RU2263663C2

RU2263663C2 - Способ получения сложного эфира амидокислоты

Info

Publication number: RU2263663C2
Application number: RU2001135807/04A
Authority: RU
Inventors: Кеисуке ИСОЗУМИ (JP); Кеисуке ИСОЗУМИ
Original assignee: Ихара Кемикал Индастри Ко., Лтд.
Priority date: 2000-04-03
Filing date: 2001-04-02
Publication date: 2005-11-10
Also published as: ATE434611T1; IL146758A0; BR0105800B1; TWI296269B; EP1182199A4; US6576765B2; CZ301466B6; CA2375631A1; AU779687B2; CN1366523A; CN1193020C; KR100741620B1; BR0105800A; US20030032667A1; KR20020028888A; AU4873701A; ES2327816T3; EP1182199A1; DK1182199T3; MXPA01012401A

Abstract

Настоящее изобретение относится к получению сложного эфира амидокислоты, полезного в качестве промежуточного продукта для агрохимического препарата. Способ получения сложного эфира амидокислоты, представленного следующей общей формулой (7)

где А представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу, и т.д.; R₁ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу и т.д.; и R₃ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, осуществляют путем взаимодействия в присутствии воды, аминокислоты, представленной следующей общей формулой (1)

со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (2)

где Х представляет собой атом галогена, с получением соединения амида, представленного следующей общей формулой (3)

Затем соединение амида взаимодействует со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (4)

где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу и т.д.; и Х представляет собой атом галогена, с получением, в системе, смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного следующей общей формулой (5)

Смешанный ангидрид карбоновых кислот взаимодействует с соединением амина, представленным следующей общей формулой (6)

A, R₁ и R₃ имеет такое же обозначение, как дано выше, и Het представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу. Технический результат - снижение экономических показателей процесса. 8 з.п. ф-лы.

Description

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения сложного эфира амидокислоты из аминокислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения сложного эфира амидокислоты, полезного в качестве промежуточного продукта для агрохимического препарата, из аминокислоты (исходный материал) без труда при низких затратах с точки зрения промышленного производства.

Предпосылки изобретения

Известен способ на основе смешанного ангидрида карбоновых кислот для проведения реакции кислотной группы амидокислоты, полученной из аминокислоты (исходный материал), с другим амином (Nobuo Izumiya et al., "Synthesis Chemistry Series - Peptide Synthesis", pp.126-129, Oct. 30, 1970, Maruzen K.K.).

В данном способе, вначале, аминогруппа [аминокислоты взаимодействует со сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты, чтобы синтезировать амид; затем карбоксильная группа амида взаимодействует со сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты с получением смешанного ангидрида карбоновых кислот; и смешанный ангидрид карбоновых кислот реагирует с соответствующим амином, чтобы синтезировать желаемый продукт.

Однако в способе, поскольку в присутствии воды образование ангидрида карбоновых кислот происходит медленно, вторую реакцию необходимо проводить в неводной системе, используя не содержащий воду растворитель; поэтому амид, синтезированный в водном растворителе в первой реакции, необходимо дегидрировать; более того, вторую реакцию необходимо проводить в неводной системе, как указано выше; соответственно способ имеет проблему, состоящую в том, что он сложен для промышленной эксплуатации.

Более того, требуемая для синтезируемого амида стадия дегидратации снижает производительность в единицу времени и т.д. и требует более продолжительного времени для нагрева реакционной системы, приводя к разложению желаемого продукта, и т.д. и последующего уменьшения выхода; следовательно, вышеуказанный] традиционный способ также имеет проблему, связанную с затратами.

Настоящее изобретение ставит своей целью обеспечить способ получения сложного эфира амидокислоты, полезного в качестве промежуточного продукта для агрохимических средств, из аминокислоты (исходный материал) легко при низких затратах с точки зрения промышленного производства.

Описание изобретения

Вышеуказанная цель достигнута следующими изобретениями [1] - [9].

[1] Способ получения сложного эфира амидокислоты, представленного следующей общей формулой (7):

где А представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу, замещенную или незамещенную циклоалкиленовую группу, замещенную или незамещенную ариленовую группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкиленовую группу или замещенную или незамещенную аралкиленовую группу; R₁ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую алкильную группу; и R₃ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, включающий взаимодействие, в присутствии воды, аминокислоты, представленной следующей общей формулой (1):

где А имеет такое же обозначение, как дано выше, со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (2):

где R₁ имеет такое же обозначение, как дано выше, и Х представляет собой атом галогена с получением соединения амида, представленного следующей общей формулой (3):

где А и R₁ имеют такие же обозначения, как дано выше, затем взаимодействие соединения амида со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (4):

где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую алкильную группу; и Х представляет собой атом галогена, с получением в системе смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного следующей общей формулой (5):

где А, R₁ и R₂ имеют такие же обозначения, как дано выше, и взаимодействие смешанного ангидрида карбоновых кислот с соединением амина, представленным следующей общей формулой (6) или его солью:

где R₃ имеет такое же обозначение, как дано выше, Het представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу.

[2] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где аминокислоту, представленную общей формулой (1), растворяют в воде и подвергают взаимодействию со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (2).

[3] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где взаимодействие соединения амида, представленного общей формулой (3), со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (4), проводят в реакционной системе, содержащей воду или смесь вода - органический растворитель.

[4] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где взаимодействие смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного общей формулой (5), с соединением амина, представленным общей формулой (6), или его солью проводят в реакционной системе, содержащей воду или смесь вода - органический растворитель.

[5] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где все стадии проводят в одном резервуаре (одном реакторе).

[6] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где аминокислота, представленная общей формулой (1), является валином, а сложный эфир хлоркарбоновой кислоты, представленный общей формулой (2), является изопропилхлоркарбонатом.

[7] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.6, где все стадии проводят в одном резервуаре (одном реакторе).

