CZ2003238A3 - Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů - Google Patents

Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů Download PDF

Info

Publication number
CZ2003238A3
CZ2003238A3 CZ2003238A CZ2003238A CZ2003238A3 CZ 2003238 A3 CZ2003238 A3 CZ 2003238A3 CZ 2003238 A CZ2003238 A CZ 2003238A CZ 2003238 A CZ2003238 A CZ 2003238A CZ 2003238 A3 CZ2003238 A3 CZ 2003238A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
solvent
acid
aryl
alkyl
mixture
Prior art date
Application number
CZ2003238A
Other languages
English (en)
Inventor
Banh-Chi Chen
Kyoung S. Kim
S. David Kimball
Raj N. Misra
Joseph E. Sundeen
Rulin Zhao
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US09/616,629 external-priority patent/US6214852B1/en
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of CZ2003238A3 publication Critical patent/CZ2003238A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových způsobů přípravy 5—(2— oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů a jejich analogů, inhibitorů cyklinově závislých kináz.
Dosavadní stav techniky
5-(2-oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolové sloučeniny obecného vzorce I
nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole, kde: R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 a R13 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl; R3, R7, R10 a Ru jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy; a X je CH nebo N, jsou nové a silné inhibitory cyklinově závislých kináz (cyclin dependent kinase - cdk) . Jsou použitelné v terapii proliferativních onemocnění, například rakoviny, zánětu, • · · · autoimunitních onemocnění jako je artritida, virových onemocnění, onemocnění způsobovaných houbami, chemoterapií indukované alopecie, neurodegenerativních poruch jako je Alzheimerova nemoc a kardiovaskulárních onemocnění.
Konkrétněji jsou sloučeniny obecného vzorce I použitelné při léčení řady druhů rakoviny jako je rakovina močového měchýře, prsu, trakčníku, ledvin, jater a plic.
Příprava 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolů, klíčových meziproduktů syntézy 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů obecného vzorce I, byla popsána (K. S. Kim a kol., WO 9924416, 20. května 1999 a odpovídající U. S. Patent č. 6,040,321).
4-Formylfenyloctová kyselina již byla připravena z
ethylfenylácetátu ve čtyřech krocích s méně než 15%
celkovým výtěžkem 404) . (J. W. Baker a kol., J. Chem. Soc. 1956,
Reakce kyseliny 4-bromfenyloctové nebo jejího esteru s
alkylakryláty s použitím paládiových katalyzátorů pro
získání 4-(2-alkoxykarbonylvinyl)fenyloctová kyseliny nebo esteru již byla popsána v literatuře (J. W. Tilley a kol.,
J. Med. Chem. 1991, 34, 1125; A. Cerri a kol., J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581),. Oxidace β-arylakrylátů pro získání arylaldehydů byla také popsána (G. Cainelli a kol., Synthesis, 1989, 47; D. G. Lee a kol., Can. J. Chem. 1972,50; D. G. Lee a kol., Liebigs Ann. Chem. 1993,503; S. Antus a kol., Liebigs Ann. Chem. 1993,105).
Předložený vynález se týká nových účinných způsobů přípravy
5-(2-oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů a jejich analogů. Způsoby zahrnují novou strategii přípravy formylaryloctových kyselin, klíčových meziproduktů syntézy
5-(2-oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklinově závislých kináz.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká nových a účinnějších způsobů přípravy formylaryloctových kyselin s aplikacemi na syntézu 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů a analogů, inhibitorů cyklinově závislých kináz. Způsoby zahrnují reakci halogenaryloctových kyselin nebo esterů II s olefiny III pro získání vinylaryloctových kyselin nebo esterů IV. Oxidace IV oxidačním činidlem dává formylaryloctové kyseliny nebo estery V. Ve srovnání se známými způsoby, které probíhají ve čtyřech krocích a mají výtěžek nižší než 15%, může způsob podle předloženého vynálezu vytvořit formyloctové kyseliny nebo estery v pouze dvou krocích a s podstatně vyššími výtěžky.
Následná kopulace formylaryloctových kyselin nebo esterů V s 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly VI vytváří amidy VII. Redukční aminace amidu VII aminy vytváří 5—(2— oxazolylalkylthio)-2-(aminoalkyl)arylacetylaminothiazoly I, inhibitory cyklinově závislých kináz.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce připraveny kopulací halogenalkylaryloctových 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly VI aminolýzou výsledných amidů IX aminy.
I mohou být kyselin VIII s následovanou
Výše popsané reakce jsou ilustrovány v následujícím Schématu 1.
Schéma 1
V obecných vzorcích I-IX Schématu 1 mají použité substituenty následující významy:
« ·
R, R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 a R13 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
R3, R7, R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy;
W je atom halogenu nebo sulfonát (RSO2O-, CF3SO2O- a podobně);
X je CH nebo N;
Y je CHO, C(O)R, COOR, CONRR, CN, N02, SO2OR nebo SO2NRR1; a
Z je atom vodíku, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, N02, SO2OR nebo SO2NRR1.
Následují definice různých výrazů, použitých pro popis sloučenin, zahrnutých ve způsobech podle předloženého vynálezu. Tyto definice se týkají výrazů, jak jsou použity v popisu předloženého vynálezu (pokud není výslovně uvedeno jinak) buď jednotlivě nabo jako součást větší skupiny. Je třeba uvést, že každý heteroatom neúplné valence je doplněn atomy vodíku pro úplné nasycení.
Výraz alkyl nebo alk (to znamená forma odvozená od alkylu) se týká zbytku odvozeného od popřípadě substituovaného jednovazného alkanu s přímým, rozvětveným nebo cyklickým řetězcem (nasycený uhlovodík) , který obsahuje od 1 do 12 uhlíkových atomů. Pokud je substituována, alkylová skupina může být substituována až . · · · · * · z ···> * a * » . * · · -.
