CZ301466B6 - Zpusob výroby esteru amových kyselin - Google Patents
Zpusob výroby esteru amových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301466B6 CZ301466B6 CZ20014311A CZ20014311A CZ301466B6 CZ 301466 B6 CZ301466 B6 CZ 301466B6 CZ 20014311 A CZ20014311 A CZ 20014311A CZ 20014311 A CZ20014311 A CZ 20014311A CZ 301466 B6 CZ301466 B6 CZ 301466B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- ethyl
- general formula
- acid ester
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob výroby esteru amových kyselin obecného vzorce 7, který zahrnuje reakci, provádenou v prítomnosti vody, pri které se nechá reagovat aminokyselina obecného vzorce 1 s esterem kyseliny halogenuhlicité obecného vzorce 2 za vzniku amidu obecného vzorce 3, dále pak reakcí amidu s esterem kyseliny halogenuhlicité obecného vzorce 4 za vzniku smíšeného anhydridu obecného vzorce 5, a nakonec reakcí smíšeného anhydridu s aminem obecného vzorce 6.
Description
Oblast techniky
Popisovaný vynález se týká zlepšeného způsobu výroby esterů amových kyselin z aminokyselin. Přesněji se popisovaný vynález týká způsobu výroby ester amových kyselin použitelných jako meziprodukt pro agrochemikálie, z aminokyselin (jako výchozí suroviny), přičemž tento vynalezený způsob se provádí snadněji a průmyslové levněji, než způsoby dosud známé.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že kyselá skupina amových kyselin, získaných z aminokyselin (jako výchozí suroviny, i? podléhá reakci s jinými aminy (Nobuo Izumiya et al., „Synthesis Chemistry Series Peptide synthesis’*, str 126 až 129, Oct. 30, 1970, Maruzen K. K.), přičemž vznikají smíšené karboxyanhydridy.
Při tomto způsobu nejprve dochází k reakci aminoskupiny aminokyseliny s esterem chloruhličité kyseliny za vzniku amidu, pak reakcí karboxylové skupiny na amidu s esterem kyseliny chloruhličité vzniká smíšený karboxyanhydrid a tento smíšený karboxyanhydrid se nechá reagovat s odpovídajícím aminem, čímž se syntetizuje požadovaný produkt.
Nicméně při tomto způsobu vzniká za přítomnosti vody karboxyanhydrid pomalu, proto musí být druhá ze jmenovaných reakcí prováděna v bezvodém systému s použitím bezvodých rozpouštědel, proto se musí amid, připravený předchozí reakci ve vodném prostředí dehydratovat. Kromě toho, že se druhá reakce musí provádět v bezvodém systému, jak je shora uvedeno, naráží se při převádění tohoto způsobu do průmyslového měřítka na problém složitosti postupu.
jo Dále dehydratační krok, který je nutný vzhledem k syntéze amidu, snižuje produktivitu za jednotku času, a pod. a vyžaduje delší čas pro zahřívání reakčního systému, což má za následek rozklad dosavadní způsob výroby dosti nízký výtěžek a vysoké provozní náklady.
Popisovaný vynález řeší úkol, jak poskytnout způsob výroby esterů amových kyselin, použitel35 ných jako meziprodukt pro agrochemikálie, z aminokyselin (jako výchozích surovin), který by byl ve srovnání s dosavadními způsoby v průmyslovém měřítku snadněji proveditelný a lacinější. Shora uvedený problém řeší dále uvedené vynálezy.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je způsob výroby esteru amové kyseliny obecného vzorce 7
Rt HN ve kterém
A je CH(, alkylenová skupina, která je popřípadě substituována skupinou zahrnující atomy halogenů, Ci-C6 alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, C]-C6 alkoxylovou skupinou, (C,—C6 alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo (C|-C6 alkyl)karbamoylovou skupinou,
Ri je Ci-C6 alkylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, C|-C6 alkoxylovou skupinou, (Ci~Cň alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo (C]-C6 alky|)karbamoylovou skupinou, io R3 je vodíkový atom nebo Cj-C6 alkylová skupina,
Het je 5-tí až 10-ti členný samostatný nebo kondenzovaný heterocyklický kruh, který má alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a je popřípadě substituovaný halogenovými atomy;
jehož podstata spočívá v tom, že v přítomnosti vody a organického rozpouštědla se aminokyselina obecného vzorce i ve kterém h2n „o
OH
A je definován stejně, jako je uvedeno shora, nechá reagovat s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce 2
Ki X (2), ve kterém
Ri je definován stejně, jako je uvedeno shora a
X je halogenový atom, za vzniku amidu obecného vzorce 3
(3),
OH ve kterém
A a Ri jsou definovány stejně, jako je uvedeno shora, potom se nechá reagovat amidová sloučenina s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce 4 (4), ve kterém
R2 je C)-C6 alkylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou vybranou z atomů 15 halogenů, hydroxylové skupiny, Ci-C6 alkoxylové skupiny, (Cj-C6 alkoxy)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny nebo (Ci-C6 alkyl)karbamoylové skupiny, a X je halogenový atom, za vzniku v systému smíšeného anhydridu obecného vzorce 5
ve kterém
A, Ri a R2 jsou definovány stejně, jako je uvedeno shora, a poté se nechá reagovat smíšený anhydrid s aminovou sloučeninou obecného vzorce 6
-3CZ 301466 B6 r3
Het
H2N ve kterém
R3 a Het jsou definovány stejně, jakoje uvedeno shora.
Předmětem tohoto vynálezu je také způsob výroby svrchu vymezeného esteru amové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se aminokyselina obecného vzorce 1 rozpustí v reakčním systému tvořeném vodou a organickým rozpouštědlem a nechá reagovat s esterem kyseliny halogenio uhličité obecného vzorce 2.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž způsob svrchu vymezeného výroby esteru amové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že se reakce amidové sloučeniny obecného vzorce 3 s esterem kyseliny halogen uhličité obecného vzorce 4 provádí v reakčním systému, obsahujícím směs vody s organickým rozpouštědlem.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž způsob výroby svrchu vymezeného esteru amové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že reakce smíšeného anhydridu obecného vzorce 5 s aminovou sloučeninou obecného vzorce 6 nebo její solí se provádí v reakčním systému, obsahujícím směs
2o vody s organickým rozpouštědlem.
Předmětem tohoto vynálezu je taky způsob výroby svrchu vymezeného esteru amové kyseliny, jehož podstata spočívá vtom, že se všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.
Předmětem tohoto vynálezu je též způsob výroby svrchu vymezeného esteru amové kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem 1, je valin a esterem kyseliny chloruhličité, představovaným obecným vzorcem 2, je chloruhliěitan izopropylnatý. Tento způsob výhodně spočívá v tom, že se všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.
Fredměiem tohoto vynáiezu je konečně způsob výroby svrchu uvedeného esteru amove kyseliny, jehož podstata spočívá v tom, že aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem 1, je opticky aktivní valin a aminem, představovaným obecným vzorcem 6, je opticky aktivní l-(6-fluor35 benzoth iazo l-2-yl)ethy lamin. Tento způsob výhodně spočívá v tom, že se všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.
Vynález detailněji osvětlují dále uvedené údaje.
Vynálezci, kteří jsou autory tohoto vynálezu, provedli experimenty s cílem vyřešit shora uvedený způsob. Jako výsledek překvapivě zjistili, že estery amových kyselin se dají snadno připravit v jedné nádobě (v jednom reaktoru) za přítomnosti vody, přidáním esteru kyseliny chloruhličité k aminokyselině (připravené ve formě vodného roztoku z její alkalické soli), aby vznikl amid, a pokud je to nutné, následnou neutralizací alkalických složek, přítomných v získané směsi v přebytku, kyselinou, dále přidáním organického rozpouštědla (např. toluenu) ke vzniklé směsi a přidáním katalytického množství terciárního aminu, čímž se reakční systém převede na dvoufázový systém, pak reakcí dalšího amidu s esterem kyseliny chloruhličité v přítomnosti vody, čímž se vytvoří v reakčním systému smíšený anhydrid, a dále, za přítomnosti vody, reakcí smíšeného anhydridu s aminem, odpovídajícím požadovanému produktu (když je aminová sloučenina ve formě soli jako například hydrochloridu, sulfonátu a podobně, přidá se také alkalická přísada); při
-4CZ .501400 BO tom, pokud se jako výchozí suroviny [například jako aminokyseliny, představované shora uvedeným obecným vzorcem 1 a aminové sloučeniny, představované shora uvedeným obecným vzorcem 6] použijí opticky aktivní sloučeniny, dá se syntetizovat opticky aktivní ester amové kyseliny, jehož optická čistota v podstatě odpovídá optické čistotě výchozího materiálu, neboť konfígu5 race se při těchto reakcích zachovává. Shora uvedená zjištění vedla ke koncepci vynálezu, který je zde popisován.