[8] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, где аминокислота, представленная общей формулой (1), является оптически активным валином, а амин, представленный общей формулой (6), является оптически активным 1-(6-фторбензотиазол-2-ил)этиламином.

[9] Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.8, где все стадии проводят в одном резервуаре (одном реакторе).

Были проведены исследования для достижения вышеуказанной цели. В результате, неожиданно было обнаружено, что сложный эфир амидокислоты можно получить в одном резервуаре (одном реакторе) в присутствии воды, добавляя к аминокислоте (полученной в форме водного раствора ее щелочной соли) сложный эфир хлоркарбоновой кислоты, чтобы получить соединение амида, по мере необходимости нейтрализуя присутствующую в избытке щелочь кислотой, добавляя к этому органический растворитель (например, толуол) и каталитическое количество третичного амина, чтобы конвертировать реакционную систему в двухфазную систему, далее подвергая взаимодействию соединение амида со сложным эфиром хлоркарбоновой кислоты в присутствии воды, чтобы получить смешанный ангидрид карбоновых кислот в реакционной системе в присутствии воды, и подвергая взаимодействию смешанный ангидрид карбоновых кислот с соединением амина, соответствующим желаемому продукту (когда соединение амина находится в форме соли, такой как гидрохлорид, сульфонат или подобной, также добавляют щелочь); и, кроме того, когда используемые исходные материалы [например, аминокислота, представленная вышеуказанной общей формулой (1), и соединение амина, представленное вышеуказанной общей формулой (6)] являются оптически активными соединениями, то можно синтезировать оптически активный сложный эфир амидокислоты, в котором оптическая чистота используемых исходных материалов по существу сохраняется. Вышеуказанные исследования привели к окончательному оформлению настоящего изобретения.

Предпочтительный способ проведения изобретения

Способ по настоящему изобретению детально описывается ниже.

Во-первых, описываются термины, используемые в данном описании.

Используемый в описании термин "замещенный или незамещенный" означает, что следующая за термином группа может быть незамещенной или замещенной, например, атомами галогена, включая атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода (в дальнейшем, "атомы галогена" имеют такое же обозначение, как указано выше, если это не определено иным образом, и это применяется к другим заместителям); C_1-6 низшими алкильными группами с прямой или разветвленной цепью, включая метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и н-гексильную группу; гидроксильной группой; низшими алкоксильными группами [(низший алкил)-О- группы], где алкильная часть представляет собой вышеуказанную низшую алкильную группу, включая метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу, н-пентилоксигруппу и н-гексилоксигруппу; низшими алкоксикарбонильными группами [(низший алкокси)-СО- группы], где алкоксильная часть представляет собой вышеуказанную низшую алкоксильную группу; карбамоильной группой [NH₂-CO-]; и низшими алкилкарбамоильными группами [(низший алкил)-NH-CO- группы], где алкильная часть представляет собой вышеуказанную низшую алкильную группу.

Замещенная или незамещенная низшая алкиленовая группа относится к C_1-6 алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать метиленовую группу, этиленовую группу, н-пропиленовую группу, изопропиленовую группу, н-бутиленовую группу, изобутиленовую группу, втор-бутиленовую группу, трет-бутиленовую группу, н-пентиленовую группу и н-гексиленовую группу.

Замещенная или незамещенная циклоалкиленовая группа относится к C_3-6 циклоалкиленовой группе, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать циклопропиленовую группу, циклопентиленовую группу и циклогексиленовую группу.

Замещенная или незамещенная ариленовая группа относится к ариленовой группе (например, фенилену, нафтилену или антранилену), которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать фениленовую группу, 1-нафтиленовую группу, 2-нафтиленовую группу и 1-антраниленовую группу.

Замещенная или незамещенная циклоалкилалкиленовая группа относится к C_1-6 алкиленовой группе с прямой или разветвленной цепью, замещенной С_3-6 циклоалкильной группой, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать циклопропилметиленовую группу, циклопропилэтиленовую группу, циклогексилметиленовую группу и циклопропилгексиленовую группу.

Замещенная или незамещенная аралкиленовая группа относится к аралкиленовой группе (например, бензиленовой группе или фенилэтиленовой группе), которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать бензиленовую группу или фенилэтиленовую группу.

Замещенная или незамещенная низшая алкильная группа относится к C_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, изобутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу, н-гексильную группу, гидроксиметильную группу, гидроксиэтильную группу, метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, метоксикарбонилметильную группу, этоксикарбонилметильную группу, карбамоилметильную группу, метилкарбамоилметильную группу, этилкарбамоилметильную группу, метилкарбамоилэтильную группу и этилкарбамоилэтильную группу.

Замещенная или незамещенная циклоалкильная группа относится к С_3-6 циклоалкильной группе, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать циклопропильную группу, фторциклопропильную группу, хлорциклопропильную группу, бромциклопропильную группу, йодциклопропильную группу, метилциклопропильную группу, этилциклопропильную группу, гидроксициклопропильную группу, метоксициклопропильную группу, этоксициклопропильную группу, метоксикарбонилциклопропильную группу, карбамоилциклопропильную группу, метилкарбамоилциклопропильную группу, циклобутильную группу, фторциклобутильную группу, хлорциклобутильную группу, бромциклобутильную группу, йодциклобутильную группу, метилциклобутильную группу, этилциклобутильную группу, гидроксициклобутильную группу, метоксициклобутильную группу, этоксициклобутильную группу, метоксикарбонилциклобутильную группу, карбамоилциклобутильную группу, метилкарбамоилциклобутильную группу, циклобутенильную группу, фторциклобутенильную группу, хлорциклобутенильную группу, бромциклобутенильную группу, йодциклобутенильную группу, метилциклобутенильную группу, этилциклобутенильную группу, гидроксициклобутенильную группу, метоксициклобутенильную группу, этоксициклобутенильную группу, метоксикарбонилциклобутенильную группу, карбамоилциклобутенильную группу, метилкарбамоилциклобутенильную группу, циклопентильную группу, фторциклопентильную группу, хлорциклопентильную группу, бромциклопентильную группу, йодциклопентильную группу, метилциклопентильную группу, этилциклопентильную группу, гидроксициклопентильную группу, метоксициклопентильную группу, этоксициклопентильную группу и циклогексильную группу.

