CN104311503B - 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法 - Google Patents

一种制备抗hiv药物利托那韦的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN104311503B
CN104311503B CN201410604884.1A CN201410604884A CN104311503B CN 104311503 B CN104311503 B CN 104311503B CN 201410604884 A CN201410604884 A CN 201410604884A CN 104311503 B CN104311503 B CN 104311503B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
amino
thiazolyl
ritonavir
valine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201410604884.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104311503A (zh
Inventor
白跃飞
皮昌桥
刘丹
韩晓丹
孙董军
刘九知
于河舟
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Original Assignee
NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd filed Critical NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority to CN201410604884.1A priority Critical patent/CN104311503B/zh
Publication of CN104311503A publication Critical patent/CN104311503A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104311503B publication Critical patent/CN104311503B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

一种应用于医药技术领域中的制备抗HIV药物利托那韦的方法，在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与二氯亚砜反应生成N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸酰氯，不必提纯可直接与(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦；N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1‑1:8；N‑[N‑甲基‑N‑[(2‑异丙基‑4‑噻唑基)甲基]氨基羰基]‑L‑缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1‑1:15。该方法二氯亚砜价格便宜，降低原料的成本，产生的污染较少，处理后均变成可溶性废盐水，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产。

Description

一种制备抗HIV药物利托那韦的方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域中的一种制备抗HIV药物利托那韦的方法。
背景技术
2011年，全球艾滋病感染患者3400多万人，其中新增250万，有170万死于与其相关的疾病。据我国卫生部最新数据显示，2011年我国艾滋病数达到20450例，同比2010年增长27.96%，死亡人数9224人，同比增长19.13%。
目前，抗HIV药物的设计主要针对HIV复制周期中的自带三个关键酶，即逆转录酶、蛋白酶、整合酶，以及HIV侵入过程。根据药物作用靶点的不同，分六大类，即: 核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、蛋白酶抑制剂(PIs)、进入抑制剂(EIs)、整合酶抑制剂(IIs)和CCR5受体拮抗剂等。1987年首个抗HIV药物齐多夫啶(AZT)获得上市,它属于核苷类逆转录酶抑制剂。沙奎那韦则是全球第一个获批的蛋白酶抑制剂，1995年由罗氏开发并由FDA批准上市，在临床上与核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)联合治疗晚期艾滋病患者显示出了良好的效果，并由此开创了抗艾滋病治疗的联合用药时代。
利托那韦(Ritonavir, 商品名Norvir)是一种HIV蛋白酶抑制剂,具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性,由美国亚培制药公司研制，用作抗病毒药。蛋白酶抑制剂的机理是能可逆性地占据酶与底物作用的空间，使HIV蛋自酶不能与底物结合而水解相应的肽键肽，从而抑制新病毒组装时所需的功能性酶和结构蛋白的合成， 阻碍病毒的成熟。PIs是上世纪90年代研制出的非常有效的抗病毒药物， 它的出现大大延长了艾滋病感染者的寿命。
本品单独或与抗逆转录病毒的核苷类药物合用治疗晚期或非进行性的艾滋病病人。胶囊：每粒含本品100 mg；口服液（醇溶液）：600mg/7.5ml(80 mg/ml)；片剂：每片100mg。
利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线并不多，主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。目前，关于利托那韦的合成路线大同小异，合成路线主要有原研雅培公司申请的US5567823，该专利中采用N -甲基吗啉作为缚酸剂，(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷2先与氯甲酸异丁酯形成对应的酯类中间体，再与N -羟基丁二酰亚胺形成活泼的亚胺中间体，最后再与N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸1形成利托那韦，本法的操作条件和收率虽然可以，但由于需要价格较贵的N -羟基丁二酰亚胺和氯甲酸异丁酯，因此，从原料的成本上考虑，并未满足真正的工业化生产。另外，原研雅培公司申请的WO9414436则采用了价格昂贵的EDC为缩合剂，同时使用了价格相对昂贵的弱碱HOBt，虽然在收率和操作的后处理方面简单方便，但从成本上考虑，也不适合工业化的。厦门大学申请的专利CN1554647则采用固体三光气来合成利托那韦，固体三光气属于易燃易爆物质，后处理过程也较繁琐，从安全性角度考虑，并不适合大规模的工业化生产。因此，研制一种制备抗HIV药物利托那韦的方法一直是急待解决的新课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，克服上述现有技术中的缺陷，采用二氯亚砜合成利托那韦的方法，该方法经济可行、污染较少、安全环保、收率高、产品易分离、适合工业化生产。