Nej lepší provedení vynálezu io Způsob podle vynálezu je dále podrobně popsán v dalších detailech:
Jako první jsou upřesněny významy termínů, používaných v tomto popisu.
Termín „substituovaná nebo nesubstituovaná“ znamená zde v popisu, že skupina, která po termí15 nu následuje, může být nesubstituovaná nebo substituovaná, a to například halogenovým atomem, včetně fluorového atomu, chlorového atomu, bromového atomu a jodového atomu (dále zde používaný, termín „halogenový atom“ mají stejné významy, jak jsou definovány shora, pokud není uvedeno jinak, lze to aplikovat i na ostatní substituenty);
C|_6 lineární nebo rozvětvené nižší alkylové skupiny včetně souboru, do kterého patří methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, terc-butylová skupina, n-pentylová skupina a nhexylová skupina; hydroxylová skupina; nižší alkoxylové skupiny [(nižší alkyl)-O-skupiny], kde alkyl skupina je shora zmíněná nižší alkylová skupina, včetně souboru, do kterého patří methoxy skupina, ethoxy skupina, n-propoxy skupina, izopropoxy skupina, n-butoxy skupina, izobutoxy skupina, sek-butoxy skupina, terc-butoxy skupina, n-pentyloxy skupina a n-hexyloxy skupina; nižší alkoxykarbonylové skupiny [(nižší alkoxyf-CO-skupiny], ve kterém alkoxy skupina je shora zmíněná nižší alkoxy skupina; karbamoy lová skupina [NH2-CO-]; a nižší alkylkarbamoylové skupiny [(nižší alkyl)“NHCO-skupiny], kde alkyl skupina je shora zmíněná nižší alkylová skupina. Substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylenová skupina znamená Cy lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinou, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru zahrnující halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylovou skupinu, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoy lovou skupinou a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jaká35 koliv. Jako konkrétní příklady se dají zmínit methylenová skupina, ethylenová skupina, n-propylenová skupina, izopropylenová skupina, n-butylenová skupina, izobutyienová skupina, sekbutylenová skupina, terc-buty lenová skupina, n-pentylenová skupina a n-hexylenová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylenová skupina“ znamená C3_6 cykloalkytenovou skupinu, která může být substituovaná, například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří, halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést cyklopropylenová skupina, cyklopenty lenová skupina a cyklohexylenová skupina.
Substituovaná nebo nesubstituovaná arylenová skupina znamená arylenovou skupinu (např. fenylen, naftylen nebo antranylen), která může být substituovaná například zbytkem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést fenylenová skupina, l-naftylenová skupina, 2-nafty lenová skupina a 1-antranylenová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalky laiky lenová skupina“ znamená Ci_6 lineární nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu substituovanou C3^ cykloalkylovou skupinu, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom,
-5CZ 301466 B6 nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alky Ikarbamoy lové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést cyklopropylmethylenová skupina, cyklopropylethylenová skupina, cyklohexylmethylenová skupina a cyklo5 propyIhexylenová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylenová skupina“ znamená aralkylenovou skupinu (např. benzylenová skupina nebo fenylethylenová skupina), která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skulo piny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkyIkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést benzylenová skupina a fenylethylenová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná nižší alkylová skupina“ znamená lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylové skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv.
Jako konkrétní příklady se dají uvést methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, izobutylová skupina, sek-butylová skupina, tercbutylová skupina, n-pentylová skupina, n-hexylová skupina, hydroxymethylová skupina, hydroxyethylová skupina, methoxymethylová skupina, ethoxymethylová skupina, methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonyl methy lová skupina, karbamoylmethylová skupina, methylkarbamoylmethylová skupina, ethylkarbamoylmethylová skupina, methylkarbamoyl· ethylová skupina a ethylkarbamoylethylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloalkylové skupina“ znamená cykloalkylovou skupinu, která může být substituovaná například zbytkem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alky Ikarbamoy lové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést cyklopropylová skupina, fluorcyklopropylová skupina, chlorcyklopropylová skupina, bromcyklopropylová skupina, jodcyklopropylová skupina, methyl cyklopropylová skupina, ethyl35 cyklopropylová skupina, hydroxycyklopropylová skupina, methoxycyklopropylová skupina, ethoxycyklopropylová skupina, methoxykarbonylcyklopropylová skupina, karbamoylcyklopropylovs skupina, íucihylkarbamoy!cykloprvpy!ova skupina, cyklobutylůva skupí na, fluorcyklobutylová skupina, chlorcyklobutylová skupina, bromcyklobutylová skupina, jodcyklobutylová skupina, methylcyklobutylová skupina, ethylcyklobutylová skupina, hydroxycykl obuty lová skupina, methoxycyklobutylová skupina, ethoxycyklobutylová skupina, methoxy karbony lcyklobutylová skupina, karbamoylcyklobutylová skupina, methylkarbamoylcyklobutylová skupina, cyklobutenylová skupina, fluorcyklobutenylová skupina, chlorcyklobutenylová skupina, bromcyklobutenylová skupina, jodcyklobutenylová skupina, methylcyklobutenylová skupina, ethylcyklobutenylová skupina, hydroxycyklobutenylová skupina, methoxycyklobutenylová skupina, ethoxycyklobutenylová skupina, methoxykarbonylcyklobutenylová skupina, karbamoylcyklobutenylová skupina, methy Ikarbamoylcyklobuteny lová skupina, cyklopentylová skupina, fluorcyklopentylová skupina, chlorcyklopentylová skupina, bromcyklopentylová skupina, jodcyklopentylová skupina, methylcyklopentylová skupina, ethylcyklopentylová skupina, hydroxycyklopentylová skupina, methoxycyklopentylová skupina, ethoxycyklopentylová skupina a cyklo50 hexylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina“ znamená arylovou skupinu, jako je fenylová skupina, toluylová skupina, xylylová skupina, kumenylová skupina, bifenylová skupina, naftylová skupina, antranylová skupina a podobně, která může být substituovaná například sub55 stítuentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny,
