BR112019000455B1

BR112019000455B1 - Método para sintetizar protioconazol ou isômeros opticamente ativos do mesmo

Info

Publication number: BR112019000455B1
Application number: BR112019000455-6A
Authority: BR
Inventors: Sheng Qiuju; Zhang Zhiming; Wang Junliang; Chen Bangchi
Original assignee: Oriental (Luzhou) Agrochemicals. Co., Ltd
Priority date: 2016-07-15
Filing date: 2017-06-26
Publication date: 2024-03-26

Abstract

Trata-se de um método para sintetizar protioconazol e isômeros opticamente ativos do mesmo e intermediários. O método inclui reagir hidrazina com ácido gioxílico para produzir um ácido hidrazono acético como um intermediário e, então, reagir o intermediário com tiocianato para produzir o produto-alvo, protioconazol. O presente método é muito específico em termos de regiosseletividade, resultando em subprodutos mínimos e um alto rendimento de produto. O presente método não requer equipamento especial nem manipulações anidras ou livre de oxigênio. O processo é simples e gera refugos mínimos, adequado para a produção industrial.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente invenção refere-se a síntese orgânica e, mais especificamente, a um método para sintetizar protioconazol e isômeros opticamente ativos do mesmo e intermediários.

ANTECEDENTES

[002] O protioconazol, desenvolvido pela Bayer Corporation, é um fungicida de tio-triazol inovador (US5789430A). O composto de protioconazol tem uma estrutura de fórmula 1

[003] O protioconazol é uma classe de inibidores de demetilação (DMIs), que atua através da inibição de 14-demetilação de lanosterol como um precursor de esterol em fungos. O protioconazol não só tem boa ação sistêmica e excelentes atividades de proteção, tratamento e erradicação, mas também eficácia duradoura. Uma variedade de testes de eficácia em campo demonstrou que protioconazol tem perfil de segurança satisfatório para culturas e efeitos favoráveis na prevenção e cura de doenças, bem como aumento significativo no rendimento. Ademais, protioconazol fornece atividades fungicidas de espectro mais amplo em comparação a triazóis como fungicidas.

[004] Atualmente, o protioconazol é usado principalmente para prevenir e curar inúmeras doenças de culturas de cerais, tais como trigo, cevada, colza oleaginosa, amendoins, arroz, culturas de legumes, etc. O protioconazol mostra excelentes efeitos de prevenção e cura em quase todas as doenças do trigo e da cevada, por exemplo, oídio, praga de escleródio em listras, fusariose, mancha foliar, ferrugem, quebra de caule, helmintosporiose e Rhynchosporium secalis. O protioconazol também pode prevenir e curar doenças transmitidas pelo solo, tais como doenças do esclerócio e doenças foliares, tais como mofo cinzento, mancha negra, mancha marrom, canela-preta e ferrugem, em colza oleaginosa e amendoins.

[005] O documento no US8188129B2 revela um isômero opticamente ativo de protioconazol.

[006] A estratégia de produção de protioconazol pode ser classificada em duas categorias de acordo com a origem do átomo de enxofre. A primeira estratégia de produção de protioconazol ocorre através da reação do composto de hidroxitriazol 2 como um intermediário-chave com o enxofre (US4913727). O enxofre é a fonte de tio para o protioconazol em tal reação. Nesse método, uma reação de substituição de um cloreto 3 (US4913727) ou um epóxido 4 (US5146001) como um material de partida com um triazol 5 pode gerar o intermediário-chave 2. Essa reação de substituição também produz uma quantidade significativa de regioisômero 6 que precisa ser removido por purificação, resultando, assim, em um rendimento mais baixo (51 a 53%). O intermediário-chave 2 pode ser preparado através de uma reação de uma clorocetona 7, como uma matéria-prima, e um triazol 5 seguida por uma reação com reagente de Grignard 10, entretanto, esse método sofre similarmente de regiosseletividade.

[007] O documento no US5789430 revela um método para preparar protioconazol através de uma reação direta de um composto 2 e enxofre. Tal reação é realizada na presença de N-metil pirrolidona como um solvente a 200 °C por 44 horas para produzir protioconazol (20% de rendimento). No documento no US6172236, um rendimento mais alto (75%) é obtido através da reação em DMF a 140 a 160 °C, em que ar é introduzido, entretanto, o rendimento de reação ainda não é satisfatório.

