KR20030017656A - 아릴아세틸아미노티아졸의 제조 방법 - Google Patents

아릴아세틸아미노티아졸의 제조 방법 Download PDF

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KR20030017656A
KR20030017656A KR10-2003-7001142A KR20037001142A KR20030017656A KR 20030017656 A KR20030017656 A KR 20030017656A KR 20037001142 A KR20037001142 A KR 20037001142A KR 20030017656 A KR20030017656 A KR 20030017656A
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방-치 첸
경 에스. 킴
에스. 데이비드 킴볼
라제이 엔. 미스라
조셉 이. 선딘
룰린 자오
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브리스톨-마이어스스퀴브컴파니
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 (식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13및 X는 본원 명세서에서 정의한 바와 같음)의 신규하고 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물은 시클린 의존성 키나제 (cdks)의 강력한 억제제이다. 본 발명은 또한 포르밀아릴아세테이트 및 포르밀아릴아세트산의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>

Description

아릴아세틸아미노티아졸의 제조 방법 {Process for Preparing Arylacetylaminothiazoles}
본 발명은 시클린 의존성 키나제의 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 및 유사체의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 시클린 의존성 키나제(cdks)의 신규하고 강력한 억제제이다.
상기 식에서,
R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
X는 CH 또는 N이다.
이들은 증식성 질환, 예를 들어 암, 염증, 관절염 등의 자가면역 질환, 바이러스성 질환, 진균성 질환, 화학요법-유발된 탈모증, 알쯔하이머병과 같은 신경퇴행성 질환 및 심혈관 질환의 치료에 유용하다. 더욱 구체적으로, 화학식 I의 화합물은 방광암, 유방암, 대장암, 신장암, 간암 및 폐암 등의 다양한 암의 치료에 유용하다.
화학식 I의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸의 합성에서 핵심 중간체인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸의 제법은 문헌 [K. S. Kim et al., WO9924416, May 20, 1999] 및 상응하는 미국 특허 제6,040,321호에 기술되어 있다.
4-포르밀페닐아세트산은 이미 에틸 페닐아세테이트로부터 4 단계에 걸쳐 제조해 왔으며, 전체 수율은 15％ 미만이다 (문헌 [J. W. Baker et al.,J. Chem. Soc.1956, 404] 참조).
4-브로모페닐아세트산 또는 에스테르를 팔라듐 촉매를 사용하여 알킬 아크릴레이트와 반응시켜 4-(2-알콕시카르보닐비닐)페닐아세트산 또는 에스테르를 수득하는 것은 이미 문헌 [J. W. Tilley et al.,J. Med. Chem. 1991, 34, 1125; A. Cerri et al.,J. Heterocycl. Chem. 1993, 30, 1581]에 보고되어 있다. β-아릴아크릴레이트를 산화시켜 아릴 알데히드를 수득하는 것도 또한 문헌에 보고되어 있다 (G. Cainelli et al.,Synthesis, 1989, 47; D. G. Lee e al.,Can. J. Chem.1972, 50; D.G. Lee et al.,Liebigs Ann. Chem. 1993, 503; S. Antus et al.,Liebigs Ann. Chem. 1993, 105).
본 발명은 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 및 유사체의 신규하고 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 시클린 의존성 키나제 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 및 유사체의 합성에서 핵심 중간체인 포르밀아릴아세트산을 제조하는 새로운 전략을 포함한다.
본 발명은 시클린 의존성 키나제 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 및 유사체의 합성에 적용할 수 있는 포르밀아릴아세트산의 신규하고, 더욱 효과적인 제조 방법에 관한 것이다. 이 방법은 할로아릴아세트산 또는 에스테르 II를 올레핀 III과 반응시켜 비닐아릴아세트산 또는 에스테르 IV를 수득하는 것을 포함한다. 화합물 IV를 산화 시약으로 산화시켜 포르밀아릴아세트산 또는 에스테르 V를 수득한다. 4 단계에 걸쳐 진행되고, 수율이 15％ 미만인 선행 방법에 비하여, 본 발명의 방법은 단지 2 단계를 걸쳐 진행되며, 실질적으로 더욱 높은 수율의 포르밀아세트산 또는 에스테르를 수득할 수 있다.
포르밀아릴아세트산 또는 에스테르 V를 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 VI와 후속 커플링시켜 아미드 VII를 수득한다. 아미드 VII를 아민으로 환원성 아민화시켜 시클린 의존성 키나제의 억제제인 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-(아미노알킬)아릴아세틸아미노티아졸 I을 수득한다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 할로알킬아릴아세트산 VIII을 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 VI와 커플링한 후 생성된 아미드 IX를 아민으로 가아민분해시켜 제조할 수 있다.
전술한 반응들을 하기 반응식 1로 예시한다.
반응식 1의 화학식 I-XIII에 하기 용어들을 적용한다.
R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R3, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
W는 할로겐 또는 술포네이트 (RSO2O-, CF3SO2O- 등)이고;
X는 CH 또는 N이고;
Y는 CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이고;
Z는 수소, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이다.
본 발명의 방법에 포함되는 화합물을 기술하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의들을 하기에 열거한다. 이러한 정의들은 달리 구체적으로 언급하지 않는 한 본원 명세서 전체에서 개별적으로 또는 더욱 큰 기의 일부로서 사용되는 용어에 적용한다. 만족스럽지 않은 원자가를 갖는 임의의 헤테로원자는 원자가를 만족시키기 위해 수소 원자를 갖는 것으로 가정하는 것에 유의해야 한다.
용어 "알킬" 또는 "알크" (예를 들어, 알킬의 유도체 형태)는 탄소수 1 내지 12의 임의로 치환된 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭 1가 알칸 (포화 탄화수소) 유도된 라디칼을 말한다. 치환되는 경우, 알킬 기는 임의의 가능한 결합점에서 4 개 이하의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 알킬은 1 개 이상의 할로겐 또는 알킬기, 예를 들어 트리플루오로메틸, 4,4-디메틸펜틸, 2,2,4-트리메틸펜틸 등의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "아릴" 또는 그의 유도체들은 탄소수 6 내지 30의 융합된 기, 예를 들어 나프틸, 페난트레닐 등 뿐 아니라 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 고리, 예를 들어 페닐, 치환된 페닐 등을 말한다. 그러므로, 아릴기는 22 또는 30 개 이하의 원자를 함유하고, 탄소 원자와 적합한 헤테로 원자들 사이에 임의로 교대(공명)하는 이중 결합에 따라, 6 개의 원자를 갖는 1 개 이상의 고리를 함유할 수 있고, 이러한 고리가 5 개 이하로 존재할 수 있다. 아릴 기의 예로는 페닐, 나프틸, 안트릴, 비페닐 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 말하며, 바람직한 할로겐은 브롬이다. 용어 "헤테로아릴"은 탄소 또는 질소 원자가 결합점이고, 1 또는 2 개의 탄소 원자가 추가로 O 또는 S에서 선택된 헤테로 원자로 임의로 치환되고, 1 내지 3 개의 탄소 원자가 추가로 질소 헤테로 원자로 임의로 치환되는, 헤테로 원자 O, S 또는 N를 1 개 이상 함유하는 5 또는 6 개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭 방향족 탄화수소 기 또는 8 내지 10 개의 원자를 갖는 비시클릭 방향족 기를 말하며, 이들 헤테로아릴 기는 본원에서 기술한 바와 같이 임의로 치환된다. 예를 들어 헤테로아릴 기는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 트리아지닐아제피닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 벤조푸라자닐 등을 들 수 있으나 이에 제한되지 않는다.헤테로아릴 기는 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시, 카르바모일, 알킬옥시카르보닐, 트리플루오로메틸, 시클로알킬, 니트로, 시아노, 아미노, 알킬S(O)m(식 중, m=0, 1 또는 2), 티올 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 1 개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 예를 들어, 독성, 효능 등과 같은 화합물의 제약 특성에 현저하게 또는 불리하게 영향을 미치지 않는 생물학상 활성 화합물의 염을 말하며, 이들 염은 제약 공업에서 통상적으로 사용되는 염들을 포함한다. 적합한 염의 예로는 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산 또는 유기산으로 형성된 염들을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 특히 본 발명의 중간체 화합물의 경우 제약 용도에는 부적합하나, 예를 들어, 유리 활성 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 단리 또는 정제하여 사용할 수 있는 염도 포함한다.
본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체는 혼합 형태 또는 순수하거나 실질적으로 순수한 형태인 것으로 생각된다. 본 발명의 방법에 사용하는 화합물의 정의는 모든 가능한 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다. 이러한 정의는 또한 라세미 형태 및 특정 활성을 갖는 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 예를 들어, 부분입체 이성질체 유도체의 분별 결정, 분리 또는 결정화하거나 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시키는 물리적 방법으로 분리할 수 있다. 개별 광학 이성질체는 예를 들어, 임의의 활성 산과 염을 형성한 후 결정화하는 통상적인 방법으로 라세미체로부터 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범위에 속한다는 것을 이해할 것이다. 용매화 방법은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다. 그러므로, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 유리 또는 수화물 형태일 수 있다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아릴아세틸아미노티아졸 및 유사체의 제조 방법은 하기 변형을 포함한다:
(a) 할로아릴아세테이트 II를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 올레핀 III와 반응시켜 비닐 치환된 아릴아세테이트 IV (예를 들어, 비닐아릴아세테이트)를 수득한다.
본 발명의 목적상 "할로아릴아세테이트"라는 용어는 할로아릴아세트산 및 에스테르를 모두 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 술포네이트, 예를 들어 RSO2O- (식 중, R은 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임), CF3SO2O- 등은 아릴아세테이트 또는 아릴아세트산 출발 화합물에서 할로겐으로 치환될 수 있다. 바람직한 할로아릴아세테이트는 브로모페닐아세트산과 같은 할로아릴아세트산이며, 예를 들어 4-브로모페닐아세트산이 가장 바람직하다. 올레핀은 알켄 및 에틸 또는 메틸 아크릴레이트와 같은 알켄으로부터 유도된 중합체를 포함한다. 팔라듐 촉매는 팔라듐 아세테이트, 디아세테이트, 및 팔라듐 할라이드 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 팔라듐 디아세테이트가 바람직하다. 다른 표준 촉매를 덜 편리하게나마 사용할 수 있다. 트리알킬 또는 트리알릴포스핀과 같은 팔라듐 촉매의 통상적인 리간드가 또한 사용될 수 있다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 에테르, 아미드, 예를 들어, 디메틸포름아미드(DMF), 케톤, 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매이며, DMF와 같은 아미드가 바람직하다.
(b) 단계 (a)에서 수득한 비닐아릴아세테이트와 같은 비닐 치환된 아릴아세테이트 IV를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산화 시약과 반응시켜 포르밀아릴아세테이트 V를 수득한다.
산화 시약은 O3, KMnOP4, NaIO4/OsO4등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, NaIO4/OsO4가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등, 이들의 혼합물 또는 이들의 수성 혼합물을 포함하며, 에테르와 물의 혼합물이 바람직하다.
예를 들어, 화학식 IV의 이중 결합을 디옥산/물 혼합물 중에서 과요오드산나트륨과 함께 사산화오스뮴과 같은 시약으로 산화적으로 분해하여 원하는 비닐 치환된 아릴아세트산 또는 아릴아세테이트 (예를 들어, 포르밀페닐아세트산 또는 포르밀페닐아세테이트)를 수득한다.
(c) 단계 (b)에서 수득한 포르밀아릴아세테이트 V를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물 VI과 반응시켜 아미드 VII를 수득한다.
5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸은 5-(5-치환된-2-옥사졸릴-알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물을 포함하며, 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴아킬티오)-2-아미노-티아졸이 바람직하다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 할로포르메이트, 티오닐 할라이드 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 티오닐 할라이드가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 등을 포함하며, 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 바람직하다.
(d) 단계 (c)에서 수득한 아미드 VII를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환원 시약의 존재하에 아민과 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-(아미노알킬)아릴아세틸아미노티아졸 I을 수득한다.
단계 (d)에서 사용한 아민은 1차 및 2차 아민이며, 1차 지방족 아민이 바람직하다. 환원 시약은 NaBH4, NaBH(OAc)3, Et3SiH/TFA 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, NaBH(OAc)3이 바람직하다. 적합한 용매(들)는 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 등 또는 이들의 혼합물을 포함하며, 테트라히드로푸란(THF)과 같은 에테르가 바람직하다.
별법으로, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조할 수 있다.
(c') 할로알킬아릴아세테이트 VIII를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물 VI과 반응시켜 아미드 IX를 수득한다.
5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸은 5-(5-치환된-2-옥사졸릴-알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물을 포함하며, 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노-티아졸이 바람직하다. 커플링 시약은 카르보디이미드, 할로포르메이트, 티오닐할라이드 등을 포함하나 이에 제한되지 않고, 예를 들어 알킬카르보디이미드와 같은 전자가 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 등과 같은 비양성자성 용매이며, 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄)가 바람직하다.
예를 들어, 할로알킬아릴아세테이트 또는 할로알킬아릴아세트산 VIII (예를 들어, 할로알킬페닐아세테이트 또는 할로알킬페닐아세트산)을 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 VI로 처리하여 할로알킬 치환된 페닐아세트아미드 IX를 수득한다.
(d') 단계 (c')에서 수득한 아미드 IX를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 아민과 반응시켜 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-(아미노알킬)아릴아세틸아미노티아졸 I을 수득한다.
반응 (d')에 사용된 아민은 1차 및 2가 아민이며, 1차 지방족 아민이 바람직하다. 적합한 용매(들)은 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 등이며, DMF와 같은 아미드가 바람직하다.
예를 들어, 환원성 아민화 조건으로 나트륨 시아노보로하이드리드의 존재하에 1차 또는 2차 아민 또는 촉매의 존재하에 수소와 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
별법으로, 화학식 VII의 알데히드는 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 에테르) 중에서 메틸마그네슘 브로마이드와 같은 유기금속 시약과 반응시켜 알콜 유도체를 제조할 수 있다. 알콜 유도체는 티오닐 클로라이드와 같은 염소화제에 의하여 클로라이드와 같은 그의 상응하는 할라이드로 전환된다. 클로라이드 화합물과 같은 할라이드 화합물은 이후 에탄올과 같은 적합한 용매 중에서 과량의 1차 또는 2차 아민과 반응함으로써 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
반응식 1의 출발 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 1을 추가로 예시하면, 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸티오)-2-[(아미노메틸)페닐-아세틸]아미노티아졸 및 그의 유사체의 합성에 적용하는 포르밀페닐아세트산을 제조하는 방법은 예를 들어, 브로모페닐아세트산 (R=R1=R2=R3=H, X=Br)과 같은 할로페닐아세트산 II을 에틸 아크릴레이트 (R4=Z=H, Y=CO2Et)와 같은 알킬 아크릴레이트 III와 반응시킴으로써 출발하여 (2-에톡시카르보닐)비닐페닐아세트산 IV (R=R1=R2=R3=R4=Z=H, Y=CO2Et)을 수득한다. 화합물 IV를 적합한 산화 시약으로 산화시켜 포르밀페닐아세트산 V (R=R1=R2=R3=R4=H)를 수득한다. 화합물 V를 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 VI (R6=R7=R8=R9=R10=H, R11=t=Bu)와 커플링시켜 아미드 VII (R=R1=R2=R3=R4=R6=R7=R8=R9=R10=H, R11=t=Bu)를 제조한다. 화합물 VII을 아민으로 환원성 아민화시켜 시클린 의존성 키나제의 억제제인 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-(아미노메틸)페닐아세틸아미노 티아졸 I을 수득한다. 별법으로, 화학식 I의 화합물은 브로모메틸페닐아세트산 (R=R1=R2=R3=R4=R5=H)와 같은 할로알킬페닐아세트산 VIII을 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 VI과 커플링시킨 후 생성된 아미드 IX를 아민으로 가아민분해하여 제조할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명의 특정 측면을 예증한다. 그러나, 이러한 예들은 단지 예시하기 위함이며, 본 발명의 상태 및 범위를 어떻게든지 한정하기 위함이 아니라는 것을 이해해야 한다. 전형적인 반응 조건 (예를 들어, 온도, 반응 시간 등)이 주어진 경우, 비록 일반적으로 덜 편리하기는 하지만, 특정 범위 이상 및 이하 둘다의 조건을 사용할 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 예들은 실온 (약 23 ℃ 내지 약 28 ℃) 및 대기압에서 수행한다. 본원에서 인용한 모든 부 및 백분율은 중량 기준이며, 모든 온도는 달리 언급하지 않는 한 섭씨 온도를 나타낸다.
본 발명의 추가의 이해는 하기 비제한적 실시예에서 구할 수 있다.
실시예 1
A. 4-[2-(에톡시카르보닐)비닐]페닐아세트산의 제조
실온에서 질소 분위기하에 둥근 바닥 플라스크에 디메틸 포름아미드 (400 ㎖) 중에 4-브로모페닐아세트산 (43.0 g, 200 mmol)의 교반된 용액에 에틸 아크릴레이트 (43.3 ㎖, 400 mmol), 팔라듐 디아세테이트 (0.90 g, 4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.10 g, 8 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (87.2 ㎖, 500 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 43 시간 동안 가열하고, 실온에서 냉각시키고, 염산 (1N, 1 ℓ)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 (500 ㎖)를 첨가하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2×500 ㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염산 (1N, 500 ㎖), 물 (500 ㎖) 및 포화 염화나트륨 용액 (250 ㎖)으로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물 (46.9 g, 100％)로 수득하였다.
실시예 2
B. 4-포르밀페닐아세트산의 제조
디옥산 (500 ㎖)과 물 (500 ㎖) 중에 실시예 1의 표제 화합물 (46.9 g, 200 mmol)의 교반된 용액에 사산화오스뮴 (0.5 g, 물 중에 4％)을 첨가한 후, 과요오드산나트륨 (85.56 g, 400 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 HPLC로 모니터링하고, 1 시간 동안 교반하고, N-메틸모르폴린 (1.0 g)을 첨가한 후, 16 시간 후에 사산화오스뮴 (1.0 g)을 추가로 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 과요오드산나트륨 (40 g)을 추가로 첨가하고, 반응물을 21 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 세척하였다. 상들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 추출하고, 남은 수층을 염산 (30 ㎖)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (500 ㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 물 (500 ㎖), 포화 염화나트륨 용액 (250 ㎖)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고,용매를 진공하에 제거하였다. 습윤 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 (50 ㎖)로 분쇄하고, 생성된 슬러리에 펜탄 (100 ㎖)을 첨가하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 생성물을 펜탄 (2×25 ㎖)으로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (12.4 g, 38％)을 수득하였다. HPLC: 2.19 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).1H NMR (d6-DMSO): δ9.99 (s, 1H), 7.85-7.87 (d, 2H), 7.49-7.51 (d, 2H), 3.72 (s, 3H).
실시예 3
C. 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-(4-포르밀페닐)-아세틸아미노티아졸의 제조
옥살릴 클로라이드 (CH2Cl2중에 2.0M, 9.1 ㎖, 18.2 mmol, 3 당량)를 0 ℃에서 CH2Cl2중에 실시예 2의 표제 화합물 (2.0 g, 12.2 mmol, 2 당량)의 용액에 서서히 첨가하였다. 생성된 아실 클로라이드 함유 반응 혼합물을 디클로로메탄 중에 2-아미노-5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]티아졸 적가물 (1.64 g, 6.09 mmol) 및 트리에틸아민 (3.2 ㎖)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 0 ℃에서 5 분 동안 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 30 분 후, 포화 수성 NaHCO3을 CH2Cl2(220 ㎖)에 첨가하고, 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3, 0.1N HCl, 포화 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 헥산으로 분쇄시킨 후, 에틸 아세테이트로 분쇄하여 노란색 고체 1.03 g을 수득하였다. 헥산 중에 50 내지 60％ 에틸 아세테이트 구배로 용출시킨 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피한 여액으로부터 물질 1.02 g을 추가로 수득하여 표제 화합물을 총 2.05 g (81％) 수득하였다. HPLC: 3.90 분 동안 97％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 4
D. 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-[4-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필아미노메틸)페닐]아세틸아미노티아졸의 제조
테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 실시예 3의 표제 화합물 (1.1 g, 2.65 mmol, 1 당량)에 3-아미노-2,2-디메틸-1-프로판올 (1.0 g, 9.7 mmol, 3.7 당량)을 첨가한 후, 아세트산 (1 ㎖) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드리드 (2.6 g, 12.3 mmol, 4.6 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다.유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 메탄올 용액에 디옥산 중에 4N HCl을 첨가하여 물질을 산성화시켰다. 또한, 생성물을 에틸 아세테이트 중에 10％ 메탄올과 2.7％ 트리에틸아민로 용출시킨 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 530 g(40％)을 베이지색 고체로 수득하였다. HPLC: 3.28 분 동안 97％ (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
실시예 5
C'. 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-(4-브로모-메틸페닐)아세틸아미노티아졸의 제조
1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (7.18 g, 34.8 mmol, 1.25 당량)를 0 ℃에서 CH2Cl2175 ㎖ 중에 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 (7.5 g, 27.8 mmol, 1 당량) 및 4-브로모메틸페닐아세트산 (7.97 g, 34.8 mmol, 1.25 당량)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 30 분 후, LC/MS가 반응이 완결되었음을 나타내어, 혼합물을 여과하고, 실리카겔 20 g 상에서 진공하에 농축하였다. 물질을 헥산 중에 60％ 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 11.5 g (83％)을 노란색 고체로 수득하였다.
별법의 제조 방법에 있어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (13.8 g, 72 mmol, 2 당량)를 실온에서 N2하에 CH2Cl2(30 ㎖) 중에 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 (2.0 g, 7.42 mmol, 1 당량) 및 4-브로모메틸 페닐아세트산 (2.60 g, 11.3 mmol, 1.5 당량)의 혼합물에 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(2×20 ㎖)로 세척하였다. 이후, 유기상을 10％ 수성 시트르산으로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축하여 노란색 고체를 수득하였다. 이 물질을 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 3.01 g (84.4％)을 제조하였다. HPLC: R.T.=3.693 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링);1H NMR (CDCl3): δ7.37-7.24 (m, 5H), 6.54 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.27 (s, 9H).
실시예 6
D'. 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴메틸티오)-2-[4-(아미노메틸)페닐]-아세틸아미노티아졸의 제조
실시예 5의 표제 화합물 (순도 70％, 1.05 g, 1.53 mmol, 1 당량)을 N,N-디메틸포름아미드 40 ㎖에 용해시키고, -70 ℃에서 냉각시켰다. 과량의 액체 암모니아 (6 ㎖)를 첨가하고, 반응 용기를 밀봉한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1 시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (20 ㎖) 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 노란색 오일을 정제 HPLC에 정제하여 표제 화합물 270 mg (42.4％)을 수득하였다. HPLC R.T.=3.17 분 (YMC S5 ODS 컬럼 4.6 ×50 mm, 4 분 동안 0.2％ 인산 함유 10-90％ 수성 메탄올, 4 ㎖/분, 220 nm에서 모니터링).
상기에서, 본 발명의 특정 실시양태에 대한 상세한 기술은 단지 예시를 위함이며 이로써 제한하기 위함이 아니다. 본 문헌을 기초로 하여, 당업계의 숙련자들에게 명백한 모든 다른 변형, 변이(ramification) 및 등가물이 본 발명의 청구 범위내에 포함된다는 것을 이해할 것이다.

Claims (50)

  1. (a) 하기 화학식 II의 아릴아세테이트 또는 아릴아세트산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 팔라듐 촉매 존재하에 하기 화학식 III의 올레핀과 반응시켜 비닐-치환된 아릴아세테이트 또는 비닐-치환된 아릴아세트산을 형성하는 단계;
    (b) 비닐-치환된 아릴아세테이트 또는 비닐-치환된 아릴아세트산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산화 시약과 반응시켜 포르밀아릴아세테이트 또는 포르밀아릴아세트산 화합물을 형성하는 단계;
    (c) 포르밀아릴아세테이트 또는 포르밀아릴아세트산 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 VI의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물과 반응시켜 아미드를 형성하는 단계; 및
    (d) 아미드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 환원 시약의 존재하에 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    <화학식 VI>
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    W는 할로겐 또는 술포네이트이고;
    Y는 CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이고;
    Z는 수소, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이다.
  2. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 아릴아세테이트 또는 아릴아세트산이 할로아릴아세테이트 또는 할로아릴아세트산인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 할로아릴아세트산이 브로모아릴아세트산인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 브로모아릴아세트산이 4-브로모페닐아세트산인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 올레핀이 알킬 아크릴레이트인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 팔라듐 촉매가 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디아세테이트 또는 팔라듐 할라이드인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 팔라듐 촉매가 팔라듐 디아세테이트인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 단계 (a)의 용매가 탄화수소, 에테르, 아미드, 케톤 또는이들의 혼합물인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 용매가 아미드이고, 아미드가 디메틸포름아미드인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 단계 (a)가 비닐아릴아세테이트 또는 비닐아릴아세트산을 형성하는 것인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 산화 시약이 O3, KMnO4또는 NaIO4/OsO4인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 산화 시약이 NaIO4/OsO4인 방법.
  13. 제1항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드, 이들의 혼합물 또는 이들의 수성 혼합물인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 용매가 에테르와 물의 수성 혼합물인 방법.
  15. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물이 5-(5-치환된-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 5-(5-치환된-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물이 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 커플링 시약이 카르보디이미드, 할로포르메이트 또는 티오닐 할라이드인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 커플링 시약이 티오닐 할라이드인 방법.
  19. 제1항에 있어서, 단계 (c)의 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 또는 이들의 혼합물인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매가 할로겐화 탄화수소이고, 할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
  21. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 아민이 1차 아민 또는 2차 아민인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 아민이 1차 아민이고, 1차 아민이 1차 지방족 아민인 방법.
  23. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 환원 시약이 NaBH4, NaBH(OAc)3, Et3SiH/TFA인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 환원 시약이 NaBH(OAc)3인 방법.
  25. 제1항에 있어서, 단계 (d)의 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 또는 이들의 혼합물인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 용매가 에테르이고, 에테르가 테트라히드로푸란인 방법.
  27. (a) 하기 화학식 VIII의 알킬아릴아세테이트 또는 알킬아릴아세트산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 커플링 시약의 존재하에 하기 화학식 VI의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물과 반응시켜 아미드를 형성하는 단계; 및
    (b) 아미드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 VI>
    <화학식 VIII>
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    W는 할로겐 또는 술포네이트이다.
  28. 제27항에 있어서, 단계 (a)의 알킬아릴아세테이트 또는 알킬아릴아세트산이 할로알킬아릴아세테이트 또는 할로알킬아릴아세트산인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 할로알킬아릴아세트산이 브로모알킬아릴아세트산인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 브로모알킬아릴아세트산이 브로모메틸페닐아세트산인 방법.
  31. 제27항에 있어서, 단계 (a)의 5-(2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물이 5-(5-치환된-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 5-(5-치환된-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물이 5-(5-t-부틸-2-옥사졸릴알킬티오)-2-아미노티아졸 화합물인 방법.
  33. 제27항에 있어서, 단계 (a)의 커플링 시약이 카르보디이미드, 할로포르메이트 또는 티오닐 할라이드인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 커플링 시약이 카르보디이미드이고, 카르보디이미드가 알킬카르보디이미드인 방법.
  35. 제27항에 있어서, 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르 또는 이들의 혼합물인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 용매가 할로겐화 탄화수소이고, 할로겐화 탄화수소가 디클로로메탄인 방법.
  37. 제27항에 있어서, 단계 (b)의 아민이 1차 아민 또는 2차 아민인 방법.
  38. 제37항에 있어서, 아민이 1차 아민이고, 1차 아민이 1차 지방족 아민인 방법.
  39. 제27항에 있어서, 단계 (b)의 용매가 탄화수소, 할로겐화 탄화수소, 에테르, 에스테르, 아미드 또는 이들의 혼합물인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 용매가 아미드이고, 아미드가 디메틸포름아미드인 방법.
  41. (a) 하기 화학식 VII의 알데히드를 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 유기금속 시약과 반응시켜 알콜 유도체를 형성하는 단계;
    (b) 알콜 유도체를 할라이드와 반응시키는 단계; 및
    (c) 할라이드 화합물을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 과량의 1차 아민 또는 2차 아민과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 I>
    <화학식 VII>
    상기 식에서,
    R1, R2, R4, R5, R6, R8, R9, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3, R7, R10및 R11은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
    X는 CH 또는 N이다.
  42. 제41항에 있어서, 단계 (a)의 유기금속 시약이 메틸마그네슘 브로마이드인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 단계 (a)의 용매가 에테르인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 단계 (b)의 할라이드가 티오닐 클로라이드인 방법.
  45. 제41항에 있어서, 단계 (c)의 용매가 에탄올인 방법.
  46. (a) 하기 화학식 II의 할로아릴아세테이트 또는 할로아릴아세트산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 III의 올레핀과 반응시켜 비닐-치환된 아릴아세테이트 또는 비닐-치환된 아릴아세트산을 형성하는 단계; 및
    (b) 비닐-치환된 아릴아세테이트 또는 비닐-치환된 아릴아세트산을 적합한 용매 또는 용매 혼합물 중에서 산화 시약과 반응시켜 포르밀아릴아세테이트 또는 포르밀아릴아세트산 화합물을 형성하는 단계
    를 포함하는 포르밀아릴아세테이트 또는 포르밀아릴아세트산의 제조 방법.
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    R은 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R3은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로겐, 히드록시 또는 알콕시이고;
    W는 할로겐 또는 술포네이트이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    R4는 수소, 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    Y는 CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이고;
    Z는 수소, CHO, C(O)R, COOR, CONRR1, CN, NO2, SO2OR 또는 SO2NRR1이다.
  47. 제46항에 있어서, 단계 (a)의 올레핀이 알킬 아크릴레이트인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 알킬 아크릴레이트가 에틸 아크릴레이트인 방법.
  49. 제46항에 있어서, 단계 (b)의 산화 시약이 O3, KMnO4또는 NaIO4/OsO4인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 산화 시약이 NaIO4/OsO4인 방법.
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