Замещенная или незамещенная арильная группа относится к арильной группе, такой как фенильная группа, толильная группа, ксилильная группа, куменильная группа, дифенильная группа, нафтильная группа, антранильная группа или подобная, которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать фенильную группу, о-фторфенильную группу, м-фторфенильную группу, п-фторфенильную группу, о-хлорфенильную группу, м-хлорфенильную группу, п-хлорфенильную группу, о-бромфенильную группу, м-бромфенильную группу, п-бромфенильную группу, о-йодфенильную группу, м-йодфенильную группу, п-йодфенильную группу, о-толильную группу, м-толильную группу, п-толильную группу, о-ксилильную группу, м-ксилильную группу, п-ксилильную группу, о-куменильную группу, м-куменильную группу, п-куменильную группу, о-гидроксифенильную, м-гидроксифенильную, п-гидроксифенильную, о-метоксифенильную, м-метоксифенильную, п-метоксифенильную, о- карбамоилфенильную, м-карбамоилфенильную, п-карбамоилфенильную, о-метилкарбамоилфенильную, м-метилкарбамоилфенильную, п-метилкарбамоилфенильную, 1-нафтильную группу, 2-нафтильную группу и 1-антранильную группу.

Замещенная или незамещенная циклоалкилалкильная группа относится к C_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, замещенной С_3-6 циклоалкилом, который может быть замещен, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать циклопропилметильную группу, фторциклопропилметильную группу, хлорциклопропилметильную группу, бромциклопропилметильную группу, йодциклопропилметильную группу, метилциклопропилметильную группу, 1,1-диметилциклопропилметильную группу, 1,2-диметилциклопропилметильную группу, гидроксициклопропилметильную группу, метоксициклопропилметильную группу, этоксициклопропилметильную группу, метоксикарбонилциклопропилметильную группу, метилкарбамоилциклопропилметильную группу, циклопропилэтильную группу, циклогексилметильную группу и циклопропилгексильную группу.

Замещенная или незамещенная аралкильная группа относится к аралкильной группе (например, бензильной группе, 1-фенилэтильной группе, 2-фенилэтильной группе, 1-фенилпропильной группе, 2-фенилпропильной группе, 3-фенилпропильной группе или нафтилметильной группе), которая может быть замещена, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров можно указать бензильную группу, о-фторфенилметильную группу, м-фторфенилметильную группу, п-фторфенилметильную группу, 2,3-дифторфенилметильную группу, 2,4-дифторфенилметильную группу, 2,5-дифторфенилметильную группу, 3,4-дифторфенилметильную группу, 2,3,4-трифторфенилметильную группу, 2,3,5-трифторфенилметильную группу, 3,4,5-трифторфенилметильную группу, о-хлорфенилметильную группу, м-хлорфенилметильную группу, п-хлорфенилметильную группу, 2,3-дихлорфенилметильную группу, 2,4-дихлорфенилметильную группу, 2,5-дихлорфенилметильную группу, 3,4-дихлорфенилметильную группу, 2,3,4-трихлорфенилметильную группу, 2,3, 5-трихлорфенилметильную группу, 3,4,5-трихлорфенилметильную группу, о-бромфенилметильную группу, м-бромфенилметильную группу, п-бромфенилметильную группу, о-йодфенилметильную группу, м-йодфенилметильную группу, п-йодфенилметильную группу, фенилэтильную группу, о-метилфенилметильную группу, м-метилфенилметильную группу, п-метилфенилметильную группу, 2,3-диметилфенилметильную группу, 2,4-диметилфенилметильную группу, 2,5-диметилфенилметильную группу, 2-этилфенилметильную группу, 3-этилфенилметильную группу, 4-этилфенилметильную группу, о-(н-пропил) фенилметильную группу, м-(н-пропил) фенилметильную группу, п-(н-пропил)фенилметильную группу, о-(изопропил)фенилметильную группу, м-(изопропил) фенилметильную группу, п-(изопропил)фенилметильную группу, о-гидроксифенилметильную группу, м-гидроксифенилметильную группу, п-гидроксифенилметильную группу, метоксифенилметильную группу, м-метоксифенилметильную группу, п-метоксифенилметильную группу, о-этоксифенилметильную группу, м-этоксифенилметильную группу, п-этоксифенилметильную группу, о-метоксикарбонилфенилметильную группу, м-метоксикарбонилфенилметильную группу, п-метоксикарбонилфенилметильную группу, о-карбамоилфенилметильную группу, м-карбамоилфенилметильную группу, п-карбамоилфенилметильную группу, о-метоксикарбамоилфенилметильную группу, м-метоксикарбамоилфенилметильную группу и п-метоксикарбамоилфенилметильную группу.

