JP2007516999A

JP2007516999A - 複素芳香族β−ヒドロキシエステルの光学活性化、β−ケトエステルからのこれらの製造方法、およびこれらのβ−ケトエステルの製造方法

Info

Publication number: JP2007516999A
Application number: JP2006546092A
Authority: JP
Inventors: プラツェク，ヨハネス; ツォルン，ルドビク; ブフマン，ベルント; スクバラ，ベルナー; ペトロフ，オルリン
Original assignee: Bayer Schering Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2003-12-31
Filing date: 2004-12-21
Publication date: 2007-06-28
Also published as: HK1097000A1; CN100510098C; CN1902322A; ECSP066740A; RU2006127553A; MXPA06007564A; ZA200606293B; DE10361794B3; IL175908A0; BRPI0418254A; AU2004309076A1; NO20063477L; CA2546981A1; WO2005064006A1; EP2113031A1; CR8492A; KR20070029641A

Abstract

本発明は、エポシロン誘導体の合成に有効な光学的に活性な一般式 (I)の複素芳香族β-ヒドロキシエステルに、キレート金属触媒による還元若しくは微生物による還元又は酵素による還元にて不斉水素化の手段によりこれら中間体を生成するために用いられる式(IV)のβ-ケトエステルに、及びこれら生成物(I)のための方法に関し、式中Aは、式(A)の2環複素芳香族残基であり、式中「複素芳香族」は、酸素、窒素又は硫黄から選択される２個までの複素原子有する5員環又は6員環の複素芳香族環で、アルキル、所望により保護されたヒドロキシアルキル、ハロ-アルキル、ハロゲン又はCNから選択される1又は２個の置換基により所望により置換され、そしてRは直鎖又は分岐鎖で、それが所望により１乃至3の酸素原子、フェニル、シクロヘキシル、又はベンジル残基(IV)を含む、飽和アルキル鎖である。

Description

発明の分野
本発明は、請求項に特徴付けられる主題、すなわち新規な光学活性の複素芳香族β-ヒドロキシエステル、エポシロン、およびエポシロン誘導体の全合成における中間生成物としてのこれらの製造方法および使用に関する。中間体の生成物の調製方法により、生成物を高い化学的純度、光学的純度、極めて良好な製造収率、及び工業規模による製造が可能となる。

本発明の背景
Hofleらによるたとえばin Angew.Chem.1996,108,1671-1673に、天然物質であるエポシロン A (A = 水素)およびエポシロン B (A = メチル):

の細胞毒性効果が記載されている。エポシロンは、試験され、そして多くのガン細胞株に有効であることが見出された、有望な抗腫瘍剤の代表的種類である。これら化合物の合成の概要が、J.Mulzer in Monatsh. Chem.2000,131,205-238に記載されている。

これらの抗腫瘍剤は、パッシリタクセル(paclitaxel)および他のタクセンと同じ生物的活性形態(パッシリタクセル( paclitaxel ) としてD.G.I.Kingston,Chem Commun. 2001, 867-880を参照)を有するが、しかしながらエポシロンはまた、多数の抗細胞株に活性であることが示されている(S.J.Stachelら、Curr Pharmaceut.Design 001,7,1277-1290; K.-H.Altmann,Curr.Opin.Chem. Biol.2001,5, 424- 431を参照)。

胸部および腸の細胞株へのin vitroにおけるエポシロンの選択性、及びP-糖タンパク質の形成に対するエポシロンのタキソールより明らかに高い多重耐性腫瘍株に対する活性、及びタキソールより有意に改良された物理的特性、たとえば30倍も高い水溶性のため、新しい種類の化合物に、悪性腫瘍の治療用薬剤の開発のために特に関心が寄せられている。

文献では、天然のエポシロンに加えて、多くの合成により修飾されたエポシロン誘導体が記載されて、とりわけメチルチアゾル・メチルビニル側鎖の代わりに1位の位置に芳香族そして/又は複素芳香族群を含む誘導体があげられる。
さらに１の位置にアネレイト(anellated)された複素芳香族を伴うエポシロン誘導体が、特許文献(Schering AG,WO 00/66589およびNovartis US 6,387,927)において周知である。これらの化合物が、極めて強い抗腫瘍剤であることから、これらを生成するための経済的で効率的な合成の開発が、非常に関心がもたれる。この種の本構造体の合成に特定の中核となる化合物を表す、一般式IIおよびIIIの中間体が、特許文献にすでに記載されている。

本発明の目的は、これらエポシロン誘導体の合成に使用する新規の中間体化合物を生成する新しい方法を提供することであり、これらエポシロン誘導体は、

〔式中、Ａは、一般式：

の２環複素芳香族残基を表し、
ここで、「複素芳香族」は、酸素、窒素、又は硫黄から選択される２までの複素原子を有する5又は6員の複素芳香族環を表し、それらは、所望により、たとえばメチル又はエチルなどアルキル、所望によりたとえばTBDMS-OCH₂-など保護されたヒドロキシアルキル、たとえばF-CH₂などのハロアルキル、Cl,F,又はBrなどのハロゲン、若しくはCNから選択される1又は２の置換基にて所望により置換され、そして

Rは、所望により1-3の酸素原子を含む直鎖又は分岐鎖の所望により飽和のアルキル鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、-CH₂CH=CH₂,-CH₂CH₂OCH_3,又は-CH₂CH₂O CH₂CH₂OCH₃基、又はフェニル、シクロヘキシル又はベンジル基である〕
を表す。

「２環複素芳香族残基」は、下記の基：

のいずれか１を表すことができる。

一般式 Iの化合物は、下記一般式 IIおよびIII：

〔式中、Sgは、たとえばTBDMS、THP、MEM、Mom、TROC、-CH₂-C₆H₄-OCH₃又はベンジルなどのアルコール保護基を表し、好ましくはTBDMSである〕
の中間体化合物の製造のための価値ある中間体化合物である。したがって、一般式 Iの化合物はまた、エポシロン誘導体の全合成において有用である。

一般式 IIの化合物は、当業者周知の２級アルコールの保護方法により製造される(たとえばT.W.Greene,「Protecting groups in organic synthesis」、John Wiley and Sons,Inc.,edition 1999;P.J.Kociensky,「Protecting Groups」、Georg Thieme Verlag Stuttgart,1994を参照)。

一般式 IIIの化合物は、DIBAHによる還元手段により一般式 IIのエステルから直接に(Tetrahedron Lett.1977,3195-3198;Liebigs Ann.Chemie 1992,145-158; JACS,107,1985, 3640-3645; Tetrahedron Lett.31,10,1990,1443-1446; Tetrahedron Lett.31,16,1990, 2235-2238; Chem.Communications, 1999,2049-2050; Bull.Chem.Soc.Jp.66,2,1993,523を参照のこと)、あるいは

