₁およびＲ₂は式（ＩＩＩ）について
定義したのと同義である）で表されるジエステルを、部
分加水分解反応に付して製造されたものである請求項２
または３記載の製造方法。
【請求項５】式（Ｖ）で表されるジエステルが、
（ｉ）式（ＶＩＩ）【化９】（上式中、２個のＲ₁は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）で表されるアセトンジカルボン酸
エステルを、適当な溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）【化１０】で示されるジケテンと反応させて、式（ＶＩ）【化１１】（上式中、２個のＲ₁は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸誘導体を
取得し、次いで（ｉｉ）こうして取得した式（ＶＩ）の
ホモフタル酸誘導体の水酸基を、溶媒中で、式Ｒ_c−Ｉ
または(Ｒ_cＯ)₂ＳＯ₂（ここで、Ｒ_cは上記式（Ｉ）につ
いて定義したのと同義である）を用いるアルキル化反応
に付し、さらに必要により未アルキル化水酸基を保護す
る反応に付して製造されたものである請求項４記載の製
造方法。
【請求項６】式（Ｖ）のホモフタル酸誘導体が（ｉ）
式（ＶＩＩ）【化１２】（上式中、２個のＲ₁は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）で表されるアセトンジカルボン酸
エステルを、適当な無機塩の存在下、不活性有機溶媒中
で環化反応−脱炭酸反応させて、式（ＶＩ）【化１３】（上式中、２個のＲ₁は、それぞれ独立してカルボキシ
ル基の保護基を示す）のホモフタル酸ジエステルを取得
し、（ｉｉ）こうして取得した式（ＶＩ）のホモフタル
酸ジエステルの水酸基を、有機溶媒中で、式Ｒ_c−Ｉま
たは(Ｒ_cＯ)₂ＳＯ₂（ここで、Ｒ_cは上記式（Ｉ）につい
て定義したのと同義である）を用いるアルキル化反応に
付し、さらに必要により未アルキル化水酸基を保護する
反応に付して製造されたものである請求項４記載の製造
方法。
【請求項７】式（ＩＩ）で表されるβ−オキソカルボ
ン酸誘導体の環化反応を介して得られる化合物が、式
（Ｉ−１）’ 【化１４】（上式中、ＲおよびＲ_cは式（Ｉ）について定義したの
と同義であり、Ｒ_2-1は低級アルキル基を示し、Ｒ₃はカ
ルボキシル基の保護基を示す）で表されるイソクマリン
−３−イル−酢酸誘導体である場合に、該イソクマリン
−３−イル−酢酸誘導体を、さらに、ヨウ化アルカリ金
属塩およびハロゲン化マグネシウム（但し、ヨウ化マグ
ネシウムは除く）を含む適当な溶媒中で、基Ｒ_2- ₁の選
択的な脱保護反応に付し、次いで必要により、保護基Ｒ
₃の脱保護反応に付す請求項１記載の製造方法。
【請求項８】式（Ｉ）’ 【化１５】（上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級
アルキル基を示す）で表されるイソクマリン−３−イル
−酢酸誘導体の製造方法であって、式（Ｉ−１）’ 【化１６】（上式中、ＲおよびＲ_cは式（Ｉ）’について定義した
のと同義であり、Ｒ_2-1は低級アルキル基を示し、Ｒ₃は
カルボキシル基の保護基を示す）で表されるイソクマリ
ン−３−イル−酢酸誘導体を、ヨウ化アルカリ金属塩お
よびハロゲン化マグネシウム（但し、ヨウ化マグネシウ
ムは除く）を含む適当な溶媒中で、基Ｒ_2-1の選択的な
脱保護反応に付し、次いで保護基Ｒ₃の脱保護反応に付
することを特徴とする製造方法。
【請求項９】式（ＩＩ）【化１７】（上式中、ＲおよびＲ_cは式（Ｉ）について定義したの
と同義であり、Ｒ₁およびＲ₃は独立して、カルボキシル
基の保護基を示し、Ｒ₂は水酸基の保護基を示す）で表
されるβ−オキソカルボン酸誘導体の製造方法であっ
て、式（ＩＩＩ）【化１８】（上式中、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級アルキル基を
示し、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＲ₂
は水酸基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸モノ
エステルを、式（ＩＶ）【化１９】（上式中、Ｒは式（Ｉ）について定義したのと同義であ
り、Ｒ₃はカルボキシル基の保護基を示し、Ｍはアルカ
リ金属またはアルカリ土類金属を示す）で表されるマロ
ン酸誘導体を用いる増炭反応に付することを特徴とする
製造方法。
【請求項１０】式（ＶＩ）【化２０】（上式中、２個のＲ₁はそれぞれ独立してカルボキシル
基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸誘導体の製
造方法であって、式（ＶＩＩ）【化２１】（上式中、２個のＲ₁はそれぞれ独立してカルボキシル
基の保護基を示す）で表されるアセトンジカルボン酸エ
ステルを、適当な溶媒中で、式（ＶＩＩＩ）【化２２】で示されるジケテンと反応させることを特徴とする製造
方法。
【請求項１１】式（ＶＩ）【化２３】（上式中、２個のＲ₁はそれぞれ独立してカルボキシル
基の保護基を示す）で表されるホモフタル酸誘導体の製
造方法であって、式（ＶＩＩ）【化２４】（上式中、２個のＲ₁はそれぞれ独立してカルボキシル
基の保護基を示す）で表されるアセトンジカルボン酸エ
ステルを、適当な無機塩の存在下、不活性有機溶媒中で
環化反応−脱炭酸反応させることを特徴とする製造方
法。
【請求項１２】式（ＩＩ）【化２５】（上式中、Ｒは水素原子、未置換もしくは置換低級アル
キル基、未置換もしくは置換低級アルケニル基、未置換
もしくは置換低級アルキニル基、未置換もしくは置換低
級アルコキシ基、保護されたアミノ基、水酸基または保
護された水酸基を示し、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級
アルキル基を示し、Ｒ₁およびＲ₃は独立してカルボキシ
ル基の保護基を示し、Ｒ₂は水酸基の保護基を示す）で
表されるβ−オキソカルボン酸誘導体。
【請求項１３】式（ＩＩＩ）【化２６】（上式中、Ｒ_cは未置換もしくは置換低級アルキル基を
示し、Ｒ₁はカルボキシル基の保護基を示し、そしてＲ₂
は水酸基の保護基を示す）で表されるジカルボン酸モノ
エステル。