KR20070029641A - 광학적으로 활성인 이종방향족 β-히드록시 에스테르,β-케토에스테르로부터 그것을 제조하는 방법 및 이β-케토에스테르의 제조 방법 - Google Patents

광학적으로 활성인 이종방향족 β-히드록시 에스테르,β-케토에스테르로부터 그것을 제조하는 방법 및 이β-케토에스테르의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 에포틸론 유도체의 합성에 유용한 하기 화학식 I의 광학적으로 활성인 이종방향족 β-히드록시 에스테르, 키랄 금속 촉매와의 비대칭 수소화반응 또는 미생물학적 또는 효소적 환원 반응에 의해 이들 중간체들을 제조하기 위해 사용되는 하기 화학식 IV의 β-케토에스테르, 및 그들의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112006046697440-PCT00096
<화학식 IV>
Figure 112006046697440-PCT00097
식 중,
A는 화학식
Figure 112006046697440-PCT00098
의 이고리 이종방향족 잔기이며, 이때 "이종방향족"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 2개 이하의 이종원자를 가지고, 알킬, 임의로 보호된 히드록시알킬, 할로-알킬, 할로겐 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 이종방향족 고리를 나타내며,
R은 임의로 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 임의로 포화된 알킬쇄; 페닐; 시클로헥실; 또는 벤질 잔기이다.
이종방향족, 비대칭 환원 반응, 수소화반응, β-케토에스테르, 에포틸론 유도체

Description

광학적으로 활성인 이종방향족 β-히드록시 에스테르, β-케토에스테르로부터 그것을 제조하는 방법 및 이 β-케토에스테르의 제조 방법 {OPTICALLY ACTIVE, HETEROAROMATIC β-HYDROXY ESTERS, PROCESSES FOR THEIR PREPARATION FROM β-KETO ESTERS AND PROCESSES FOR THE PREPARATION OF THESE β-KETO ESTERS}
본 발명은 청구의 범위에서 특징지어진 발명적 사상, 즉, 신규한 광학적으로 활성인 이종방향족 β-히드록시 에스테르 및 그 제조 방법, 및 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 전체 합성에 있어서의 중간생성물로서의 그것의 용도에 관한 것이다. 중간생성물을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 높은 화학적 순도, 광학 순도의 생성물을 매우 양호한 수율로 생성하며 산업적 규모의 제조를 가능하게 한다.
회플레(Hoefle) 등은, 예를 들면, 문헌[Angew. Chem. 1996, 108, 1671-1673]에서, 천연 물질 에포틸론 A(R=수소) 및 에포틸론 B(R=메틸)의 세포독성 효과를 기술한다.
Figure 112006046697440-PCT00001
에포틸론은 시험되고 다수의 암 계통에 대해 효과적이라고 밝혀진 전도유망한 항종양제들의 대표적인 부류이다. 이들 화합물들의 합성의 개요는 문헌[J. Mulzer in Monatsh. Chem. 2000, 131, 205-238]에 기술되었다. 이들 약제는 파클리탁셀 및 기타 탁산으로서의 동일한 생물학적 작용 모드를 가지지만(파클리탁셀에 대해서는 문헌[D.G.I. Kingston, Chem Commun. 2001,867-880] 참조), 에포틸론은 또한 다수의 내성 세포주에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다(문헌[S.J. Stachel et al., Curr Pharmaceut. Design 2001, 7, 1277-1290]; [K.H. Altmann, Curr. Opin. Chem. Biol. 2001, 5, 424-431] 참조).
그들의 가슴 및 창자 세포주에 대한 생체 내 선택성, 및 다중-내성 종양 계통을 형성하는 P-당단백질에 대한 그들의 활성(명백하게 탁솔(Taxol)에 대한 것보다는 높음), 및 탁솔에 대한 그들의 향상된 물리적 성질, 예를 들면, 30배 높은 수용해도로 인하여, 이 새로운 부류의 화합물들은 악성 종양 치료용 약제의 개발에 있어서 특별한 관심사이다.
천연 에포틸론 이외에, 문헌은 다수의 합성적으로 개질된 에포틸론 유도체, 예컨대, 그 중에서도, 1번 위치에 메틸 티아졸 메틸 비닐 측쇄 대신에 방향족 및(또는) 이종방향족 기를 함유하는 유도체를 기술한다.
1번 위치에 아넬화(anellated) 방향족 이종고리를 가지는 에포틸론 유도체들이 또한 특허 문헌(쉐링 아게(Schering AG)의 WO 00/66589 및 노파르티스(Novartis)의 미국 특허 제 6,387,927호)에 공지되어 있다. 이들 화합물들은 매우 강력한 항종양제이기 때문에, 그들을 제조하기 위한 경제적이고 효율적인 합성 법의 개발은 매우 큰 관심사였다. 이러한 구조적 부류의 합성을 위한 핵심 화합물들 중 일부를 나타내는 화학식 II 및 III의 중간체들은 특허 문헌에 이미 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 이들 에포틸론 유도체들의 합성에 사용하기 위한 하기 화학식 I의 신규한 중간체 화합물을 제조하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006046697440-PCT00002
식 중,
A는 화학식
Figure 112006046697440-PCT00003
의 이고리 이종방향족 잔기이며, 이때 "이종방향족"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 2개 이하의 이종원자를 가지고, 알킬, 예컨대 메틸 또는 에틸; 임의로 보호된 히드록시알킬, 예컨대 TBDMS-OCH2-; 할로-알킬, 예컨대 F-CH2-; 할로겐, 예컨대 Cl, F 또는 Br; 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 이종방향족 고리를 나타내며,
R은 임의로 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 임의로 포화된 알킬쇄, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, tert-부틸, -CH2CH=CH2, -CH2CH20CH3, -CH2CH20CH2CH20CH3 기를 나타내거나; 또는 페닐; 시클로헥실; 또는 벤질 라디칼을 나타낸다.
"이고리 이종방향족 잔기"는, 예를 들면, 하기 기들 중 하나를 나타낼 수 있다:
Figure 112006046697440-PCT00004
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II 및 III의 중간체 화합물의 제조를 위한 유용한 중간체 화합물이다.
Figure 112006046697440-PCT00005
Figure 112006046697440-PCT00006
식 중, Sg는 알코올 보호기, 예컨대 TBDMS, THP, MEM, Mom, TROC, -CH2-C6H4-OCH3, 또는 벤질을 나타내며, TBDMS가 바람직하다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 또한 에포틸론 유도체들의 전체 합성에 유용하다.
화학식 II의 화합물은 당업자에게 공지된 2차 알코올을 보호하는 방법에 따라 제조된다(예를 들면, 문헌[T.W. Greene, "Protecting groups in organic synthesis", John Wiley and Sons, Inc., edition 1999]; [P.J. Kociensky, "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1994] 참조).
Figure 112006046697440-PCT00007
화학식 III의 화합물은 DIBAH와의 환원 반응에 의해 화학식 II의 에스테르로부터 직접 제조될 수 있거나(문헌[Tetrahedron Lett. 1977, 3195-3198]; [Liebigs Ann. Chemie 1992, 145-158]; [JACS, 107, 1985, 3640-3645]; [Tetrahedron Lett. 31, 10, 1990, 1443-1446]; [Tetrahedron Lett. 31, 16, 1990, 2235-2238]; [Chem. Communications, 1999, 2049-2050]; [Bull. Chem. Soc. Jp. 66, 2, 1993, 523] 참 조) 또는 우선 알코올로 환원시킨 후, 알데히드로 산화시키는 2단계에 의해 제조될 수 있다(환원에 대해서는 문헌[Tetrahedron Lett. 58, 1, 2002, 61]; [JACS, 123, 34, 2001, 8420]; [Chem. Europ. J., 7, 24, 2001, 5286]; [Tetrahedron Asym. 12, 20, 2001, 2835]; [Org. Lett. 3, 20, 2001, 3149]; [JACS, 123, 13, 2001, 2946]; [Chem. Europ. J. 6, 18, 2000, 3313] 참조; 산화에 대해서는 문헌[JACS, 123, 38, 2001, 9313]; [Org. Lett. 4, 11, 2002, 1879]; [JACS, 123, 44, 2001, 10942]; [JOC, 66, 24, 2001, 8037]; [JOC, 66, 25, 2001, 8370]; [Tetrahedron Asym. 12, 20, 2001, 2835]; [Angewandte Chemie, 131, 2001, 3324]; [Org. Lett. 3, 22, 2001, 3549]; [Chem. Commun. 15, 2001, 1392] 참조).