２つの工程において、最初にアルコールへの還元を行い、次にアルデヒドに酸化する(還元に関しては：Tetrahedron Lett.58,1,2002,61;JACS,123,34,2001, 8420; Chem. Europ.J.7, 24,2001, 5286; Tetrahedron Asym.12,20,2001,2835; Org.Lett. 3, 20, 2001,3149;JACS,123,13,2001,2946;Chem.Europ.J.6,18,2000,3313；そして酸化に関しては：JACS,123,38,2001,9313;Org.Lett.4,11,2002,1879; JACS, 123,44,2001, 10942; JOC, 66,24,2001,8037;JOC,66,25,2001,8370; Tetrahedron Asym.12,20,2001,2835; Angewandte Chemie,131,2001,3324;Org.Lett.3,22,2001,3549; Chem.Commun.15,2001, 1392を参照にこと)ことにより製造することができる。

一般式 IIおよびIIIの化合物をするための現在文献に存在する製造する方法は、長い合成手順を含みそして全体の収率が良くない。幾つかの場合さらにこれらの方法は、低温による反応、照射、および極めてコスト高な原材料および試薬など、技術的に高価でさらに複雑な方法を使用する。一般式IIの化合物の合成のために以下の合成が、たとえば文献に見いだされる。

１．Schering AG (WO 00/66589)
工程数 : 5
クロマトグラフィの工程数 : 4

a ) 1. NaI、NiBr₂、DMF、150℃；２．酢酸エチル、Net₃、Tris(ジベンジリデン・アセトン)-ジパラジウム、Tris(o-トリル)ホスフィン、150℃
b ) OsO₄、NaIO₄、THF/H₂O、室温
c ) 3-アセチル-(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン、LiHMDS、THF又は3-ブロモアセチル-(4R,5S)-4-メチル-5-フェニル-2-オキサゾリジノン、CrCl₂、THF、40℃
d ) TBDMS-OTf、NEt₃、0℃
e ) Ti(OEt)₄、EtOH、還流温度

この５工程の合成は、非常に高価なクロロベンゾトリアゾル化合物から開始され、そしてニッケル、パラジウムなどの重金属の使用から開始する必要がある。本反応の規模の拡大は、高い反応温度より更なる困難を伴う。第二工程において、オスミウムテトラオキサイドによる２重結合の切断が行われる。この反応は高い毒性を伴うので、パイロット・プラント規模への移行が容易ではない。光学活性が、Evansアルドール反応により行われ、ここではEvans補助剤が過剰に使用される(これは２工程の連続で製造されまければならない)。この方法を工業規模に移行することは困難であり、その理由は高価であり、１部非常に毒性の原材料が使用されるからである。さらに特定のクロマトグラフィにより精製が行われる。

2. NOVARIS(US 6,387,927およびOCT/EP99/10129)
a )
工程数 : 4
クロマトグラフィ工程数 : 4
全収率 : 個々の収率が明示されないことから、確かめることができない。

最初の合成工程は、4塩化炭素の溶媒中で照射により(工業的規模にて行う場合、一般的に不適切である)行われるが、もはやその溶媒を環境保護の観点から受け入れができない。従って単離されない臭素化生成物が、水性の酢酸とウロトロピンとの混合液にて(110℃/80分)アルデヒドに加水分解される。精製が、シリカゲル上フラッシュ・クロマトグラフィにより行われる。非常に高価なオポライザー・スルタム(Oppolzer sultam)(Tetrahedron Lett.33,2439,1992)が、以下の反応において不斉アルドール反応として化学量論的に使用され、そして比較的に複雑な方式(ボロンイノレート(boron enolateを介し)にて行う方法で反応される。精製が、フラッシュ・クロマトグタフィを用いて同時に再度行われる。

シリル・エーテルに対する反応が、TBDMS-Clを用いてさらに基準条件下で行われ、そしてクロマトグラフィにより別の精製が行われる。スルタム残基(sultam residue)を分離することは、ジクロロメタン中にて-78℃で、DIBAHにて成功する。この生成物の精製は、シリカゲル上にクロマトグラフィにて行われる。この方法は、追加コストが生ずる幾つかのクロマトグラフィ工程が含まれ、さらにそれを工業規模に移行することが困難である。高価なスルタム補助剤の使用が、大量(>50kg)の本試薬を得ることが極めて困難であることか、さらに障害となっている。

b )
工程数 : 6
クロマトグラフィ数 : 5
全収率 : 工業的収率が明示されていないから、確認することができない。

重要な中間体を、メチルベンジイミダゾールから始まり、比較的長い手順にて合成する。さらに規模の拡大には、２つの低温反応が用いられる(DIBAH還元およびSwern酸化)という点でさらに困難となる。

これらの複雑な工程や規模拡大の困難性により、生成可能な100kg規模のこうした中間体を提供するには、別のより短期で且より経費を安くする必要がある。これらの問題は、本発明に記載の方法を使用し回避され、一般式 Iの化合物を、極めて短い手順(2工程)にて文献で知られた開始物質、高い全収率、そして高い光学純度(>98% e.e.)を得ることができる。
次に一般式 Iの化合物から一般式IIおよびIIIの化合物への変換が、前にスキームIおよび2に記載したように、すなわち1又はさらに2の工程を用いて容易に行われる。

一般式 Iの化合物の製造は、一般式IV:

〔式中、AおよびRは、一般式 Iにて上記と同様の意味を有する〕
のβ-ケトエステルの化学的還元、微生物による還元又は酵素による還元手段により行われる。その還元処理が、当業者に周知のβ-ケトエステルの還元方法に従って行われる。実験部分に記載された方法は、実施例としてのみ提供される。

a ) 化学的還元
文献における化学的還元の例
1.不斉水素化および転移水素化(transfer hydrogenations)
M.Beller,C.Bolm「Transition Metals for Organic Synthsis」,vol.2,pages.25 et seq.,Wiley-VCH,1998;
R.Noyori,Angew.Chemie 2001,113,40-75(and the literature quoted in this article);
R.Noyori,Acc.Res.1997,30,97-102；及び
K.Murata,JOC 1999,64,2186-2187。

さらに使用される触媒が、それぞれの場合において示される：
Ru(R-Xyl-P-Phos)(C ₆ H ₆ )Cl ₂
Wu,Jing; Chen,Hua;Kwok,Wai Himlam,Kim Hung;Zhou,Zhong Yhong Yuan; Yeung,Chi Hung;Chan,Albert S.C.;Tetrahedron Lett.,43,8,2002,1539-1544.
[Ru(cod)(C ₄ H ₇ ) ₂ ]/HBr フェロセニル・リガンド
Ireland,Tania; Grossheimann, Gabriele; Wieser-Jeunesse,Catherine;Knochel, Paul;Angew.Chem.Int.Ed.,38,21,1999,3212-3215;Angew.Chem.,111,1999,3397-3400.