čtyřmi substituujícími skupinami v libovolném místě připojení. Příklady alkylových skupina zahrnují neomezujícím způsobem methyl, ethyl, propyl, isopropyl, nbutyl, terč.-butyl, isobutyl, pentyl, hexyl, isohexyl, heptyl, oktyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl a podobně. Alkyl může být popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenů nebo alkylovými skupinami, jako je například trifluormethyl, 4,4-dimethylpentyl, 2,2,4-trimethylpentyl a podobně.
Výraz aryl nebo jeho deriváty se týká monocyklických nebo bicyklických aromatických kruhů, například fenyl, substituovaný fenyl a podobně, stejně tak jako skupin, které jsou kondenzované, například naftyl, fenanthrenyl a podobně, obsahujících od 6 do 30 uhlíkových atomů.
Arylová skupina tedy může obsahovat alespoň jeden kruh s 6 atomy, může být přítomno až pět takových kruhů, a skupina může obsahovat až do 22 nebo 30 atomů, v závislosti na popřípadě alternujících (rezonujících) dvojných vazbách mezi uhlíkovými atomy nebo vhodnými heteroatomy.
Příklady arylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem fenyl, naftyl, anthryl, bifenyl a podobně.
Výraz halogen” nebo atom halogenu se týká atomů chloru, bromu, fluoru nebo jodu, přičemž brom je výhodný atom halogenu. Výraz heteroaryl se týká monocyklických aromatických uhlovodíkových skupin, které mají 5 nebo 6 atomů v kruhu nebo bicyklických aromatických skupina, které · · obsahují 8 to 10 atomů, obsahujících alespoň jeden heteroatom, kterým je O, S nebo N, kde atom uhlíku nebo dusíku je místo připojení a ve kterých jeden nebo dva další uhlíkové atomy jsou popřípadě nahrazeny heteroatomy zvolenými ze souboru, zahrnujícího O nebo S, a ve kterých 1 až 3 další uhlíkové atomy jsou popřípadě nahrazeny dusíkovými heteroatomy, přičemž uvedená heteroarylová skupina je popřípadě substituována jak je zde uvedeno. Příklady heteroarylových skupin zahrnují neomezujícím způsobem thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridinyl, imidazolyl, pyrrolidinyl, piperídinyl, thiazolyl, oxazolyl, triazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimídínal, triazinylazepinyl, indolyl, isoindolyl, chinolinyl, isochinolinyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzímidazolyl, benzoxadiazolyl, benzofurazanyl a podobně. Heteroarylové skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami, které zahrnují neomezujícím způsobem atom halogenu a skupiny alkyl, alkoxy, hydroxy, karboxy, karbamoyl, alkyloxykarbonyl, trifluormethyl, cykloalkyl, nitro, kyano, amino, alkylS(0)m (kde m = 0, 1 nebo 2), thiol a podobně.
Výraz farmaceuticky přijatelná sůl se týká těch solí biologicky účinných sloučenin, které neovlivňují významným nebo nepříznivým způsobem farmaceutické vlastnosti sloučenin, jako je například toxicita, účinnost a podobně a zahrnují sole, které jsou obvykle používány ve farmaceutickém průmyslu. Vhodné příklady solí zahrnují neomezujícím způsobem sole vytvořené s anorganickými nebo organickými kyselinami jako je hydrochlorid, hydrobromid, síran, fosforečnan a podobně.
Také jsou zahrnuty, obzvláště u meziproduktů sloučenin podle předloženého vynálezu, sole, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití, ale které mohou být použity jinak, například pro izolaci nebo čištění volných účinných sloučenin nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Do předloženého vynálezu jsou zahrnuty všechny stereoisomery sloučenin podle předloženého vynálezu, bud’ ve směsi nebo v čisté nebo v zásadě čisté formě. Definice sloučenin používaných ve způsobech podle předloženého vynálezu zahrnuje všechny možné stereoisomery a jejich směsi. Definice dále zahrnuje racemické formy a izolované optické isomery, které mají specifikovanou aktivitu. Racemické formy mohou být separovány fyzikálními způsoby jako je například frakční krystalizace, separace nebo krystalizace diastereomerických derivátů nebo separace chirální sloupcovou chromatografii. Jednotlivé optické isomery mohou být získány z racemátů obvyklými způsoby jako je například tvorba solí s opticky aktivní kyselinou s následnou krystalizaci.
Je smozřejmé, že solváty (například hydráty) sloučenin obecného vzorce I a meziproduktových sloučenin spadají také do rozsahu předloženého vynálezu. Způsoby solvatace jsou obecně známy v oboru. Sloučeniny použitelné ve způsobech podle předloženého vynálezu tedy mohou být ve volné nebo hydratované formě.
Jak je uvedeno ve schématu 1, způsob přípravy 5-(2oxazolylalkylthio)-2-arylacetylaminothiazolů a analogů zahrnuje následující transformace:
(a) reakce halogenarylacetátu II s olefinem III v přítomnosti paládiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle nebo směsí rozpouštědel pro získání vinylsubstituovaného arylacetátu IV jako je vinylarylacetát.
Je třeba uvést, že výraz halogenarylacetát pro účely popisu předloženého vynálezu zahrnuje halogenaryloctové kyseliny i estery. Kromě toho může být za atom halogenu ve výchozích sloučeninách představovaných arylacetátem nebo aryloctovou kyselinou substituován sulfonát, například RSO2O- (kde R je alkyl, aryl nebo heteroaryl), CF3SO2O- a podobně.