[008] O documento no US5789430 também revela um método aprimorado para produzir protioconazol através de uma reação do composto 2 e enxofre. Nesse método, a desprotonação do composto 2 em solvente THF com o uso de n-BuLi é realizada seguida por uma reação com enxofre. Como resultado, o rendimento de protioconazol é consideravelmente aumentado (93% de rendimento). Entretanto, tal processo requer condições anidra, livre de oxigênio e em temperatura muito baixa e o equipamento relacionado, e requer mais de dois equivalentes de reagente n-BuLi altamente perigoso. Portanto, não é adequado para a produção industrial devido aos altos custos e às preocupações com segurança. Além disso, a regiosseletividade química também se torna problemática nesse processo. Por exemplo, (1) a falta de controle na desprotonação do intermediário-chave 2 com o uso de n-BuLi levará à formação de impurezas regioisoméricas 11; e (2) se o regioisômero 6 não for completamente separado e removido durante a produção do intermediário-chave 2, isso resultará em uma impureza de regioisômero 12. Essas separação e purificação altamente desafiadoras não só produzem uma grande quantidade de refugos, mas também aumentam consideravelmente os custos ao mesmo tempo.

[009] O documento no US2013005985 revela um método para preparar protioconazol através da desprotonação do composto 2 com o uso de reagente de Grignard, tal como i-PrMgCl, em vez de n-BuLi, seguida por sulfurização. Esse método soluciona os problemas com segurança associados ao uso do reagente n-BuLi. Tal processo, entretanto, ainda requer condições anidra, livre de oxigênio e em temperatura muito baixa e o equipamento relacionado, e requer mais de dois equivalentes de reagente de Grignard. Além disso, o rendimento é consideravelmente reduzido (de 93%, com o uso de n-BuLi, para 68%).

[010] O documento no DE4030039 revela um outro método para preparar o intermediário 2. Esse método emprega epóxido 4 como um material de partida para produzir o composto-alvo 2 através de hidrazinólise seguida por uma reação com acetato de formamidina. Tal método soluciona com sucesso o problema de regiosseletividade na preparação de composto 2 acima através de substituição com triazol 5, mas o rendimento total não é desejável (64%).

[011] O documento no US6720428 revela um método para preparar o intermediário 2 através de uma reação de um composto 13 e cloreto de N- diclorometilformamidina 14. Esse método tem um rendimento de ciclização de triazol muito satisfatório (99,6%), porém cloreto de N-diclorometilformamidina 14 precisa ser preparado a partir do HCN altamente tóxico.

[012] A Segunda Estratégia De Produção De Protioconazol Ocorre Através Do Uso De Tiocianato Como Um Contribuinte De Átomos De Enxofre Para A Molécula De Protioconazol. O Documento No Us6262276 Revela Um Método Em Que Um Intermediário Tiossemicarbazida 16 É Sintetizado Através De Uma Reação De Hidroxi-hidrazina 15 E Um Tiocianato, Tal Como Tiocianato De Amônio, E, Então, O Intermediário 16 É Usado Para Produzir Protioconazol. Esse Método Soluciona, Em Grande Parte, Os Problemas Associados À Primeira Estratégia De Preparação De Protioconazol, Mas Esse Método Ainda Sofre Do Problema De Sua Própria Regiosseletividade Química Durante A Produção Do Intermediário Tiossemicarbazida 16 (A Pureza Do Produto 16 É De Apenas 65,9%). A Impureza Regioisomérica 17 Precisa Ser Rigorosamente Controlada, De Outra Forma, Na Reação Da Próxima Etapa, Resultará Na Formação De Impureza Isomérica 11.

[013] O documento no US6271389 revela um método para preparar protioconazol através de uma reação de hidroxi-hidrazina 15 e um tiocianato, tal como tiocianato de potássio, na presença de alquil (aril) aldeído ou cetona para produzir o intermediário 18 seguida por uma reação com HCOOH/HCOOBu-i. Em comparação ao método revelado no documento no US6262276, o rendimento durante a produção do intermediário 18 (US6271389) é aumentado até certo grau (82%), mas uma desproteção é necessária na próxima etapa, resultando em uma diminuição de rendimento maior que 10%. Além disso, esse método não pode eliminar o problema de formação das impurezas regioisoméricas 19 completamente.