(R)-MeO-BIPHEP-RuBr ₂
Ratovelomanana-Vidal,Virginie;Genet,Jean-Pierre;JORCAI;J.Organomet.Chem.567,1-2,1998,163-172;Genet,J.P.;Ratovelomanana-Vidal,V.; Cano de Andrade,M.C.; Pfister,X. ; Guerreiro,P.; Lenoir,J.Y.,Tetrahedron Lett.,36,27, 1995, 4801- 4804.

(R)-Diamo-BINAPRuBr ₂
Guerreiro,Patricio;Ratovelomanana-Vidal,Virginie;Genet,Jean-Pierre;Dellis,Philippe,Tetrahedron Lett.,42,20,2001,3423-3426.
(+)-[(4,4’-PPh ₂ -2,2’,5,5’-Me-3,3’-ビチオフェン)RuCl(C ₆ H ₆ )]Cl HBF ₄
Benincori,Tiziana; Cesarotti,Edoardo;Piccolo,Oreste;Sannicolo, Franco;J.Org.Chem., 65,7,2000,2043-2047.

(-)-2,2’-bis(ジフェニルホスフィノ)-4,4’,6,6’-テトラメチル-3,3’-ビベンゾ<b>チオフェン-RuCl ₂
Beninori,Tiziana; Brenna,Elisabetta;Sannicolo,Franco; Trimarco,Licia;Antognazza, Patrizia;Cesarotti;Edoardo;J.Chem.Soc.Chem.Commun.,6,1995,685-686.
(+)-3-[(2-Ph ₂ P-5-MeO)C ₆ H ₃ ]-2-(Ph ₂ P)ナフト[2,1-b]チオフェン
Sannicolo,Franco;Benicori,Tiziana;Rizzo,Simona;Gladiali,Serafino;Pulacchini,Sonia;Zotti,Gianni;Synthesis,15,2001,2327-2336.

(+ -3-[2-(Ph ₂ P)-C ₆ H ₄ ]-2-(Ph ₂ P)ナフト[2,1-b]チオフェンRu(II)
Benincori,Tiziana;Gladiali,Serafino;Rizzo,Simona;Sannicolo,Franco;J.Org.Chem.,66,17,2001,5940-5942.
(R,R)-1,3-ジシクロヘキシル-1,3-プロパンジオール・シクロサルフェイト[(C ₆ H ₆ )RuCl ₂ ] ₂
Marinetti,Angela;Jus,Sebastien;Genet,Jean-Pierre;Ricard,Louis;J.Organomet.Chem.,624,1-2,2001,162-166.

RuCl ₃ +(S)-MeO-BIPHEP
Madec, J. ; Pfister,X.;Phansavath,P.;Ratovelomanana-Vidal,V.; Genet,J.-P.; Tetrahedron , 57,13,2001,2563-2568.
(-)-(6,6’-O(CH ₂ ) ₄ O-ベフェニル-2,2’-ジイル)bis(ジフェニルホスフィン)[Ru(C ₆ H ₆ )Cl ₂ ] ₂
Zhang,Zhaoguo;Qian,Hu;Longmire,James;Zhang,Xumu;J.Org.Chem.65,19,2000,6223-6226.

[Ru(cod)(C ₄ H ₇ ) ₂ ]/HBrフェロセニル・リガンド
Ireland,Tania;Grossheimann,Gabriele;Wieser-Jeunesse,Catherine;Knochel,Paul; Angew.Chem.Int.Ed.,38,21,1999,3212-3215;Angew.Chem.,111,1999,3397-3400.
[RuCl ₂ (p-シメン)] ₂ (1S,2R)-イフェドリン・i-PrOK
Everaere,Kathelyne;Carpentier,Jean-Francois;Mortreux,Andre;Bulliard,Michel;Tetrahedron;Asymmetry,10,24,1999,4663-4666.

(-)-[4,4’-PPH ₂ -2,2’,5,5’-Me-ビチオフェン]RuCl ₂
Marinetti,Angela;Genet,Jean-Pierre;Jus,Sebastien;Blanc,Delphine;Ratovelomanana-Vidal,Virginie;Chem.Europ.J.,5,4,1999,1160-1165.
<Ru(p-シメン)Cl ₂ >2,(1S,2R)-( + )-エフェドリン,i-PrOK
Everaere,Kathelyne;Carpentier,Jean-Francois;Mortreux,Andre;Bulliard,Michel;Tetrahedron:Asymmetry,9,17,1998,2971-2974.

1,2-bis(t-ブチルメチルホスピノ)エタン,水素RuBr ₂
Yamano,Toru; Taya,Naochiro;Kawada,Mitsuru;Huang, Taisheng;Imanoto,Tsuneo; Tetrahedron Lett.,40,13,1999,2577-2580
<(-)-2,2’-bis(ジフェニルホスフィノ)-4,4’,6,6’-テトラメチル-3,3’-Iベンゾ<b>チオフェン>RuCl ₂
Benincori,Tiziana; Brenna,Elisabetta;Sannicolo,Franco;Trimarco,Licia; Antognazza, Patrizia;et al.;J.Org.Chem.,61,18,1996,6244-6251.

RuBr ₂ <(R)-binap>
Noyori,R.;Ohkuma,T.;Kitamura,M.;Takaya,H.;Sayo,N.;et al.; J.Amer.Chem. Soc., 109,19,1987,5856-5858.
Ru(R-Tol-P-Phos)(C ₆ H ₆ )Cl ₂
Wu,Jing;Chen,Hua;Zhong-Yuan;Yeung,Chi Hung;Chan,Albert S.C.; Syn.Lett., 2001, 1050-S1054.
RuCl ₂ [( - )-N,N’-Me2-3,3’-bis(Ph ₂ P)-2,2’-ビインドール]
Benicori,Tiziana; Piccolo,Oreste;Rizzo,Simona;Sannicolo,Franco; J.Org.Chem. 65,24, 2000,8340-8347.

(R)-Me-Duphos-RuBr ₂
Genet,J.P.;Ratovelomanana-Vidal,V.;Cano de Andrade,M.C.;Pfister,X.;
Guerreiro,P.;Lenoir,J.Y.;Tetrahedron Lett.,36,27,1995,4801-04804.
[NH ₂ Me ₂ ][｛RuCl[(R)-セグホス]｝ ₂ (μ-Cl) ₃ ]
Saito,Takao; Yokozawa,Tohru;Isgizaki,Tahero;Mori,Takashi;Sayo, Noboru; Miura,Takashi; Kumobayashi,Hidenori;Adv.Synth.Catal.343,3,2001,262-268.