-6CZ 301466 B6 hydroxy lová skupina, nižší alkoxy lové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést fenylová skupina, o-fluorfenylová skupina, m-fluorfenylová skupina, p-fluorfenytová skupina, o-chlorfenylová skupina, m-chlor5 fenylová skupina, p-chlorfenylová skupina, o-bromfenylová skupina, m-bromfenylová skupina, p-bromfenylová skupina, o-jodfenylová skupina, m-jodfenylová skupina, p-jodfenylová skupina, o-toluylová skupina, m-toluylová skupina, p-toluylová skupina, o-xylylová skupina, mxylylová skupina, p-xylylová skupina, o-kumenylová skupina, m-kumenylová skupina, pkumenylová skupina, o-hydroxyfenyl, m-hydroxyfenyl, p-hydroxyfenyl, o-methoxyfenyl, mio methoxyfenyl, p-methoxyfenyl, o-ethoxyfenyl, m-ethoxyfenyl, p-ethoxyfenyl, o-karbamoylfenyl, m-karbamoylfenyl, p-karbamoylfenyl; o-methylkarbamoyl fenyl, m-methyl karbamoyl fenyl, p-methyl karbamoyl fenyl, 1-naftylová skupina, 2-naftylová skupina a 1-antranylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná cykloaíky laiky lová skupina“ znamená Cj_6 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu substituovanou C3_6 cykloaíky lem, která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxy lová skupina, nižší alkoxy lové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést: cyklopropyimethylová skupina, fluorcyklopropylmethylová skupina, chlorcyklopropylmethylová skupina, bromcyklopropy lmethy lová skupina, jodcyklopropylmethylová skupina, methylcyklopropylmethylová skupina,
1, l-dimethylcyklopropy lmethy lová skupina,
1,2-dimethylcyklopropylmethylová skupina, hydroxycyklopropylmethylová skupina, methoxycyklopropylmethylová skupina, ethoxycyklopropylmethylová skupina, methoxykarbonylcyklopropylmethylová skupina, methylkarbamoylcyklopropylmethylová skupina, cyklopropylethylová skupina, cyklohexylmethylová skupina a cyklopropylhexylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná aralkylová skupina“ znamená aralkylovou skupinu (např. benzylová skupina, 1-feny lethy I skupina, 2-feny lethy lová skupina, 1-fenylpropylová skupina, 2-fenylpropylová skupina, 3-fenylpropylová skupina nebo naftylmethylová skupina), která může být substituovaná například substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxy lové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady se dají uvést benzylová skupina, o-fluorfenylmethylová skupina, m-fluorfeny lmethy lová skupina, p-fluorfenyl45 methylová skupina, 2,3-difliiorfenylmethvlová skupina, 2,4-difluorfenylmethylová skupina, 2,5difluorfenylmethylová skupina, 3,4-difluorfenylmethylová skupina, 2,3,4-trifluorfenylmethylová skupina, 2,3,5-trifluorfenylmethylová skupina, 3,4,5-trifluorfenylmethylová skupina, o-chlorfenylmethylová skupina, m-chlorfenylmethylová skupina, p-chlorfenylmethylová skupina, 2,3dích lorfeny lmethy lová skupina, 2,4-dich lorfeny lmethy lová skupina, 2.5-d i ch lorfeny lmethy lová skupina, 3,4-dichlorfenylmethylová skupina, 2,3,4-trichlorfenylmethylová skupina, 2,3,5-trichlorfenylmethylová skupina, 3,4,5-trichlorfenylmethylová skupina, o-bromfenylmethylová skupina, m-bromfenylmethylová skupina, p-bromfenylmethylová skupina, o-jodfenylmethylová
-7CZ 301466 B6 skupina, m-jodfenylmethylová skupina, p-jodfenyl methy lová skupina, fenylethylová skupina, fenylethylová skupina, o-methylfenylmethylová skupina, m-methylfenylmethylová skupina, pmethylfenylmethylová skupina, 2,3-dimethylfenylmethylová skupina, 2,4-dimethy Ifeny (methylová skupina, 2,5-dirnethvlfenylmethylová skupina, 2-ethylfenylmethylová skupina, 3-ethyl5 fenylmethylová skupina, 4-ethylfenylmethylová skupina, o-(n-propyl)fenyl methy lová skupina, m-(n-propyl)fenylmethylová skupina, p-(n-propyl)fenylmethylová skupina, o-( isopropy 1)fenylmethylová skupina, m-(isopropyl)feny [methylová skupina, p-(tsopropyl)feny (methylová skupina, o-hydroxyfenylmethylová skupina, rn-hydroxyfenylmethylová skupina, p-hydroxyfeny(methylová skupina, methoxyfenylmethylová skupina, m-methoxyfenylmethylová skupina, io p-methoxyfenylmethylová skupina, o-ethoxyfenylmethylová skupina, m-ethoxyfenylmethylová skupina, p-ethoxyfenylmethylová skupina, o-methoxykarbonyl fenyl methy lová skupina, mmethoxykarbony Ifeny (methylová skupina, p-methoxykarbony Ifeny (methylová skupina, okarbamoylfenylmethylová skupina, m-karbamoylfenylmethylová skupina, p-karbamoylfenylmethylová skupina, o-methoxykarbamoyl fenyl methy lová skupina, m-methoxykarbamoyl15 fenylmethylová skupina a p-methoxykarbamoylfenylmethylová skupina. „Substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická skupina“ znamená 5-ti až 10-členný monocyklický nebo kondenzovaný heterocyklický kruh, který má v kruhu nejméně jeden heteroatom, vybraný ze skupiny, do které patří kyslík, dusík a síra, jako je pyridylová skupina, pyridazylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazínylová skupina, triazinylová skupina, pyranylová skupina, dioxa20 nylová skupina, thianylová skupina, dithianylová skupina, furylová skupina, oxalanylová skupina, dioxoťurylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, benzofurylová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina, chinoxalinylo25 vá skupina a podobně, jejíž kruh může být substituován alespoň jedním substituentem, vybraným ze skupiny, do které patří halogenový atom, nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoy lová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny. Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady takových substituovaných nebo nesubstituovaných heterocyklických skupin se dají uvést pyridylová skupina, 2-fluorpyridylová skupina, 4-chIorpyridylová skupina, 2,4-dichlorpyrídylová skupina, 4-brompyridylová skupina, 4-jodpyridylová skupina, 2-methylpyridylová skupina, 4-ethylpyridylová skupina, 2-hydroxypyridylová skupina, 2-methoxypyridylová skupina, 2-karbamoylpyridylová skupina, 2-methylkarbamoyIpyridylová skupina, pyridazylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazínylová skupina, 1,3,5-triazinylová skupina, a35 pyranylová skupina, β-pyranylová skupina, 1,4-d ithiany lová skupina, furylová skupina, oxolanylová skupina, dioxofuiylová skupina, dioxofurylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, ίζύΛάζϋΙγΙυνα skupina, íliiazulyiuvá skupina, izoíhiazoiyiová skupina, benzofuryiová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, 2-fluorbenzothiazolylová skupina, 4-fluorbenzothia40 zolylová skupina, 5-fluorbenzothiazolylová skupina, 6-fluorbenzothiazolylová skupina, 7-fluorbenzothiazolylová skupina, 2H-chromenylová skupina, 4H-chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a chinoxalinylová skupina.
„Substituovaná nebo nesubstituovaná heterocyklická alkylová skupina“ znamená C]_6 lineární nebo rozvětvenou alkylovou skupinu substituovanou 5-ti až 10-ti členným heterocyklickým kruhem, který má v kruhu nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny, do které patří kyslík, dusík a síra (příklady kruhů jsou pyridylová skupina, pyridazylová skupina, pyrimidylová skupina, pyrazínylová skupina, triazinylová skupina, pyranylová skupina, dioxanylová skupina, thianylová skupina, dithianylová skupina, furylová skupina, oxolanylová skupina, dioxofurylová skupina, thienylová skupina, oxazolylová skupina, izoxazolylová skupina, thiazolylová skupina, izothiazolylová skupina, benzofurylová skupina, kumaranylová skupina, benzothienylová skupina, indolizinylová skupina, benzoxazolylová skupina, benzothiazolylová skupina, chromenylová skupina, chinolinylová skupina, chinazolinylová skupina a chinoxalinylová skupina), jejíž kruh může být substituován například alespoň jedním substituentem, vybraným ze souboru, do kterého patří halogenový atom dále nižší alkylové skupiny, hydroxylová skupina, nižší alkoxylové skupi- 8 CZ 301466 Bb ny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, karbamoylová skupina a nižší alkylkarbamoylové skupiny.