本发明的目的是这样实现的：一种制备抗HIV药物利托那韦的方法，在适当的温度，以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应生成N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯，不必提纯可直接与(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦；N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1-1:8； N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与弱碱的摩尔比为1:1-1:15；(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷与N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸的摩尔比为1:2-1:5；所述制备方法的反应温度为-10-60℃；N-[N-甲基-N-[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸与二氯亚砜反应温度为40-60℃，优选反应温度45-55℃；所述弱碱为三乙胺、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钾、N-甲吗啉、二乙胺、吡啶，优选三乙胺；所述有机溶剂为选自乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、丁酮、丙酮或甲基异丁基酮的单一溶剂或混合溶剂，优选乙酸乙酯和四氢呋喃的混合溶剂或乙酸乙酯单一溶剂； N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸酰氯与 (2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1, 6-二苯基-3-羟基己烷反应结束后，依次采用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤反应液，脱色，最后浓缩有机相，用体积比为1:1的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韦；(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷由 (2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷经脱保护基反应制得。
本发明的要点在于制备抗HIV药物利托那韦的方法。
一种制备抗HIV药物利托那韦的方法与现有技术相比，具有二氯亚砜价格便宜，有效地降低原料的成本，产生的污染较少，处理后均变成可溶性废盐水，环境相对友好，操作简单，产物收率高，且容易分离纯化，适合工业化生产等优点，将广泛地应用于医药技术领域中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。
图1为利托那韦结构式图。
图2为本发明反应流程图。
图3为由 (2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N-5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷经脱保护基反应制得(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的反应流程图。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的HIV药物利托那韦的制备方法进行详细的说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例一
(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入 52.6g (100mmol) 的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N -5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷和 150mL 的乙酸乙酯中，再加入浓盐酸26.2 mL，逐渐产生浆状物，将产生的浆状物在50℃搅拌3 h，过滤，用乙酸乙酯40 mL洗涤滤饼两次，将湿的滤饼置于130 mL的乙酸乙酯中，滴加浓度为9.4%的稀氨水调其pH为10.5，取有机相用25%的氯化钠水溶液130 mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥3h，过滤，滤液待用。
实施例二
利托那韦的制备
将N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸62.7g（200.0mmol）置于500 mL的茄形瓶中，加入200 mL乙酸乙酯搅拌使其溶解，再分别加入三乙胺101.0g和 25.2 g（212.0mmol）二氯亚砜，升温至45℃使乙酸乙酯回流，保温3h，反应毕，降至室温，过滤除掉三乙胺盐酸盐固体，滤液待用。
将实施例一中的滤液缓慢滴入该体系中，搅拌过夜，反应毕。将反应液依次用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤250 mL×2, 弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥3 h后过滤，再将滤液加热50℃，同时加入0.5 g针剂炭767进行脱色，搅拌20min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入120 mL乙酸乙酯，再加热至60℃，使其全部溶解，再将正己烷120 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌24 h，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂40mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥过夜，得55.7 g成品利托那韦，收率77.3%。
实施例三
(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N -((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷的制备
向洁净的反应瓶中，加入 36.8g (70mmol) 的(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基氨基)-2-(N -5-噻唑基甲氧羰基)氨基-1,6-二苯基-3-羟基己烷和 110mL 的丙酮中，再加入浓盐酸18.3 mL，逐渐产生浆状物，将产生的浆状物在50℃搅拌3 h，过滤，用丙酮40 mL洗涤滤饼两次，将湿的滤饼置于100 mL的丙酮中，滴加浓度为9.4%的稀氨水调其pH为10.5，取有机相用25%的氯化钠水溶液120 mL洗涤一次，无水硫酸钠干燥3h后过滤，滤液待用。
实施例四
利托那韦的制备
将N -[N -甲基-N -[(2-异丙基-4-噻唑基)甲基]氨基羰基]-L-缬氨酸43.9g（140.0mmol）置于500 mL的茄形瓶中，加入230 mL四氢呋喃搅拌使其溶解，再分别加入N -甲基吗啉71.0g和 17.6 g（148.4mmol）二氯亚砜，升温至50℃，保温3h，反应毕，降至室温，过滤除掉N -甲基吗啉盐酸盐固体，滤液待用。
将实施例三中的滤液缓慢滴入该体系中，搅拌过夜，反应毕。将反应液依次用10%的柠檬酸、10%的碳酸钾、10%的氯化钠和纯化水洗涤210 mL×2, 弃去水层，有机相加入无水硫酸钠干燥3 h后过滤，再将滤液加热50℃，同时加入0.4 g针剂炭767进行脱色，搅拌20min，冷至室温过滤，真空浓缩有机相得油状利托那韦粗品，往上述油状物中加入100 mL乙酸乙酯，再加热至60℃，使其全部溶解，再将正己烷100 mL滴加到热溶液中，滴加结束后自然冷却至室温，并搅拌过夜，过滤，用乙酸乙酯/正己烷=1:1的混合溶剂30 mL洗涤滤饼两次，真空55℃下干燥过夜，得38.8 g成品利托那韦，收率75.0%。
应当理解的是，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，而所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (6)