不斉水素化が、メタノール、エタノール、トリフルオロエタノール、THF、2-メチル-THF-ジクロロメタンなどの溶媒、およびこれらの溶媒の混合液にて行われる。反応温度が、０乃至100℃であり、そして反応時間が3乃至72時間である。触媒を0.01乃至5mol%(基質に基づいて)添加する。それが、水に可溶な溶媒の場合に、幾つかの例において0.1乃至30%添加することが有効であることがわかった。時には、HCl、H₃PO₄、H₂SO₄、酢酸、メタン硫酸、p-TsOH、フェニル硫酸、カンファー硫酸、などの無機酸、又は有機酸を0.01乃至5mol水溶液(基質に基づいて)添加することが適切である。0℃乃至100℃の温度且1乃至270barの圧力にて水素化が行われる。

2. 錯体水素化物による不斉還元
LiBH ₄ 、(R,R’)-N,N’-ジベンゾイルシスチン、t-BuOH
Soai、Kenso; Yamanoi,takashi;Hikima,Hitoshi;Oyamada,Hidekazu; J.Chem.Soc. Chem. Commun.,4,1985,138-139.
酒石酸、NaBH ₄
J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1990,1826

ｂ) 微生物による還元
一般的に、以下における種類の微生物の使用、
微生物学的な反応は、パン酵母、ブレタノミセス・ブルクセレンシス(Brettanomyces・bruxellensis)、カンジダ・アルビカンス(Candida・albicannsu)、カンジタ・ボイジニイ(Candida boidinii)、カンジダ・グロペンギエセリ(Candida・gropengiesseri)、カンジダ・グイリアモンジイ(Candida・guilliermondii)、カンジダ・ケフィア(Candida・kefyr)、カンジダ・ピニ(Candida・pini)、カンジダ・ルゴサ(Candida・rugosa)、カンジダ・ソラニ( Candida・solani)、カンジダ・トロピカリス(Candida・tropicalis)、カンジダ・ユテリス(Candida・utilis)、カンジダ・バリダ(Candida・valida)、クロストリジウム・ベイジェリンクキイ(Clostridiumu・ beijerinckii)、

クロストリジウム・パステウリアヌム(Clostridiumu・pasteurianum)、クリプトコッカス・ラウレンチイ(Cryptococcus laurentii)、クリプトコッカス・マセランス(Cryptococcus macerans)、デバリオマイセス・ハンセニイ(Debaryomyces hansenii)、デバリオマイセス・キロエケリ(Debaryomyces kloeckeri)、デバリオマイセス・ニコチアナエ(Debaryomyces nicotianae)、デバリオマイセス・ビニ(Debaryomyces vini)、エンドマイコプシス・フィブリガー(Endomycopsis fibuliger)、ハンセニアスポラ・グイリエルモンデイ(Hanseniaspora guilliermondii)、ハンセニアスポラ・オスモピラ(Hanseniaspora osmophila)、

ハンセニアスポラ・ウバルム(Hanseniaspora uvarumu)、ハンセヌラ・カプスラタ(Hansenula capsulate)、ハンセヌラ・ホルステイ(Hansenula holstii)、ハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、ハンセヌラ・サツルナス(Hansenula saturnus)、ハンセヌラ・シルビコラ(Hansenula silvicola)、イサツケニケア・オリエンタリス(Issatchenkia orientalis)、クロエケラ・アピクラタ(Kloeckera apiculata)、クロエケラ・コルチシス(Kloeckera cortices)、クロエケラ・ジャバニカ(Kloeckera javanica)、クロエケラ・エスピ(Kloeckera sp.)、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)、クルイベロミセス・マルキシアヌス(Kluyveromyces marxianus)、

クルイベロミセス・スファエリカ(Kluyveromyces sphaerica)、ラクトバシラス・ケフィア(Lactobacillus kefir)、ナドソニア・フルベスセンス(Nadsonia fulvescens)、オクトスポロミセス・オクトスポルス(Octosporomyces octosporus)、ピキア・アノマラ(Pichia anomala)、ピキア・カクトピラ(Pichia cactophila)、ピキア・ファリノサ(Pichia farinose)、ピキア・フェルメンタンス(Pichia fermentans)、ピキア・ホルシテイ(Pichia holstii)、ピキア・ジャデニイ(Pichia jadinii)、

ピキア・メンブランアエファシエンス(Pichia membranaefaciens)、ピキア・ピジペリ (Pichia pijperi)、ピキア・シルビコラ(Pichia silvicola)、ピキア・スブペルリクロサ(Pichia subpelliculosa)、ピキア・ウイケルハミイ(Pichia wickerhamii)、ロドトルラ・フラバ(Rhodotorula flava)、ロドトルラ・グルチニス(Rhodotorula glutinis)、ロドトルラ・ミヌタ(Rhodotorula minuta)、バー・ミヌタ(Var・minuta)、サッカロミセス・アシヂフィカンス(Saccharomyces acidificans)、

サッカロミセス・バイリイ(Saccharomyces bailii)、サッカロミセス・バヤヌス(Saccharomyces bayanus)、サッカロミセス・カルリスブ菌株ヘリリベルグ(Saccharomyces carlsb.strain Herrliberg)、サッカロミセス・カルルスバーゲニシス(Saccharomyces carlsbergensis)、サッカロミセス・セレビシアエ( Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミセス・ケバリエリ(Saccharomyces chevalieri)、

サッカロミセス・エクシグウス( Saccharomyces exiguous)、サッカロミコプシス・フィブリゲラ( Saccharomycopsis fibuligera)、サッカロミセス・パラドクシアス( Saccharomycopsis paradoxus)、サッカロミセス・パストリアヌス(Saccharomyces pastorianus)、サッカロミセス・パストリアヌス公式にサッカロミコプシス・パストリアヌス(Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis pastorianus)、

サッカロミセス・エスピ. (Saccharomyces sp)、スキゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、スキゾサッカロミセス・オクトスポラス(Schizosaccharomyces octosporus)、スポロボロロミセス・コラルリフォミス(Sporobolomyces coralliformis)、スポロボロロミセス・サルモニコロア(Sporobolomyces salmonicolor)、トルロプシス・ピナス(Torulopsis pinus)、トリゴノピシス・バラビリス(Trigonopsis varabilis)、トレメラ・フシホミス(Tremella fuciformis)、ワルトミセス・リポファ(Waltomyces lipofer)、ジゴサッカロミセス・ファーメンタチ(Zygosaccharomyces fermertati)又はジゴサッカロミセス・ロウキシ(Zygosaccharomyces rouxii)、を用いて行なわれる。

文献 :
Bardot,Valerie;Besse,Pascale;Gelas-Miahle,Yvonne;Remuson,Roland;Veschambre,Henri;Tetrahedron:Asymmetry,7,4,1996,1077-1088.
Bhalerao,U.T.;Chandraprakash,Y.;Babu,R.Luke;Fadnavis,N.W.;Synyh.Commun.,23,9,1993,12-1-1208.
Chenevert,Robert;Fortier,Genevieve;Rhlid,Rachid Bel;tetrahedron, 48,33,1992, 6769-6776.