[014] O documento no US6201128 revela um outro método para sintetizar protioconazol com o uso de hidroxi-hidrazina 15 como um material de partida. Tal método emprega formaldeído em vez de alquil (aril) aldeído ou cetona (US6271389) para preparar um intermediário 20 seguido por uma desidrogenação oxidativa do intermediário 20 para produzir protioconazol. Esse método tem uma vantagem da eficiência do átomo na última etapa de reação em comparação ao método descrito no documento no US6271389. O alquil (aril) aldeído ou cetona no documento no US6271389 atua apenas como um grupo protetor, enquanto o formaldeído no documento no US6201128 se torna parte da molécula de protioconazol. Entretanto, em comparação ao intermediário 18 no documento no US627189, o intermediário 20 no documento no US6201128 é relativamente instável devido à obstrução estérica pela falta de dois grupos metila. Adicionalmente, visto que o formaldeído é mais ativo que a acetona, os prótons ativos no intermediário 20 tendem a reagir prontamente com o formaldeído para gerar subprodutos poliméricos. Ademais, esse método não elimina completamente o problema de formação das impurezas regioisoméricas 21.

[015] O documento no US6559317 revela um método para preparar protioconazol por meio do ntermediário 20 mediado por FeCl3. Embora o rendimento da reação de oxidação seja aprimorado até certo grau, o tratamento de refugos que contêm ferro é um problema ambiental.

SUMÁRIO

[016] A fim de solucionar os problemas na técnica anterior, o presente pedido fornece um método para sintetizar protioconazol e isômeros opticamente ativos do mesmo, e intermediários. O método para sintetizar protioconazol e isômeros opticamente ativos do mesmo inclui as seguintes etapas:

[017] etapa 1: reagir o composto 22 ou composto 22’ com o composto 23 ou composto 23’ de acordo com o esquema a seguir para produzir o composto 24 ou composto 24’:

[018] em que R é selecionado dentre

[019] R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R1 e R2 tomados em conjunto formam um anel selecionado dentre o grupo dimetileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno;

[020] n é 0,5, 1 ou 2;

[021] HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico;

[022] M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila;

[023] m é 0 ou 1; e

[024] etapa 2: reagir o composto 24 ou composto 24’ com o tiocianato (M’SCN) para produzir o composto de protioconazol 1 ou isômeros opticamente ativos do mesmo, conforme mostrado no esquema de reação a seguir:

[025] em que R é selecionado dentre

[026] M é selecionado dentre hidrogênio, NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila;

[027] M’ é selecionado dentre um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila grupo C6-C18 arila; HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido

[028]m é 0 ou 1; e

[029]HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido

[030] Especialmente, a etapa 1 pode ser realizada na ausência ou presença de um solvente. O solvente é, de preferência, selecionado dentre água, acetonitrila, terc-butanol, diclorometano, DMF, DMSO e metilbenzeno ou mistura dos mesmos. Uma razão molar entre o composto 22 ou composto 22’ e o composto 23 (ou composto 23’) é, de preferência, 1:1 a 10. Uma temperatura de reação na etapa 1 é, de preferência, 0 a 40 °C. De preferência, a etapa 2 é realizada na presença de um ácido. O ácido pode atuar como um catalisador ou diretamente como um solvente. De preferência, o ácido é um ácido orgânico selecionado dentre um ácido fórmico, um ácido acético, um ácido trifluoroacético, um ácido metanossulfônico e um ácido p-toluenossulfônico ou mistura dos mesmos. Uma razão molar entre o ácido e o composto 24 ou composto 24’ é, de preferência, 0,01 a 100:1. Uma razão molar entre o composto 24 ou composto 24’ e o tiocianato é, de preferência, 1:1 a 5. Uma temperatura de reação na etapa 2 é, de preferência, 50 a 80 °C.

[031] As etapas 1 e 2 podem ser realizadas de uma maneira gradual ou em um ponto fixo.

[032] Um método para sintetizar protioconazol ou isômeros opticamente ativos do mesmo inclui reagir o composto 24 ou composto 24’ com o tiocianato (M’SCN) para produzir o composto de protioconazol 1 ou isômeros opticamente ativos do mesmo, conforme mostrado no esquema de reação a seguir:

[033] em que R é selecionado dentre:

[034] M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila;

[035] M’ é selecionado dentre um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila;

[036] m é 0 ou 1; e

[037] HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico.

[038] Especialmente, a reação é, de preferência, realizada na presença de um ácido. O ácido pode atuar como um catalisador ou diretamente como um solvente. De preferência, o ácido é um ácido orgânico selecionado dentre um ácido fórmico, um ácido acético, um ácido trifluoroacético, um ácido metanossulfônico e um ácido p-toluenossulfônico ou mistura dos mesmos. Uma razão molar entre o ácido e o composto 24 ou composto 24’ é, de preferência, 0,01 a 100:1. Uma razão molar entre o composto 24 ou composto 24’ e o tiocianato é, de preferência, 1:1 a 5. Uma temperatura de reação é, de preferência, 50 a 80 °C.

[039] O presente pedido fornece um composto 24 mostrado como a seguinte fórmula:

[040] em que R é selecionado dentre:

[041] M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila.

[042] O presente pedido fornece, ainda, um composto 24’ mostrado como a seguinte fórmula:

[043] em que R é selecionado dentre

[044] m é 0 ou 1; e

[045] HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico.

[046] O método para sintetizar protioconazol e isômeros opticamente ativos do mesmo e intermediários tem as seguintes vantagens:

[047] (1) O presente método é muito específico em termos de regiosseletividade, resultando em subprodutos mínimos e alto rendimento de produto.

[048] (2) O presente método não requer equipamento especial nem manipulações anidras ou livre de oxigênio.

[049] (3) O processo é simples e gera refugos mínimos, adequado para a produção industrial.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES

[050] As modalidades a seguir destinam-se a ilustrar os recursos da presente invenção. O escopo do pedido não é limitado a essas modalidades.

EXEMPLO 1: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[051] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 15,5 g de cloridrato de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol, 120 ml de água e 15 ml de acetonitrila. Então, 7,5 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 16,4 g de produto como um sólido (99% de rendimento).

[052] RMN de 1H (δ, CDCl3): 7,456-7,437 (m, 1H), 7,405-7,386 (m, 1H), 7,2717,252 (m, 1H), 7,245-7,223 (m, 1H), 6,971-6,899 (t, 1H), 6,781 (s, 1H), 3,9063,898, 3,878-3,869 (dd, 1H), 3,547-3,519 (d, 1H), 3,519-3,508, 3,491-3,480 (dd, 1H), 3,211-3,183 (d, 1H), 2,506 (s, 2H), 1,175-1,134 (m, 1H), 0,964-0,852 (m, 3H); MS: m/z = 330,9 ([M+1] +).

EXEMPLO 2: SÍNTESE DE ÁCIDO (2R)-2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3- (2-CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[053] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 13,7 g de (2R)-2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol, 100 ml de água e 20 ml de acetonitrila. Então, 7,5 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 15,2 g de produto como um sólido (92% de rendimento).

EXEMPLO 3: SÍNTESE DE ÁCIDO (2S)-2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3- (2-CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[054] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 13,7 g de (2S)-2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol, 100 ml de água e 20 ml de acetonitrila. Então, 7,5 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 15,0 g de produto como um sólido (91% de rendimento).

EXEMPLO 4: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[055] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 15,5 g de cloridrato de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol. 75 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 16,0 g de produto como um sólido (97% de rendimento).

EXEMPLO 5: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[056] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 15,5 g de cloridrato de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol e 100 ml de água. 10 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 15,7 g de produto como um sólido (95% de rendimento).

EXEMPLO 6: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[057] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 13,7 g de 2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol e 150 ml de diclorometano. 9,6 g de solução de ácido gioxílico a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido para gerar 15,4 g de produto como um sólido (93% de rendimento).

EXEMPLO 7: SÍNTESE DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[058] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 13,7 g de 2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol e 100 ml de água. 4,7 g de mono-hidrato de ácido gioxílico foram adicionados em porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi filtrada, lavada com água e seca para gerar 14,5 g de produto como um sólido (88% de rendimento).

EXEMPLO 8: SÍNTESE DE ACETATO DE 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)- 3-(2-CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}SÓDIO

[059] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 13,7 g de 2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol e 150 ml de diclorometano. 12,5 g de solução de glioxilato de sódio a 50% foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido. 14,9 g de um produto sólido foram obtidos por liofilização (90% de rendimento).