Замещенная или незамещенная гетероциклическая группа относится к от 5- до 10-членному моно- или конденсированному гетероциклическому кольцу, имеющему в кольце, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы, такому как пиридильная группа, пиридазильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, триазинильная группа, пиранильная группа, диоксанильная группа, тианильная группа, дитианильная группа, фурильная группа, оксоланильная группа, диоксофурильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензофурильная группа, кумаранильная группа, бензотиенильная группа, индолизинильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, хроменильная группа, хинолинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа или подобная, кольцо которой может быть замещено, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров такой замещенной или незамещенной гетероциклической группы можно указать пиридильную группу, 2-фторпиридильную группу, 4-хлорпиридильную группу, 2,4-дихлорпиридильную группу, 4-бромпиридильную группу, 4-йодпиридильную группу, 2-метилпиридильную группу, 4-этилпиридильную группу, 2-гидроксипиридильную группу, 2-метоксипиридильную группу, 2-карбамоилпиридильную группу, 2-метилкарбамоилпиридильную группу, пиридазильную группу, пиримидильную группу, пиразинильную группу, 1,3,5-триазинильную группу, α-пиранильную группу, β-пиранильную группу, 1,4-дитианильную группу, фурильную группу, оксоланильную группу, диоксофурильную группу, тиенильную группу, оксазолильную группу, изоксазолильную группу, тиазолильную группу, изотиазолильную группу, бензофурильную группу, кумаранильную группу, бензотиенильную группу, индолизинильную группу, бензоксазолильную группу, бензотиазолильную группу, 2-фторбензотиазолильную группу, 4-фторбензотиазолильную группу, 5-фторбензотиазолильную группу, 6-фторбензотиазолильную группу, 7-фторбензотиазолильную группу, 2Н-хроменильную группу, 4Н-хроменильную группу, хинолинильную группу, хиназолинильную группу и хиноксалинильную группу.

Замещенная или незамещенная гетероциклическая алкильная группа относится к C_1-6 алкильной группе с прямой или разветвленной цепью, замещенной от 5- до 10-членным гетероциклическим кольцом, имеющим в цикле, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и серы (примерами цикла являются пиридильная группа, пиридазильная группа, пиримидильная группа, пиразинильная группа, триазинильная группа, пиранильная группа, диоксанильная группа, тианильная группа, дитианильная группа, фурильная группа, оксоланильная группа, диоксофурильная группа, тиенильная группа, оксазолильная группа, изоксазолильная группа, тиазолильная группа, изотиазолильная группа, бензофурильная группа, кумаранильная группа, бензотиенильная группа, индолизинильная группа, бензоксазолильная группа, бензотиазолильная группа, хроменильная группа, хинолинильная группа, хиназолинильная группа, хиноксалинильная группа), кольцо которого может быть замещено, например, атомами галогена, низшими алкильными группами, гидроксигруппой, низшими алкоксигруппами, низшими алкоксикарбонильными группами, карбамоильной группой и низшими алкилкарбамоильными группами. Положение каждого заместителя и положение каждой связи может быть любым. В качестве конкретных примеров замещенных или незамещенных гетероциклических алкильных групп можно указать 2-пиридилметильную группу, 4-пиридилметильную группу, 2-фторпиридилметильную группу, 2,4-дифторпиридилметильную группу, 4-хлорпиридилметильную группу, 2-бромпиридилметильную группу, 2-йодпиридилметильную группу, 2-метилпиридилметильную группу, 4-метилпиридилметильную группу, 2-гидроксипиридилметильную группу, 2-метоксипиридилметильную группу, 2-карбамоилпиридилметильную группу, 4-метилкарбамоилпиридилметильную группу, 3-пиридазилметильную группу, 2-пиримидилметильную группу, 2-пиразинильную группу, 2-(1,3,5-триазинил)метильную группу, α-пиран-2-ил-метильную группу, тиан-2-ил-метильную группу, 1,4-дитиан-2-ил-метильную группу, 2-фурилметильную группу, диоксофуран-2-ил-метильную группу, 2-тиенилметильную группу, оксазол-2-ил-метильную группу, изоксазол-3-ил-метильную группу, тиазол-2-ил-метильную группу, изотиазол-3-ил-метильную группу, бензофуран-2-ил-метильную группу, кумаран-2-ил-метильную группу, бензотиофен-2-ил-метильную группу, бензотиофен-3-ил-метильную группу, бензотиофен-4-ил-метильную группу, бензотиофен-5-ил-метильную группу, бензотиофен-6-ил-метильную группу, бензотиофен-7-ил-метильную группу, индолин-1-ил-метильную группу, бензоксазол-2-ил-метильную группу, бенэотиазол-2-ил-метильную группу, 4-фторбензотиазол-2-ил-метильную группу, 5-фторбензотиазол-2-ил-метильную группу, 6-фторбензотиазол-2-ил-метильную группу, 7-фторбензотиазол-2-ил-метильную группу, бензотиазол-4-ил-метильную группу, бензотиазол-5-ил-метильную группу, бензотиазол-6-ил-метильную группу, бензотиазол-7-ил-метильную группу, 2Н-хромен-2-ил-метильную группу, 4Н-хромен-2-ил-метильную группу, хинолин-2-ил-метильную группу, хиназолин-2-ил-метильную группу, хиноксалин-2-ил-метильную группу, 1-(2-пиридил)этильную группу, 1-(2-фторпиридил)этильную группу, 1-(2,4-дифторпиридил)этильную группу, 1-(2-хлорпиридил)этильную группу, 1-(2-бромпиридил)этильную группу, 1-(2-йодпиридил)этильную группу, 1-(2-метилпиридил)этильную группу, 1-(2-этилпиридил)этильную группу, 1-(2,4-диэтилпиридил)этильную группу, 1-(2-гидроксипиридил)этильную группу, 1-(3-гидроксипиридил)этильную группу, 1-(2-метоксипиридил)этильную группу, 1-(4-этоксикарбонилпиридил)этильную группу, 1-(2-карбамоилпиридил)этильную группу, 1-(2-метилкарбамоилпиридил)этильную группу, 1-(3-пиридазил)этильную группу, 1-(2-пиримидил)этильную группу, 1-(4 -пиримидил)этильную группу, 1-(2-пиразинил)этильную группу, 1-(2-(1,3,5-триазинил)этильную группу, 1-(α-пиран-2-ил)этильную группу, 1-(β-пиран-2-ил)этильную группу, 1-(β-пиран-3-ил)этильную группу, 1-(β-пиран-4-ил)этильную группу, 1-(диоксан-2-ил)этильную группу, 1-(тиан-2-ил)этильную группу, 1-(1,4-дитиан-2-ил)этильную группу, 1-(2-фурил)этильную группу, 1-(оксолан-2-ил)этильную группу, 1-(диоксофуран-2-ил)этильную группу, 1-(2-тиенил)этильную группу, 1-(оксазол-2-ил)этильную группу, 1-(изоксазол-3-ил)этильную группу, 1-(тиазол-2-ил)этильную группу, 1-(изотиазол-3-ил)этильную группу, 1-(бензофуран-2-ил)этильную группу, 1-(кумаран-2-ил) этильную группу, 1-(бензотиофен-2-ил)этильную группу, 1-(индолизин-1-ил)этильную группу, 1-(бензоксазол-2-ил)этильную группу, 1-(бензотиазол-2-ил)этильную группу, 1-(4-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 1-(5-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 1- (6-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 1-(7-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 1-(бензотиазол-4-ил)этильную группу, 1-(бензотиазол-5-ил)этильную группу, 1-(бензотиазол-6-ил)этильную группу, 1-(бензотиазол-7-ил)этильную группу, 1-(2Н-хромен-2-ил)этильную группу, 1-(4Н-хромен-2-ил)этильную группу, 1- (хионолин-2-ил)этильную группу, 1-(хиназолин-2-ил)этильную группу, 1-(хиноксалин-2-ил)этильную группу, 2-(2-пиридил)этильную группу, 2-(2-фторпиридил)этильную группу, 2-(2,4-дифторпиридил)этильную группу, 2-(2-хлорпиридил)этильную группу, 2-(2-бромпиридил)этильную группу, 2-(2-йодпиридил)этильную группу, 2-(2-метилпиридил)этильную группу, 2-(4-этилпиридил)этильную группу, 2-(2-гидроксипиридил)этильную группу, 2-(2-метоксипиридил)этильную группу, 2-(2-этоксикарбонилпиридил)этильную группу, 2-(2-карбамоилпиридил)этильную группу, 2-(2-метилкарбамоилпиридил)этильную группу, 2-(3-пиридазил)этильную группу, 2-(4-пиридазил)этильную группу, 2-(4-пиримидил)этильную группу, 2-(2-пиразинил)этильную группу, 2-(2-(1,3,5-триазинил)этильную группу, 2-(α-пиран-2-ил)этильную группу, 2-(β-пиран-2-ил)этильную группу, 2-(β-пиран-3-ил)этильную группу, 2-(β-пиран-4-ил)этильную группу, 2-(тиан-2-ил)этильную группу, 2-(1,4-дитиан-2-ил)этильную группу, 2-(2-фурил)этильную группу, 2-(оксолан-2-ил)этильную группу, 2-(диоксолан-2-ил)этильную группу, 2-(2-тиенил)этильную группу, 2-(оксазол-2-ил)этильную группу, 2-(изоксазол-3-ил)этильную группу, 2-(тиазол-2-ил)этильную группу, 2-(иэотиазол-3-ил)этильную группу, 2-(бензофуран-2-ил)этильную группу, 2-(кумаран-2-ил)этильную группу, 2-(бензотиофен-2-ил)этильную группу, 2-(индолизин-1-ил)этильную группу, 2-(бензоксазол-2-ил)этильную группу, 2-(бензотиазол-2-ил)этильную группу, 2-(4-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 2-(5-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 2-(6-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 2-(7-фторбензотиазол-2-ил)этильную группу, 2-(бензотиазол-4-ил)этильную группу, 2-(бензотиазол-5-ил)этильную группу, 2-(бензотиазол-6-ил)этильную группу, 2-(бензотиазол-7-ил)этильную группу, 2-(2Н-хромен-2-ил)этильную группу, 2-(4Н-хромен-2-ил)этильную группу, 2-(хионолин-2-ил)этильную группу, 2-(хиназолин-2-ил)этильную группу и 2-(хиноксалин-2-ил)этильную группу.