Mochiziki,Naokii;Sugai,Takeshi;Ohta,Hiromichi;biosci..Biotechnol.Biochem.,58,9,1994,1666-1670.
Kumar,Ashok;Ner,Dike,Suneel Y.;Tetrahedron Lett.,32,16,1991,1901-1904.
Mochiziki,Noki;Sugai,Takeshi;Ohta,Hiromichi;Biosci.Biotechnol.Biochem.,58,9,1994,1666-1760.
Manzocchi,Ada;Cassti,Rosangela;Fiecchi,Alberto;Santaniello,Enzo;J.Chem.Soc,Perkin Trans.1,1987,2753-2758.

ｃ) 酵素的還元
文献：
Deol,B.S. et al.;Aust.J.Chem.,29,1976,2459-2467
Ema,Tadashi;Moriya,Hiroyuki; Kofukuda,Toru;Ishida,Tomomasa; Maehara,Kentaro; Utaka,Masanori;Sakai,Takasi;J.Org.Chem.Chem.,66,25,2001,8682-8684.
しかしながら、酵母および/又は修飾した酵母による微生物的な還元の使用、そしてNoyoriによる不斉水素化、及び転移水素化のための方法が好ましい。

さらに上記方法により、一般式 I の対掌体、即ち一般式 (Ia)：

の製造が可能となる。

一般式IV：

〔式中、AおよびRは、一般式 Iに基づく上記と同じ意味を有する〕
のβ-ケトエステルが、一般式VIのマロン酸エステル誘導体と一般式Vの活性化された酸性誘導体：

〔式中、Xは、塩素、臭素、4-ニトロフェノール又はイミダゾール基を示し、Rは、一般式 Iに基づく上記と同じ意味を有し、そしてYは、水素、Li、Na、K、又はMg/2、又はトリメチルシリルなどのシリル保護基を示す〕
との反応により、周知の方法を使用して製造可能である。

β-ケトエステルの例が文献に記載されている。
Synthesis 1993(3),290/292;Med.Chem.1985,28(12),1864;Tetrahedron Lett.1984, 25,5681; J.Heterocycl.Chem.1996,33(4),1407; Org.Prep.Proceed.1997,29(2)231; Arch.Pharm.(Weinheim,Ger.)1997,330(3)63-66;Tetrahedron Lett.1994,35(50),9323; Tetrahedron Lett.1994,35(50),9323；Synthesis,1993,290;J.Chem.Educ.1983,Vol.60、No.3,244; Tetrahedron Lett.30,1992,5983; Synthesis,1998,S.633;Chem. Commun. 1999,1113; Tetrahedron,1985,Vol.41,5229;Angewandte Chemie 1979,S.76; Tetrahedron Lett.35,50,1994,9323-9326.

一般式 VおよびVIの出発物質は、文献において知られ、そして商業的に入手可能であるか又は当業者に周知の方法に従って調製できる。
次のような例が提供される：J.Chem.Soc.1947,437,441;JACS 1939,61,183;Bioorg.Med.Chemlett.1999,2583;Chem.Commun.2,2002,180;Chem.Ber.23.1890,2272;US 2647050(1949 Du Pont);Zh.Obshch.Khim., 26,1956,3388,3390; J.Chem.Soc.1949,355,361; Synthetic Commun.26,19,1996,3535-3542; J.Chem.Soc.1966, 1980-1983; JACS 75,1953,6237;JACS,75,1953,2770; J.Chem.Soc.1966,1980-1983; JACS 75,1953,6237;JACS,75,1953,2770;J.Chem.Soc.Perkin Trans.1974,903,908; Zh.Obshch. Khim. 32,1962,1581;Chem.Pharm.Bull.14.1966, 375,381.

しかしながら、文献に記載されたβ-ケトエステルの製造方法のほとんどで、化合物AおよびBなどの大量の副生物が生成されるという不都合があり、所望する生成物の定量的な結晶化を妨害する。

X.Wangによる、Tetrahedron Letter, Vol.35, 50, 1994, 9323に記載のβ-ケトエステルの調製（DBU(ジアゾビシクロウンデカン)が、脱プロトン化工程に使用される）においてさえ、規模の拡大で大量の副生物AおよびBが観察される。
本発明のさらなる目的は、脱プロトン化するためtert-ブチレイトそして/又はtert-アミレイトを使用し、副生物AおよびBの形成を回避する新規の方法を提供することである。

一般式 VII:

〔式中、Aは、一般式 Iの上記と同一の意味を有する〕
の酸から出発する１容器法（スキーム３）が特に都合が良いことが分った。

一般式 VIIの酸化物から開始し、イミダゾールを、当業者に周知の方法にて調製する。より具体的には、THF、2-メチルTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、などの非プロトン性溶媒中で、所望によりジメチルアミノピリジン(0.001-3 eq.)を加えて、N,N-カルボジイミダゾールを、0〜70℃の温度にて１〜10時間、酸VIIと反応させることが好ましい。

反応が完了した後にイミダゾールを単離することができる。しかしながら、得られた溶液を第二の溶液に加えることが好ましい(調製：THF、2-メチルTHF、ジオキサン、ジクロロメタン、トルエン、ジメチルホルムアミド、などの非プロトン性溶媒中で、マロン酸半エステルカリウム塩VIIIとトリメチルシリルクロライドとを1〜10時間の反応時間、-10〜30℃の温度にて反応)。

その後tert-ブチルカリウム、tert-ブチルナトリウム、tert-ブチルリチウム、カリウム-O-CH₂C(CH₃)₃など1１〜４等量の塩基により脱プロトン化が行なわれる(工業規模にて反応させる場合、有機塩基を加え、さらにTHFなどの溶媒中で-10乃至30℃の温度にて溶解し、その後10分乃至5時間攪拌することが好ましい）。添加時間は30分〜10時間であり、そして低温溶液(0℃)又は70℃までの温度を有する溶液の測定が可能である。添加が完了した後、再度新たな攪拌を、0〜50℃の温度にて１時間〜24時間行うことが好ましい。

塩基を添加する前に、幾つかの例において１〜5モル等量の塩化リチウム、又は臭化リチウムを添加すると、バッチの攪拌性の改良に適切であることがわかった。この攪拌性が、パイロットプラントへの規模の拡大に、すなわち攪拌機を破壊する危険性に関係する工業的規模に照らし特に重要である。

水を加え反応溶液を再処理し、pH値の調整を、HCl、硫酸、又は燐酸(pH1.5乃至8)などの鉱酸にて行い、そして生成物を抽出手段(たとえば酢酸エチルエステル、MTBなど)により単離する。乾燥剤(MgSO₄又はNa₂SO₄)上で有機相を乾燥するか、又は共沸混合蒸留手段(パイロットプラント)の後、結晶化のために使用される最終溶剤への再蒸留が行われる。

一般式IVのケトエステルが結晶固体として得られることから、これらは結晶化手段でより容易に精製できる。単離は、ろ過、前に使用された溶媒による再洗浄、その後乾燥(真空又は空気循環)により行なわれる。
上記のように調製された一般式 IVのβ-ケトエステルが高い収率(約91-93%、酸から開始)と高い純度にて得られる。
さらにナトリウムおよび/又はリチウム塩が、マロン酸セミ・エステルのカリウム塩の代わりに使用できる。

前記特許文献による例と本発明の新規な方法を比較するために、文献から知られた酸から開始すると、それぞれ必要な中核になる中間体が、わずかな工程で高い純度と高い収率で(クロマトグラフィを使用することなく)調製することができる。
さらに本発明による合成が、以下２の例により明示することができる。

最初の例：キラル・メチルベンズイミダゾール-アルデヒド

第二の例：キラル・メチルベンズイミダゾール-エチルエステル

上記反応が、以下の例において与えられた物質と同様な条件下にて行われることが好ましい。以下の例は、本発明の範囲の限定を意図することなく、本発明を明示すると考えたれる。

β-ケトエステルの合成(一般式IVの化合物を調製する主なる仕様)
溶液 Aの調製：
260mmoleの酸性物(A-COOH:一般式VIIの化合物)を、300mlのTHF中で室温にて懸濁し、950mgのジメチルアミノピリジンを加える。500mlのTHF中で285mmoleの1,1-カルボジイミダゾールから成る溶液を、40℃にて滴下式にて添加し、そして50℃にて７時間再度攪拌を行う。

溶液 Bの調製 :
777mmoleのマロン酸セミエステル(semiesuteru)カリウム塩(ROOC-CH₂-COOK;一般式 VIIIの化合物)を、酸性物(A-COOH:一般式VIIの化合物)に、250mlのTHF中で20℃にて懸濁し、次に777mmoleのクロロトリメチルシランを滴下式にて添加し、そして再度攪拌を７時間行う。0℃までの冷却を行い、所望により1000mmoleの塩化リチウムを添加し、そして300mlのTHF中で溶解した1.365molのtert.ブチルカルシウムの溶液を、滴下式にて(カウンター冷却器の下)添加する。その後再度攪拌を0℃にて30分間行う。
50℃の温度にて溶液Aを、30分間激しく攪拌しながら溶液Bへ滴下加する(温度が、カウンター冷却器の下0℃に維持される)。添加が完了した後、攪拌を0℃にて30分間、次に、20℃にて15時間行う。

処理(Processing):
1000mlの酢酸エチルエステルを加え、920mlの2Nの塩酸を加えることにより(これを行う場合、溶液を清浄にし2相が形成される)、pH 2に調整される。有機相を分離し、そして750mlの飽和水溶性炭酸水素ナトリウム溶液にて2回洗浄する。次に有機相を、500mlの飽和塩化ナトリウム溶液にて乾燥する。乾燥剤(硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウム)上にて乾燥した後、7gの活性炭を添加し、そして攪拌を20℃にて30分間行う。活性炭をろ出した後、ろ液を真空化にて濃縮し、最終結晶化のための溶媒を加える。

再結晶が、それぞれ最も都合の良い溶媒(cf.表)により行われる。ほとんどの結晶画分を、母液から得ることができる。生成物を、真空乾燥器(cabinet)にて又は循環空気の下(20乃至50℃)乾燥する。
以下の例は、上記方法に従って実施される(生成物 = 一般式IVの化合物)。

実施例１.

実施例２.

実施例３.

実施例４.

実施例５.

実施例６.

実施例７.

実施例８.

実施例９.

実施例 10.

実施例 1１.

実施例 1２.

実施例 13.

実施例 14.

実施例 15.

実施例１〜15の全てに表示された上記一般式IVの化合物が、本発明の主題の１部を形成する。以下において不斉還元として使用する方法は、各実施例において主に記載される：

キラル還元法
A ) 微生物による還元の一般的記載
500mlの三角フラスコ(Erlenmeyer flask)には、5%のクルコースと2%のコーン浸出(steep)液体の100mlの滋養溶液を投入し、それを、オートクレイブ内で121℃にて20分攪拌し、斜位チューブ培養（oblique tube culture）によるピキアウイッカーハミイ(Pichia wickerhamii)菌(IFO 1278)にて接種し、回転式振盪器にて28℃にて48時間振盪する。2Lの三角フラスコ(Erlenmeyer flask)２器に、本培養液のそれぞれ50mlを接種し、培養物としての記載された組成物と同じ組成物の無菌培地500mlへ投入する。

28℃にて6時間の増殖期の後、15mlのDMF中で一般式IVのβ-ケトエステル溶液を、各三角フラスコ(Erlenmeyer flask)へ加える。その後28℃にて続けて振盪する。接触時間114時間の後、結合した培養ブロスを１Lの酢酸エチルエステルにて２回抽出する。結合した有機相を乾燥しセライト(Celite)(又はシリカゲル相)上にてろ過し、真空中で濃縮する。残留物を、選択された溶媒中で再結晶化する。

B ) キレート金属触媒による不斉水素化
不斉水素化を、文献記載の方法に従って行った。酸性物を水素化のために使用した場合、これを実施例に明示する。
バッチ式の水素化方法：蒸発乾燥による濃縮を行い、残留物を非極性溶媒(たとえばジクロロエタン、MTBE)にて溶解し、濾出がショート・シリカゲル層上にて行われる。ろ過液を真空下にて蒸発乾燥し、そして残留物を適切な溶媒により再結晶させる。

C ) 転移水素化(transfer hydrogenation)の例
1 mmole のジクロロ(ペンタメチルシクロペンタジエチル)ロジウム(III)の2量体(dimmer)が、窒素雰囲気下1Lのイソプロパノール中で4mmoleの(R,R)-Tos-DPENから成る溶液へ添加され、そしてオレンジレッドの均質溶液が得られるまで、80℃にて20分間攪拌する。その後100mlのイソプロピルカリウム(0.12m 溶液 = 120mmole)を加える。さらに一般式IV(500 mlのイソプロパノールに溶解)の200moleのβ-ケトエステルを加え、そして50℃(1乃至20時間)にて攪拌が行われ、反応過程をDCにより追跡する。

反応が完了した後反応混合物を真空下にて蒸発乾燥し、そして残留物をシリカゲル層(溶媒:ヘキサン/酢酸エチルエステル)にてろ過する。反応混合物を真空下蒸発乾燥し、さらに適切な溶媒により再結晶を行う。

D ) 錯体水素化物(complex hydrides)(NaBH ₄ /LiBH ₄ )による不斉還元
キラルな補助成分(R,R’)-ジベンゾイルシステインによる還元が、J. Chem. Soc. Chem. Commun.1985, 138 による仕様に従って行われる。キラルな補助成分(2R,3R’)-酒石酸による還元が、J. Chem. Soc.Perkin Trans.1, 1990, 1826 による仕様に従って行われる。

実施例16.
還元方法：C
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : R.Noyori.Acc.Res.1997,30,97-102
K.Murata,JOC 1999,64,2186-2187

実施例 17.
還元方法：B
溶媒：メタノール
圧力： 1200psi
温度： 25℃
反応時間 : 14時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : JACS,vol.121,No.30,1999,page 7061(化合物 43)

実施例 18.
還元方法：B
溶媒：エタノール
圧力： 1300psi
温度： 40℃
反応時間 : 18時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
文献 : 実施例17に示す文献と同様

実施例 19
還元方法：A
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
菌株 : Pichia wickerhamii(IFO 1278)

実施例 20.
還元方法：C
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : R.Noyori,Acc.Res.1997,30,97-102
K.Murata,JOC 1999,64,2186-2187

実施例 21.
還元方法：B/Ru-(R)-MeO-Bipheg(触媒)
溶媒： EtOH
圧力：大気圧中H₂雰囲気
温度： 50℃
反応時間 : 50時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
文献 : Tetrahedral Letters,Vol.36,No.27,4801-4804

実施例 22.
還元方法：B/Ru-(R)-MeO-BIHEP(触媒)
溶媒： MeOH
圧力： 10 bar
温度： 80℃
反応時間 : 40時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : Tetrahedral 57(2001)2563-2568

実施例 23.
還元方法：B
溶媒： EtOH
圧力： 50 bar
温度： 60℃
反応時間 : 18時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
文献 : Angewandte Chemie 1999,111,page 3397

実施例 24.
還元方法：B
溶媒：メタノール
圧力： 120psi
温度： 60℃
反応時間 : 18時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : >98％
文献 : 実施例17を参照

実施例 25.
還元方法：B
溶媒：エタノール
圧力： 1300psi
温度： 60℃
反応時間 : 24時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
文献 : 実施例17を参照

実施例 26.
還元方法：C
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : R.Noyori,Acc.Res.1997,30,97-102
K.Murata.JOC 1999,64,2186-2187

実施例 27
還元方法：A
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
菌株 : Pichia wickrhamii(IFO 1278)

実施例 28.
還元方法：A
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
菌株 : Pichia wickrhamii(IFO 1278)

実施例 29.
還元方法：C
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 98%
文献 : R.Noyori,Acc.Res.1997,30,97-102
K.Murata.JOC 1999,64,2186-2187

実施例 30.
還元方法：B
溶媒： MeOH
圧力： 50bar
温度： 50℃
反応時間 : 24時間
結晶化後の生成物のエナンチオマー・過剰率( e.e.) : > 99%
文献 : 実施例23を参照

実施例16〜30の一般式 I の前記化合物の全てが、本発明の主題の１部を形成する。文献にて知られたエポシロン中間体の調製のために本発明による新規な中間体の生成物を使用することを、以下の実施例に示す：

TBDMSエーテルの調製のための一般的仕様( WO 00/66589,Schering AGによる中間体化合物)
一般式 (I)のヒドロキシエステル100 mmoleとイミダゾール150 mmoleとを、150mlのジメチルホルムアミド中で溶解し、そして125 mmole のtert.ブチルジメチルシリルクロライド(TBDMS-Cl)を0℃にて加える。室温にて12時間攪拌を行う。

70mmoleのメタノールを加え、過剰なTBDMS-Clを分解し、そしてさらに室温にて2時間攪拌を行う。5mlの水と50mlのn-ヘキサンを加え、10分間攪拌を激しく行う。ヘキサン相を分離しさらに除去する。1000mlの水をDMS相に加え、そして150mlの酢酸エチルエステルにてそれぞれ2回抽出を行う。結合した有機相を分離し、さらに真空下で濃縮により乾燥する。
DIBAH又はDIBAH/BuLiとの逐次反応の場合に、ジクロロメタン又はトルエンにて抽出すること、およびさらにその溶液にて直接反応を行うことが、好都合であることがわかった。

実施例 31.

実施例 32.

実施例 33.

実施例 34.

実施例 35.

実施例 36.

実施例 37.

実施例 38.

実施例 39.

実施例 40.

実施例 41.

実施例 42.

実施例 43.

実施例 44.

実施例 45.

シリルエステルの還元のための一般生成仕様(US 6,387,927および PCT/EP99/10129, NOVARTISの中間工程)
ジクロロメタン中で1M溶液のDIBAH 20mlを、-78℃にて(窒素雰囲気下)30分間 100mlのジクロロメタンに溶解したシリルエステル溶液 10mmoleへ滴下式にて添加し、生成物が実施例31乃至46において生成される(そこでtert.ブチルエステルを除く)。-78℃にて3時間攪拌を行う。さらに5 mlのDIBAH溶液を加え、そしてさらに続けて2時間攪拌する。6mlのメタノールを滴下式に添加し、そしてその混合物を室温となるようにする。50mlのジクロロメタンと50mlの水とを加え、そして懸濁液をセライト(Celite)上にてろ過する。有機相を分離し真空下で濃縮乾燥する。

実施例 46.

実施例 47.

実施例 48.

実施例 49.

実施例 50.

実施例 51.

実施例 52.

実施例 53.

実施例 54.

実施例 55.

実施例 56.

実施例 57.

実施例 58.

Claims

一般式 I：

〔式中、Aは式:

の２環の複素芳香族基であり、
ここで、「複素芳香族」は、酸素、窒素又は硫黄から選択される２個までの複素原子を有し、所望により、アルキル基、所望により保護されたヒドロキシアルキル、ハロ−アルキル、ハロゲン、又はCN基から選択される１又は２の置換基により置換された5−又は6−員環の環状複素芳香族を表し；そして
Rは、所望により１〜３の酸素原子を含む直鎖又は分岐鎖で所望により飽和のアルキル基、フェニル、シクロヘキシル、又はベンジル残基である〕
により表される化合物。
一般式 Ia:

〔式中、AおよびRは、請求項1と同じ意味を有する〕
により表される、請求項１に記載の化合物。
Rが、メチル又はエチルである、請求項１又は２に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
一般式IV:

