CN103333131A - 一种2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法 - Google Patents
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
本发明公开了一种2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，将苯并恶唑或其衍生物和二级胺在25℃～80℃下搅拌反应生成脒类中间体，用TLC检测反应完毕后，加入水和有机溶剂，再加入醋酸钾或醋酸钠、N-溴代丁二酰亚胺室温下反应，反应结束后萃取、干燥、减压旋蒸除去有机溶剂，粗产物用柱层析分离，得到目标产物。本发明采用便宜易得的N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂，在室温下短时间内就可以反应得到目标产物，大大降低了生产成本，解决了能耗大的问题，且产率有了明显提高，更大程度上能够适应工业化应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体地涉及一种2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法。
背景技术
恶唑类化合物普遍存在于生物和医药领域，并常作为一种非常重要的抗真菌药物受到人们广泛关注。因此，得到各种类的恶唑类化合物是现代药物化学研究方向之一。对于开发新型的药物，官能化的恶唑类化合物是一种非常有价值的先导化合物，由其衍生出的很多药物，具有很大的医疗作用，具有很大的市场潜力。其中比较重要的一类是2-胺基苯并恶唑类化合物，通过其衍生得到大量的目标药物分子可应用于对抗艾滋病毒和肿瘤（参见：J.Med.Chem.2009,52,1486–1490），治疗失眠症和精神分裂症等（参见：J.Med.Chem.2010,53,1222–1237;J.Med.Chem.2010,53,5320–5332）。因此，如何成功得到2-胺基苯并恶唑类化合物及其大规模生产是现代药物研究的一大重点方向。就目前看来，可以实现此类恶唑类药物合成的技术方案由于其自身存在各方面的缺点，在工业化应用中很难实现，这主要包括有：①采用铜催化的直接碳氢活化偶联的方法，该方法条件苛刻，需要140摄氏度的反应温度（参见：Org.Lett.2009,11,1607;Org.Lett.2009,11,5178.)，或者胺必须是氯代的二级胺，适用范围窄（参见：J.Am.Chem.Soc.2010,132,6900.）。②氧化银、碳酸银氧化偶联，所使用的氧化剂碳酸银成本高，另外，还需要60摄氏度高温，12小时的反应时间，成本高能耗大，不适宜大规模生产应用（参见：Angew.Chem.Int.Ed.2009,48,9127.）。③利用 二级胺（Amine）恶唑开环形成脒类中间体，然后再用价格昂贵的氧化剂醋酸碘苯直接氧化偶联（参见：Chem.Eur.J.2011,17,8294–8298.反应式I），该方法反应条件温和且产率高，但使用价格昂贵的二乙酸碘苯（PhI(OAc)2）作为氧化剂。由于此类化合物在医药等领域的应用广泛，因此非常有必要开发新的简单实用的方法获得该类重要化合物。
发明内容
现有技术常使用氧化银、碳酸银、醋酸碘苯等高价格氧化剂来制备2-胺基苯并恶唑类化合物，不适宜大规模生产，有鉴于此，本发明的目的在于提供一种使用便宜易得的氧化剂制备2-胺基苯并恶唑类化合物的简单方法，解决规模化生产经济性等方面的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
本发明以氧化剂N-溴代丁二酰亚胺（NBS）代替传统的氧化银、碳酸银、醋酸碘苯等高价格氧化剂，具体的，本发明的2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，如反应式II所示，包括下述步骤：
将苯并恶唑或其衍生物和二级胺在25℃～80℃下搅拌反应生成脒类中间体，用薄层色谱（Thin Layer Chromatography，全文简称TLC）检测反应完毕后，加入水和有机溶剂，再加入醋酸钾或醋酸钠、N-溴代丁二酰亚胺室温下反应，反应结束后萃取、干燥、减压旋蒸除去有机溶剂，粗产物用柱层析分离，得到2- 胺基苯并恶唑类化合物，其中，所述的N-溴代丁二酰亚胺用量为反应底物苯并恶唑或其衍生物的1～3摩尔当量。
优选的，所述的醋酸钾或醋酸钠为反应底物苯并恶唑或其衍生物的1～10摩尔当量。
优选的，所述的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
优选的，所述的有机溶剂与水的体积比为0.5～5:1。
本发明采用便宜易得的N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂，在室温下短时间内就可以反应得到目标产物2-胺基苯并恶唑类化合物，大大降低了生产成本，室温下短时间内就可以完成反应，解决了能耗大的问题，另外，2-胺基苯并恶唑类化合物的产率有了明显提高，更大程度上能够适应工业化应用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行详细的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实施例中所用的实验材料，如无特殊说明，均可由常规生化试剂商店购买得到。
实施例1 2-吡咯基苯并恶唑的合成
向100ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和10mmol的吡咯烷0.710g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.893g，产率大于95%。
产物结构如式（I）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J=12.1,4.8Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),7.19–7.08(m,1H),7.04–6.86(m,1H),3.79–3.51(m,4H),2.11–1.93(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.99,149.01,143.61,123.82,120.04,115.96,108.58,47.41,25.61.HRMS(ESI)calcd.for C11H13N2O[M+1]:189.1022,found:189.1017
实施例2 2-吗啉基苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和10mmol的吗啉0.870g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml四氢呋喃，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.918g，产率大于90%。
产物结构如式（II）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J=1.8Hz,1H),7.30(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.22(d,J=8.3Hz,1H),3.82(m,4H),3.68(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.20,149.16,142.18,127.27,117.33,112.90,112.40,66.20,66.15,45.78,45.68.HRMS(ESI)calcd.for C11H12N2O2[M+1]:205.0972,found:205.0969