Далее дается описание способа по настоящему изобретению.

Во-первых, описывается реакция аминокислоты, представленной общей формулой (1), со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (2).

В данной реакции аминокислоту, представленную общей формулой (1), растворяют в воде в форме ее соли с щелочным металлом и подвергают взаимодействию, в присутствии воды, со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (2), чтобы конвертировать аминогруппу аминокислоты, представленной общей формулой (1), в амид.

В данной реакции, используемая в качестве исходного материала аминокислота, представленная общей формулой (1), может являться любым соединением, представленным общей формулой (1). Если соединение имеет один или более асимметричных атомов углерода, соединение может представлять собой отдельный чистый оптический изомер или смесь (например, рацемическую модификацию) любых пропорций индивидуальных оптических изомеров, или смесь диастереомеров. В данной реакции конфигурация исходного материала сохраняется даже после завершения реакции. В качестве конкретных примеров аминокислоты, представленной общей формулой (1), можно указать глицин, аланин, β-аланин, валин, норвалин, лейцин, норлейцин, изолейцин, серин, треонин, метионин, фенилаланин, тирозин, γ-аминомасляную кислоту, антраниловую кислоту и п-аминобензойную кислоту. В данном случае представленная общей формулой (1) аминокислота является известной или может быть получена, например, по способу, описанному в "JIKKEN KAGAKU KOZA (4™ EDITION), составленным THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, Vol. 22, ORGANIC SYNTHESIS IV, ACID-AMINO ACID-PEPTIDE, PP.193-309".

Используемый в реакции сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (2), может являться любым соединением, представленным общей формулой (2). В качестве конкретных примеров сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (2), можно указать сложные эфиры хлоркарбоновых кислот, такие как метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, н-пропилхлоркарбонат, изопропилхлоркарбонат, н-бутилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат, н-пентилхлоркарбонат, изопентилхлоркарбонат, неопентилхлоркарбонат, циклогексилхлоркарбонат и подобные. В данном случае сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (2), является известным или может быть получен, например, по способу, описанному в "Lasurewskii; Forostjam et al., 29 (1959) 3498; engl. Ausg., etc.".

В данной реакции используемое количество сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (2), составляет 0,8-10 моль, предпочтительно 1,0-3,0 моль на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1). Воду в качестве реакционного растворителя используют в количестве 0,01-10 литров, предпочтительно 0,1-5 литров на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1).