EXEMPLO 9: SÍNTESE DE ACETATO DE 2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)- 3-(2-CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}SÓDIO

[060] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 16,5 g de ácido 2-{2- [2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético e 150 ml de etanol. 4 g de solução aquosa de hidróxido de sódio a 50% foram adicionados por gotejamento. A reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido. 17,4 g de um produto sólido foram obtidos por liofilização (99% de rendimento).

EXEMPLO 10: SÍNTESE DE HEMISSULFATO DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1- CLOROCICLOPROPIL)-3-(2-CLOROFENIL)-2- HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[061] A um frasco de reação de 25 ml foram adicionados 1,37 g de 2-(1- clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol e 15 ml de acetonitrila. 0,96 g de solução de ácido gioxílico a 50% e 0,25 g de ácido sulfúrico concentrado foram adicionados por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido. 1,89 g de um produto sólido foram obtidos por liofilização (99% de rendimento).

EXEMPLO 11: SÍNTESE DE HEMISSULFATO DE ÁCIDO 2-{2-[2-(1- CLOROCICLOPROPIL)-3-(2-CLOROFENIL)-2- HIDROXIPROPIL]HIDRAZONO}ACÉTICO

[062] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 3,3 g de ácido 2-{2- [2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético e 10 ml de acetonitrila. 0,5 g de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após a reação ter sido concluída, o solvente foi removido. 3,8 g de um produto sólido foram obtidos por liofilização (99% de rendimento).

EXEMPLO 12: SÍNTESE DE 2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[063] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 16,5 g de ácido 2-{2- [2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético, 6,1 g de tiocianato de sódio e 80 ml de ácido acético. A reação foi aquecida a 80 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 16,3 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (95% de rendimento).

[064] RMN de 1H (δ, CDCl3): 12,300 (s, 1H), 7,856 (s, 1H), 7,549-7,544, 7,5347,530 (dd, 1H), 7,377-7,374, 7,362-7,358 (dd, 1H), 7,242-7,183 (m, 2H), 4,8024,773 (d, 1H), 4,510-4,481 (d, 1H), 4,212 (s, 1H), 3,621-3,594 (d, 1H), 3,1933,166 (d, 1H), 0,943-0,922 (m, 1H), 0,885-0,767 (m, 3H); MS: m/z = 343,9 ([M+1]+).

EXEMPLO 13: SÍNTESE DE 2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[065] A um frasco de reação de 25 ml foram adicionados 1,89 g de hemissulfato de ácido 2-{2-[2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2- hidroxipropil]hidrazono}acético, 0,62 g de tiocianato de sódio e 10 ml de ácido acético. A reação foi aquecida a 50 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 1,43 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (83% de rendimento)

. EXEMPLO 14: SÍNTESE DE 2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[066] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 17,6 g de acetato de 2-{2-[2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil] hidrazono}sódio, 6,1 g de tiocianato de sódio e 25 ml de ácido acético. A reação foi aquecida a 80 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 14,6 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (85% de rendimento).

EXEMPLO 15: SÍNTESE DE 2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[067] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 16,5 g de ácido 2-{2- [2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético, 3,8 g de tiocianato de amônio e 25 ml de ácido fórmico. A reação foi aquecida a 50 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 13,8 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (80% de rendimento).

EXEMPLO 16: SÍNTESE DE (R)-2-{2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[068] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 16,5 g de ácido (2R)- 2-{2-[2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético, 24,3 g de tiocianato de potássio e 25 ml de ácido trifluoroacético. A reação foi aquecida a 80 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 15,5 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (90% de rendimento).

EXEMPLO 17: SÍNTESE DE (S)-2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[069] A um frasco de reação de 250 ml foram adicionados 16,5 g de ácido (2S)- 2-{2-[2-(1-clorociclopropil)-3-(2-clorofenil)-2-hidroxipropil]hidrazono}acético, 24,3 g de tiocianato de potássio e 25 ml de ácido trifluoroacético. A reação foi aquecida a 80 °C. Após a reação ter sido concluída, a mistura de reação foi concentrada. 15,2 g de um produto sólido foram obtidos por adição com tolueno, lavagem com água e destilação (88% de rendimento).