Výhodné halogenarylacetáty jsou halogenaryloctové kyseliny, přičemž nej výhodnější jsou bromfenyloctové kyseliny jako je například kyselina 4-bromfenyloctová. Olefiny zahrnují alkeny a polymery odvozené od alkenů, jako je ethyl- nebo methylakrylát. Paládiové katalyzátory zahrnují neomezujícím způsobem paládium acetát nebo diacetát, halogenidy paládia a podobně, přičemž paládium diacetát je výhodný. Mohou být použity další standardní katalyzátory, ačkoli jejich použití je méně výhodné. Mohou také být použity obvyklé ligandy paládiových katalyzátorů, jako je trialkyl nebo triarylfosfin. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, amidy, například • · · dimethylformamid (DMF), ketony a podobně nebo jejich směsi, přičemž amidy jako je DMF jsou výhodné.
(b) reakce vinylově substituovaného arylacetátu IV, například vinylarylacetátu, získaného v kroku (a) , s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro získání formylarylacetátu V.
Oxidační činidla zahrnují neomezujícím způsobem 03, KMnO4, NaIO4/OsO4 a podobně, přičemž činidlo NaIO4/OsO4 je výhodné. Vhodná rozpouštědla zahrnují rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, ethery, estery, amidy a podobně, jejich směsi nebo vodné směsi, přičemž ether a vodná směs jsou výhodné.
Například oxidační štěpení dvojné vazby obecného vzorce IV činidlem jako je oxid osmičelý s jodistanem sodným ve směsi dioxan/voda dává požadovanou vinylově substituovanou aryloctovou kyselinu nebo arylacetát, jako je kyselina formylfenyloctová nebo formylfenylacetát.
(c) reakce formylarylacetátu V získaného v kroku (b) s 5(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolovou sloučeninou VI v přítomnosti kopulačního činidla a ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro získání amidu VII.
5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly zahrnují 5-(5substituované-2-oxazolyl-alkylthio)-2-aminothiazolové sloučeniny, přičemž 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)2-amino-thiazol je výhodný. Kopulační činidla zahrnují neomezujícím způsobem karbodiimidy, halogenformiáty, thionylhalogenidy a podobně, přičemž thionylhalogenidy jsou výhodné.
Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a podobně, přičemž halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan jsou výhodné.
(d) reakce amidu VII získaného v kroku (c) s aminem v přítomnosti redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro získání 5-(2-oxazolylalkylthio)-2(aminoalkyl)arylacetylaminothiazolu I.
Aminy používané v reakci (d) zahrnují primární a sekundární aminy, přičemž primární alifatické aminy jsou výhodné. Redukční činidla zahrnují neomezujícím způsobem NaBH4, NaBH(OAc)3, EtaSiH/TFA a podobně, přičemž NaBH(OAc)3 je výhodné. Vhodná rozpouštědla zahrnují uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a podobně nebo jejich směs, přičemž ethery jako je tetrahydrofuran (THF) j sou výhodné.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraven následujícím způsobem:
(c') reakce halogenalkylarylacetátu VIII s 5—(2— oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolovou sloučeninou VI v přítomnosti kopulačního činidla a ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro získání amidu IX.
• · • ·
5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazoly zahrnují 5-(5substituované-2-oxazolyl-alkylthio)-2-aminothiazolové sloučeniny, přičemž 5- (5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)2-amino-thiazol je výhodný. Kopulační činidla zahrnují neomezujícím způsobem karbodiimídy, halogenformiáty, thionylhalogenidy a podobně, přičemž thionylhalogenidy jsou výhodné, například alkylkarbodiimid. Vhodná rozpouštědla zahrnují aprotická rozpouštědla jako jsou uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery a podobně, přičemž halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan jsou výhodné.
Například zpracování halogenalkylaryloctové halogenalkylfenylacetát halogenalkylarylacetátu nebo kyseliny VIII jako je nebo halogenalkylfenyloctová kyselina 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothíazolem VI dává halogenalkylově substituovaný fenylacetamid IX.
(ď) reakce amidu IX získaného v kroku (c') s aminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro získání 5(2-oxazolylalkylthio)-2-(aminoalkyl)arylacetylaminothiazolu I.
Amin použitý v reakci (ď) zahrnuje primární a sekundární aminy, přičemž primární alifatické aminy jsou výhodné. Vhodná rozpouštědla zahrnují uhlovodíky, halogenované uhlovodíky, ethery, estery, amidy a podobně, přičemž amidy jako je DMF jsou výhodné.
Například, reakce za podmínek redukční aminace s primárním nebo sekundárním aminem v přítomností kyanoborhydridu • · · · « · • · · • · ♦ a
« • · · sodného nebo vodíku v přítomnosti katalyzátoru dává sloučeniny obecného vzorce I.
Alternativně aldehydy obecného vzorce VII mohou být ponechány reagovat s organokovovým činidlem jako je methylmagnesiumbromid ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, jako je například ether, pro získání alkoholového derivátu. Alkoholový derivát se přemění na jeho odpovídající halogenid jako je chlorid chloračním činidlem jako je thionylchlorid. Halogenidová sloučenina jako je chloridová sloučenina může potom být přeměněna na sloučeninu obecného vzorce I reakcí s přebytkem primárního nebo sekundárního aminu ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol.
Výchozí sloučeniny Schématu 1 jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny způsoby známými běžnému odborníkovi v oboru.
Pro další ilustraci Schématu 1 lze například uvést způsob přípravy formylfenyloctových kyselin s aplikací na syntézu 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylmethylthio)-2-[(aminomethyl)fenyl-acetyl]aminothiazolů a jejich analogů, který začíná reakcí halogenfenyloctových kyselin II jako je kyselina bromf enyloctová (R = R1 = R2 = R3 = Η, X - Br) s alkylakrylátem III jako je ethylakrylát (R4 = Z = Η, Y = CCkEt) pro získání (2-ethoxykarbonyl)vinylfenyloctových kyselin IV (R = R1 = R2 = R3 = R4 = Z = Η, Y = CO2Et) . Oxidace IV vhodným oxidačním činidlem přináší formylfenyloctové kyseliny V (R = R1 = R2 = R3 = R4 = H) .
• « · · • » · • · « ·
Kopulace V s 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazolem VI (R6 = R7 = R8 = R9 = R10 = H, R11 = terc.Bu) vytváří amidy VII (R1 = R2 = R3 = R4 = R6 = R7 = R8 = R9 = R10 = H, R11 = terc.-Bu). Redukční aminace VII aminy poskytne 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2(aminomethyl)fenylacetylamino-thiazoly I, inhibitory cyklinově závislých kináz.
Alternativně sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny kopulací halogenalkylfenyloctových kyselin VIII jako je kyselina brommethylfenyloctová (R = R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H) s 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazolem VI, následovanou aminolýzou výsledných amidů IX aminy.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady demonstrují jisté aspekty předloženého vynálezu. Je však zřejmé, že tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nemají za cíl poskytnout úplnou definici podmínek a rozsahu předloženého vynálezu. Mělo by být vzato v úvahu, že byly popsány typické reakční podmínky (například teplota, reakční doby a podobně), avšak podmínky nad nebo pod uvedeným rozsahem hodnot mohou být použity také, ačkoli obecně méně výhodně. Příklady jsou prováděny za teploty okolí (přibližně 23 °C až přibližně 28 °C) a za atmosférického tlaku. Všechny díly a procenta jsou uváděna na základě hmotnosti a všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak.
* * ···· »· ···» * » >
Další pochopení předloženého vynálezu může být získáno z následujících neomezujících příkladů.
Příklad 1
A. Příprava kyseliny 4- [2-(Ethoxykarbonyl)vinyl]fenyloctové
Do míchaného roztoku kyseliny 4-bromfenyloctové (43,0 g, 200 mmolů) v dimethylformamidu (400 ml) v baňce pod dusíkovou atmosférou za teploty okolí byl přidán ethylakrylát (43,3 ml, 400 mmolů), paládium diacetát (0,90 g, 4 mmolů), trifenylfosfin (2,10 g, 8 mmolů) a diisopropylethylamin (87,2 ml, 500 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 100 °C po dobu 43 hodin, ochlazena na teplotu okolí a byla přidána kyselina chlorovodíková (IN, 1 1) . Do reakční směsi byl přidán ethylacetát (500 ml), vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (2 x 500 ml) a zkombinované organické vrstvy byly promývány kyselinou chlorovodíkovou (IN, 500 ml), vodou (500 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (250 ml), potom sušeny nad síranem sodným, filtrovány a odpařeny ve vakuu pro získání sloučeniny z názvu ve formě směs cis a trans isomerů (46,9 g, 100%) .
Příklad 2
B. Příprava kyseliny 4-formylfenyloctové
CHO
Do míchaného roztoku sloučeniny z názvu Příkladu 1 (46,9 g, 200 mmolů) v dioxanu (500 ml) a vodě (500 ml) byl přidán oxid osmičelý (0,5 g, 4% ve vodě), následovaný jodistanem sodným (85,56 g, 400 mmolů). Reakční směs byla monitorována pomocí HPLC, míchána po dobu 1 hodiny a byl přidán Nmethylmorfolin (1,0 g) , následovaný dodatečným oxidem osmičelým (1,0 g) po dalších 16 hodinách. Po 4 hodinách míchání za teploty okolí byl přidán dodatečný jodistan sodný (40 g) , reakční směs byla míchána po dobu 21 hodin, filtrována a filtrační koláč byl promýván ethylacetátem (500 ml) . Fáze byly separovány, vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (500 ml), zbývající vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou (30 ml), extrahována ethylacetátem (500 ml) a spojené organické fáze byly promývány vodou (500 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného (250 ml) , sušeny nad síranem sodným, filtrovány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Vlhká pevná látka byla rozetřena s methyl-terc.-butyletherem (50 ml) a do výsledné kašovité suspenze byl přidán pentan (100 ml) .
suspenze byla filtrována, pevný produkt byl (2 x 25 ml) a sušen pro získání sloučeniny z názvu (12,4 g, 38%).
Kašovitá promýván pentanem • · · ·
I « ·
HPLC: 2,19 minut (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut s obsahem 0,2% kyseliny fosforečné, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm) .
XH NMR (d6-DMSO) : δ 9,99 (s, 1H), 7,85-7,87 (d, 2H) , 7,497,51 (d, 2H); 3,72 (s, 3H).
Příklad 3
C. Příprava 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-(4formylfenyl)-acetylaminothiazolu
Oxalylchlorid (2,0 M v CH2CI2, 9,1 ml, 18,2 mmolů, 3 ekviv.) byl pomalu přidán do roztoku sloučeniny z názvu Příkladu 2 (2,0 g, 12,2 mmolů, 2 ekviv.) v CH2C12 za teploty 0 °C. Vzniklá reakční směs obsahující acylchlorid byla po kapkách přidána do roztoku 2-amino-S-[[[5-(1,1dimethylethyl)-2-oxazolyl]methyl]thio]thiazolu (1,64 g, 6,09 mmolů) a triethylaminu (3,2 ml) v dichlormethanu. Reakční směs byla míchána za teploty 0 °C po dobu 5 minut a potom ponechán zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 30 minut byl přidán nasycený vodný NaHCO3 s CH2C12 (220 ml) , organický extrakt byl promýván nasyceným vodným NaHCO3, 0,lN HCI, nasyceným NaCl a sušen nad MgSO4. Koncentrace ve vakuu dala hnědý olej, který byl rozetřen s hexanem následovaným ethylacetátem pro získání 1,03 g žlutavé pevné
látky. Dodatečných 1,02 g materiálu byl získáno z filtrátu mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce gradientem 50-60% ethylacetátu v hexanu pro získání celkově 2,05 g (81%) sloučeniny z názvu.
HPLC: 97% po 3,90 minutách (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm).
Příklad 4
D. Příprava 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-[4-(3hydroxy-2,2-dimethylpropylaminomethyl)fenyl] acetylaminothiazolu
Do sloučeniny z názvu Příkladu 3 (1,1 g, 2,65 mmolů, 1 ekviv.) rozpuštěné v 20 ml tetrahydrofuranu a ochlazené na teplotu 0 °C byl přidán 3-amino-2,2-dimethyl-l-propanol (1,0 g, 9,7 mmolů, 3,7 ekviv.), následovaný kyselinou octovou (1 ml) a triacetoxyborhydridem sodným (2,6 g, 12,3 mmolů, 4,6 ekviv.). Reakční směs byla míchána za teploty okolí po dobu 1 hodiny. Byl přidán vodný NaHCO3 a směs byla extrahována ethylacetátem. Organické extrakty byly promývány vodou, sušeny nad MgSO4 a koncentrovány ve vakuu. Materiál byl okyselen přidáním 4N HCI v dioxanu do roztoku a · · · • · • · · · • ««·· · · » • · ···«· ·« * ··· · · » · * «
v methanolu. Produkt byl také čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce 10% methanolem v ethylacetátu s 2,7% triethylaminem pro získání 530 mg (40%) sloučeniny z názvu ve formě béžové pevné látky.
HPLC: 97% po 3,28 minutách (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm).
Příklad 5
C' Příprava 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-(4brommethylfenyl)acetylaminothiazolu
1,3-Dicyklohexylkarbodiimid (7,18 g, 34,8 mmolů, 1,25 ekviv.) byl přidán do směsi 5- (5-terc.-butyl-2oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu (7,5 g, 27,8 mmolů, 1 ekviv.) a kyseliny 4-brommethylfenyloctové (7,97 g, 34,8 mmolů, 1,25 ekviv.) v 175 ml CH2CI2 za teploty 0 °C. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 30 minut LC/MS indikovala, že reakce byla ukončena, směs byla filtrována a koncentrována ve vakuu na 20 g silikagelu. Materiál byl čištěn mžikovou chromatografií na silikagelu vymývajíce 60% ethylacetátem v hexanu pro získání 11,5 g (83%) sloučeniny z názvu ve formě žluté pevné látky.
···· ·· ···· β · ··«· • · ···* · * · • · ····· · 3 · • · » · · » · » i *
V alternativním způsobu přípravy byl přidán hydrochlorid 1(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (13,8 g, 72 mmolů, 2 ekviv.) do. směsi 5-(5-terc.-butyl-2oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolu (2,0 g, 7,42 mmolů, 1 ekviv.) a kyseliny 4-brommethylfenyloctové (2,60 g, 11,3 mmolů, 1,5 ekviv.) v CH2CI2 (30 ml) pod atmosférou N2 za teploty okolí. Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs zředěna 20 ml ethylacetátu a promývána nasyceným vodným NaHCO3 (2 x 20 ml). Organická fáze byla potom promývána 10% vodnou kyselinou citrónovou, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu pro získání žluté pevné látky. Tento materiál byl rozetřen etherem pro získání 3,01 g (84,4%) sloučeniny z názvu.
HPLC: R.T. = 3,693 minut (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 10-90% vodný methanol v průběhu 4 minut obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm);
2Η NMR (CDCI3) : δ 7,37-7,24 (m, 5H) , 6,54 (s, 1H) , 4,47 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 1,27 (s, 9H).
Příklad 6
D' Příprava 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2-[4(aminomethyl)fenyl] acetylaminothiazolu
O •··· · * ···· ·« ···« ♦ · «·«· «· « t · ····» · v · • «··* · · · · · • ·· ·· · «··« • · ·· · · ·· ·« · ·· · ·
Sloučenina z názvu Příkladu 5 (čistota 70%, 1,05 g, 1,53 mmolů, 1 ekviv.) byla rozpuštěna v 40 ml N,Ndimethylformamidu a ochlazena na teplotu -70 °C. Byl přidán přebytek kapalného čpavku (6 ml) a po uzavření reakční nádoby byla směs ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 1 hodiny byla reakční směs zředěna ethylacetátem, promývána vodou (20 ml) a nasyceným vodným NaCl, sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Výsledný žlutý olej byl čištěn preparativní HPLC pro získání 270 mg (42,4%) sloučeniny z názvu.
HPLC R. T. = 3,17 minut (YMC S5 ODS kolona 4,6 x 50 mm, 1090% vodný methanol v průběhu 4 minut obsahující 0,2% kyselinu fosforečnou, 4 ml/minutu, monitorování na vlnové délce 220 nm).
V předchozím textu byl uveden detailní popis konkrétních provedení předloženého vynálezu pro ilustraci a neomezujícím způsobem. Je třeba uvést, že mohou být provedeny další modifikace, úpravy a ekvivalenty způsoby zřejmými odborníkům v oboru, kterého se předložený vynález týká, a tyto modifikace, úpravy a ekvivalenty spadají do rozsahu předloženého vynálezu, který je definován následujícími patentovými nároky.
Zastupuj e:
Dr. Petr Kaťenský
Majova z • « · · · · • · ·
JUDr. Petr Kalenský - 23 advokát
HBIkova 2,120 00 Praha 2

Claims (46)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 a R13 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R3, R7, R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy; a
    X je CH nebo N;
    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (a) reakce arylacetátu nebo aryloctové kyseliny obecného vzorce II •« ···· ·· ···· ·· • · «··· * · · • · » · · · v ·· « • · · * · · 9 t · · • · · · · · ···* ···· ·· « · ··· « · ·«
    II ve kterém:
    R1, R2, R3 a X jsou jak je uvedeno výše;
    R je atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl; a
    W je atom halogenu nebo sulfonát;
    s olefinem obecného vzorce III v
    w
    Z H
    Hi ve kterém:
    Y je CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, N02, SO2OR nebo SO2NRR1;
    Z je atom vodíku, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, N02, SO2OR nebo SO2NRR1; a « · ·· ···· · « • · ·*··· ·· * *··· · · · ·
    25 - .....· .···. · ·
    R, R1 a R4 jsou jak je uvedeno výše;
    v přítomnosti paládiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření vinylově substituovaného arylacetátu nebo vinylově substituované aryloctové kyseliny;
    (b) reakce vinylově substituovaného arylacetátu nebo vinylově substituované aryloctové kyseliny s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření formylarylacetátu nebo formylaryloctové kyseliny;
    (c) reakce formylarylacetátu nebo formylaryloctové kyseliny s 5-(oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolovou sloučeninou obecného vzorce VI ve kterém R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou jak je uvedeno výše;
    v přítomnosti kopulačního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření amidu; a (d) reakce amidu s aminem v přítomností redukčního činidla ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že arylacetát nebo aryloctová kyselina v kroku (a) je halogenarylacetát nebo halogenaryloctová kyselina.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že halogenaryloctová kyselina je bromaryloctová kyselina.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že bromaryloctová kyselina je 4-bromfenyloctová kyselina.
  5. 5. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že olefin v kroku (a) je alkylakrylát.
  6. 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že paládiový katalyzátoru v kroku (a) je paládium acetát, paládium diacetát nebo halogenid paládia.
  7. 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že paládiový katalyzátoru je paládium diacetát.
  8. 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku (a) je uhlovodík, ether, amid, keton nebo jejich směs.
  9. 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je amid a amid je dimethylformamid.
  10. 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že krok (a) vytváří vinylarylacetát nebo a vinylaryloctovou kyselinu.
  11. 11. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že oxidační činidlo v kroku (b) je O3, KMnO4 nebo NaIO4/OsO4.
  12. 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že oxidační činidlo je NaIO4/OsO4.
  13. 13. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku (b) je uhlovodík, ether, ester, amid, jejich směs nebo jejich vodná směs.
  14. 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vodná směs etheru a vody.
  15. 15. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že 5-(2oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolová sloučenina v kroku (c) je 5- (5-substituovaná-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazolová sloučenina.
  16. 16. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že 5—(5— substituovaná-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolová sloučenina je 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazol.
  17. 17. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kopulační činidlo v kroku (c) je karbodiimid, halogenformiát nebo thionylhalogenid.
    • · • · « · • · · · • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · ··« · · «· ··· · · ··
  18. 18. Způsob podle nároku 17, vyznačující se tím, že kopulační činidlo je thionylhalogenid.
  19. 19. Způsob podle nároku 1, vyznačující rozpouštědlo v kroku (c) je uhlovodík, uhlovodík, ether, ester nebo jejich směs.
    se tím, že halogenovaný
  20. 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující rozpouštědlo je halogenovaný uhlovodík a uhlovodík je dichlormethan.
    se tím, že halogenovaný
  21. 21. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že amin v kroku (d) je primární amin nebo sekundární amin.
  22. 22. Způsob podle nároku 21, vyznačující se tím, že amin je primární amin a primární amin je primární alifatický amin.
  23. 23. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že redukční činidlo v kroku (d) je NaBH4, NaBH(OAc)3 nebo Et3SiH/TFA.
  24. 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že redukční činidlo je NaBH(OAc)3.
  25. 25. Způsob podle nároku 1, vyznačující rozpouštědlo v kroku (d) je uhlovodík, uhlovodík, ether, ester nebo jejich směs.
    se tím, že halogenovaný
  26. 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se rozpouštědlo je ether a ether je tetrahydrofuran.
    tím, že • « ···· ·· ···· ·· • · · ·
  27. 27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde:
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 a R13 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R3, R7, R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy; a
    X je CH nebo N;
    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (a) reakce alkylarylacetátu nebo alkylaryloctové kyseliny obecného vzorce VIII kde :
    R1, R2, R3, R4, R5 a X jsou jak je uvedeno výše;
    R je atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl; a
    W je atom halogenu nebo sulfonát;
    s 5-(2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolovou sloučeninou obecného vzorce VI kde R6, R7, R8, R9, R10 a R11 jsou jak je uvedeno výše;
    v přítomnosti kopulačního činidla a ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření amidu; a • · · · • · ····· · · · • ···· · · · · · — 31 ·····> ·· ··· ·· ·· (b) reakce amidu s aminem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce
    I.
  28. 28. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že alkylarylacetát nebo alkylaryloctová kyselina v kroku (a) je halogenalkylarylacetát nebo halogenalkylaryloctová kyselina.
  29. 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že halogenalkylaryloctová kyselina je bromalkylaryloctová kyselina.
  30. 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že bromalkylaryloctová kyselina je brommethylfenyloctová kyselina.
  31. 31. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že 5—(2— oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolová sloučenina v kroku (a) je 5-(5-substituovaná-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazolová sloučenina.
  32. 32. Způsob podle nároku 31, vyznačující se tím, že 5-(5substituovaná-2-oxazolylalkylthio)-2-aminothiazolová sloučenina je 5-(5-terc.-butyl-2-oxazolylalkylthio)-2aminothiazol.
  33. 33. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že kopulační činidlo v kroku (b) je karbodiimid, halogenformiát nebo thionylhalogenid.
    « · ····· · · · • · · · · ···· · ···· · · ·· ··· ·· ··
  34. 34. Způsob podle kopulační činidlo alkylkarbodiimid.
    nároku 33, vyznačující se tím, je karbodiimid a karbodiimid že je
  35. 35. Způsob podle nároku rozpouštědlo je uhlovodík, ester nebo jejich směs.
    27, vyznačující se tím, že halogenovaný uhlovodík, ether,
  36. 36. Způsob podle nároku 35, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je halogenovaný uhlovodík a halogenovaný uhlovodík je dichlormethan.
  37. 37. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že amin v kroku (b) je primární amin nebo sekundární amin.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se tím, že amin je primární amin a primární amin je primární alifatický amin.
  39. 39. Způsob podle nároku 27, vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku (b) je uhlovodík, halogenovaný uhlovodík, ether, ester, amid nebo jejich směs.
  40. 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je amid a amid je dimethylformamid.
  41. 41. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I ···· · · ·· 0 0 0 ·· 0 0 nebo její farmaceuticky přijatelné sole, kde:
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12 a R13 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R3, R7, R10 a R11 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy; a
    X je CH nebo N;
    vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    (a) reakce aldehydu obecného vzorce VII kde R1, R2, R3, R4, R6, R, R8, R9, R10, R11 a X jsou jak je uvedeno výše;
    s organokovovým činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření alkoholového derivátu;
    (b) reakce alkoholového derivátu s halogenidem; a (c) reakce halogenidové sloučeniny s přebytkem primárního aminu nebo sekundárního aminu ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření sloučeniny obecného vzorce
    I.
    42. Způsob podle nároku 41, vyzná čuj í cí se tím, že organokovové činidlo v kroku (a) je methylmagnesiumbromid • 43. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že rozpouštědlo v kroku (a) je ether • 44 . Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že halogenid v kroku (b) je thionylchlorid. 45. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že
    rozpouštědlo v kroku (c) je ethanol.
    46. Způsob přípravy formylarylacetátu nebo formylaryloctové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje následující kroky:
    « · · · ··· ·· ·· · ·· (a) reakce halogenarylacetátu nebo halogenaryloctové kyseliny obecného vzorce II ve kterém:
    R je atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R1 a R2 jsou každý nezávisle atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    R3 je atom vodíku, alkyl, aryl, heteroaryl, atom halogenu, hydroxy nebo alkoxy;
    W je atom halogenu nebo sulfonát; a
    X je CH nebo N;
    s olefinem obecného vzorce III y «* w
    Z H
    HI • * · · • »
  42. 4 4 4 4 ve kterém:
    R4 je atom vodíku, alkyl, aryl nebo heteroaryl;
    Y je CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, N02, SO2OR nebo SO2NRR1
    Z je atom vodíku, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR nebo SO2NRR1; a
    R a R1 jsou jak je uvedeno výše;
    v přítomnosti paládiového katalyzátoru ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření vinylově substituovaného arylacetátu nebo vinylově substituované aryloctové kyseliny; a (b) reakce vinylově substituovaného arylacetátu nebo vinylově substituované aryloctové kyseliny s oxidačním činidlem ve vhodném rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel pro vytvoření formylarylacetátu nebo formylaryloctové kyseliny.
  43. 47. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že olefin v kroku (a) je alkylakrylát.
  44. 48. Způsob podle nároku 47, vyznačující se tím, že alkylakrylát je ethylakrylát.
  45. 49. Způsob podle nároku 46, vyznačující se tím, že oxidační činidlo v kroku (b) je O3, KMnO4 nebo NaIO4/OsO4.
    • 9 • 9 ♦ · • · • · · ·
  46. 50. Způsob podle nároku 49, vyznačující se tím, že oxidační činidlo je NalCLs/OsCú.
    Zastupuje:
CZ2003238A 2000-07-26 2001-05-02 Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů CZ2003238A3 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US61662700A 2000-07-26 2000-07-26
US09/616,629 US6214852B1 (en) 1998-10-21 2000-07-26 N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US09/746,059 US6392053B2 (en) 1999-12-15 2000-12-22 Process for preparing arylacetylaminothiazoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003238A3 true CZ2003238A3 (cs) 2003-08-13

Family

ID=27417183

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003238A CZ2003238A3 (cs) 2000-07-26 2001-05-02 Způsob přípravy arylacetylaminothiazolů

Country Status (19)

Country Link
US (3) US6392053B2 (cs)
EP (1) EP1303512B1 (cs)
JP (1) JP2004505079A (cs)
KR (1) KR20030017656A (cs)
CN (1) CN1247573C (cs)
AT (1) ATE299877T1 (cs)
AU (2) AU5749301A (cs)
BR (1) BR0112745A (cs)
CA (1) CA2417259A1 (cs)
CZ (1) CZ2003238A3 (cs)
DE (1) DE60112090T2 (cs)
DK (1) DK1303512T3 (cs)
ES (1) ES2245690T3 (cs)
HU (1) HUP0301695A2 (cs)
IL (1) IL153746A0 (cs)
MX (1) MXPA03000776A (cs)
PL (1) PL365465A1 (cs)
PT (1) PT1303512E (cs)
WO (1) WO2002010161A1 (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7534934B2 (en) 2002-02-20 2009-05-19 J.R. Simplot Company Precise breeding
CN102978236B (zh) 2002-02-20 2015-09-09 J·R·西姆普罗特公司 精确育种
DE10300124A1 (de) * 2003-01-07 2004-07-15 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkinen
PL2760860T3 (pl) * 2011-09-28 2017-06-30 Euro-Celtique S.A. Pochodne iperytu azotowego
AR092790A1 (es) 2012-02-01 2015-05-06 Euro Celtique Sa Derivados bencimidazolicos del acido hidroxamico
GB201409488D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409471D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB201409485D0 (en) 2014-05-28 2014-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
CA3040155C (en) 2016-10-11 2024-01-16 Euro-Celtique S.A. Compound for use in the treatment of hodgkin lymphoma
GB201709402D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating t-pll
GB201709405D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating ovarian cancer
GB201709403D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro Celtique Sa Compounds for treating sarcoma
GB201709406D0 (en) 2017-06-13 2017-07-26 Euro-Cletique S A Compounds for treating TNBC
US20220016085A1 (en) 2018-12-18 2022-01-20 Purdue Pharma L.P. Compounds for treating multiple myeloma

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1088049A (en) 1975-06-03 1980-10-21 Takashi Masugi 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof
JPS5432460A (en) * 1977-08-16 1979-03-09 Sankyo Co Ltd Cycloalkylidenemethylphenylacetic acid derivative and their preparation
CA1201431A (en) 1981-12-17 1986-03-04 Daiei Tunemoto .beta.-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THE PREPARATION THEREOF
NO831160L (no) 1982-04-08 1983-10-10 Erba Farmitalia Fremstilling av substituerte penem-derivater
JPS6122043A (ja) * 1984-07-10 1986-01-30 Sankyo Co Ltd シクロアルキリデンメチルフエニル酢酸誘導体の製法
JPS6339868A (ja) 1986-08-04 1988-02-20 Otsuka Pharmaceut Factory Inc ジ低級アルキルフエノ−ル誘導体
TW205041B (cs) 1989-08-07 1993-05-01 Fujisawa Pharmaceutical Co
DE4119756A1 (de) 1991-06-15 1992-12-17 Basf Ag Aminoalkylsubstituierte 5-mercaptothiazole, ihre herstellung und verwendung
US5491157A (en) 1993-05-10 1996-02-13 Eastman Kodak Company Method and composition for the prevention, control and amelioration of soilborne fungi and disease caused thereby
IL112721A0 (en) 1994-03-10 1995-05-26 Zeneca Ltd Azole derivatives
JPH0859669A (ja) 1994-06-13 1996-03-05 Takeda Chem Ind Ltd セフェム化合物、その製造法及び剤
AU4123396A (en) 1994-12-09 1996-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and pharmaceutical use thereof
IL117620A0 (en) 1995-03-27 1996-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AUPN801196A0 (en) 1996-02-12 1996-03-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds and pharmaceutical use thereof
KR20010082501A (ko) 1997-10-27 2001-08-30 개리 이. 프라이드만 4-아미노티아졸 유도체, 그 제조방법 및 싸이클린-의존성키나아제의 억제제로서의 이용방법
US6040321A (en) 1997-11-12 2000-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6262096B1 (en) 1997-11-12 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
US6414156B2 (en) 1998-10-21 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing azacycloalkanoylaminothiazoles
US6214852B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-10 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
MY125768A (en) 1999-12-15 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases

Also Published As

Publication number Publication date
PT1303512E (pt) 2005-11-30
US20010004639A1 (en) 2001-06-21
PL365465A1 (en) 2005-01-10
CN1247573C (zh) 2006-03-29
JP2004505079A (ja) 2004-02-19
AU2001257493B2 (en) 2006-06-29
BR0112745A (pt) 2003-09-09
DK1303512T3 (da) 2005-10-10
DE60112090D1 (de) 2005-08-25
US6613911B2 (en) 2003-09-02
US6392053B2 (en) 2002-05-21
EP1303512B1 (en) 2005-07-20
HK1052929A1 (en) 2003-10-03
ATE299877T1 (de) 2005-08-15
ES2245690T3 (es) 2006-01-16
DE60112090T2 (de) 2006-04-20
KR20030017656A (ko) 2003-03-03
EP1303512A1 (en) 2003-04-23
CN1444583A (zh) 2003-09-24
MXPA03000776A (es) 2003-10-15
WO2002010161A1 (en) 2002-02-07
CA2417259A1 (en) 2002-02-07
AU5749301A (en) 2002-02-13
US20020072609A1 (en) 2002-06-13
IL153746A0 (en) 2003-07-06
HUP0301695A2 (hu) 2003-12-29
US20030216440A1 (en) 2003-11-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102187608B1 (ko) Ssao 억제제
HU220046B (hu) Pirazolo-pirimidinon-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US6392053B2 (en) Process for preparing arylacetylaminothiazoles
CZ125293A3 (en) Branched alkylaminothiazole derivatives, processes of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
JP2021522253A (ja) 化合物及びその使用
WO2005009947A2 (fr) Produits aryl-heteroaromatiques, compositions les contenant et utilisation
EP2609099A2 (en) Sitagliptin, salts and polymorphs thereof
HU211567A9 (en) Piperazine derivative
MXPA04006992A (es) Procedimiento para preparar derivados de indolinona.
AU2001257493A1 (en) Process for preparing arylacetylaminothiazoles
NO873650L (no) Dihydropyridinderivater.
EP1781627B1 (en) A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
WO2000021916A1 (fr) Procede de preparation de derives d'amine
WO1994002472A1 (en) Thiazoline derivative
JP2004505080A (ja) アザシクロアルカノイルアミノチアゾールの製造方法
CN110612291A (zh) 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物的制备
JP5944483B2 (ja) アダマンチル基を有するスルファミド誘導体及びこれの薬剤学的に許容可能な塩
CN114831977A (zh) 苯甲酸类衍生物作为trpm2蛋白抑制剂的用途
HK1052929B (en) Process for preparing arylacetylaminothiazoles
JP2004503543A (ja) １，２，４−トリアゾリン−５−オン誘導体の製造方法
JP4871273B2 (ja) ４−トリフルオロメトキシフェノキシベンゾール−４’−スルホン酸、その製造法および薬剤としての使用
HK1098157B (en) A method for preparing irbesartan and intermediates thereof
KR20030068853A (ko) 신남산 유도체의 제조방법
JPH0959274A (ja) ピリダジン系チアゾリジン類