В данной реакции аминокислоту, представленную общей формулой (1), заранее готовят в виде водного раствора ее соли с щелочным металлом, используя водный раствор гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия или подобное. Конкретно, это можно выполнить, растворяя аминокислоту, представленную общей формулой (1), в водном растворе гидроксида щелочного металла. В данном случае водный раствор гидроксида щелочного металла используют в таком количестве, чтобы щелочь составляла 1-10 моль, предпочтительно 2-3 моль на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1).

В данной реакции к водному раствору соли щелочного металла и аминокислоты, представленной общей формулой (1), добавляют сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (2). Сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (2), предпочтительно добавляют по каплям при температуре от -20 до 80°С, предпочтительно от 0 до 50°С для того, чтобы подавить разложение сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты.

Реакцию после добавления по каплям сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (2), проводят при температуре от -20 до 80°С, предпочтительно от 0 до 50°С в течение 10 часов или менее, предпочтительно 2 часов или менее.

Далее описывается реакция полученного таким образом соединения амида, представленного общей формулой (3), со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (4), для получения смешанного ангидрида карбоновой кислоты, представленного общей формулой (5).

В данной реакции соединение амида, представленное общей формулой (3), подвергают взаимодействию со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (4), в воде или смеси вода-органический растворитель с получением смешанного ангидрида карбоновой кислоты, представленного общей формулой (5).

В данной реакции в качестве используемого в виде исходного материала соединения амида, представленного общей формулой (3), можно использовать реакционную смесь, полученную в предшествующей реакции между аминокислотой, представленной общей формулой (1), и сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (2), саму по себе в том же самом реакторе и нет необходимости выделять полученный в предшествующей реакции реакционный продукт.

Используемый в реакции сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (4), может представлять собой любое соединение, представленное общей формулой (4). В качестве конкретных примеров сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (4), можно указать сложные эфиры хлоркарбоновой кислоты, такие как метилхлоркарбонат, этилхлоркарбонат, н-пропилхлоркарбонат, изопропилхлоркарбонат, н-бутилхлоркарбонат, изобутилхлоркарбонат, н-пентилхлоркарбонат, изопентилхлоркарбонат, неопентилхлоркарбонат, циклогексилхлоркарбонат и подобные; и сложные эфиры бромкарбоновой кислоты, такие как метилбромкарбонат, этилбромкарбонат, н-пропилбромкарбонат, изопропилбромкарбонат, н-бутилбромкарбонат, изобутилбромкарбонат, н-пентилбромкарбонат, изопентилбромкарбонат, неопентилбромкарбонат, циклогексилбромкарбонат и подобные. Используемое количество сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (4), может составлять от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,8 до 2,0 моль на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1), используемой в качестве исходного материала.

При проведении реакции водный раствор соли щелочного металла и соединения амида, представленного общей формулой (3), при необходимости нейтрализуют кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота или подобной; к этому можно добавить органический растворитель, смешивающийся или несмешивающийся с водой, такой как ароматический углеводород (например, толуол, ксилол, этилбензол или хлорбензол), сложный эфир (например, метилацетат или этилацетат), простой эфир (например, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или диоксан), алифатический углеводород (например, пентан, н-гексан или циклогексан), кетон (например, метилизобутилкетон), нитрил (например, ацетонитрил), апротонный полярный растворитель (например, сульфолан, диметилимидазолидинон, диметилформамид или диметилацетамид). Используемое количество органического растворителя, если он используется, составляет от 0,05 до 10 литров, предпочтительно от 0,1 до 5 литров на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1).

В данной реакции сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (4), добавляют к реакционной системе, содержащей соединение амида, представленное общей формулой (3). В данном случае сложный эфир галогенированной карбоновой кислоты, представленный общей формулой (4), предпочтительно добавляют по каплям при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно от -5 до 30°С, чтобы подавить разложение сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты.

Реакцию после добавления по каплям сложного эфира галогенированной карбоновой кислоты, представленного общей формулой (4), проводят при температуре от -20 до 100°С, предпочтительно от -5 до 30°С в течение не более чем 10 часов, предпочтительно не более чем 3 часов.

Реакция протекает в системе, не содержащей какой-либо третичный амин, как описано ранее. Однако использование третичного амина в качестве катализатора является предпочтительным для плавного протекания реакции. В качестве конкретных примеров, пригодных для использования третичных аминов, можно указать диметилбензиламин, триэтиламин, трибутиламин и пиридин. Диметилбензиламин является предпочтительным. Используемое количество третичного амина составляет от 0,001 до 5 моль, предпочтительно от 0,05 до 2 моль на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1).

Далее описывается получение сложного эфира амидокислоты, представленного общей формулой (7), путем взаимодействия полученного таким образом смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного общей формулой (5), с соединением амина, представленным общей формулой (6).

В данной реакции смешанный ангидрид карбоновых кислот, представленный общей формулой (5), реагирует с соединением амина, представленным общей формулой (6), в системе, содержащей воду или смесь вода-органический растворитель, посредством чего получают сложный эфир амидокислоты, представленный общей формулой (7), который предполагается получить способом по настоящему изобретению.

В реакции в качестве смешанного ангидрида карбоновой кислоты, представленного общей формулой (5), используемого как исходный материал, можно использовать реакционную смесь, полученную в предыдущей реакции между соединением амида, представленным общей формулой (3), и сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (4), саму по себе в том же самом реакторе и нет необходимости выделять реакционный продукт, полученный в предшествующей реакции.

В предшествующей реакции, когда используют органический растворитель, несмешивающийся с водой, водный слой можно удалить разделением фаз для того, чтобы, например, дать возможность использовать реактор, имеющий емкость, настолько малую, насколько возможно на моль исходного материала; в данном случае реакция между соединением (5) и соединением (6) протекает в органическом растворителе.