EXEMPLO 18: SÍNTESE DE 2-[2-(1-CLOROCICLOPROPIL)-3-(2- CLOROFENIL)-2-HIDROXIPROPIL]-1,2,4-TRIAZO-3-TIONA

[070] A um frasco de reação de 100 ml foram adicionados 0,93 g de cloridrato de 2-(1-clorociclopropil)-1-(2-clorofenil)-3-hidrazinopropan-2-ol, 15 ml de acetonitrila, 0,55 g de uma solução de ácido gioxílico a 50% e 0,24 g de tiocianato de sódio. A reação foi aquecida a 60 °C. Após a reação ter sido concluída, 10 ml de água foram adicionados, o pH da mistura de reação foi ajustado para 2. As fases foram separadas, a fase aquosa foi extraída com o uso de tolueno, as fases orgânicas foram combinadas e concentradas para gerar 0,92 g de produto como um sólido (89% de rendimento).

Claims

1. MÉTODO PARA SINTETIZAR PROTIOCONAZOL OU ISÔMEROS OPTICAMENTE ATIVOS DO MESMO, sendo que o método é caracterizado por compreender a reação do composto 24 ou composto 24’ com o tiocianato (M’SCN) para produzir o composto de protioconazol 1 ou isômeros opticamente ativos do mesmo, conforme mostrado no esquema de reação a seguir: em que R é selecionado dentre M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila; M’ é selecionado dentre um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila; m é 0 ou 1; e HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico.

2. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto 24 ou composto 24’ ser reagido com M’SCN na presença de um ácido; uma razão molar entre o composto 24 ou composto 24’ e M’SCN é de 1:1 a 5; e uma temperatura de reação é de 50 a 80 °C.

3. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o ácido é um ácido orgânico; e uma razão molar entre o ácido e o composto 24 ou composto 24’ é de 0,01 a 100:1.

4. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o ácido orgânico ser selecionado dentre um ácido fórmico, um ácido acético, um ácido trifluoroacético, um ácido metanossulfônico e um ácido p-toluenossulfônico ou mistura dos mesmos.

5. MÉTODO, de acordo com as reivindicações 1 a 4, caracterizado por o composto 24 ou composto 24’ ser produzido pela reação do composto 22 ou composto 22’ com o composto 23 ou composto 23’ para produzir o composto 24 ou 24’, conforme mostrado no esquema de reação a seguir: em que, R é selecionado dentre R1 e R2 são independentemente hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; ou R1 e R2 tomados em conjunto formam um anel selecionado dentre o grupo dimetileno, trimetileno, tetrametileno ou pentametileno; n é 0,5, 1 ou 2; HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico; M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila; e m é 0 ou 1.

6. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a reação do composto 22 ou composto 22’ com composto 23 ou composto 23’ para produzir o composto 24 ou composto 24’ ser realizada na presença ou ausência de um solvente; uma razão molar entre o composto 22 ou composto 22’ e o composto 23 ou composto 23’ é de 1:1 a 10; e uma temperatura de reação na etapa 1 é de 0 a 40 °C.

7. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por o solvente ser selecionado dentre água, acetonitrila, terc-butanol, diclorometano, DMF, DMSO e metilbenzeno ou mistura dos mesmos.

8. MÉTODO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a reação do composto 22 ou composto 22’ com o composto 23 ou composto 23’ para produzir o composto 24 ou composto 24’ e a reação do composto 24 ou composto 24’ com o tiocianato (M’SCN) para produzir o composto de protioconazol 1 ou isômeros opticamente ativos do mesmo serem realizadas de uma maneira gradual ou em um ponto fixo.

9. COMPOSTO 24, na qualidade de intermediário do método para sintetizar protioconazol conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por ser mostrado como a seguinte fórmula: em que R é selecionado dentre M é selecionado dentre hidrogênio, um metal alcalino ou um grupo NR3R4R5R6, em que R3, R4, R5 e R6 são independentemente hidrogênio, um grupo C1-C18 alquila ou um grupo C6-C18 arila.

10. COMPOSTO 24’ caracterizado por ser mostrado como a seguinte fórmula: em que, R é selecionado dentre m é 0 ou 1; e HX é selecionado dentre um ácido haloide, um ácido sulfúrico ou um ácido fosfórico.