Figure 112006046697440-PCT00008
현재 문헌에 존재하는, 화학식 II 및 III의 화합물의 제조 방법들은 긴 합성 시퀀스 및 열악한 총 수율을 포함한다. 일부 경우에 있어서, 이들 방법들은 또한 기술적으로 비용이 많이 들고 복잡한 방법들, 예컨대 저온 반응, 조사, 및 매우 비싼 원료 및 시약들의 사용을 포함한다.
다음의 화학식 II의 화합물의 합성을 위한 합성은, 예를 들면 다음 문헌에서 발견되었다:
1. 쉐링 아게(WO 00/66589)
단계의 수: 5
크로마토그래피 단계의 수: 4
Figure 112006046697440-PCT00009
a) 1. NaI, NiBr2, DMF, 150℃; 2. 에틸 아크릴레이트, NEt3, 트리스(디벤질리덴 아세톤)-디팔라듐, 트리스(o-톨릴)포스핀, 150℃
b) OsO4, NaIO4, THF/H2O, 실온
c) 3-아세틸-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논, LiHMDS, THF 또는 3-브로모아세틸-(4R,5S)-4-메틸-5-페닐-2-옥사졸리디논, CrCl2, THF, 40℃
d) TBDMS-OTf, NEt3, 0℃
e) Ti(OEt)4, EtOH, 환류
이 5단계 합성은 매우 비싼 클로로벤조트리아졸 화합물로부터 출발하며 처음부터 중금속, 예컨대 니켈, 팔라듐의 사용을 요구한다. 이 반응의 규모를 크게 하 는 것은 높은 반응 온도로 인해 부가적으로 더 어렵다. 두 번째 단계에서, 사산화오스뮴으로 이중 결합을 파괴한다. 이 시약의 높은 독성으로 인해, 실험 공장 규모에 적용하는 것을 실행할 수 없다. 에반스(Evans) 보조제(2단계 시퀀스에서 생성되어야만 함)가 과량으로 사용됨으로써 에반스 알돌 반응에 의해 광학 활성이 달성된다. 비싸고 부분적으로 매우 독성인 원료가 사용되기 때문에, 본 반응을 산업적 규모에 적용하는 것은 어렵다. 또한, 여러 번의 크로마토그래피 정제가 수행된다.
2. 노파르티스(미국 특허 제 6,387,927호 및 PCT/EP99/10129)
a) 단계의 수: 4
크로마토그래피 단계의 수: 4
총 수율: 아무런 개별적인 수율이 나타나지 않았기 때문에 확인할 수 없었다.
Figure 112006046697440-PCT00010
제1 합성 단계가 조사(일반적으로 산업적 규모로 실행하기에는 적합하지 않다)에 의해 환경 보호의 관점에서 더 이상 용인되지 않는 용매 사염화탄소 내에서 수행된다. 이어서, 분리되지 않은 브롬화 생성물이 수성 아세트산과 우로트로핀의 혼합물을 사용하여 알데히드로 가수분해된다(110℃/80분). 정제가 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행된다. 매우 비싼 오폴저(Oppolzer) 술탐(문헌[Tetrahedron Lett. 33, 2439, 1992])이 후속 반응에서 비대칭 알돌 반응에 화학량론적으로 사용되고 상대적으로 복잡한 방법에 의해(붕소 이놀레이트에 의해) 일어나는 공정에서 반응한다. 정제가 플래쉬 크로마토그래피를 사용하여 다시 한 번 수행된다. 이어서, 실릴 에테르로의 반응이 TBDMS-Cl를 사용하여 표준 조건하에서 수행되고 크로마토그래피를 사용한 다른 정제가 수행된다. -78℃에서 디클로로메탄 내에서 DIBAH를 사용한 술탐 잔기의 분리는 성공적이다. 생성물의 정제가 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 일어난다. 이 방법은 부가적인 비용을 초래하여 산업적 규모에 이 방법을 적용하기 어렵게 만드는 여러 번의 크로마토그래피 단계를 포함한다. 비싼 술탐 보조제의 사용 또한 장애물인데, 이는 이 시약을 다량(> 50㎏)으로 얻기가 매우 어려울 수 있기 때문이다.
b) 단계의 수: 6
크로마토그래피의 수: 5
총 수율: 아무런 개별적인 수율이 나타나지 않았기 때문에 확인할 수 없었다.
Figure 112006046697440-PCT00011
핵심 중간체가 상대적으로 긴 시퀀스로 메틸 벤즈이미다졸 산으로부터 출발하여 합성되었다. 규모를 크게 하는 것은 역시 두 가지 저온 반응(DIBAH 환원 반응 및 스원(Swern) 산화 반응)이 부가적으로 사용된다는 사실 때문에 어렵다.
이들 단계들의 복잡성 및 규모를 크게 하는데 있어서의 어려움으로 인해, 100㎏의 규모로 상기 중간체들을 제조할 수 있게 해주는 보다 짧고 보다 저렴한 별개의 방법이 요구되었었다.
이들 문제들은 본 발명에 기술된 방법들의 사용에 의해 방지되며, 본 방법들 은 문헌에 공지된 출발 물질로부터 화학식 I의 화합물을 높은 총 수율 및 높은 광학 순도(> 98% e.e.)로 매우 짧은 시퀀스로(2단계) 수득하는 것을 가능하게 한다. 그러면, 화학식 I의 화합물을 화학식 II 및 III의 화합물로 전환하는 것은 앞서 반응식 1 및 반응식 2에 기술한 바와 같이, 즉, 1 또는 2개의 추가의 단계를 사용하여 용이하게 수행된다.
화학식 I의 화합물의 제조는 하기 화학식 IV의 β-케토에스테르의 화학적, 미생물학적 또는 효소적 환원 반응에 의해 수행된다.
Figure 112006046697440-PCT00012
식 중, A 및 R은 화학식 I에 대해 앞서 지시된 것과 동일한 의미를 가진다.
환원 반응은 당업자에게 공지된 β-케토에스테르 환원 방법에 따라 수행된다. 실험 부분에 기술된 방법들은 단지 예로서 작용할 뿐이다.
a) 화학적 환원 반응
문헌 내의 화학적 환원 반응의 예들
1. 비대칭 수소화반응 및 전이 수소화반응
문헌[M. Beller, C. Bolm "Transition Metals for Organic Synthesis", vol. 2, pages. 25 et seq., Wiley-VCH, 1998];
문헌[R. Noyori, Angew. Chemie 2001, 113, 40-75](및 본 논문에 인용된 문헌];
문헌[R. Noyori, Acc. Res. 1997, 30, 97-102]; 및
문헌[K. Murata, JOC 1999, 64, 2186-2187].
사용된 촉매도 역시 각각의 경우에 지시된다:
Ru(R-Xyl-P-Phos)(C6H6)Cl2
문헌[Wu, Jing; Chen, Hua; Kwok, Wai Him; Lam, Kim Hung; Zhou, Zhong Yuan; Yeung, Chi Hung; Chan, Albert S.C.; Tetrahedron Lett., 43, 8, 2002, 1539-1544].