Используемое в реакции соединение амина, представленное общей формулой (6), может являться любым соединением, представленным общей формулой (6). Когда соединение амина (6) имеет один или более асимметричных атомов углерода, соединение может являться отдельным оптическим изомером, или смесью любых пропорций индивидуальных оптических изомеров (например, рацемической модификацией), или смесью диастереомеров. Также можно использовать их кислотно-аддитивную соль. В качестве конкретных примеров соединения амина, представленного общей формулой (6), или его кислотно-аддитивной соли, можно указать (R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)этиламин, (S)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)этиламин, (тиофен-2-ил)метиламин, (R,S)-1-(4-метилфуран-3-ил)этиламин, (R,S)-1-(5-метоксиизобензофуран-6-ил)пропиламин, (R,S)-1-(4-хлорпиридин-2-ил)этиламин, (R,S)-1-пиразинилэтиламин, (4,6-диметоксипиримидин-2-ил)метиламин, (R,S)-1-(2Н-пиррол-3-ил)этиламин, пиразинилметиламин, (индол-1-ил)метиламин, (хинолизин-2-ил)метиламин, 2-метоксикарбонилбензиламин, 4-этоксикарбамоилбензиламин, 4-карбамоилбензиламин; соли неорганических кислот вышеуказанных соединений амина, представленных общей формулой (6), такие как гидрохлорид, сульфат, бисульфитная соль натрия, фосфат, первичная кислая фосфатная соль натрия, карбонат, бикарбонатная соль натрия и подобные; соли органических кислот вышеуказанных соединений амина, представленных общей формулой (6), такие как ацетат, цитрат, метансульфонат, трифторметансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и подобные. Используемое количество такого соединения составляет от 0,5 до 10 моль, предпочтительно от 0,5 до 2 моль на моль аминокислоты, представленной общей формулой (1).

В данном случае, например, вышеуказанный (R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)этиламин можно получить, добавляя соль щелочного металла соответствующего производного 2-аминотиофенола в кислоту, чтобы понизить рН соли до 6 или менее, и затем подвергая взаимодействию полученное в результате производное 2-аминотиофенола с соответствующим аминокислота-N-карбоксиангидридом (см. заявку на патент Японии №2000-100466).

Когда в реакции соединение амина, представленное общей формулой (6), используют в форме его кислотно-аддитивной соли, кислотно-аддитивную соль конвертируют в свободное соединение амина, представленного общей формулой (6), добавляя щелочь в реакционную систему. В качестве щелочи, используемой для этого, можно указать, например, гидроксид натрия и гидроксид калия. Щелочь можно добавить в реакционную систему в виде водного раствора, содержащего от 1 до 100%, предпочтительно от 10 до 50% щелочи. Используемое количество щелочи составляет 1 моль или более, предпочтительно 1 моль на моль кислотно-аддитивной соли соединения амина, представленного общей формулой (6).

Реакцию можно проводить, добавляя соединения амина, представленного общей формулой (6), в систему, содержащую смешанный ангидрид карбоновой кислоты, представленный общей формулой (5), в систему, содержащую воду или смесь вода-органический растворитель, или в систему, содержащую органический растворитель, если в предыдущей реакции используют органический растворитель, несмешивающийся с водой, и после предыдущей реакции водный слой удаляют разделением фаз и затем перемешивая полученную в результате смесь. Температура реакции составляет от -20 до 100°С, предпочтительно от 0 до 50°С, и продолжительность реакции составляет 10 часов или менее, предпочтительно 0,5-5 часов.

После завершения реакции желаемый продукт по настоящему способу, т.е. сложный эфир амидокислоты, представленный общей формулой (7), находится в растворенной форме в органической фазе реакционной смеси; поэтому реакционную смесь подвергают разделению фаз обычным способом, отделенную органическую фазу, при необходимости, промывают водой и сушат, затем органический растворитель в органической фазе отгоняют, чтобы выделить желаемый продукт. Альтернативно, реакционную смесь не подвергают разделению фаз, а подвергают дистилляции, чтобы удалить органический растворитель, содержащийся в реакционной смеси, и получить водную суспензию желаемого продукта, и суспензию фильтруют, чтобы выделить желаемый продукт.

Способ настоящего изобретения описывается более конкретно ниже посредством Сравнительного Примера и Примеров.

Сравнительный Пример

40 мл воды и 30 г (0,296 моль) 36% хлористоводородной кислоты помещают в 300-мл реакционную колбу и охлаждают до 3°С. К этому раствору по каплям добавляют при температуре 2-5°С при перемешивании 48,0 г (0,056 моль) водного раствора калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Полученная в результате смесь имеет рН 5,23. К этому раствору добавляют 9,7 г (0,051 моль) моногидрата п-толуолсульфокислоты и 15 мл тетрагидрофурана, после чего следует перемешивание в течение 30 минут. Затем при 0°С добавляют 8,1 г (0,055 моль) D-аланин-N-карбоксиангидрида (чистота: 78,3%). Старение проводят при температуре 15-20°С в течение 18 часов. Полученные в результате кристаллы собирают и сушат при 60°С, получая 16,6 г [2-(6-фторбензотиазолил)]этиламин-4-метилбензолсульфоната (чистота: 93,5%). Выход равен 82,8% относительно калиевой соли 2-амино-5-фтортиофенола.