1. 一种制备抗 HIV 药物利托那韦的方法， 其特征在于 ：在适当的温度， 以弱碱为缚酸剂和一定的有机溶剂条件下，N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸与二氯亚砜反应生成N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 )甲基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸酰氯， 不经提纯直接与 (2S, 3S, 5S) -5- 氨基 -2-(N-((5- 噻唑基 ) - 甲 氧羰基 ) 氨基 ) -1, 6- 二苯基 -3- 羟基己烷室温进行成酰胺反应得利托那韦；
所述弱碱为三乙胺，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
2. 根据权利要求 1 所述的一种制备抗 HIV 药物利托那韦的方法， 其特征在于 ：N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙 基 -4- 噻唑基 ) 甲 基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸与 二氯亚砜的 摩尔 比为1: 1-1: 8 ； N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸与弱碱的摩尔比为 1: 1-1: 15 ；(2S, 3S, 5S) -5- 氨基 -2-(N-((5- 噻唑基 ) - 甲氧羰基 ) 氨基 ) -1, 6- 二苯基 -3- 羟基己烷与 N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸的摩尔比为 1: 2-1: 5。
3.根据权利要求 1 所述的一种制备抗 HIV 药物利托那韦的方法， 其特征在于 ：所述制备方法的反应温度为 -10-60℃。
4. 根据权利要求1 所述的 一种 制 备抗 HIV 药物利 托那 韦 的 方法，其特征在于 ：N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸与二氯亚砜反应温度为 40-60℃。
5. 根据权利要求 1 所述的一种制备抗 HIV 药物利托那韦的方法， 其特征在于 ：N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲 基 ] 氨基羰基 ] -L- 缬氨酸酰氯与 (2S,3S, 5S) -5- 氨基 -2-(N-((5- 噻唑基 ) - 甲氧羰基 ) 氨基 ) -1, 6- 二苯基 -3- 羟基己烷反应结束后， 依次采用 10% 的柠檬酸、 10% 的碳酸钾、 10% 的氯化钠和纯化水洗涤反应液， 脱色， 最后浓缩有机相， 用体积比为 1: 1 的正己烷和乙酸乙酯精制得成品利托那韦。
6.根 据 权 利 要 求 1 所 述 的 一 种 制 备 抗 HIV 药 物 利 托 那 韦 的 方法， 其 特 征 在 于 ：(2S, 3S, 5S) -5- 氨基 -2-(N-((5- 噻唑基 ) - 甲氧羰基 ) 氨基 ) -1, 6- 二苯基 -3- 羟基己烷由(2S, 3S, 5S) -5-( 叔丁氧羰基氨基 ) -2-(N-5-噻唑基甲氧羰基 ) 氨基 -1, 6- 二苯基 -3- 羟基己烷经脱保护基反应制得。
7.根 据 权 利 要 求 4所 述 的 一 种 制 备 抗 HIV 药 物 利 托 那 韦 的 方法， 其 特 征 在 于 ：N-[N- 甲基 -N-[(2- 异丙基 -4- 噻唑基 ) 甲基 ] 氨基羰基 ]-L- 缬氨酸与二氯亚砜反应温度为 45-55℃。
CN201410604884.1A 2014-11-03 2014-11-03 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法 Active CN104311503B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410604884.1A CN104311503B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410604884.1A CN104311503B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104311503A CN104311503A (zh) 2015-01-28
CN104311503B true CN104311503B (zh) 2017-01-25