Poloha každého substituentu a poloha každé vazby může být jakákoliv. Jako konkrétní příklady substituované nebo nesubstituované heterocykl ické alkylové skupiny se dají uvést 2-pyridytmethylová skupina, 4-pyridylmethylová skupina, 2-fluorpyridytmethylová skupina, 2,4-difluor5 pyridylmethylová skupina, 4-chlorpyridylmethylová skupina, 2-brompyridylmethylová skupina, 2-jodpyridylmethylová skupina, 2-methylpyridylmethylová skupina, 4-methylpyridylmethylová skupina, 2-hydroxypyridylmethylová skupina, 2-methoxypyridylmethyIová skupina, 2-karbamoylpyridylmethylová skupina, 4-methylkarbamoylpyridylmethvlová skupina, 3-pyridazylmethylová skupina, 2-pyrimidylmethylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-(1,3,5-triaziΐϋ nyl)methylová skupina, 2-pyran-2-ylmethylová skupina, thian-2-y Imethy lová skupina, 1,4dithÍan-2-ylmethylová skupina, 2-fury Imethy lová skupina, dioxofuran-2-y Imethy lová skupina, 2-thienylmethylová skupina, oxazol-2-ylmethylová skupina, tzoxazol-3-ylmethylová skupina, thiazol-2-ylmethylová skupina, izothiazol-3-ylmethylová skupina, benzofuran-2-ylmethylová skupina, kumaran-2-ylmethylová skupina, benzoth i ofen-2-y Imethy lová skupina, benzothiofen15 3-ylmethylová skupina, benzothiofen-4-y Imethy lová skupina, benzothiofen-5-ylmethylová skupina, benzothiofen-6-ylmethylová skupina, benzothiofen-7-ylmethylová skupina, indolin—l—y Imethy lová skupina, benzoxazol-2-ylmethyIová skupina, benzothiazol-2-ylmethylová skupina, 4-fluorbenzothiazol20 2-ylmethylová skupina,
5- fluorbenzothiazol-2-ylmethylová skupina,
6- fluorbenzothiazol-2-ylmethylová skupina,
7- fluorbenzothiazol-2-ylmethylová skupina, benzoth iazol-4-y Imethy lová skupina, benzothiazol-5-ylmethylová skupina, benzothiazol-6-ylmethylová skupina, benzothiazol-7-ylmethylová skupina, 2H-chromen-2-ylmethylová skupina, 4H-chromen-2y imethy lová skupina, chinolin-2-ylmethylová skupina, chinazolin-2-ylmethylová skupina, chinoxalin-2-ylmethylová skupina,
M2-pyridyl)ethylová skupina, l-(2-fluorpyridyl)ethylová skupina, l-(2,4—difluorpyridyl)ethylová skupina, í-(2-chlorpyridyl)ethylová skupina, l-(2-brompyridyl)ethylová skupina, 1 -(2-jodpyridyl)ethylová skupina, l-(2-methylpyridyl)ethylová skupina, l-(2-ethylpyridyl)ethylová skupina, 1-(2.4-diethyIpyridyl )ethv lová skupina,
-(2-hydroxypyridyl)ethy lová skupina,
-(3-hydroxypyridy l)ethylová skupina,
-(2-methoxypyridyl)ethylová skupina,
I -(4-ethoxykarbony lpyridy l)ethylová skupina, l-(2-karbamoylpyridyl)ethylová skupina, l-(2-methylkarbamoylpyridyl)ethylová skupina, l-(3-pyridazyl)ethylová skupina, l-(2-pyrimidyl)ethylová skupina, l-(4_pyrimidyl)ethylová skupina, l-(2-pyrazinyl)ethylová skupina,
1-(2-( l ,3,5-triazinyl))ethylová skupina,
-(a-pyran-2-yl)ethylová skupina, l-(P^pyran-2-yl)ethylová skupina, 1 —(β—pyran—3— yl)ethylová skupina,
-9CZ 301466 B6 io
Mp-pyran-4-yl)ethylová skupina, l-(dioxan-2-yl)ethylová skupina, l-(thian-2-yl)ethylová skupina, ] < 1,4—dithian—2—yl)ethylová skupina, l-(2-furyl)ethylová skupina, l-{oxalan-2-yl)ethylová skupina,
-<dioxofuran-2-yl)ethylová skupina, l-(2-thienyl)ethylová skupina, l -(oxazo!-2-yl)ethylová skupina, l-(isoxazol-3-yl)ethylová skupina, l-(thiazol~2-yl)ethylová skupina, 1-(isothiazol-3yl)ethylová skupina, l-(benzofuran-2-yl)ethylová skupina, 14kumaran-2-yl)ethylová skupina, l-(benzothiofen-2yl)ethylová skupina,
I findolizin-1 -yl)ethylová skupina, l-(benzoxazol-2-yl)ethylová skupina, l-(benzothiazol-2yl)ethylová skupina, l-(4~fluorbenzothiazol-2-yl)ethylová skupina, l-(5-fluorbenzothiazo 1-2-y l)ethy lová skupina,
-(6-fluorbenzothiazol-2-y l)ethylová skupina,
-{7-ťluorbenzoth i azo 1-2-y 1 )ethy l ová skup ina, l-(benzothiazoM-yl)ethylová skupina,
1-<benzothiazol-5-yl)ethylová skupina,
-(benzothiazol-6“yl)ethylová skupina, l-(benzothiazol-7-yl)ethylová skupina,
I -(2H-chromen-2-yl)ethylová skupina, l-(4H-chromen-2-yl)ethylová skupina, 1 -(chinolin-2-yl)ethylová skupina, l-(chinazolin-2yl)ethylová skupina,
1- (chinoxalin-2-yl)ethylová skupina, 2-{2-pyridyl)ethylová skupina, 2~(2-fluorpyridyl)ethylová skupina,
2- (2,4-difluorpyridyl)ethylová skupina,
2-(2-chlorpyridyl)ethylová skupina, 2-(2-brompyridyl)ethylová skupina, 2-{2-jodpyridyl)ethylová skupina,
2-(2-methylpyridyl)ethylová skupina, 2-(4-ethylpyridyl)ethylová skupina, 242-hydroxypyridyl)ethylová skupina.
2-(2-methoxypyridyl)ethyIová skupina, η ('Ί .1— J. .1 _ _ r 1 vniVíXj rvanjuuj Ijjjř i l /CLliy IU Vi3 SMjpma,
2-{ 2-karbamoy 1 py ri dy 1 )ethy lová sku p i na,
2-(2-methylkarbamoylpyridyl)ethylová skupina,
2-{3-pyridazyl)ethylová skupina, 2{4-pyridazyl)ethylová skupina, 2-{4-pyrimidyl)ethylová skupina,
2-<2 pyrazinyl)cthylová skupina, 2-(2-( 1,3,5-triazinyl)ethylová skupina, 2-{a-pyran-2yl)ethylová skupina,
24p-pyran-2-yl)ethylová skupina, 2-(p-pyran-3-yl)ethylová skupina, 2-((3-pyran-4yl)ethylová skupina, 2-{thian-2-yl)ethylová skupina, 2-<Í,4-dithian-2-yl)ethylová skupina, 2-(2-furyl)ethylová skupina, 2-{oxolan-2-yl)ethylová skupina,
2-(dioxolan-2~yl)ethylová skupina, 2-(2-thienyl)ethylová skupina. 2-(oxazol-2-yl)ethylová skupina,
2-(isoxazol-3-yl)ethylová skupina, 2-(thiazol-2-yl)ethylová skupina, 2-(isothiazol-3yl)ethylová skupina,
2-(benzofuran-2-yl)ethylová skupina, 2-(kumaran-2-yl)ethylová skupina, 2-(benzothioťen-2yl)ethylová skupina,
- 10CZ 301466 B6
2-( indol izin—l—yl)ethylová skupina, 2-{benzoxazol-2-yl)ethyIová skupina, 2-(benzothiazoI-2yl)ethylová skupina,
244-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylová skupina,
2-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylová skupina,
246-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylová skupina,
247-fluorbenzothiazol-2-yl)ethyIová skupina,
2-(benzothiazol~4-yl)ethylová skupina,
2-(benzothiazol-5-yl)ethylová skupina,
2-(benzothiazol-6-yl)ethylová skupina,
2-(benzothiazol-7-yl)ethylová skupina,
2-(2H-chromen-2-yl)ethylová skupina, 2-(4H-chromen-2-yl)ethylová skupina, 2-(chinolin-2yl)ethylová skupina,
2-(chinazolin-2-yl)ethylová skupina a 2-(chinoxalin-2-yl)ethylová skupina.
Následuje podrobný popis způsobu podle vynálezu.
Nejprve se podává popis reakce aminokyseliny, představované obecným vzorcem I s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2.
Při této reakci se aminokyselina, představovaná obecným vzorcem 1, rozpustí ve vodě ve formě její alkalické soli a uvede se v přítomnosti vody do reakce s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2, aby se aminoskupina aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem 1 převedla na amid.
Při této reakci může být aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem 1, používanou jako výchozí surovina, jakákoliv sloučenina, charakterizovaná obecným vzorcem 1. Pokud má tato sloučenina jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, může existovat jako jeden opticky Čistý izomer nebo jako směs (například racemická modifikace) v jakémkoliv poměru jednotíi30 vých optických izomerů, nebo jako směs diastereomerů. Při reakci se může konfigurace výchozí suroviny udržet dokonce až do konečného stupně konverze. Jako konkrétní příklady aminokyselin, představovaných obecným vzorcem 1, se dají uvést glycin, alanin, (3-alanin), valin, norvalin, leucin, norleucin, izoleucin, serin, threonin, methionin, fenylalanin, tyrosin, γ-aminomáselná kyselina, antranilová kyselina a p-aminobenzoová kyselina. V některých případech je amino35 kyselina, představovaná obecným vzorcem 1, známá, nebo se dá vyrobit například způsobem, který je popsán v publikaci: „JIKKEN KAGAKU KOZA (4. VYDÁNÍ), která byla sestavena společností CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN, Vol. 22, ORGANIC SYNTHESIS IV, ACIDAMINO ACID-PEPTIDE, str. 193 až 309“.
Esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2, používaným při reakci, může být jakákoliv sloučenina, představovaná obecným vzorcem 2. Jako konkrétní příklady esterů kyseliny halogenuhličité, představovaných obecným vzorcem 2 se dají uvést estery kyseliny chlorouhličité jako jsou chloruhličitan methylnatý, chloruhličitan ethylnatý, chloruhličitan npropylnatý, chloruhličitan izopropylnatý, chloruhličitan n-butylnatý, chloruhličitan izobutylnatý;
chloruhličitan n-pentylnatý, chloruhličitan izopentylnatý, chloruhličitan neopentylnatý, chloruhličitan cyklohexylnatý a podobně. Některé estery kyseliny halogenuhličité, představované obecným vzorcem 2 jsou známy nebo se dají vyrobit například způsobem, který je popsán v publikaci: „Lasurewskii; Forostjam et al., 29 (1959) 3498; engl. Ausg., etc?‘.
Množství použitého esteru kyseliny halogenuhličité, představovaného obecným vzorcem 2, které se při reakci používá, je 0,8 až 10 mol, výhodně 1,0 až 3,0 mol na 1 mol aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem 1. Voda, používaná jako reakční rozpouštědlo, se může přidávat v množství 0,01 až 10 litrů, výhodně 0,1 až 5 litrů na 1 mol aminokyseliny, která je představovaná obecným vzorcem 1.
Před reakcí se aminokyselina, představovaná obecným vzorcem 1, předem upraví na vodný roz5 tok její alkalické soli přidáním vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný a podobně. Konkrétně se to dá provést rozpuštěním aminokyseliny, představované obecným vzorcem 1 ve vodném roztoku hydroxidu alkalického kovu. V takovém případě se vodný roztok hydroxidu alkalického kovu používá v takovém množství, že alkalický hydroxid je v poměru 1 až 10 mol, výhodně 2 až 3 mol, na 1 mol aminokyseliny, která je předlo stavovaná obecným vzorcem 1.
Pří provádění reakce se k vodnému roztoku alkalické soli aminokyseliny, představované obecným vzorcem 1, přidá ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2. Ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2 se výhodně přidává po kapkách a při teplotě -20 až 80 °C, výhodně 0 až 50 °C, aby se zpomalil rozklad esteru kyseliny halogenuhličité.
Po přikapání esteru kyseliny halogenuhličité, který je představován obecným vzorcem 2, se při 20 až 80 °C, výhodně 0 až 50 °C nechá směs reagovat po dobu 10 hodin nebo méně, výhodně
2 hodiny nebo méně.
Dále je popsána reakce, při které připravený amid, představovaný obecným vzorcem 3, reaguje $ esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 4, a vzniká smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem 5,
Při této reakci se amid, představovaný obecným vzorcem 3, nechá reagovat s esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 4, ve vodě nebo ve směsi vody s organickým rozpouštědlem, při čemž vzniká smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem 5.
Při reakci se jako výchozího amidu, který je představovaný obecným vzorcem 3, používá surovina, tvořená reakční směsí, získanou předchozí reakcí mezi aminokyselinou, která je představovaná obecným vzorcem 1, a esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 2. Pro reakci se dá použít stejný reaktor a produkt získaný v předchozí reakci se nemusí izolovat.
Esterem kyseliny halogenuhličité, představovaným obecným vzorcem 4, který se používá při reakci, může být jakákoliv sloučenina, představovaná obecným vzorcem 4. Jako konkrétní příklady esteru Ryse! my hulogvHumivÍLv, pivuSLavwáiiycu oočcnyin vzoicem se uaji uvést estery kyseliny chloruhličité jako je chloruhličitan methylnatý, chloruhličitan ethylnatý, chloruhličitan n-propylnatý, chloruhličitan izopropylnatý, chloruhličitan n-butylnatý, chloruhličitan izobutylnatý, chloruhličitan n-pentylnatý, chloruhličitan izopentylnatý, chloruhličitan neopentylnatý, chloruhličitan cyklohexylnatý a podobně; a estery kyseliny bromuhličité jako jsou bromuhličitan methylnatý, bromuhličitan ethylnatý, bromuhličitan n-propylnatý, bromuhličitan izopropylnatý, bromuhličitan n-butylnatý, bromuhličitan izobutylnatý, bromuhličitan n-pentylnatý, bromuhličitan izopentylnatý, bromuhličitan neopentylnatý, bromuhličitan cyklohexylnatý a podobně.
Použití množství esteru kyseliny halogenuhličité, představované obecným vzorcem 4, může být 0,5 až 10 mol, výhodně 0,8 až 2,0 mo! na 1 mol aminokyseliny, představované obecným vzorcem I, používané jako výchozí surovina.
Při provádění reakce se vodný roztok soli alkalického kovu amidu, představovaný obecným vzorcem 3, pokud je to nutné, neutralizuje kyselinou jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně; pak se může přidat organické rozpouštědlo mísitelné nebo nemísitelné s vodou, jako je aromatický uhlovodík (např. toluen, xylen, ethylbenzen nebo chlorbenzen), ester (např. methylacetát nebo ethylacetát), ether (např. diethylether, terc-butylmethylether nebo dioxan), alifatický uhlovodík (např. pentan, n-hexan nebo cyklohexan), keton (např. methylisobutyl- p keton), nitril (např. acetonitril), aprotické polární rozpouštědlo (např. sulfolan, dimethylimidazolidinon, dimethylformamid nebo dimethylacetamid). Použité množství organického rozpouštědla, pokud se používá, je 0,05 až 10 litrů, výhodně 0,1 až 5 litrů na 1 mol aminokyseliny, která je představovaná obecným vzorcem 1.
Při konkrétním provedení reakce se ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 4, přidává do reakčního systému, obsahujícího amid, představovaný obecným vzorcem 3. V tomto případě se ester kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 4, výhodně po kapkách přidává při -20 až 100 °C, výhodně -5 až 30 °C, aby se omezil rozklad esteru kyselilo ny halogenuhličité, Přikapávání esteru kyseliny halogenuhličité, představované obecným vzorcem 4, se provádí při -20 až 100 °C, výhodně -5 až 30 °C, ne déle než 10 hodin, výhodně ne dále, než 3 hodiny.
Reakce probíhá v systému bez přítomnosti terciárního aminu, které je popisováno dříve. Nic15 méně, použití terciárního aminu jako katalyzátoru je vhodné pro hladký průběh reakce. Jako konkrétní příklady terciárních aminů, které se dají pro tento účel použít, se dají uvést dimethylbenzylamin, triethylamin, tributylamin a pyridin. Dimethylbenzylamin je výhodný. Použité množství terciárního aminu je 0,001 až 5 mol, výhodně 0,05 až 2 mol, na 1 mol aminokyseliny, představovaná obecným vzorcem 1.