[Ru(cod)(C4H7)2]/HBr 페로세닐 리간드
문헌[Ireland, Tania; Grossheimann, Gabriele; Wieser-Jeunesse, Catherine; Knochel, Paul; Angew. Chem. Int. Ed., 38, 21, 1999, 3212-3215]; [Angew. Chem., 111, 1999, 3397-3400].
(R)-MeO-BIPHEP-RuBr2
문헌[Ratovelomanana-Vidal, Virginie; Genet, Jean-Pierre; JORCAI; J. Organomet. Chem. 567, 1-2, 1998, 163-172];
문헌[Genet, J.P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Cano de Andrade, M.C.; Pfister, X.; Guerreiro, P.; Lenoir, J.Y., Tetrahedron Lett., 36, 27, 1995, 4801-4804].
(R)-Diamo-BINAPRuBr2
문헌[Guerreiro, Patricio; Ratovelomanana-Vidal, Virginie; Genet, Jean- Pierre; Dellis, Philippe, Tetrahedron Lett., 42, 20, 2001, 3423-3426].
(+)-[(4,4'-PPh2-2,2',5,5'-Me-3,3'-비티오펜)RuCl(C6H6)]Cl HBF4
문헌[Benincori, Tiziana; Cesarotti, Edoardo; Piccolo, Oreste; Sannicolo, Franco; J. Org. Chem., 65, 7, 2000, 2043-2047].
(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-4,4',6,6'-테트라메틸-3,3'-비벤조<b>티오펜-RuCl2
문헌[Benincori, Tiziana; Brenna, Elisabetta; Sannicolo, Franco; Trimarco, Licia; Antognazza, Patrizia; Cesarotti, Edoardo; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 6, 1995, 685-686].
(+)-3-[(2-Ph2P-5-MeO)C6H3]-2-(Ph2P)나프토[2,1-b]티오펜
문헌[Sannicolo, Franco; Benincori, Tiziana; Rizzo, Simona; Gladiali, Serafino; Pulacchini, Sonia; Zotti, Gianni; Synthesis, 15, 2001, 2327-2336].
(+)-3-[2-(Ph2P)-C6H4]-2-(Ph2P)나프토[2,1-b]티오펜 Ru(II)
문헌[Benincori, Tiziana; Gladiali, Serafino; Rizzo, Simona; Sannicolo, Franco; J. Org. Chem., 66, 17, 2001, 5940-5942].
(R,R)-1,3-디시클로헥실-1,3-프로판디올 시클릭 술페이트[(C6H6)RuCl2]2
문헌[Marinetti, Angela; Jus, Sebastien; Genet, Jean-Pierre; Ricard, Louis; J. Organomet. Chem., 624, 1-2, 2001, 162-166].
RuCl3+(S)-MeO-BIPHEP
문헌[Madec, J.; Pfister, X.; Phansavath, P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Genet, J.P.; Tetrahedron, 57, 13, 2001, 2563-2568].
(-)-(6,6'-O(CH2)4O-비페닐-2,2'-디일)비스(디페닐포스핀)[Ru(C6H6)Cl2]2
문헌[Zhang, Zhaoguo; Qian, Hu; Longmire, James; Zhang, Xumu; J. Org. Chem., 65, 19, 2000, 6223-6226].
[Ru(cod)(C4H7)2]/HBr 페로세닐 리간드
문헌[Ireland, Tania; Grossheimann, Gabriele; Wieser-Jeunesse, Catherine; Knochel, Paul; Angew. Chem. Int. Ed., 38, 21, 1999, 3212-3215]; [Angew. Chem., 111, 1999, 3397- 3400].
[RuCl2(p-시멘)]2(1S,2R)-에페드린 i-PrOK
문헌[Everaere, Kathelyne; Carpentier, Jean-Francois; Mortreux, Andre; Bulliard, Michel; Tetrahedron: Asymmetry, 10, 24, 1999, 4663-4666].
(-)-[4,4'-PPh2-2,2',5,5'-Me-3,3'-비티오펜]RuCl2
문헌[Marinetti, Angela; Genet, Jean-Pierre; Jus, Sebastien; Blanc, Delphine; Ratovelomanana-Vidal, Virginie; Chem. Europ. J., 5, 4, 1999, 1160-1165].
<Ru(p-시멘)Cl2>2, (1S,2R)-(+)-에페드린, i-PrOK
문헌[Everaere, Kathelyne; Carpentier, Jean-Francois; Mortreux, Andre; Bulliard, Michel; Tetrahedron: Asymmetry, 9, 17, 1998, 2971-2974].
1,2-비스(t-부틸메틸포스피노)에탄, 수소 RuBr2
문헌[Yamano, Toru; Taya, Naohiro; Kawada, Mitsuru; Huang, Taisheng; Imamoto, Tsuneo; Tetrahedron Lett., 40, 13, 1999, 2577-2580].
<(-)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-4,4',6,6'-테트라메틸-3,3'-비벤조<b>티오펜>RuCl2
문헌[Benincori, Tiziana; Brenna, Elisabetta; Sannicolo, Franco; Trimarco, Licia; Antognazza, Patrizia; et al.; J. Org. Chem., 61, 18, 1996, 6244-6251].
RuBr2<(R)-binap>
문헌[Noyori, R.; Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Takaya, H.; Sayo, N.; et al.; J. Amer. Chem. Soc., 109, 19, 1987, 5856-5858].
Ru(R-Tol-P-Phos)(C6H6)Cl2
문헌[Wu, Jing; Chen, Hua; Zhou, Zhong-Yuan; Yeung, Chi Hung; Chan, Albert S.C.; Syn. Lett., 2001, 1050-S1054].
RuCl2[(-)-N,N'-Me2-3,3'-비스(Ph2P)-2,2'-비인돌]
문헌[Benincori, Tiziana; Piccolo, Oreste; Rizzo, Simona; Sannicolo, Franco; J. Org. Chem., 65, 24, 2000, 8340-8347].
(R)-Me-Duphos-RuBr2
문헌[Genet, J.P.; Ratovelomanana-Vidal, V.; Cano de Andrade, M.C.; Pfister, X.; Guerreiro, P.; Lenoir, J.Y.; Tetrahedron Lett., 36, 27, 1995, 4801-4804].
[NH2Me2][{RuCl[(R)-segphos]}2(μ-Cl)3]
문헌[Saito, Takao; Yokozawa, Tohru; Ishizaki, Takero; Moroi, Takashi; Sayo, Noboru; Miura, Takashi; Kumobayashi, Hidenori; Adv. Synth. Catal., 343, 3, 2001, 264-268].
비대칭 수소화반응은 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 트리플루오로에탄올, THF, 2-메틸-THF, 디클로로메탄 및 이들 용매들의 혼합물 내에서 수행된다. 반응 온도는 0 내지 100℃이고 반응 시간은 3 내지 72시간이다. 촉매가 (기질을 기준으로) 0.01 내지 5 몰%로 첨가된다. 수혼화성 용매의 경우 0.1 내지 30%의 물을 첨가하는 것이 일부 경우에 있어서 유용하다고 밝혀졌다. 가끔, (기질을 기준으로) 0.01 내지 5 몰 당량의 무기 또는 유기산, 예컨대 HCl, H3PO4, H2SO4, 아세트산, 메탄 술폰산, p-TsOH, 페닐 술폰산, 캄포 술폰산을 첨가하는 것이 바람직하다. 수소화반응은 0℃ 내지 100℃의 온도 및 1 내지 270bar의 수소 압력하에서 수행된다.
2. 착수소화물과의 비대칭 환원 반응
LiBH4, (R,R')-N,N'-디벤조일시스틴, t-BuOH
문헌[Soai, Kenso; Yamanoi, Takashi; Hikima, Hitoshi; Oyamada, Hidekazu; J. Chem. Soc. Chem. Commun., 3, 1985, 138-139].