实施例3 2-(4-甲基哌啶基)苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和10mmol的4-甲基哌啶0.990g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml乙腈，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺,反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.972g，产率大于90%。
产物结构如式（III）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J=7.8,0.6Hz,1H),7.16(d,J=7.9Hz,1H),7.07(td,J=7.7,1.1Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),4.25–4.17(m,2H),2.99(td,J=12.9,2.8Hz,2H),1.72–1.62(m,2H),1.60–1.45(m,1H),1.27–1.13(m,2H),0.91(d,J=6.6Hz,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.38,147.68,142.27, 122.83,119.30,114.98,107.55,45.05,32.42,29.62,20.81.HRMS(ESI)calcd.for C13H16N2O[M+1]:217.1335,found:217.1353
实施例4 2-(4-甲基哌嗪基)苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和10mmol的4-甲基哌嗪1.000g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氯甲烷，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.976g，产率大于90%。
产物结构如式（IV）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=8.0Hz,1H),7.16(td,J=7.7,1.0Hz,1H),7.05–6.98(m,1H),3.75–3.70(m,4H),2.57–2.51(m,4H),2.35(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.17,148.72,142.95,124.03,120.75,116.27,108.76,54.20,46.22,45.47.HRMS(ESI)calcd.for C12H15N3O[M+1]:218.1288,found:218.1284
实施例5 2-(二苯甲基哌嗪基)苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和5mmol的二苯甲基哌嗪1.260g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于1.660g，产率大于90%。
产物结构如式（V）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=7.5Hz,4H),7.39–7.33(m,1H),7.31(t,J=7.6Hz,4H),7.25–7.18(m,3H),7.18–7.11(m,1H),7.05–6.98(m,1H),4.30(s,1H),3.79–3.55(m,4H),2.63–2.31(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.18,147.71,141.12,127.64,126.87,126.17,122.92,119.57,115.21,111.22,107.68,75.02,50.14,44.74.HRMS(ESI)calcd.for C24H23N3O[M+1]:370.1914,found:370.1911
实施例6 2-(1,2,3,4-四氢异喹啉基)苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和5mmol的1,2,3,4-四氢异喹啉基0.665g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于1.125g，产率大于90%。
产物结构如式（VI）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J=7.8Hz,1H),7.22(d,J=7.8Hz,1H),7.18–7.07(m,5H),6.96(td,J=7.8,1.2Hz,1H),4.80(s,2H),3.90(t,J=5.9Hz,2H),2.95(t,J=5.9Hz,2H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.02,148.78,143.02, 134.04,132.34,128.83,126.86,126.58,126.39,124.06,120.63,116.25,108.78,47.20,43.14,28.49.HRMS(ESI)calcd.for C16H14N2O[M+1]:265.1335,found:265.1331
实施例7 5-甲基-2-吡咯基苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的5-甲基苯并恶唑0.665g和10mmol的吡咯烷0.710g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.909g，产率大于90%。
产物结构如式（VII）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.16(s,1H),7.11(d,J=8.1Hz,1H),6.79(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),3.69–3.57(m,1H),2.38(s,1H),2.07–1.96(m,1H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.13,147.13,143.59,133.47,120.72,116.37,107.93,47.40,25.60,21.55.HRMS(ESI)calcd.for C12H15N2O[M+1]:203.1179,found:203.1175
实施例8 6-甲基-2-吡咯基苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的6-甲基苯并恶唑0.665g和10mmol的吡咯烷0.710g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml四氢呋喃，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.909g，产率大于90%。
产物结构如式（VIII）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J=7.9Hz,1H),7.07(s,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),3.63(s,4H),2.39(s,3H),2.02(s,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.81,149.21,141.17,129.99,124.47,115.37,109.19,47.39,25.61,21.45.HRMS(ESI)calcd.for C12H15N2O[M+1]:203.1179,found:203.1182
实施例9 5-氯-2-吡咯基苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的5-氯苯并恶唑0.765g和10mmol的吡咯烷0.710g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于1.000g，产率大于90%。
产物结构如式（IX）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=1.9Hz,1H),7.14(d,J=8.4Hz,1H),6.96–6.91(m,1H),3.65(m,4H),2.06–1.97(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.65,147.61,144.94,129.16,119.88,116.03,109.06,47.47,25.58.HRMS(ESI)calcd.for C11H12ClN2O[M+1]:223.0633,found:223.0640
实施例10 5-甲氧基-2-吡咯基苯并恶唑的合成
向50ml的反应瓶中加入5mmol的5-甲氧基苯并恶唑0.745g和10mmol的吡咯烷0.710g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环，加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于0.981g，产率大于90%。
产物结构如式（X）：
表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.12(d,J=8.7Hz,1H),6.94(d,J=2.5Hz,1H),6.55(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.67–3.55(m,4H),2.02(m,4H).13CNMR(101MHz,CDCl3)δ161.66,156.98,144.40,143.53,108.40,106.41,101.20,55.87,47.40,25.59.HRMS(ESI)calcd.for C12H14N2O2[M+1]:219.1128,found:219.1123
实施例11 用于对抗艾滋病毒和抗肿瘤具有很大潜力的药物N-苯并恶唑-香豆素偶连体衍生物的合成
合成路线如下式：
向50ml的反应瓶中加入5mmol的苯并恶唑0.580g和5mmol的胺1.370g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入5ml水和5ml二氧六环， 加入9mmol的醋酸钾和7.5mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于1.368g，产率大于70%。
实施例12 用于对抗艾滋病毒和抗肿瘤具有很大潜力的药物N-苯并恶唑-香豆素偶连体衍生物的合成
向100ml的反应瓶中加入10mmol的苯并恶唑1.190g和10mmol的胺2.740g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入10ml水和10ml四氢呋喃，加入18mmol的醋酸钾和15mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于2.740g，产率大于70%。
实施例13 用于对抗艾滋病毒和抗肿瘤具有很大潜力的药物N-苯并恶唑-香豆素偶连体衍生物的合成
向200ml的反应瓶中加入100mmol的苯并恶唑11.90g和100mmol的胺27.40g，在室温下搅拌30分钟，用TLC检测反应完毕后，加入40ml水和40ml四氢呋喃，加入18mmol的醋酸钾和15mmol的N-溴代丁二酰亚胺，反应5分钟后，用二氯甲烷萃取，然后用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，粗产物用柱层析分离得到产物大于27.40g，产率大于70%。
N-苯并恶唑-香豆素偶连体衍生物核磁表征结果及谱图如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=7.8Hz,1H),7.21(d,J=8.0Hz,1H),7.13(t,J=7.7Hz,1H),6.98(d,J=7.7Hz,1H),6.82(m,2H),6.35(s,1H),3.83(s,3H),3.71(t,J=4.8Hz,4H),3.61(s,2H),2.64(t,J=4.9Hz,4H);13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.7,162.0,161.3,155.6,151.5,148.8,142.9,125.7,124.1,120.7,116.4,112.3,112.2,112.0,108.6,100.8,59.2,55.7,52.6,45.7;HRMS(ESI)m/z calcd.for C22H21N3O4[M+1]:392.1605,found:392.1608.
综上所述，本发明采用便宜易得的N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂，在室温下短时间内就可以反应得到目标产物，成功实现制备2-胺基苯并恶唑类化合物，并对于普遍胺类和取代基苯并恶唑都有很好的反应结果。同时在将其应用于制备对抗艾滋病毒和抗肿瘤具有潜在作用的药物香豆素衍生物的合成中，取得了70%的产率。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
Claims (4)
1.一种2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
将苯并恶唑或其衍生物和二级胺在25℃～80℃下搅拌反应生成脒类中间体，用TLC检测反应完毕后，加入水和有机溶剂，再加入醋酸钾或醋酸钠、N-溴代丁二酰亚胺室温下反应，反应结束后萃取、干燥、减压旋蒸除去有机溶剂，粗产物用柱层析分离，得到2-胺基苯并恶唑类化合物，其中，所述的N-溴代丁二酰亚胺用量为反应底物苯并恶唑或其衍生物的1～3摩尔当量。
2.根据权利要求1所述2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的醋酸钾或醋酸钠为反应底物苯并恶唑或其衍生物的1～10摩尔当量。
3.根据权利要求1所述2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯中的一种或两种以上的混合物。
4.根据权利要求1所述2-胺基苯并恶唑类化合物的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与水的体积比为0.5～5:1。
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