Dále je podrobně popsána výroba esterů amových kyselin, představovaných obecným vzorcem 7 reakcí takto vyrobených smíšených anhydridů, představovaných obecným vzorcem 5 s aminem, představovaný obecným vzorcem 6.
Při reakci se smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem 5 nechá reagovat s aminem, představovaný obecným vzorcem 6, v systému, obsahujícím vodu nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, přičemž se vyrábí ester amové kyseliny, představovaný obecným vzorcem 7, který je cílovou sloučeninou, která se připravuje způsobem podle vynálezu.
Při reakci se jako výchozího smíšeného anhydridů, představovaného obecným vzorcem 5, používá surovina, kterou tvoří reakční směs, získaná předchozí reakcí mezi amidem, představovaným obecným vzorcem 3 a esterem kyseliny halogenuhličité, představovaný obecným vzorcem 4, a reakce se dá provádět ve stejném reaktoru jako reakce předchozí, bez izolace meziproduktu.
Při předcházející reakci, když se používá organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou, může se vodná vrstva odebírat například fázovou separací, zejména proto, aby se mohlo použít reaktoru, který má co nejmenší objem na 1 mol výchozí suroviny. To přichází pochopitelně v úvahu v tom případě, že reakce mezi sloučeninou 5 a sloučeninou 6 probíhá v organickém rozpouštědle.
Jako aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem 6, používanou při reakci, se dá použít jakákoliv, sloučenina obecného vzorce 6. Pokud aminová sloučenina 6 má jeden nebo více asymetrických uhlíkových atomů, může jít o čistý optický izomer nebo o směs optických izomerů v libovolných poměrech (např, racemická modifikace) nebo o směs diastereomerů. Kyseliny se dají také přidávat v podobě jejich solí. Jako konkrétní příklady aminových sloučenin, představo45 váný obecným vzorcem 6 nebo jejich adičních solí s kyselinami, se dají uvést (R)-l-(6)-fluorbenzothiazol-2-yl)ethy lamin, (S)-l-(6}~fluorbenzothiazol-2-yl)ethy lamin, (thiofen-2-yI)methylamin, (R,S>1 {4-methylfuran-3-yl)ethylamin, (R,S)-l-(5-methoxyisobenzofuran-6-yl)propylamin, (R,S)-l-(4-chIorpyridin-2-yl)ethylamin, (R,S)-i-pyrazinylethy lamin, (4,6dirnethyloxypyrimÍdÍn-2-yl)methylamin, (R,S)-l-(2H-pynOl-3-yl)ethylamin, pyrazinylmethyl50 amin, (indol-l-yl)methylamin, (chinolizin-2-yl)methylamin, 2-methoxykarbonylbenzylamin, 4-ethoxykarbamoylbenzylamin, 4-karbamoylbenzylamin; soli anorganických kyselin, odvozené od shora uvedených aminových sloučenin, představovaný obecným vzorcem 6, jako je hydrochlorid, síran, hydrogensíran, fosforečnan, dihydrogenfosforečnan, uhličitan, hydrogenuhličitan sodný a další podobné soli; soli organické kyseliny, odvozené od shora uvedených aminových
- 13CZ 301466 B6 sloučenin, představovaných obecným vzorcem 6, jako je acetát, citronan, methansulfonát, trifluormethansulfonát, benzensulfonát, p-toluensulfonát, p-chlorbenzensulfonát a podobně.
Použití množství těchto sloučenin je 0,5 až 10 mol, výhodně 0,5 až 2 mol na 1 mol aminokyseli5 ny, představovaná obecným vzorcem 1.
Některé sloučeniny, například shora uvedený (R)-M6~fluorbenzothiazol-2-yl)ethylamin, se dají vyrobit přidáním odpovídajícího 2-amínothiofenolového derivátu ve formě soli s alkalickým kovem do kyseliny, aby pH soli bylo 6 nebo nižší, a potom reakcí získaného 2-aminothiofenoloio vého derivátu s odpovídajícím anhydridem N-karboxyaminokyseliny (viz japonská přihláška
JP 2000-100466).
Pokud se při reakci aminová sloučenina, představovaná obecným vzorcem 6, používá ve formě adiční soli, převádí se tato sůl na volnou aminovou sloučeninu, představovanou obecným vzor15 cem 6 přidáním alkalického činidla do reakčního systému. Jako alkalická činidla se zde dají uvést například hydroxid sodný a hydroxid draselný. Alkalické činidlo se může do reakčního systému přidávat ve formě vodného roztoku, který obsahuje 1 až 100 %, výhodně 10 až 50 % alkalického činidla. Použité množství alkalické přísady je 1 mol nebo více, výhodně 1 mol, na 1 mol adiční soli aminové sloučeniny, představované obecným vzorcem 6, s kyselinou.
Reakce se dá provádět tak, že se přidává aminová sloučenina, představovaná obecným vzorcem 6, do systému, obsahujícího smíšený anhydrid, představovaný obecným vzorcem 5, v systému obsahujícím vodu nebo směs vody s organickým rozpouštědlem, nebo v systému obsahujícím organické rozpouštědlo, pokud bylo při předchozí reakci organické rozpouštědlo nemísitelné s vodou použito, vodná vrstva se odstraní fázovou separací, a potom se výsledná směs míchá. Reakční teplota je -20 až 100 °C, výhodně 0 až 50 °C, a doba reakce je 10 hod nebo méně, výhodně 0,5 až 5 hodin.
Po ukončení reakce, požadovaný produkt způsobu podle vynálezu, t.j. ester amové kyseliny, představovaný obecným vzorcem 7 se rozpustí v organické fázi reakční směsi; což má ten důvod, aby byla reakční směs podrobena fázové separaci běžným způsobem, oddělit organickou fázi, pokud je to nutné, promytí vodou a sušení, potom se organické rozpouštědlo v organické fázi oddestíluje, a oddělí se tak požadovaný produkt. Alternativně se reakční směs napodobuje fázové separaci, ale destilaci, aby se odstranilo organické rozpouštědlo, obsažené v reakční směsi a aby se získala vodná suspenze požadovaného produktu, a tato suspenze se filtruje, aby se izoloval požadovaný produkt.
Způsob podle popisovaného vynálezu je dále popsán do větších podrobností a více specificky pomocí srovnávacího příkladu a příkladů podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Srovnávací příklad ml vody a 30 g (0,296 mol) 36% kyseliny chlorovodíkové bylo umístěno do 300ml reakční baňky a ochlazeno na 3 °C. Do této směsi, která byla stále promíchávána, bylo při 2 až 5 °C po kapkách přidáno 48,0 g (0,056 mol) vodného roztoku draselné soli 2-amino-5-fluorthiofenolu, a potom se výsledná směs míchá ještě po dobu 1 hodiny. Výsledná směs měla po takto provedeném postupu pH = 5,23. Do této směsi bylo přidáno 9,7 g (0,051 mol) p-toluensulfonové kyseliny ve formě monohydrátu a 15 ml tetrahydrofuranu, a potom byla výsledná směs míchána 30 minut. Potom bylo při 0 °C přidáno 8,1 g (0,055 mol) D-alanin-N-karboxyanhydridu (čistota: 78,3 %). Reakce probíhala při 15 až 20 °C 18 hodin. Získané krystaly byly odděleny a sušeny při 60 °C, Čímž bylo získáno 16,6 g ^^ó^fluorbenzothiazolyljjethylamin-^-methyíbenzensulfonátu (čis55 tota: 93,5), Výtěžek byl 82,8 % vztaženo na draselnou sůl 2-amino-5-fluorthiofenolu.
- 14CZ JU14M> Bb
Příklad 1
16,1 g (0,092 mol) 23 g hydroxidu sodného, 10 ml vody a 4,7 g (0,04 mol) L-valinu bylo umís5 těno do 300mI reakční baňky, a mícháno při pokojové teplotě po dobu 30 minut. Do této směsi bylo po kapkách přidáno 5,9 g (0,048 mol) chloruhličitanu izopropylnatého při pokojové teplotě, potom byla výsledná směs míchána po dobu 1 hod. Výsledná směs pak byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Do této směsi bylo přidáno 100 ml toluenu a 0,06 g (0,0004 mol) Ν,Ν-dimethylaminobenzylaminu, Potom bylo při pokojové teplotě po kapkách io přidáno 4,7 g (0,038 mol) chloruhličitanu izopropylnatého, a potom byla výsledná směs míchána po dobu 1 hodiny. Pak bylo přidáno 14,0g (0,038 mol) [(R)-146-fluorbenzothiazol-2yl)]ethyIamin-4—methylbenzensulfonát (čistota: 97,4 %, optická čistota: 99,2 % ee), což je sloučenina, vyráběná také podle shora uvedeného srovnávacího příkladu. Dále bylo po kapkách přidáno při pokojové teplotě 15,2 g (0,038 mol) 10% hydroxidu sodného a výsledná směs byla míchána po dobu 2 hodin, bylo k ní přidáno 50 ml vody a výsledná směs byla zahřívána na 70 °C a podrobena fázové separaci; toluenová vrstva byla promyta 50 ml horké vody a podrobena operaci, při které bylo odstraněno rozpouštědlo, čímž se získalo 13,0 g (výtěžek: 89,7 % izopropyl[(S)-l-[(R}-l-{6-fluorbenzothíazoI-2-yl)ethylkarbamoyl]“2-methyÍpropyl]karbamátu.
(čistota: 97,2 %, výtěžek požadované sloučeniny ve formě čtyř diastereomerů: 99,2 %).
Příklad 2
16,1 g (0,092 mol) 23% hydroxidu sodného, 10 ml vody a 4,7 g (0,04 mol) L-valinu byly umís25 těny do 300ml reakční baňky a míchány při pokojové teplotě po dobu 30 minut. K této směsi bylo po kapkách přidáno 5,9 g (0,048 mol) chloruhličitanu izopropylnatého při pokojové teplotě, potom se výsledná směs míchala po dobu 1 h. Výsledná směs byla neutralizována koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Do této směsi bylo přidáno 50 ml toluenu a 0,06 g (0,0004 mol) Ν,Ν-dimethylaminobenzylaminu. Potom bylo při pokojové teplotě po kapkách přidáno 4,7 g (0,03 8 mol) chloruhličitanu izopropylnatého a výsledná směs se dále míchala po dobu 1 hodiny.
Pak byl k získané směsi po kapkách přidán roztok 7,5 g (0,038 mol) (R)-I-(ó-fluorbenzothiazol-2-yl)]ethylaminu (čistota: 98,3 %, optická čistota: 99,0 % ee), který byl rozpuštěn v 50 ml toluenu, připravený podle shora uvedeného srovnávacího příkladu, a potom se výsledná směs míchala při pokojové teplotě po dobu 2 hodin. Pak bylo přidáno 50 ml vody a výsledná směs byla zahřívána na 70 °C a podrobena fázové separaci. Toluenová vrstva byla promyta 50 ml horké vody a podrobena operaci, při které se odstranilo rozpouštědlo, přičemž bylo získáno 13,4 g (výtěžek: 92,4 %) izopropyl-[(S)-l-[(R)-l-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)ethylkarbamoyl]-2methylpropyljkarbamátu (čistota: 96,3 %, výtěžek požadované sloučeniny ve čtyřech diastereomerech: 98,5 %).
Průmyslová využitelnost
Popisovaný vynález poskytuje způsob výroby esterů amových kyselin, použitelných jako meziprodukty při výrobě agrochemikálií, který je levný a snadno se provádí, dokonce v přítomnosti vody, a dá se provádět v jedné nádobě (v jednom reaktoru), jestliže je to nutné.
Pokud jsou používány jako suroviny aminokyseliny [např, aminokyselina, představovaná obecným vzorcem I reaguje s aminovou sloučeninou, představovanou obecným vzorcem 6], které jsou opticky aktivní, dá se syntetizovat opticky aktivní produkt, aniž by došlo k výrazné odchylce nebo k výrazné změně optické čistoty oproti surovině, a proto se jejich optická čistota udržuje. Proto je tento způsob použitelný pro výrobu meziproduktu pro opticky aktivní agrochemikálie. Tudíž způsob podle vynálezu má velmi vysokou cenu pro výrobu a průmysl.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob výroby esteru amové kyseliny obecného vzorce 7RiHN ve kterém ioA je Ci-C6 alkylenová skupina, která je popřípadě substituována skupinou zahrnující atomy halogenů, Ci~C6 alkylovou skupinou, hydroxylovou skupinou, Cj-Cř alkoxylovou skupinou, (C)-C6 alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo (C|—O, alkyl)karbamoylovou skupinou,Ri je Ci^Cň alkylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinou, C[-C6 alkoxylovou skupinou, (C]--C6 alkoxy)karbonylovou skupinou, karbamoylovou skupinou nebo (C[-C6 alkyl)karbamoylovou skupinou,20 R3 je vodíkový atom nebo C(-C6 alkylová skupina,Het je 5-ti až 10-ti členný samostatný nebo kondenzovaný heterocyklický kruh, který má alespoň jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, dusík a síru, a je popřípadě substituovaný halogenovými atomy;vyznačující se tím, že v přítomnosti vody a organického rozpouštědla se aminokyselina obecného vzorce 1OH ve kterémA je definován stejně, jako je uvedeno shora, nechá reagovat s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce 2 ve kterém- 16CZ 301400 ΒΟRi je definován stejně, jako je uvedeno shora aX je halogenový atom, za vzniku amidu obecného vzorce 3 o)-0H10 ve kterémA a Ri jsou definovány stejně, jako je uvedeno shora, potom se nechá reagovat amidová sloučenina $ esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzor15 ce 4 ve kterémR2 je Ct-C6 alkylová skupina, která je popřípadě substituována skupinou vybranou z atomů halogenů, hydroxylové skupiny, Cj-Cé alkoxylové skupiny, (Ci~C6 alkoxy)karbonylové skupiny, karbamoylové skupiny nebo (Ci—C6 alkyl)karbamoylové skupiny, a25 X je halogenový atom, za vzniku v systému smíšeného anhydridu obecného vzorce 5 ve kterémA, Ri a R j jsou definovány stejně, jako je uvedeno shora,- 17CZ 301466 B6 a poté se nechá reagovat smíšený anhydrid s aminovou sloučeninou obecného vzorce 6 r3Het h2n ve kterémR3 a Hetjsou definovány stejně, jako je uvedeno shora.
- 2. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se aminokyselina obecného vzorce 1 rozpustí v reakčním systému tvořeném vodou a organickým io rozpouštědlem a nechá reagovat s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce 2.
- 3. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se reakce amidové sloučeniny obecného vzorce 3 s esterem kyseliny halogenuhličité obecného vzorce 4 provádí v reakčním systému, obsahujícím směs vody s organickým rozpouštědlem,
- 4. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce smíšeného anhydridu obecného vzorce
- 5 s aminovou sloučeninou obecného vzorce 6 nebo její solí se provádí v reakčním systému, obsahujícím směs vody s organickým rozpouštědlem.20 5. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že se všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.
- 6. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že aminokyselinou, představovanou obecným vzorcem 1, je valin a esterem kyseliny chloruhličité,25 představovaným obecným vzorcem 2, je chloruhliěitan izopropylnatý.
- 7. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 6, vyznačující se tím, že se všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.30
- 8. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 1, vyznačující se tím, že aminokyselinou. nřed^tavnvannii ohppnvm vzorcem 1, ie ootickv aktivní valin. a aminem, nřcd stavovaným obecným vzorcem 6, je opticky aktivní l-(6-fluorbenzothiazol-2~yl)ethylamin.
- 9. Způsob výroby esteru amové kyseliny podle nároku 8, vyznačující se tím, že se35 všechny kroky provádějí v jedné nádobě neboli v jednom reaktoru.Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000100786 | 2000-04-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20014311A3 CZ20014311A3 (cs) | 2002-05-15 |
| CZ301466B6 true CZ301466B6 (cs) | 2010-03-10 |
Family
ID=18614933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20014311A CZ301466B6 (cs) | 2000-04-03 | 2001-04-02 | Zpusob výroby esteru amových kyselin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6576765B2 (cs) |
| EP (1) | EP1182199B1 (cs) |
| KR (1) | KR100741620B1 (cs) |
| CN (1) | CN1193020C (cs) |
| AT (1) | ATE434611T1 (cs) |
| AU (1) | AU779687B2 (cs) |
| BR (1) | BR0105800B1 (cs) |
| CA (1) | CA2375631C (cs) |
| CZ (1) | CZ301466B6 (cs) |
| DE (1) | DE60139053D1 (cs) |
| DK (1) | DK1182199T3 (cs) |
| ES (1) | ES2327816T3 (cs) |
| IL (1) | IL146758A (cs) |
| MX (1) | MXPA01012401A (cs) |
| PT (1) | PT1182199E (cs) |
| RU (1) | RU2263663C2 (cs) |
| TW (1) | TWI296269B (cs) |
| WO (1) | WO2001074795A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10157339A1 (de) * | 2001-11-22 | 2003-06-12 | Bayer Cropscience Gmbh | Synergistische herbizide Mittel enthaltend Herbizide aus der Gruppe der Benzoylpyrazole |
| KR100505113B1 (ko) * | 2003-04-23 | 2005-07-29 | 삼성전자주식회사 | 모스 트랜지스터 및 그 제조방법 |
| EP1548007A1 (en) | 2003-12-19 | 2005-06-29 | Bayer CropScience S.A. | 2-Pyridinylethylcarboxamide derivatives and their use as fungicides |
| CN103333135B (zh) * | 2013-07-19 | 2015-04-15 | 商丘师范学院 | 苯噻菌胺的合成工艺 |
| CN108569980A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-09-25 | 浙江德恒检测科技有限公司 | 一种缬霉威原药中杂质的提纯方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0775696A1 (en) * | 1994-08-03 | 1997-05-28 | KumaiI Chemical Industry Co., Ltd. | Amino acid amide derivative, process for producing the same, agrohorticultural fungicide, and fungicidal method |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0830049B2 (ja) * | 1989-10-06 | 1996-03-27 | 財団法人相模中央化学研究所 | ４―アミノ―３―ヒドロキシペンタン酸誘導体の製造法 |
| JP3123765B2 (ja) | 1991-04-12 | 2001-01-15 | オリンパス光学工業株式会社 | 合焦位置検出装置 |
| JPH10182616A (ja) * | 1996-12-19 | 1998-07-07 | Kumiai Chem Ind Co Ltd | アミノ酸アミド誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
-
2001
- 2001-04-02 DE DE60139053T patent/DE60139053D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 ES ES01921780T patent/ES2327816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 TW TW090107826A patent/TWI296269B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 PT PT01921780T patent/PT1182199E/pt unknown
- 2001-04-02 KR KR1020017015480A patent/KR100741620B1/ko active IP Right Grant
- 2001-04-02 DK DK01921780T patent/DK1182199T3/da active
- 2001-04-02 EP EP01921780A patent/EP1182199B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 CA CA002375631A patent/CA2375631C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 BR BRPI0105800-2A patent/BR0105800B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 AU AU48737/01A patent/AU779687B2/en not_active Ceased
- 2001-04-02 AT AT01921780T patent/ATE434611T1/de active
- 2001-04-02 RU RU2001135807/04A patent/RU2263663C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 WO PCT/JP2001/002849 patent/WO2001074795A1/ja active IP Right Grant
- 2001-04-02 CN CNB018011322A patent/CN1193020C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-02 MX MXPA01012401A patent/MXPA01012401A/es active IP Right Grant
- 2001-04-02 CZ CZ20014311A patent/CZ301466B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-02 US US09/980,103 patent/US6576765B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-02 IL IL146758A patent/IL146758A/en active IP Right Grant
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0775696A1 (en) * | 1994-08-03 | 1997-05-28 | KumaiI Chemical Industry Co., Ltd. | Amino acid amide derivative, process for producing the same, agrohorticultural fungicide, and fungicidal method |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Bagley M.C. et al.: Journal of The American Chemical Society 2000, 122 (14), schÚma 8 * |
| Okada Yoshio et al.: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 2000, 48 (2), str. 184-192 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE434611T1 (de) | 2009-07-15 |
| IL146758A0 (en) | 2002-07-25 |
| BR0105800B1 (pt) | 2012-02-07 |
| TWI296269B (en) | 2008-05-01 |
| EP1182199A4 (en) | 2005-06-29 |
| US6576765B2 (en) | 2003-06-10 |
| CA2375631A1 (en) | 2001-10-11 |
| AU779687B2 (en) | 2005-02-03 |
| CN1366523A (zh) | 2002-08-28 |
| CN1193020C (zh) | 2005-03-16 |
| KR100741620B1 (ko) | 2007-07-23 |
| BR0105800A (pt) | 2002-02-26 |
| US20030032667A1 (en) | 2003-02-13 |
| KR20020028888A (ko) | 2002-04-17 |
| AU4873701A (en) | 2001-10-15 |
| ES2327816T3 (es) | 2009-11-04 |
| RU2263663C2 (ru) | 2005-11-10 |
| EP1182199A1 (en) | 2002-02-27 |
| DK1182199T3 (da) | 2009-08-24 |
| MXPA01012401A (es) | 2005-07-25 |
| EP1182199B1 (en) | 2009-06-24 |
| CA2375631C (en) | 2008-11-18 |
| CZ20014311A3 (cs) | 2002-05-15 |
| PT1182199E (pt) | 2009-07-14 |
| IL146758A (en) | 2007-06-03 |
| WO2001074795A1 (fr) | 2001-10-11 |
| DE60139053D1 (de) | 2009-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5390477B2 (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性化合物の製造方法 | |
| KR20050072474A (ko) | 2,6-디아미노-4,5,6,7-테트라히드로-벤조티아졸을 제조하는방법 | |
| AU2006234523B2 (en) | Process for producing an aminomethyl thiazole compound | |
| CZ301466B6 (cs) | Zpusob výroby esteru amových kyselin | |
| US20030109714A1 (en) | Transition metal mediated process | |
| US5574155A (en) | Process for the synthesis of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone | |
| EP1026163B1 (en) | Process for producing substituted alkylamines or salts thereof | |
| SU677657A3 (ru) | Способ получени -формилированных соединений | |
| JP4925517B2 (ja) | アミド酸エステル類の製造法 | |
| CN109311823B (zh) | 一种1,2,4-三唑-3-硫酮化合物的合成方法及其中间体 | |
| KR100880623B1 (ko) | 발사르탄의 제조방법 | |
| WO2015150890A1 (en) | A process for preparation of trans-sulfuric acid mono-{2-(5-(3-amino-propyl)-[1,3,4]oxadiazol-2-yl]-7-oxo-1,6-diazabicyclo [3.2.1] oct-6-yl}ester | |
| JPWO2013011999A1 (ja) | 光学活性２−メチルプロリン誘導体の製造法 | |
| RU2266288C2 (ru) | Способ получения замещенного алкиламинового производного | |
| KR101723832B1 (ko) | 에틸-4-메틸-5-티아졸카복실레이트의 제조방법 | |
| GB2079276A (en) | 4-Methyl-5-[(2-aminoethyl) thionethyl]imidazole Production | |
| JP4925518B2 (ja) | 置換アルキルアミン誘導体の製造方法 | |
| CN116355044A (zh) | 一类酰胺类化合物、制备方法及其应用 | |
| CN1795178A (zh) | 由硫脲衍生物合成杂环化合物的方法 | |
| KR20230123996A (ko) | 피롤로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| CS199459B1 (en) | Method of preparing r,s-2,3,5,6-tetrahydro-6-phenylimidazo-/2,1-b/thiazole | |
| BR112019000455B1 (pt) | Método para sintetizar protioconazol ou isômeros opticamente ativos do mesmo | |
| FR2736054A1 (fr) | Procede de fabrication de derives cephemes | |
| CS199458B1 (cs) | ZPŮSOB PŘÍPRAVY R ,S-2,3,5,6-TETRAHYDR0-6-FENYLIMIDAZ0- (2 ,1-b) THIAZOLU |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20200402 |