Family

ID=52366846

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410604884.1A Active CN104311503B (zh) 2014-11-03 2014-11-03 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104311503B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749085B (zh) * 2016-12-23 2019-05-24 东北制药集团股份有限公司 一种制备利托那韦的方法
CN108218808A (zh) * 2018-04-04 2018-06-29 盐城迪赛诺制药有限公司 一种利托那韦的制备方法
CN109369562A (zh) * 2018-12-11 2019-02-22 贵州永诺菲特生物制药有限公司 一种利托那韦的制备方法
CN111646953A (zh) * 2020-04-23 2020-09-11 厦门蔚嘉制药有限公司 一种合成利托那韦的新方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
CN1247554C (zh) * 2003-12-24 2006-03-29 厦门大学 一种合成利托那韦的方法
WO2006090264A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-31 Ranbaxy Laboratories Limited A process for the synthesis of 2-amino-5-protected amino-3-hydroxy-1, 6-diphenylhexane or a salt thereof - an intermediate for antiviral drugs
US20080161246A1 (en) * 2006-08-31 2008-07-03 Abbott Laboratories Cytochrome P450 Oxidase Inhibitors and Uses Thereof
CN101440091B (zh) * 2008-12-26 2012-01-04 厦门大学 利托那韦水溶性衍生物及其合成方法和应用
CN102786494B (zh) * 2012-07-26 2016-01-06 合肥华方医药科技有限公司 利托那韦异构体杂质的合成研究及控制方法
CN103896870B (zh) * 2014-04-23 2016-08-24 南京靖龙药物研发有限公司 一种氘代利托那韦的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104311503A (zh) 2015-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104311503B (zh) 一种制备抗hiv药物利托那韦的方法
Nagarajan et al. Discovery of novel benzothiazolesulfonamides as potent inhibitors of HIV-1 protease
TW200827351A (en) Substituted 2-indolinone as PTK inhibitors containing a zinc binding moiety
FI2744810T4 (fi) Tenofoviirialafenamidihemifumaraatti
CN101702908A (zh) Hiv-1蛋白酶抑制剂
CN114437044B (zh) 一种奈玛特韦的制备方法
WO2024108673A1 (en) Triazine derivatives and methods of use thereof
Senapathi et al. Design, Synthesis, and Antiviral activity of 1, 2, 3, 4-Tetrahydropyrimidine derivatives acting as novel entry inhibitors to target at “Phe43 cavity” of HIV-1 gp120
CN103665023B (zh) 一种盐酸阿考替胺的合成方法
CN100584833C (zh) 可用作逆转录病毒蛋白酶抑制剂的利托那韦类似化合物、利托那韦类似化合物的制备和利托那韦类似化合物的药物组合物
WO2015129845A1 (ja) 新規テトラヒドロピリドピリミジノン誘導体
CN1793120A (zh) 具有抑制病毒衣壳蛋白活性的硫脲类新化合物、制备方法及用途
WO2014034626A1 (ja) N-[2-({2-[(2S)-2-シアノピロリジン-1-イル]-2-オキソエチル}アミノ)-2-メチルプロピル]-2-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-6-カルボキサミドの結晶
CN103896870A (zh) 一种氘代利托那韦的制备方法
CN106905193A (zh) 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
CN106749085B (zh) 一种制备利托那韦的方法
CN106748892B (zh) 靶向自噬激动剂及其在神经退行性疾病治疗药物中的应用
CN109369562A (zh) 一种利托那韦的制备方法
CN108218808A (zh) 一种利托那韦的制备方法
CN106279143A (zh) 噻唑杂环类化合物及其制备方法和应用
CN104341372B (zh) 一种制备利托那韦的方法
CN106749084B (zh) 一种制备抗艾滋病药物利托那韦的方法
CN107311933A (zh) 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
CN104774161B (zh) 多肽、蛋白质peg修饰剂合成方法
CN101239958A (zh) 具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物、制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant