JP5390477B2

JP5390477B2 - Ｈｉｖプロテアーゼ阻害性化合物の製造方法

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Publication number: JP5390477B2
Application number: JP2010150808A
Authority: JP
Inventors: ジエン−ヘー・テイエン; ジエローム・エー・メンズイア; アーサー・ジエイ・クーパー
Original assignee: アッヴィ・インコーポレイテッド
Priority date: 1995-06-06
Filing date: 2010-07-01
Publication date: 2014-01-15
Anticipated expiration: 2016-05-13
Also published as: MX9709454A; PT830353E; WO1996039398A1; ES2176456T3; JPH11507029A; DE69620882T2; ATE216696T1; DK0830353T3; US5567823A; EP0830353A1; CA2219983A1; JP4580044B2; DE69620882D1; EP0830353B1; CA2219983C; JP2010270123A

Description

本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの製造方法に関する。

ＨＩＶプロテアーゼ阻害性化合物がＨＩＶプロテアーゼを試験管内でおよび生体内で阻害するために有用であり並びにまたＨＩＶ（ヒト免疫不全ウイルス）感染を阻止するために有用である、ということが最近知見された。

〔式中、Ｒ^１は低級アルキルであり、そしてＲ^２およびＲ^３はフェニルである。〕
の化合物がＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として特に有用であり、ＨＩＶプロテアーゼを試験管内でおよび生体内で阻害するために有用であり、またＨＩＶ感染を防止するために有用である、ということも最近知見された。

特に、式ＩＩの化合物がＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼの阻害剤として格別有効であることが見出されている。

式ＩＩの最も好ましい化合物は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）またはその酸付加塩、並びに（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＶ）またはその酸付加塩である。

化合物ＩＩＩの製造並びにＨＩＶプロテアーゼの阻害剤としてのその使用は、１９９４年７月７日に公開されたＰＣＴ特許ＷＯ９４／１４４３６（参照によりここに組み込まれる。）に開示されている。化合物ＩＩＩを製造するための開示されている方法は、図式Ｉに示されている。この方法は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−エチル−Ｎ′−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）のようなジイミドの存在下で中間体１および中間体２をアミド結合形成カップリング反応することを含む。かかる方法は、ＩＩＩまたはＩＶの大規模製造には適せず、何故なら該ジイミドは毒性であり、感応性物質であり、また種々の他の取扱いおよび後処理上問題を呈するからである。

別法が、図式ＩＩに示されている。この方法では、中間体１を、（式中Ｒ^★は低級アルキルであり、そして例えば、イソブチルクロロホルメートのようなアルキルクロロホルメートとの反応によりまたはピバロイルクロライドのようなアルカノイルクロライドとの反応により）混合無水物に変換する。

次いで、該混合無水物を（単離することなく）中間体２と反応させる。中間体である該混合無水物が高反応性であるが故、この方法はしばしば、許容され得ない量の不所望な副生成物を生じる。

それ故、ＩＩＩおよびＩＶの製造のための改善されたカップリング方法が依然として求められている。

国際公開第９４／１４４３６号

本発明の開示
本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＩＩ）および（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（化合物ＩＶ）の製造方法に関する。該方法は、図式ＩＩＩに示されている。該方法は、中間体を単離することなく行われる３つの工程からなる。

第１工程は、中間体混合無水物誘導体３（Ｒ^★は、低級アルキルまたはアルコキシである。）の形成を含む。

第２工程において、該混合無水物（単離することなく）は、中間体活性化エステル誘導体４（Ｒ^★★は、スクシンイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミジル、キノリン−８−イル、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ペンタクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、ペンタフルオロフェニル等から成る群から選択される。）に変換される。

第３工程において、該活性化エステル（単離することなく）は中間体２と反応して、所望生成物を生じる。この方法によれば、複雑な精製処理操作なしに、また高度に毒性または腐食性の試薬へ暴露させることなく、大規模な製造スケールで高純度のＩＩＩまたはＩＶが製造される。

特に、本発明の方法は、中間体１を低級アルキルクロロホルメート（例えば、イソブチルクロロホルメートまたはエチルクロロホルメートまたは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）または２−イソブトキシ−２−イソブトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）等）とまたは低級アルキル酸塩化物（例えば、ピバロイルクロライド等）と反応させて中間体混合無水物３を得ることを含む。この反応は、化合物１を約０．９〜約１．０モル当量（化合物１の量を基準として）のクロロホルメートまたは酸塩化物または類似の試薬とエチルアセテートまたはＴＨＦまたはアセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中で約−２０℃ないし約３０℃の温度にて反応させることにより行われる。この反応は、好ましくは、約１．０〜約３．０モル当量（化合物１の量を基準として）のＮ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンまたはピリジンのような酸スカベンジャーの存在下で行われる。

生じた溶液に約１．０〜約２．０モル当量（化合物１の量を基準として）のＲ^★★ＯＨを、溶液の温度を約−２０℃ないし約３０℃に維持しながら添加して、活性化エステルを得る。生じた活性化エステルの溶液に、エチルアセテートまたはＴＨＦまたはＤＭＦまたはアセトニトリルまたはトルエンのような不活性溶媒中の中間体化合物２の溶液を約−２０℃ないし約６０℃の温度にて添加する。生じた生成物ＩＩＩまたはＩＶは、次いで再結晶により精製され得る。

本方法の第１工程は、好ましくは、中間体化合物１を約１．０モル当量のイソブチルクロロホルメートとエチルアセテート中で約−１５℃にて約１．５モル当量のＮ−メチルモルホリンの存在下で反応させることにより行われる。

本方法の第２工程は、好ましくは、約１．０モル当量のＮ−ヒドロキシスクシンイミドを工程１から生じた混合無水物の溶液に添加しかつ溶液の温度を約０℃に維持することにより行われる。

本方法の第３工程は、好ましくは、工程２から生じた活性化エステルの溶液にエチルアセテート中の約０．９〜約１．０モル当量の化合物２の溶液を約０℃の温度にて添加することにより行われる。この混合物は、約室温に温められかつ約２４時間撹拌される。粗製生成物はヘプタン／エチルアセテートから再結晶して精製され得る。

本発明の化合物の酸付加塩は、本発明のアミン含有化合物と無機または有機酸との反応から誘導され得る。これらの塩の非限定的例は次のものを含む。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、半硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩。

酸付加塩を形成させるために用いられ得る酸の例は、塩酸、硫酸およびリン酸のような無機酸およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸のような有機酸並びに上記に挙げた他の酸を含む。

ここにおいて用いられている用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を指し、しかしてメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、等を含むが、しかしそれらに制限されない。

ここにおいて用いられている用語“アルコキシ”は、Ｒが低級アルキル基であるＲＯ−を指す。

ここにおいて用いられている用語“アルカノイル”は、Ｒ′が低級アルキル基であるＲ′Ｃ（Ｏ）−を指す。

ここにおいて用いられている用語“Ｓ”および“Ｒ”立体配置は、「ＩＵＰＡＣ１９７４レコメンデーションズ・フォア・セクションＥ，ファンダメンタル・ステレオケミストリー，ピュア・アプル・ケム（ＩＵＰＡＣ１９７４ＲｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒＳｅｃｔｉｏｎＥ，ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＰｕｒｅＡｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．）（１９７６），４５，１３〜３０により定義される通りである。

次の例は、本発明の方法を更に例示するために示す。
例１
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
７５０ガロンのガラス内張り反応器に、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−５−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−１，６−ジフェニルヘキサン・０．５コハク酸塩（７５．０ｋｇ，１６９モル）、５−（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシメチル）チアゾール塩酸塩（６５．０ｋｇ，２０５モル）および重炭酸ナトリウム（７０．０ｋｇ，８３３モル）を装填した。エチルアセテート（８２６ｋｇ，９１８Ｌ）を添加し、かきまぜ機を始動させた。水道水（７８８ｋｇ）を添加し、この混合物を３０℃に温め、固体のすべてが溶解するまで２．５時間撹拌した。３０分間静置した後、水性層を分離しそして捨てた。有機層を６０℃に温め、１２時間撹拌した。次いでこの溶液を３０℃に冷却し、２８％アンモニア水（９．０ｋｇ，１４８モル）を添加した。この混合物を、２５〜３０℃にて３時間撹拌した。この混合物を３回１０％炭酸カリウム水溶液（各回９０３ｋｇ）で洗浄した。水性層を、各洗浄後排出し、捨てた。このエチルアセテート溶液に濃塩酸（５９．０ｋｇ，６００モル）を添加し、５０℃に温めると共に３時間撹拌した。

次いでこの混合物を４０℃に冷却し、生じた沈殿物を遠心分離により単離した。２６〜５１ｋｇ湿潤重量の５つの別々のバッチを得、そして各バッチを５０ｋｇのエチルアセテートですすいだ。これらの湿潤固形物を一緒にし、該反応器中に戻し、エチルアセテート（７３３ｋｇ，８０３Ｌ）中で撹拌した。希アンモニア水（約９．４％アンモニア，約１９０Ｌ）を装填して、約１０．５の最終水性ｐＨとした。水性層を、排出しそして捨てた。有機層を２５％塩化ナトリウム溶液（５１３ｋｇ）で洗浄し、水性層を排出しそして捨てた。この有機層を３００ガロンのガラス内張り反応器中に濾過し、溶媒を４０℃以下の内部温度にて真空下で蒸留した。残渣をエチルアセテート（５７６ｋｇ，６４０Ｌ）中に溶解し、溶媒をおおよそ２９０Ｌの容量となるまで真空下で蒸留した。

例２
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
７５０ガロンのガラス内張り反応器に、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（５７．０ｋｇ，１８２モル）およびエチルアセテート（９１６ｋｇ，１０１８Ｌ）を装填した。この混合物をすべてが溶解するまで撹拌し、次いでこの反応器にＮ−メチルモルホリン（２８．０ｋｇ，２７７モル）を装填し、生じた溶液を−１８℃に冷却した。エチルアセテート（１０１ｋｇ，１１２Ｌ）中のイソブチルクロロホルメート（２４．４ｋｇ，１８０モル）の溶液を、別個の反応器中で調製した。このイソブチルクロロホルメート溶液を、上記のように調製したバリン誘導体およびＮ−メチルモルホリンの冷溶液中に、温度を−１８℃と−１４℃の間に維持しながら装入した。−１４℃にて約３０分間撹拌した後、この混合物にＮ−ヒドロキシスクシンイミド（２１．２ｋｇ，１８４モル）を添加した。更に３０分間撹拌した後、この混合物を約０℃に温め、約１時間撹拌した。

例１からの生じた溶液を約０℃に冷却し、上記の溶液中にゆっくり装入した。

エチルアセテート（５０ｋｇ，５６Ｌ）での該３００ガロンの反応器のすすぎ液もまた添加した。この反応混合物を２５℃に温め、２４時間撹拌した。この反応混合物を１０％炭酸カリウム溶液（２×７１１ｋｇ）で２回、１０％クエン酸溶液（１０２５ｋｇ）で１回、そして水（６４０ｋｇ）で１回洗浄した。水性層を、各分離後排出し、捨てた。溶媒を約５０℃以下の内部温度にて真空下で蒸留した。残渣をエチルアセテート（５７６ｋｇ，６４０Ｌ）中に溶解し、溶媒をもう一度蒸留した。この残渣をエチルアセテート（５００ｋｇ，５５６Ｌ）中に溶解し、そして透明な溶液が得られるまで約６０℃に温めた。この溶液をきれいな３００ガロンの反応器中に濾過し、エチルアセテート（７７ｋｇ，８６Ｌ）のすすぎ液もまたこの３００ガロンの反応器中に濾過した。この３００ガロンの反応器中のエチルアセテート溶液にヘプタン（２１８ｋｇ，３２０Ｌ）を装入した。この混合物を、透明な溶液が得られるまで約８０℃に加熱した。この溶液を１時間につき２５℃未満の割合にて２２℃の最終温度まで冷却し、生成物が結晶化し始めてから更に１２時間撹拌した。この濃厚なスラリーを４つに分けた負荷量にて遠心分離して、生成物を単離した。単離された各負荷量をおおよそ４５ｋｇのエチルアセテート／ヘプタンの２：１（ｖ／ｖ）溶液で洗浄した。最後の洗浄液を、反応器をすすぐためにも用いた。生成物をブレンダー乾燥機中真空下で５５℃にて約２４時間乾燥して、１０１．９ｋｇの所望生成物を得た。
ｍ．ｐ．１２１〜１２３℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤ_３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ７．７８〜７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．０７〜７．３３（ｍ，１１Ｈ）、６．６８〜６．７５（ｍ，１Ｈ）、６．１７〜６．２８（ｍ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，２Ｈ）、４．４７〜４．６７（ｍ，２Ｈ）、４．３２〜４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．９８〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．２８〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、２．６７〜２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．９２〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、０．８４〜０．９６（ｍ，６Ｈ）。
^１３Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤ_３ＯＤ，７５ＭＨｚ）δ１７６．０、１６９．８、１５５．７、１５３．７、１５２．４、１４９．３、１３９．３、１３９．２、１３５．８、１３５．２、１２６．３、１２６．０、１２４．９、１２４．８、１２２．９、１２２．８、１１１．２、１１１．１、６６．５、５７．６、５７．５、５４．５、５２．９、５２．８、４５．４、３７．３、３５．７、３４．９、３０．９、３０．０、２７．７、１９．３、１９．２、１５．７、１４．５。

例３
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン
Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンをＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリンで置き換えて例２の処理操作に従って、標題化合物を製造する。
ｍ．ｐ．６８〜６９℃。
^１Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ０．５６（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．７７（８重線，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、２．５〜２．７（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、３．２０（７重線，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４（ｍ，１Ｈ）、３．６（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ＡＡ′，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ＡＡ′，２Ｈ）、６．０２（幅広いｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（幅広いｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１〜７．２（ｍ，１１Ｈ）、７．７０（幅広いｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、９．０４（ｓ，１Ｈ）。質量スペクトル：（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７２１。

例４
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の製造法
撹拌機、窒素雰囲気、６０ｍＬの側腕添加漏斗および熱電対を備えた２５０ｍＬの四口丸底フラスコに、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（５．０３ｇ，１６ミリモル）およびエチルアセテート（９３ｍＬ）を装填した。この混合物を固体のすべてが溶解するまで撹拌し、次いで−１５℃に冷却した。この冷却された溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１．７７ＭＬ，１６ミリモル）を添加した。この混合物を−１８℃に冷却した。エチルアセテート（８ｍＬ）中のイソブチルクロロホルメート（２．０８ｍＬ，１６ミリモル）を、反応混合物の温度を−１４．５℃未満に維持しながら添加した。−１７℃にて１時間撹拌した後、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．４６ｇ，１６ミリモル）を一度に添加した。生じたスラリーを０℃に温め、０℃以下に維持しながらエチルアセテート（２５ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（６．４ｇ，１５ミリモル）を添加した。生じた混合物を０℃にて１時間撹拌し、次いで室温に温めそして１５時間撹拌した。この反応混合物に、７５ｍＬの５％水性重炭酸ナトリウムを添加した。有機層を分離し、７５ｍＬの５％水性重炭酸ナトリウムで再び洗浄した後、各回７５ｍＬの１０％水性クエン酸で２回そして最後に７５ｍＬの水で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２７０ｍＬの１：１のヘプタン／エチルアセテートから結晶化させて、９．２５ｇの所望生成物を得た。

例５
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンの別の製造法
３リットルのフラスコ中で、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリン（１９６．６ｇ，０．６２７ミリモル）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｇ，０．７０１モル）とＴＨＦ（１．６Ｌ）とを混合した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジシクロヘキシルカルボジイミド（１２９．４ｇ，０．６２７モル）の溶液を一度に添加した。生じた混合物を、室温にて一晩撹拌した。

この反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦ（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、ＴＨＦ（３．５Ｌ）中に溶解した（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサン（２３８．９ｇ，５６１モル）の溶液に室温にて添加した。４時間撹拌した後、ＴＨＦを減圧下で蒸発させた。残渣をメチレンクロライド（２Ｌ）中に溶解し、０．５Ｍ水性ＮａＯＨ（１．２５Ｌ）で、次いで１／２飽和水性重炭酸ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。この有機溶液を、次いで１％水性ＫＨ_２ＳＯ_４（１Ｌ）で洗浄した。生じた混合物を濾過し、それらの相を分離した。その有機溶液を、１／２飽和水性塩化ナトリウムおよび１／２飽和（ｐＨ７）水性リン酸塩緩衝剤の１：１の混合物１Ｌで洗浄した。次いでこの有機溶液をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、黄褐色の気泡体を得た。

この粗製生成物をメチレンクロライド（１．１Ｌ）中に溶解し、溶媒を蒸発させて、脆い気泡体を得た。この気泡体を１Ｍ水性ＨＣｌ（３Ｌ）中に１０℃にて溶解した。生じた不溶性物質を濾過し、濾過ケーキを１Ｍ水性ＨＣｌ（１００ｍＬ）で洗浄した。１２Ｌのモルトンフラスコ中で、濾液をＫＨ_２ＰＯ_４（１００ｇ）およびメチレンクロライド（２．２Ｌ）と一緒にした。急速に撹拌しながら、この溶液を２Ｍ水性ＮａＯＨでｐＨ６まで中和した。下層を排出し、水性層をメチレンクロライド（２×５００ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、エチルアセテート（１Ｌ）で希釈し、濃縮して無色の気泡体とした。

生じた固体を、熱エチルアセテート（２Ｌ）中に溶解し、熱ヘキサン（１Ｌ）で希釈し、種晶を添加し、冷えるまで撹拌しそして室温にて一晩放置することにより再結晶して、所望生成物を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１２２℃。

以上の記載は単に本発明の例示であって、開示された具体的態様に本発明を限定するようには意図されていない。当業者に明白である種々の変型および変更が、添付の請求の範囲において定められる本発明の範囲および特質内にあるように意図されている。

Claims

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその酸付加塩の製造方法であって、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌバリンの混合無水物誘導体をＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの活性化エステル誘導体に変換し、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる上記方法。
式

〔式中、Ｒ^★は低級アルキルまたはアルコキシである。〕
の化合物をＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリンの活性化エステル誘導体に変換し、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる、請求の範囲第１項の方法。
式

〔式中、Ｒ^★は低級アルキルまたはアルコキシである。〕
の化合物をＲ^★★ＯＨ（式中、Ｒ^★★はスクシンイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミジル、キノリン−８−イル、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ペンタクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよびペンタフルオロフェニルから成る群から選択される。）と反応させて、式

の活性化エステルを得、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる、請求の範囲第１項の方法。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｌ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその酸付加塩の製造方法であって、式

〔式中、Ｒ^★はイソブトキシである。〕
の化合物をＲ^★★ＯＨ（式中、Ｒ^★★はスクシンイミド−１−イルである。）と反応させて、式

の活性化エステルを得、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる上記方法。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその酸付加塩の製造方法であって、Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリンの混合無水物誘導体をＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリンの活性化エステル誘導体に変換し、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる上記方法。
式

〔式中、Ｒ^★は低級アルキルまたはアルコキシである。〕
の化合物をＮ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリンの活性化エステル誘導体に変換し、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる、請求の範囲第５項の方法。
式

〔式中、Ｒ^★は低級アルキルまたはアルコキシである。〕
の化合物をＲ^★★ＯＨ（式中、Ｒ^★★はスクシンイミド−１−イル、ベンゾトリアゾール−１−イル、フタルイミド−１−イル、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシミジル、キノリン−８−イル、１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン−３−イル、ピペリジン−１−イル、ペンタクロロフェニル、２，４，５−トリクロロフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニルおよびペンタフルオロフェニルから成る群から選択される。）と反応させて、式

の活性化エステルを得、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる、請求の範囲第５項の方法。
（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−（Ｎ−（（Ｎ−メチル−Ｎ−（（２−イソプロピル−４−チアゾリル）メチル）アミノ）カルボニル）−Ｄ−バリニル）アミノ）−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンまたはその酸付加塩の製造方法であって、式

〔式中、Ｒ^★はイソブトキシである。〕
の化合物をＲ^★★ＯＨ（式中、Ｒ^★★はスクシンイミド−１−イルである。）と反応させて、式

の活性化エステルを得、その後該活性化エステルを（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−２−（Ｎ−（（５−チアゾリル）メトキシカルボニル）アミノ）−１，６−ジフェニル−３−ヒドロキシヘキサンと反応させることからなる上記方法。