타르타르산, NaBH4
문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 1826].
b) 미생물학적 환원 반응
일반적으로, 하기 종의 미생물이 생물학적 환원 반응에서 사용된다:
빵효모 (baker's yeast), 브레타노마이세스 브뤼셀렌시스( Brettanomyces bruxellensis), 칸디다 알비칸스 ( Candida albicans ), 칸디다 보이디니( Candida boidinii), 칸디다 그로펜지세리 ( Candida gropengiesseri ), 칸디다 귈리에르몬디( Candida guilliermondii ), 칸디다 케피르 ( Candida kefyr ), 칸디다 피니( Candida pini), 칸디다 루고사 ( Candida rugosa ), 칸디다 솔라니 ( Candida solani ), 칸디다 트로피칼리스( Candida tropicalis ), 칸디다 유틸리스 ( Candida utilis ), 칸디다 발리다( Candida valida ), 클로스트리듐 베이저링키 (Clostridium beijerinckii ), 클로스트리듐 파스트리아늄(Clostridium pasteurianum ), 크립토코쿠스 라우렌티( Cryptococcus laurentii ), 크립토코쿠스 마세란스 ( Cryptococcus macerans ), 데바리오마이세스 한세니 ( Debaryomyces hansenii ), 데바리오마이세스 클로에케리( Debaryomyces kloeckeri ), 데바리오마이세스 니코티아네( Debaryomyces nicotianae), 데바리오마이세스 비니( Debaryomyces vini ), 엔도마이콥시스 피불리게르( Endomycopsis fibuliger ), 한세니아스포라 귈리에르몬디( Hanseniaspora guilliermondii), 한세니아스포라 오스모필라 ( Hanseniaspora osmophila ), 한세니아스포라 우바룸 ( Hanseniaspora uvarum ), 한세눌라 캅술라타 ( Hansenula capsulata ), 한세눌라 홀스티 ( Hansenula holstii ), 한세눌라 폴리모르파( Hansenula polymorpha), 한세눌라 사투너스 ( Hansenula saturnus ), 한세눌라 실비콜라( Hansenula silvicola ), 이사첸키아 오리엔탈리스 ( Issatchenkia orientalis ), 클로에케라 아피쿨라타 ( Kloeckera apiculata ), 클로에케라 코르티시스( Kloeckera corticis), 클로에케라 자바니카( Kloeckera javanica ), 클로에케라 에스피 .( Kloeckera , sp .), 클루이베로마이세스 락티스 ( Kluyveromyces lactis ), 클루이베로마이세스 마르시아누스 ( Kluyveromyces marxianus ), 클루이베로마이세스 스페리카( Kluveromyces sphaerica ), 락토바실루스 케피르 (Lactobacillus kefir), 나드소니아 플루베센스 ( Nadsonia fulvescens ), 옥토스포로마이세스 옥토스포루스( Octosporomyces octosporus ), 피키아 아노말라 ( Pichia anomala ), 피키아 칵토필라( Pichia cactophila ), 피키아 파리노사 ( Pichia farinosa ), 피키아 페르멘탄스( Pichia fermentans ), 피키아 홀스티 ( Pichia holstii ), 피키아 자디니( Pichia jadinii), 피키아 멤브라네파시엔스 ( Pichia membranaefaciens ), 피키아 피즈페리( Pichia pijperi ), 피키아 실비콜라( Pichia silvicola ), 피키아 서브펠리쿨로사( Pichia subpelliculosa ), 피키아 위커하미 ( Pichia wickerhamii ), 로도토룰라 플라바( Rhodotorula flava ), 로도토룰라 글루티니스 ( Rhodotorula glutinis ), 로도토룰라 미누타 바르 . 미누타 ( Rhodotorula minute var. minuta ), 사카로마이세스 아시디피칸스( Saccharomyces acidificans ), 사카로마이세스 바일리( Saccharomyces bailii), 사카로마이세스 바야누스 ( Saccharomyces bayanus ), 사카로마이세스 칼스브 . 스트라인 헤를리베르그 ( Saccharomyces carlsb . strain Herrliberg ), 사카로마 이세스 칼스베르겐시스 ( Saccharomyces carlsbergensis ), 사카로마이세스 세레비시에( Saccharomyces cerevisiae ), 사카로마이세스 체발리에리( Saccharomyces chevalieri), 사카로마이세스 엑시구스 ( Saccharomyces exiguus ), 사카로마이콥시스 피불리게라( Saccharomycopsis fibuligera ), 사카로마이세스 파라독서스( Saccharomyces paradoxus ), 사카로마이세스 파스토리아누스( Saccharomyces pastorianus), 전에는 사카로마이콥시스 캅술라리스였던 사카로마이세스 파스토리아누스( Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis capsularis ), 사카로마이세스 에스피 .( Saccharomyces sp ,), 쉬조사카로마이세스 폼베( Schizosaccharomyces pombe ), 쉬조사카로마이세스 옥토스포루스( Schizosaccharomyces octosporus ), 스포로볼로마이세스 코랄리포르미스( Sporobolomyces coralliformis ), 스포로볼로마이세스 살모니콜로( Sporobolomyces salmonicolor ), 토룰롭시스 피너스 ( Torulopsis pinus ), 트리고 놉시스 바라빌리스 ( Trigonopsis varabilis ), 트레멜라 푸시포르미스( Tremella fuciformis), 왈토마이세스 리포페르 ( Waltomyces lipofer ), 자이고사카로마이세스 페르멘타티( Zygosaccharomyces fermentati ) 또는 자이고사카로마이세스 룩시( Zygosaccharomyces rouxii ). 바람직한 것은 피키아 위커하미( Pichia wickerhamii) 미생물이다.
문헌:
문헌[Bardot, Valerie; Besse, Pascale; Gelas-Miahle, Yvonne; Remuson, Roland; Veschambre, Henri; Tetrahedron: Asymmetry, 7, 4, 1996, 1077-1088].
문헌[Bhalerao, U.T.; Chandraprakash, Y.; Babu, R. Luke; Fadnavis, N.W.; Synth. Commun., 23, 9, 1993, 1201-1208].
문헌[Chenevert, Robert; Fortier, Genevieve; Rhlid, Rachid Bel; Tetrahedron, 48, 33, 1992, 6769-6776].
문헌[Mochiziki, Naoki; Sugai, Takeshi; Ohta, Hiromichi; Biosci. Biotechnol. Biochem., 58, 9, 1994, 1666-1670].
문헌[Kumar, Ashok; Ner, Dilip H.; Dike, Suneel Y.; Tetrahedron Lett., 32, 16, 1991, 1901-1904].
문헌[Mochiziki, Naoki; Sugai, Takeshi; Ohta, Hiromichi; Biosci. Biotechnol. Biochem., 58, 9, 1994, 1666-1670].
문헌[Manzocchi, Ada; Casati, Rosangela; Fiecchi, Alberto; Santaniello, Enzo; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1987, 2753-2758].
c) 효소적 환원 반응
문헌:
문헌[Deol, B.S. et al.; Aust. J. Chem., 29, 1976, 2459-2467].
문헌[Ema, Tadashi; Moriya, Hiroyuki; Kofukuda, Toru; Ishida, Tomomasa; Maehara, Kentaro; Utaka, Masanori; Sakai, Takashi; J. Org. Chem., 66, 25, 2001, 8682-8684].
그러나, 효모 및(또는) 개질된 효모와의 미생물학적 환원 반응 및 나요리(Nayori)에 따른 비대칭 수소화반응 및 전이 수소화반응의 사용이 바람직하다.
상기 기술된 방법들은 또한 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체, 즉, 하기 화학식 Ia의 화합물의 제조도 가능하게 한다.
Figure 112006046697440-PCT00013
하기 화학식 IV의 β-케토에스테르를 공지된 방법을 사용하여 하기 화학식 V의 활성화 산 유도체와 하기 화학식 VI의 말론산 에스테르 유도체를 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 IV>
Figure 112006046697440-PCT00014
식 중, A 및 R은 화학식 I에 대해 상기 지시된 것과 동일한 의미를 가진다.
Figure 112006046697440-PCT00015
Figure 112006046697440-PCT00016
식 중, X는 염소, 브롬, 4-니트로페놀 또는 이미다조일 잔기를 나타내고, R은 화학식 I에 대해 상기 지시된 것과 동일한 의미를 가지며, Y는 수소, Li, Na, K 또는 Mg/2 또는 실릴 보호기, 예컨대 트리메틸실릴을 나타낸다.
β-케토에스테르 합성의 예는 다음의 문헌들에 기술되어 있다:
문헌[Synthesis 1993(3), 290/292]; [Med. Chem. 1985, 28(12), 1864]; [Tetrahedron Lett. 1984, 25, 5681]; [J. Heterocycl. Chem. 1996, 33(4), 1407]; [Org. Prep. Proceed. 1997, 29(2), 231]; [Arch. Pharm. (Weinheim, Ger.) 1997, 330(3), 63-66]; [Tetrahedron Lett. 1994, 35(50), 9323]; [Tetrahedron Lett. 1994, 35(50), 9323]; [Synthesis, 1993, 290]; [J. Chem. Educ. 1983, Vol. 60, No. 3, 244]; [Tetrahedron Lett. 30, 1992, 5983]; [Synthesis, 1998, S. 633]; [Chem. Commun. 1999, 1113]; [Tetrahedron, 1985, Vol. 41, 5229]; [Angewandte Chemie 1979, S. 76]; [Tetrahedron Lett. 35, 50, 1994, 9323-9326].
화학식 V 및 VI의 출발 물질은 문헌에 공지되어 있고 부분적으로 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 잘 알려진 방법들에 따라 제조될 수 있다.
다음의 예들이 주어진다: 문헌[J. Chem. Soc. 1947, 437, 441]; [JACS 1939, 61, 183]; [Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 2583]; [Chem. Commun. 2, 2002, 180]; [Chem. Ber. 23, 1890, 2272]; [미국 특허 제 2647050호(1949 듀퐁(Du Pont))]; [Zh. Obshch. Khim., 26, 1956, 3388, 3390]; [J. Chem. Soc. 1949, 355, 361]; [Synthetic Commun. 26, 19, 1996, 3535-3542]; [J. Chem. Soc. 1966, 1980-1983]; [JACS 75, 1953, 6237]; [JACS, 75, 1953, 2770]; [J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1974, 903, 908]; [Zh. Obshch. Khim., 32, 1962, 1581]; [Chem. Pharm. Bull., 14, 1966, 375, 381].
그러나, 문헌에 기술된 β-케토에스테르에 대한 방법들의 대부분은 다량의 부산물, 예컨대 하기 화합물 (A) 및 (B)가 형성된다는 단점을 가지며, 이 단점이 목적하는 생성물의 정량적 결정화를 방해한다.
<화합물 (A)>
Figure 112006046697440-PCT00017
<화합물 (B)>
Figure 112006046697440-PCT00018
DBU(디아조비시클로운데칸)이 탈양성자화 반응 단계에서 사용되는 문헌[X. Wang, Tetrahedron Letters, vol. 35, 50, 1994, 9323]에 기술된 β-케토에스테르의 제조에 있어서 조차도 규모를 크게 할 때 다량의 부산물 (A) 및 (B)가 관찰된다.
본 발명의 또다른 목적은 tert-부틸레이트 및(또는) tert-아밀레이트를 탈양성자화 반응에 사용하여, 부산물 (A) 및 (B)의 형성을 방지하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
하기 화학식 VII의 산으로부터 출발하는 다음의 원포트 시퀀스(반응식 3)가 특히 바람직하다고 밝혀졌다.
Figure 112006046697440-PCT00019
식 중, A는 화학식 I에 대해 상기 지시한 것과 동일한 의미를 가진다.
Figure 112006046697440-PCT00020
화학식 VII의 산으로부터의 출발하여, 당업자에게 공지된 방법에 의해 이미 다졸리드가 제조된다. 보다 구체적으로, 비양자성 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-THF, 디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 중 N,N-카르보디이미다졸(스탑 시약(Staab's reagent))을 바람직하게는 산 VII과, 임의로 디메틸아미노피리딘(0.001 내지 3 당량)을 첨가하면서, 0 내지 70℃의 온도에서 1 내지 10시간 동안 반응시킨다.
반응이 완료된 후, 이미다졸리드는 분리될 수 있다. 그러나, 수득된 용액을 제2 용액(제조: 비양자성 용매, 예컨대 THF, 2-메틸-THF, 디옥산, 디클로로메탄, 톨루엔, 디메틸포름아미드 중 말론산 세미(semi)에스테르 포타슘 염 VIII과 트리메틸실릴클로라이드의 실릴 에스테르로의 반응, -10 내지 30℃에서 반응 시간 1 내지 10시간)에 첨가하는 것이 바람직하다. 이어서, 탈양성자화 반응을 1 내지 4 당량의 염기, 예컨대 포타슘 tert-부틸레이트, 소듐 tert-부틸레이트, 리튬 tert-부틸레이트, 포타슘-O-CH2C(CH3)3을 사용하여 수행한다(산업적 규모의 반응의 경우, 바람직하게는 무기 염기가 용매, 예컨대 THF에 -10 내지 30℃의 온도에서 첨가되고, 용해되며, 10분 내지 5시간의 후속 교반이 이어진다). 첨가 시간은 30분 내지 10시간이고, 냉 용액(0℃) 또는 70℃ 이하의 온도를 가지는 용액을 계량첨가할 수 있다. 첨가가 완료된 후, 새로운 교반을 1 내지 24시간 동안, 0 내지 50℃의 바람직한 온도에서 수행한다.
염기의 첨가 전에 1 내지 5 몰 당량의 염화리튬 또는 브롬화리튬을 첨가하는 것이 일부 경우에 있어서 배치의 교반성(stirrability)을 향상시키기 위해 바람직 하다고 밝혀졌다. 이 교반성은 실험 공장으로의 규모의 확장, 즉, 교반기를 파손시킬 위험을 내포하는 산업적 규모의 관점에서 특히 중요하다.
반응 용액을 재처리하기 위해 물이 첨가되고, pH 값의 조절이 무기산, 예컨대 HCl, 황산 또는 인산(pH 1.5 내지 8)을 사용하여 수행되고, 생성물은 추출(예를 들면, 아세트산 에틸 에스테르, MTB 등)에 의해 분리된다. 건조제(MgSO4 또는 Na2SO4) 상에서 또는 공비 증류(실험 공장)에 의해 유기상을 건조시킨 후, 결정화에 사용되는 최종 용매로의 재증류가 수행된다.
화학식 IV의 케토에스테르가 결정질 고체로서 수득되기 때문에, 그것은 결정화에 의해 용이하게 정제될 수 있다. 분리가 여과, 앞서 사용된 용매에 의한 재세척 및 후속 건조(진공 또는 순환 공기)에 의해 수행된다.
상기한 바와 같이 제조된 화학식 IV의 β-케토에스테르는 높은 수율(약 91 내지 93%, 산으로부터 출발) 및 순도로 수득된다.
소듐 및(또는) 리튬 염이 또한 말론산 세미-에스테르의 포타슘 염 대신에 사용될 수 있다.
본 발명의 신규한 방법과 앞서 언급한 특허 문헌의 예들을 비교하기 위해, 문헌에 공지된 산으로부터 출발하여, 각각 요구되는 핵심 중간체가 (크로마토그래피 없이) 보다 적은 단계를 사용하여 높은 순도 및 높은 수율로 제조될 수 있다고 말할 수 있다.
본 발명에 따른 합성은 다음의 두 가지 예들에 의해 추가로 설명될 수 있다.
제1 예: 키랄 메틸벤즈이미다졸 알데히드
Figure 112006046697440-PCT00021
제2 예: 키랄 메틸벤조티아졸 에틸 에스테르
Figure 112006046697440-PCT00022
상기 반응들은 다음의 실시예들에서 주어진 조건들과 유사한 조건들 하에서 바람직하게 수행된다. 다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위함이고, 본 발명의 범위를 제한하기 위함은 아니다.
β- 케토에스테르 합성(화학식 IV의 화합물의 제조를 위한 일반적인 설명)
용액 A의 제조:
260mmole의 산(A-COOH; 화학식 VII의 화합물)을 300㎖의 THF에 실온에서 현탁시키고 950㎎의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 500㎖의 THF 중 1,1-카르보디이미다졸 285mmole로 구성된 용액을 40℃에서 적가하고 50℃에서 7시간 동안 교반하였다.
용액 B의 제조:
777mmole의 말론산 세미에스테르 포타슘 염(ROOC-CH2-COOK; 화학식 VIII의 화합물)을 250㎖의 THF에 20℃에서 현탁시켰다. 이어서, 777mmole의 클로로트리메틸실란을 적가하고 다시 7시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시키고, 1000mmole의 염화리튬을 임의로 첨가하고 300㎖ THF에 용해된 포타슘 tert-부틸레이트 1.365mole의 용액을 (대향(counter)-냉각하에서) 적가하였다. 이어서, 0℃에서 30분 동안 교반하였다.
50℃ 온도의 용액 A를 30분 이내의 격렬한 교반하에 용액 B에 적가하였다(온도는 대향-냉각에 의해 0℃에서 유지된다). 첨가를 완료한 후, 0℃에서 30분 동안 교반한 후 20℃에서 15시간 동안 교반하였다.
처리:
1000㎖의 아세트산 에틸 에스테르를 첨가하고 920㎖의 2N 염산을 첨가하여 pH를 2로 조절하였다(이 경우, 용액은 맑아지고, 두 개의 상이 형성된다). 유기상을 분리하고 750㎖의 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 두 번 세척하였다. 이어서, 유기상을 500㎖의 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 건조제(황산나트륨 또는 황산마그네슘) 상에서 건조시킨 후, 7g의 활성 탄소를 첨가하고 20℃에서 30분 동안 교반하였다. 활성 탄소를 여과시킨 후, 여과물을 진공하에서 농축시킨 후 최종 결정화를 위한 용매를 첨가하였다.
각각의 가장 바람직한 용매(표 참조)로부터 재결정화를 수행하였다. 대부분, 추가의 결정 부분을 모액으로부터 수득하였다. 생성물을 진공-건조함 내에서 또는 순환 공기(20 내지 50℃)하에서 건조시켰다.
다음의 실시예들을 상기 방법에 따라 실시하였다(생성물=화학식 IV의 화합물).
실시예 1
Figure 112006046697440-PCT00023
실시예 2
Figure 112006046697440-PCT00024
실시예 3
Figure 112006046697440-PCT00025
실시예 4
Figure 112006046697440-PCT00026
실시예 5
Figure 112006046697440-PCT00027
실시예 6
Figure 112006046697440-PCT00028
실시예7
Figure 112006046697440-PCT00029
실시예 8
Figure 112006046697440-PCT00030
실시예 9
Figure 112006046697440-PCT00031
실시예 10
Figure 112006046697440-PCT00032
실시예 11
Figure 112006046697440-PCT00033
실시예 12
Figure 112006046697440-PCT00034
실시예 13
Figure 112006046697440-PCT00035
실시예 14
Figure 112006046697440-PCT00036
실시예 15
Figure 112006046697440-PCT00037
실시예 1 내지 15에 설명한 상기 언급한 화학식 IV의 화합물들은 모두 본 발명의 발명적 사상의 일부를 형성한다.
이하에서, 비대칭 환원 반응에 사용한 방법들을 각각의 경우에 있어서 일반적으로 기술하였다.
키랄 환원 반응 방법들
A) 미생물학적 환원 반응의 일반적인 설명
5% 글루코스 및 2% 옥수수침지액(pH 6.0 내지 6.5)의 양액 100㎖를 함유하는 500㎖ 엘렌메이어 플라스크를 오토클레이브 내에서 121℃에서 20분 동안 멸균시킨 후, 피키아 위커하미(Pichia wickerhamii)(IFO 1278)의 비스듬한 관 배양물을 접종하고 회전 진탕기 상에서 28℃에서 48시간 동안 진탕하였다. 두 개의 2ℓ 엘렌메이어 플라스크에 이 배양물을 각각 50㎖ 접종한 후, 배양물에 대해 기술된 것과 동일한 조성의 멸균 배지 500㎖를 충전하였다.
28℃에서의 6시간의 성장 단계 후, 15㎖ DMF 중의 화학식 IV의 β-케토에스테르 5mmole의 용액을 각각의 엘렌메이어 플라스크에 첨가하였다. 이어서, 28℃에서 진탕을 계속하였다.
114시간의 접촉 시간 후, 합한 배양물 배지들을 1ℓ의 아세트산 에틸 에스테르로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 건조시키고, 셀라이트(Celite)(또는 실리카 겔 층) 상에서 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 정선한 용매로부터 재결정화하였다.
B) 키랄 금촉 촉매와의 비대칭 수소화반응
비대칭 수소화반응을 문헌에 기술된 방법들에 따라 수행하였다. 산을 수소화반응을 위해 사용하는 경우, 이를 실시예들에 나타내었다.
수소화반응 배치의 처리: 증발에 의한 농축을 수행하고, 잔류물을 비극성 용매(예를 들면, 디클로로메탄, MTBE)에 녹이고 짧은 실리카 겔 층 상에서 여과를 수행하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 건조시키고 잔류물을 적합한 용매로부터 재결정화하였다.
C) 전이 수소화반응의 예
1mmole의 디클로로(펜타메틸시클로펜타디에닐)로듐(III) 이량체를 1ℓ의 이소프로판올 중 (R,R)-Tos-DPEN 4mmole로 구성된 용액에 질소 대기하에서 첨가하고 적황색의 균질 용액을 수득할 때까지 80℃에서 20분 교반하였다. 이어서, 100㎖의 포타슘 이소프로필레이트(0.12m 용액 = 120mmole)를 첨가하였다. 그 후, 200mole의 화학식 IV의 β-케토에스테르(500㎖의 이소프로판올에 용해되어 있음)를 첨가하고 50℃에서 (1 내지 20시간 동안) 교반하고 반응 과정을 DC에 의해 속행하였다.
반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 건조시키고 잔류물을 실리카 겔의 층 상에서 여과시켰다(용매: 헥산/아세트산 에틸 에스테르의 혼합물). 반응 혼합물을 진공하에서 증발시켜 건조시키고 적합한 용매로부터 재결정화하였다.
D) 착수소화물( NaBH 4 / LiBH 4 )과의 비대칭 환원 반응
키랄 보조 성분 (R,R')-N,N'-디벤조일시스틴과의 환원 반응을 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1985, 138]의 설명에 따라 수행하였다.
키랄 보조 성분 (2R,3R)-타르타르산과의 환원 반응을 문헌[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 1826]의 설명에 따라 수행하였다.
실시예 16
환원 방법: C
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[R. Noyori, Acc. Res. 1997, 30, 97-102]; [K. Murata, JOC 1999, 64, 2186-2187]
Figure 112006046697440-PCT00038
실시예 17
환원 방법: B
용매: 메탄올
압력: 1200psi
온도: 25℃
반응 시간: 14시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[JACS, vol. 121, No. 30, 1999, page 7061](화합물 43)
Figure 112006046697440-PCT00039
실시예 18
환원 방법: B
용매: 에탄올
압력: 1300psi
온도: 40℃
반응 시간: 18시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
문헌: 실시예 17에 나타낸 것
Figure 112006046697440-PCT00040
실시예 19
환원 방법: A
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
세포주: 피키아 위커하미 ( Pichia wickerhamii )(IFO 1278)
Figure 112006046697440-PCT00041
실시예 20
환원 방법: C
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[R. Noyori, Acc. Res. 1997, 30, 97-102]; [K. Murata, JOC 1999, 64, 2186-2187]
Figure 112006046697440-PCT00042
실시예 21
환원 방법: B/Ru-(R)-MeO-Bipheg(촉매)
용매: 에탄올
압력: 대기압 H2
온도: 50℃
반응 시간: 50시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[Tetrahedron Letters, vol. 36, No. 27, 4801-4804]
Figure 112006046697440-PCT00043
실시예 22
환원 방법: B/Ru-(R)-MeO-BIHEP(촉매)
용매: 메탄올
압력: 10bar
온도: 80℃
반응 시간: 40시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[Tetrahedron, 57 (2001), 2563-2568]
Figure 112006046697440-PCT00044
실시예 23
환원 방법: B
용매: 에탄올
압력: 50bar
온도: 60℃
반응 시간: 18시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
문헌: 문헌[Angewandte Chemie 1999, 111, page 3397]
Figure 112006046697440-PCT00045
실시예 24
환원 방법: B
용매: 메탄올
압력: 120psi
온도: 60℃
반응 시간: 18시간
결정화 후의 생성물의 e.e.:
문헌: 실시예 17 참고
Figure 112006046697440-PCT00046
실시예 25
환원 방법: B
용매: 에탄올
압력: 1300psi
온도: 60℃
반응 시간: 24시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
문헌: 실시예 17 참고
Figure 112006046697440-PCT00047
실시예 26
환원 방법: C
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[R. Noyori, Acc. Res. 1997, 30, 97-102]; [K. Murata, JOC 1999, 64, 2186-2187]
Figure 112006046697440-PCT00048
실시예 27
환원 방법: A
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
세포주: 피키아 위커하미 ( Pichia wickerhamii )(IFO 1278)
Figure 112006046697440-PCT00049
실시예 28
환원 방법: A
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
세포주: 피키아 위커하미 ( Pichia wickerhamii )(IFO 1278)
Figure 112006046697440-PCT00050
실시예 29
환원 방법: C
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 98%
문헌: 문헌[R. Noyori, Acc. Res. 1997, 30, 97-102]; [K. Murata, JOC 1999, 64, 2186-2187]
Figure 112006046697440-PCT00051
실시예 30
환원 방법: B
용매: 메탄올
압력: 50bar
온도: 50℃
반응 시간: 24시간
결정화 후의 생성물의 e.e.: > 99%
문헌: 실시예 23 참조
Figure 112006046697440-PCT00052
앞서 언급한 실시예 16 내지 30의 화학식 I의 화합물들은 모두 본 발명의 발명적 사상의 일부를 형성한다.
문헌에 공지된 에포틸론 중간체의 제조에 대한 본 발명에 따른 신규한 중간생성물의 용도를 다음의 실시예들에 나타내었다.
TBDMS 에테르의 제조에 대한 일반적인 설명
( 쉐링 아게의 WO 00/66589의 중간체 화합물)
100mmole의 화학식 I의 히드록시 에스테르 및 150mmole의 이미다졸을 150㎖의 디메틸포름아미드에 용해시키고 125mmole의 tert-부틸 디메틸실린 클로라이드(TBDMS-Cl)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 70mmole의 메탄올을 첨가하여 과량의 TBDMS-Cl을 파괴시키고 실온에서 2시간 더 교반하였다. 5㎖의 물 및 50㎖의 n-헥산을 첨가하고 10분 동안 격력하게 교반하였다. 헥산 상을 분리하고 버렸다. 1000㎖의 물을 DMF 상에 첨가하고 150㎖의 아세트산 에틸 에스테르로 두 번 추출하였다. 합한 유기상을 분리하고 진공하에서 농축시켜 건조시켰다.
DIBAH 또는 DIBAH/BuLi과의 연속적인 반응의 경우에 있어서, 디클로로메탄 또는 톨루엔으로 추출하고 용액과의 직접적인 추가 반응을 수행하는 것이 바람직하다고 밝혀졌다.
실시예 31
Figure 112006046697440-PCT00053
실시예 32
Figure 112006046697440-PCT00054
실시예 33
Figure 112006046697440-PCT00055
실시예 34
Figure 112006046697440-PCT00056
실시예 35
Figure 112006046697440-PCT00057
실시예 36
Figure 112006046697440-PCT00058
실시예 37
Figure 112006046697440-PCT00059
실시예 38
Figure 112006046697440-PCT00060
실시예 39
Figure 112006046697440-PCT00061
실시예 40
Figure 112006046697440-PCT00062
실시예 41
Figure 112006046697440-PCT00063
실시예 42
Figure 112006046697440-PCT00064
실시예 43
Figure 112006046697440-PCT00065
실시예 44
Figure 112006046697440-PCT00066
실시예 45
Figure 112006046697440-PCT00067
실릴 에스테르의 환원 반응에 대한 일반적인 설명
( 노파르티스의 미국 특허 제 6,387,927호 및 PCT/ EP99 /10129의 중간체 단계)
디클로로메탄 중 DIBAH의 1M 용액 20㎖를 -78℃에서 (질소하에) 30분 동안 100㎖의 디클로로메탄에 용해된 실릴 에스테르 10mmole의 용액(실시예 31 내지 46에서 제조됨(tert-부틸 에스테르는 제외))에 적가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 추가로 5㎖의 DIBAH 용액을 첨가하고 2시간 더 계속 교반하였다. 6㎖의 메탄올을 적가하고 혼합물을 실온이 되게 하였다. 50㎖의 디클로로메탄 및 50㎖의 물을 첨가하고 현탁액을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고 진공하에서 농축시켜 건조시켰다.
실시예 46
Figure 112006046697440-PCT00068
실시예 47
Figure 112006046697440-PCT00069
실시예 48
Figure 112006046697440-PCT00070
실시예 49
Figure 112006046697440-PCT00071
실시예 50
Figure 112006046697440-PCT00072
실시예 51
Figure 112006046697440-PCT00073
실시예 52
Figure 112006046697440-PCT00074
실시예 53
Figure 112006046697440-PCT00075
실시예 54
Figure 112006046697440-PCT00076
실시예 55
Figure 112006046697440-PCT00077
실시예 56
Figure 112006046697440-PCT00078
실시예 57
Figure 112006046697440-PCT00079
실시예 58
Figure 112006046697440-PCT00080

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006046697440-PCT00081
    식 중,
    A는 화학식
    Figure 112006046697440-PCT00082
    의 이고리 이종방향족 잔기이며, 이때 "이종방향족"은 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 2개 이하의 이종원자를 가지고, 알킬, 임의로 보호된 히드록시알킬, 할로-알킬, 할로겐 또는 CN으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 5- 또는 6-원 이종방향족 고리를 나타내며,
    R은 임의로 1 내지 3개의 산소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄의 임의로 포화된 알킬쇄; 페닐; 시클로헥실; 또는 벤질 잔기이다.
  2. 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006046697440-PCT00083
    식 중, A 및 R은 제1항에서와 동일한 의미를 가진다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기의 잔기들 중 하나인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00084
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00085
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00086
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00087
  8. 화학적 또는 미생물학적 또는 효소적 반응에 의해 하기 화학식 IV의 β-케토에스테르로부터 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 제조하는 방법.
    <화학식 IV>
    Figure 112006046697440-PCT00088
    식 중, A 및 R은 제1항에서와 동일한 의미를 가진다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 화학적 반응이 키랄 금속 촉매와의 비대칭 환원 반응에 의해 수행되는 것인 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 미생물학적 반응이 종 빵효모 (baker's yeast), 브레타노마이세스 브뤼셀렌시스 ( Brettanomyces bruxellensis ), 칸디다 알비칸스( Candida albicans), 칸디다 보이디니 ( Candida boidinii ), 칸디다 그로펜지세리( Candida gropengiesseri), 칸디다 귈리에르몬디 ( Candida guilliermondii ), 칸디다 케피르( Candida kefyr ), 칸디다 피니( Candida pini ), 칸디다 루고사 ( Candida rugosa ), 칸디다 솔라니 ( Candida solani ), 칸디다 트로피칼리스 ( Candida tropicalis ), 칸디다 유틸리스 ( Candida utilis ), 칸디다 발리다( Candida valida ), 클로스트리듐 베이저링키(Clostridium beijerinckii ), 클로스트리듐 파스트리아늄(Clostridium pasteurianum), 크립토코쿠스 라우렌티 ( Cryptococcus laurentii ), 크립토코쿠스 마세란스( Cryptococcus macerans ), 데바리오마이세스 한세니( Debaryomyces hansenii), 데바리오마이세스 클로에케리 ( Debaryomyces kloeckeri ), 데바리오마이 세스 니코티아네 ( Debaryomyces nicotianae ), 데바리오마이세스 비니( Debaryomyces vini), 엔도마이콥시스 피불리게르 ( Endomycopsis fibuliger ), 한세니아스포라 귈리에르몬디( Hanseniaspora guilliermondii ), 한세니아스포라 오스모필라( Hanseniaspora osmophila ), 한세니아스포라 우바룸 ( Hanseniaspora uvarum ), 한 세눌라 캅술라타 ( Hansenula capsulata ), 한세눌라 홀스티 ( Hansenula holstii ), 한 세눌라 폴리모르파 ( Hansenula polymorpha ), 한세눌라 사투너스( Hansenula saturnus), 한세눌라 실비콜라( Hansenula silvicola ), 이사첸키아 오리엔탈리스( Issatchenkia orientalis ), 클로에케라 아피쿨라타 ( Kloeckera apiculata ), 클로 에케라 코르티시스 ( Kloeckera corticis ), 클로에케라 자바니카( Kloeckera javanica), 클로에케라 에스피 .( Kloeckera , sp .), 클루이베로마이세스 락티스( Kluyveromyces lactis ), 클루이베로마이세스 마르시아누스( Kluyveromyces marxianus), 클루이베로마이세스 스페리카 ( Kluveromyces sphaerica ), 락토바실루스 케피르(Lactobacillus kefir), 나드소니아 플루베센스 ( Nadsonia fulvescens ), 옥토 스포로마이세스 옥토스포루스 ( Octosporomyces octosporus ), 피키아 아노말라( Pichia anomala ), 피키아 칵토필라 ( Pichia cactophila ), 피키아 파리노사( Pichia farinosa ), 피키아 페르멘탄스 ( Pichia fermentans ), 피키아 홀스티( Pichia holstii ), 피키아 자디니 ( Pichia jadinii ), 피키아 멤브라네파시엔스( Pichia membranaefaciens ), 피키아 피즈페리 ( Pichia pijperi ), 피키아 실비콜라( Pichia silvicola ), 피키아 서브펠리쿨로사 ( Pichia subpelliculosa ), 피키아 위커하미( Pichia wickerhamii ), 로도토룰라 플라바 ( Rhodotorula flava ), 로도토룰라 글루티니스( Rhodotorula glutinis ), 로도토룰라 미누타 바르 . 미누타( Rhodotorula minute var. minuta ), 사카로마이세스 아시디피칸스 ( Saccharomyces acidificans ), 사카로마이세스 바일리 ( Saccharomyces bailii ), 사카로마이세스 바야누스( Saccharomyces bayanus ), 사카로마이세스 칼스브 . 스트라인 헤를리베르그( Saccharomyces carlsb . strain Herrliberg ), 사카로마이세스 칼스베르겐시스( Saccharomyces carlsbergensis ), 사카로마이세스 세레비시에( Saccharomyces cerevisiae), 사카로마이세스 체발리에리 ( Saccharomyces chevalieri ), 사카로마이 세스 엑시구스 ( Saccharomyces exiguus ), 사카로마이콥시스 피불리게라( Saccharomycopsis fibuligera ), 사카로마이세스 파라독서스( Saccharomyces paradoxus), 사카로마이세스 파스토리아누스 ( Saccharomyces pastorianus ), 전에는 사카로마이콥시스 캅술라리스였던 사카로마이세스 파스토리아누스( Saccharomyces pastorianus formerly Saccharomycopsis capsularis ), 사카로마이세스 에스피 .( Saccharomyces sp ,), 쉬조사카로마이세스 폼베 ( Schizosaccharomyces pombe ), 쉬조사카로마이세스 옥토스포루스 ( Schizosaccharomyces octosporus ), 스포로볼로마 이세스 코랄리포르미스 ( Sporobolomyces coralliformis ), 스포로볼로마이세스 살모니콜로( Sporobolomyces salmonicolor ), 토룰롭시스 피너스 ( Torulopsis pinus ), 트 리고놉시스 바라빌리스 ( Trigonopsis varabilis ), 트레멜라 푸시포르미스( Tremella fuciformis), 왈토마이세스 리포페르 ( Waltomyces lipofer ), 자이고사카로마이세스 페르멘타티( Zygosaccharomyces fermentati ) 또는 자이고사카로마이세스 룩시( Zygosaccharomyces rouxii )의 미생물과의 비대칭 환원 반응에 의해 수행되는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 사용된 미생물이 피키아 위커하미( Pichia wickerhamii)(IFO 1278)인 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 에포틸론 유도체의 전체 합성을 위한 출발 물질 또는 중간생성물로서의 용도.
  13. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법의 에포틸론 유도체의 전체 합성을 위한 출발 물질 또는 중간생성물의 합성을 위한 용도.
  14. 하기 화학식 IV의 화합물.
    <화학식 IV>
    Figure 112006046697440-PCT00089
    식 중, A 및 R은 제1항에서와 동일한 의미를 가진다.
  15. 제14항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, A가 하기의 잔기들 중 하나인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00090
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00091
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00092
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, A가 하기의 잔기인 화합물.
    Figure 112006046697440-PCT00093
  20. 하기 화학식 VII의 산을 우선 N,N-카르보디이미다졸을 사용하여 활성화시킨 후, 하기 화학식 VIII의 화합물의 강염기와의 탈양성자화 반응 및 트리메틸 실릴 클로라이드와의 반응에 의해 제조된 실릴 에스테르와 동일 반응계 내에서 반응시킨 후, 수성 처리하는 것인, 하기 화학식 VII 및 VIII의 화합물로부터 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화학식 IV의 β-케토에스테르를 제조하는 방법.
    <화학식 VII>
    Figure 112006046697440-PCT00094
    <화학식 VIII>
    Figure 112006046697440-PCT00095
  21. 제20항에 있어서, R이 메틸 또는 에틸인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 포타슘 tert-부틸레이트가 강염기로 사용되는 것인 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 염화리튬 또는 브롬화리튬이 보다 양호한 교반성(stirrability)을 위해 첨가되는 것인 방법.
  24. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항의 화합물의 에포틸론 유도체의 전체 합성을 위한 출발 물질 또는 중간생성물로서의 용도.
  25. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항의 방법의 에포틸론 유도체의 전체 합성을 위한 출발 물질 또는 중간생성물의 합성을 위한 용도.
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