Пример 1

16,1 г (0,092 моля) 23% гидроксида натрия, 10 мл воды и 4,7 г (0,04 моль) L-валина помещают в 300-мл реакционную колбу и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому раствору по каплям добавляют 5,9 г (0,048 моль) изопропилхлоркарбоната при комнатной температуре, после чего следует перемешивание в течение 1 часа. Полученную в результате смесь нейтрализуют концентрированной хлористоводородной кислотой. К этому раствору добавляют 100 мл толуола и 0,06 г (0,0004 моль) N, N-диметиламинобензиламина. Затем по каплям при комнатной температуре добавляют 4,7 г (0,038 моль) изопропилхлоркарбоната, после чего перемешивают в течение 1 часа. После этого добавляют 14,0 г (0,038 моль) (R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)]этиламин-4-метилбензолсульфоната (чистота: 97,4%, оптическая чистота: 99,2% ее), полученного по вышеуказанному Сравнительному примеру. Далее по каплям при комнатной температуре добавляют 15,2 г (0,038 моль) 10% гидроксида натрия, после чего перемешивают в течение 2 часов. Добавляют 50 мл воды; полученную в результате смесь нагревают до 70°С и подвергают разделению фаз; слой толуола промывают 50 мл горячей воды и удаляют растворитель, получая 13,0 г (выход: 89,7%) изопропил [(S)-1-[(R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)]этилкарбамоил]-2-метилпропил]карбамата (чистота: 97,2%, доля полученного желаемого вещества в четырех диастереомерах: 99,2%).

Пример 2

16,1 г (0,092 моль) 23% гидроксида натрия, 10 мл воды и 4,7 г (0,04 моль) L-валина помещают в 300-мл реакционную колбу и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. К этому раствору по каплям добавляют 5,9 г (0,048 моль) изопропилхлоркарбоната при комнатной температуре, после чего следует перемешивание в течение 1 часа. Полученную в результате смесь нейтрализуют концентрированной хлористоводородной кислотой. К этому раствору добавляют 50 мл толуола и 0,06 г (0,0004 моль) N, N-диметиламинобензиламина. Затем по каплям при комнатной температуре добавляют 4,7 г (0,038 моль) изопропилхлоркарбоната, после чего перемешивают в течение 1 часа. После этого по каплям добавляют раствор 7,5 г (0,038 моль) (R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)]этиламина (чистота: 98,3%, оптическая чистота: 99,0% ее), растворенного в 50 мл толуола, полученного по вышеуказанному Сравнительному примеру, после чего следует перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляют 50 мл воды; полученную в результате смесь нагревают до 70 °С и подвергают разделению фаз; слой толуола промывают 50 мл горячей воды и удаляют растворитель, получая 13,4 г (выход: 92,4%) изопропил[ (S)-1-[ (R)-1-(6-фторбензотиазол-2-ил)]этилкарбамоил]-2-метилпропил]карбамата (чистота: 96,3%, доля полученного желаемого вещества в четырех диастереомерах: 98,5%),

Промышленная применимость

Настоящее изобретение предлагает способ получения сложного эфира амидокислоты, полезного в качестве промежуточного продукта для производства агрохимического препарата, легко при низких затратах с точки зрения промышленного производства. Данный способ протекает даже в присутствии воды и его можно проводить в одном резервуаре (одном реакторе) при необходимости.

Когда используемые исходные материалы [например, аминокислота, представленная общей формулой (1), и соединение амина, представленное общей формулой (6)] являются оптически активными соединениями, можно синтезировать оптически активный сложный эфир амидокислоты без существенного снижения оптической чистоты исходных материалов и поэтому с сохранением их оптической чистоты. Следовательно, настоящий способ также можно использовать для получения промежуточного соединения для оптически активного агрохимического препарата. Таким образом, настоящий способ имеет очень высокую промышленную ценность.

Claims

1. Способ получения сложного эфира амидокислоты, представленного следующей общей формулой (7):

где А представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкиленовую группу, замещенную или незамещенную циклоалкиленовую группу, замещенную или незамещенную ариленовую группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкиленовую группу или замещенную или незамещенную аралкиленовую группу;

R₁ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую алкильную группу;

R₅ представляет собой атом водорода или низшую алкильную группу, включающий взаимодействие, в присутствии воды, аминокислоты, представленной следующей общей формулой (1):

где А имеет такое же обозначение, как дано выше,

со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (2):

где R₁ имеет такое же обозначение, как дано выше;

Х представляет собой атом галогена,

с получением соединения амида, представленного следующей общей формулой (3):

где А и R₁ имеют такие же обозначения, как дано выше,

затем взаимодействие соединения амида со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным следующей общей формулой (4);

где R₂ представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкильную группу, замещенную или незамещенную арильную группу, замещенную или незамещенную циклоалкилалкильную группу, замещенную или незамещенную аралкильную группу, замещенную или незамещенную гетероциклическую группу или замещенную или незамещенную гетероциклическую алкильную группу;

Х представляет собой атом галогена, с получением в системе смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного следующей общей формулой (5):

где A, R₁и R₂ имеют такие же обозначения, как дано выше,

и взаимодействие смешанного ангидрида карбоновых кислот с соединением амина, представленным следующей общей формулой (6):

где R₃ имеет такое же обозначение, как дано выше;

Het представляет собой замещенную или незамещенную гетероциклическую группу.

2. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором аминокислоту, представленную общей формулой (1), растворяют в воде и подвергают взаимодействию со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (2).

3. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором взаимодействие соединения амида, представленного общей формулой (3), со сложным эфиром галогенированной карбоновой кислоты, представленным общей формулой (4), проводят в реакционной системе, содержащей воду или смесь вода - органический растворитель.

4. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором взаимодействие смешанного ангидрида карбоновых кислот, представленного общей формулой (5), с соединением амина, представленным общей формулой (6), или его солью проводят в реакционной системе, содержащей воду или смесь вода - органический растворитель.

5. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором все стадии проводят в одном реакторе.

6. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором аминокислота, представленная общей формулой (1), является валином и сложный эфир хлоркарбоновой кислоты, представленный общей формулой (2), является изопропилхлоркарбонатом.

7. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.6, в котором все стадии проводят в одном реакторе.

8. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.1, в котором аминокислота, представленная общей формулой (1), является оптически активным валином и амин, представленный общей формулой (6), является оптически активным 1-(6-фторбензотиазол-2-ил)этиламином.

9. Способ получения сложного эфира амидокислоты по п.8, в котором все стадии проводят в одном реакторе.