〔式中、AおよびRは、請求項１と同じ意味を有する〕
により表されるβ-ケトエステルから、請求項１〜７の何れか１項記載の化合物を、化学若しくは微生物学的又は酵素反応の手段を用いて製造する方法。
化学的還元が、キラル金属触媒を用い不斉還元にて行われる、請求項８に記載の方法。
前記微生物的反応が、パン酵母、ブレタノミセス・ブルクセレンシス(Brettanomyces・bruxellensis)、カンジダ・アルビカンス(Candida・albicannsu)、カンジタ・ボイジニイ(Candida boidinii)、カンジダ・グロペンギエセリ(Candida・gropengiesseri)、カンジダ・グイリアモンジイ(Candida・guilliermondii)、カンジダ・ケフィア(Candida・kefyr)、カンジダ・ピニ(Candida・pini)、カンジダ・ルゴサ(Candida・rugosa)、カンジダ・ソラニ( Candida・solani)、カンジダ・トロピカリス(Candida・tropicalis)、カンジダ・ユテリス(Candida・utilis)、カンジダ・バリダ(Candida・valida)、クロストリジウム・ベイジェリンクキイ(Clostridiumu・ beijerinckii)、クロストリジウム・パステウリアヌム(Clostridiumu・pasteurianum)、クリプトコッカス・ラウレンチイ(Cryptococcus laurentii)、クリプトコッカス・マセランス(Cryptococcus macerans)、デバリオマイセス・ハンセニイ(Debaryomyces hansenii)、デバリオマイセス・キロエケリ(Debaryomyces kloeckeri)、デバリオマイセス・ニコチアナエ(Debaryomyces nicotianae)、デバリオマイセス・ビニ(Debaryomyces vini)、エンドマイコプシス・フィブリガー(Endomycopsis fibuliger)、ハンセニアスポラ・グイリエルモンデイ(Hanseniaspora guilliermondii)、ハンセニアスポラ・オスモピラ(Hanseniaspora osmophila)、ハンセニアスポラ・ウバルム(Hanseniaspora uvarumu)、ハンセヌラ・カプスラタ(Hansenula capsulate)、ハンセヌラ・ホルステイ(Hansenula holstii)、ハンセヌラ・ポリモルファ(Hansenula polymorpha)、ハンセヌラ・サツルナス(Hansenula saturnus)、ハンセヌラ・シルビコラ(Hansenula silvicola)、イサツケニケア・オリエンタリス(Issatchenkia orientalis)、クロエケラ・アピクラタ(Kloeckera apiculata)、クロエケラ・コルチシス(Kloeckera cortices)、クロエケラ・ジャバニカ(Kloeckera javanica)、クロエケラ・エスピ(Kloeckera sp.)、クルイベロミセス・ラクチス(Kluyveromyces lactis)、クルイベロミセス・マルキシアヌス(Kluyveromyces marxianus)、クルイベロミセス・スファエリカ(Kluyveromyces sphaerica)、ラクトバシラス・ケフィア(Lactobacillus kefir)、ナドソニア・フルベスセンス(Nadsonia fulvescens)、オクトスポロミセス・オクトスポルス(Octosporomyces octosporus)、ピキア・アノマラ(Pichia anomala)、ピキア・カクトピラ(Pichia cactophila)、ピキア・ファリノサ(Pichia farinose)、ピキア・フェルメンタンス(Pichia fermentans)、ピキア・ホルシテイ(Pichia holstii)、ピキア・ジャデニイ(Pichia jadinii)、ピキア・メンブランアエファシエンス(Pichia membranaefaciens)、ピキア・ピジペリ(Pichia pijperi)、ピキア・シルビコラ(Pichia silvicola)、ピキア・スブペルリクロサ(Pichia subpelliculosa)、ピキア・ウイケルハミイ(Pichia wickerhamii)、ロドトルラ・フラバ(Rhodotorula flava)、ロドトルラ・グルチニス(Rhodotorula glutinis)、ロドトルラ・ミヌタ(Rhodotorula minuta)、バー・ミヌタ(Var・minuta)、サッカロミセス・アシヂフィカンス(Saccharomyces acidificans)、サッカロミセス・バイリイ(Saccharomyces bailii)、サッカロミセス・バヤヌス(Saccharomyces bayanus)、サッカロミセス・カルリスブ菌株ヘリリベルグ(Saccharomyces carlsb.strain Herrliberg)、サッカロミセス・カルルスバーゲニシス(Saccharomyces carlsbergensis)、サッカロミセス・セレビシアエ( Saccharomyces cerevisiae)、サッカロミセス・ケバリエリ(Saccharomyces chevalieri)、サッカロミセス・エクシグウス( Saccharomyces exiguous)、サッカロミコプシス・フィブリゲラ( Saccharomycopsis fibuligera)、サッカロミセス・パラドクシアス( Saccharomycopsis paradoxus)、サッカロミセス・パストリアヌス(Saccharomyces pastorianus)、サッカロミセス・パストリアヌス公式にサッカロミコプシス・パストリアヌス(Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis pastorianus)、サッカロミセス・エスピ. (Saccharomyces sp)、スキゾサッカロミセス・ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)、スキゾサッカロミセス・オクトスポラス(Schizosaccharomyces octosporus)、スポロボロロミセス・コラルリフォミス(Sporobolomyces coralliformis)、スポロボロロミセス・サルモニコロア(Sporobolomyces salmonicolor)、トルロプシス・ピナス(Torulopsis pinus)、トリゴノピシス・バラビリス(Trigonopsis varabilis)、トレメラ・フシホミス(Tremella fuciformis)、ワルトミセス・リポファ(Waltomyces lipofer)、ジゴサッカロミセス・ファーメンタチ(Zygosaccharomyces fermertati)又はジゴサッカロミセス・ロウキシ(Zygosaccharomyces rouxii)種の微生物による不斉還元手段により行われる、請求項８に記載の方法。
使用される微生物が、ピキア・ウイッカーハミ(Pichia wickerhamii(IFO 1278)である、請求項10に記載の方法。
エポシロン誘導体の全合成のための出発物質又は中間体生成物としての、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
エポシロン誘導体を全合成する出発物質又は中間体生成物の合成のための、請求項８〜11のいずれか１項に記載の方法の使用。
一般式 IV:

〔式中、AおよびBは、請求項１と同じ意味を有する〕
により表される化合物。
Rがメチル又はエチルである、請求項14に記載の化合物。
Aが、下記の基：

の１つである、請求項14又は15に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項14又は15に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項14又は15に記載の化合物。
Aが、下記の基：

である、請求項14又は15に記載の化合物。
一般式 VIIおよびVIII :

の化合物から、請求項14〜19のいずれか１項に記載の一般式IVのβ-ケトエステルを製造する方法において、一般式VIIの酸性物を、最初にN,N-カルボジイミダゾールにより活性化し、そして次に、強塩基化合物による一般式VIIIの化合物の脱プロトン化及びトリメチルシリルクロライドと反応により調製したシリルエステルとの反応を行ない、次に水性処理を行なう、ことを特徴とする方法。
Rが、メチル又はエチルである、請求項20に記載の方法。
前記協塩基として、tert−酪酸カリウムを使用する、請求項20又は21に記載の方法。
塩化リチウム又は臭化リチウムが、攪拌性を良好にするために添加される、請求項20〜22のいずれか１項に記載の方法。
エポシロン誘導体の全体的合成のための出発物質又は中間体生成物としての、請求項14〜19のいずれか１項に記載の化合物の使用。
エポシロン誘導体の全体的合成のための出発物質又は中間体生成物の合成のための、請求項20〜23のいずれか１項に記載の方法の使用。