CN103896870A - 一种氘代利托那韦的制备方法 - Google Patents

一种氘代利托那韦的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氘代利托那韦的制备方法，该方法以异丁酸-D6为起始原料，经七步反应合成得到氘标记的利托那韦。本发明通过大量实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，本发明制备得到的氘标记利托那韦，纯度可达98%以上，收率可达80%以上，并且同位素丰度>99%。本发明制备得到的氘标记利托那韦可为利托那韦的代谢机理研究提供试样品，具有重要的应用价值。

Description

一种氘代利托那韦的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氘标记的药物合成制备方法，具体涉及一种氘标记利托那韦的制备方法。
背景技术
利托那韦是一种HIV蛋白质酶抑制剂，具有抗人免疫缺陷病毒(HIV)的活性，有美国亚培制药公司研制，本品的胶囊和软胶囊批准上市，用于治疗HIV感染。
利托那韦结构式为：
Figure BDA0000495242550000011
HIV(HumanImmunodeficiencyVirus)引起的一种人类免疫缺陷疾病，即艾滋病(获得性免疫综合症)。我国乃至世界都正在面临着艾滋病流行的威胁，我国现在有约65万艾滋病毒感染者，其中艾滋病病人约7.5万，2005年新发生的艾滋病病毒感染者约7万人，死亡约2.5万人，平均每天新感染190多人，而且流行趋势还将继续增加。虽然，现在艾滋病仍无法根治，但是抗艾滋病药物可以延长和控制艾滋病毒携带者的发病时间，减慢病情恶化速度。利托那韦可以单独应用或与核苷类似物合用来治疗晚期HIV感染。一项有安慰剂对照的研究结果表明,接受利托那韦治疗的患者,其累积死亡率大约为40％,在研究的6个月中,患者的疾病进程减缓了50％多。对于中晚期的患者,利托那韦可以使其CD4细胞计数明显增高,病毒负荷显著降低,但最终的临床效果还有待继续研究。
氘是氢的一种非放射性同位素，符号为D。在自然界中氘的同位素丰度约为0.016％。氘标记化合物是稳定同位素标记化合物，它是将化合物中的氢原子或部分氢原子用氘原子取代的化合物。氘标记化合物在生物医学、药物代谢动力学中都发挥着不可替代的作用。例如可以获得药物代谢途径、代谢机理以及动力学方面的参数，美国食品药品监督管理局(FDA)颁布的工业指南中指出新药研究中，药物代谢安全评价必须要使用同位素标记技术。氘标记利托那韦，有助于全面的分析利托那韦在人体内的代谢过程以及药物动力学，使利托那韦的药效更好，副作用更小。
目前，还没有关于利托那韦的同位素标记物及其制备方法的报道。
发明内容
发明目的：发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的氘代利托那韦(D6)的制备方法。
技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘代利托那韦的制备方法，其包括以下步骤：
(1)取异丁酸-D6(2-甲基-d3-丙酸-3,3,3-d3；CAS：29054-08-8)，溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化反应，然后再进行胺解反应，得到中间体II；
Figure BDA0000495242550000021
(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入五硫化磷，进行取代反应，得到中间体III；
Figure BDA0000495242550000022
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入丙酮卤代物进行关环反应，制备得到中间体IV；
Figure BDA0000495242550000023
(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在极性溶剂中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；
(5)取步骤(4)制得的中间体V和化合物VI[合成方法参考WO2006090270A1]，溶解在非质子性溶剂中，加入有机弱碱，进行酯的胺解反应，得到中间体VII；
Figure BDA0000495242550000031
(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，在合适的温度下进行水解反应得到中间体VIII；
Figure BDA0000495242550000032
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱和氯甲酸苄酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯，制得中间态活性酯，然后与化合物IX，进行酯的胺解反应制备得到氘代利托那韦X；
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(1)中所述的非极性溶剂为二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；
步骤(1)中所述的酰化反应的试剂为草酰氯，氯化亚砜或五氯化磷，且异丁酸-D6(2-甲基-d3-丙酸-3,3,3-d3；2-Methyl-d3-propionic-3,3,3-d3Acid(CAS：29054-08-8)，与酰化试剂的摩尔比在1：1～5，作为更优选方案，其中优选五氯化磷，且丁酸-D6与五氯化磷摩尔比为1:2，且酰化反应温度为0℃～40℃；作为更优选方案，酰化反应温度为40℃；
步骤(1)中所述的胺解反应所用的试剂为浓氨水、10％的含氨甲醇溶液或20％含氨甲醇溶液；作为更优选方案，优选浓氨水，且胺解反应温度在0℃～100℃；更加优选50℃。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(2)中所述的非极性溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚，异丙醚、二异丙基醚或二氧六环；特别优选四氢呋喃。
所述的中间体(II)与五硫化磷反应的摩尔比为1：0.2～1.5，特别优选摩尔比为1：0.6，并且取代反应温度为0～100℃，特别优选50℃。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(3)中所述的酮类溶剂为2-丁酮，丙酮或环己酮，其中优选2-丁酮，且酮类溶剂与中间体III的体积比为2:1～10:1；
步骤(3)中所述的丙酮卤代物为1,3-二氯丙酮，1,3-二溴丙酮或1-氯-3溴丙酮，其中优选1,3-二溴丙酮，且中间体III与丙酮卤代物的摩尔比优选为1:1～1:3。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(4)中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或水，其中优选乙醇，且极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-10:1；
所述的甲胺溶液为浓度为20％的甲胺水溶液，浓度为40％的甲胺水溶液或浓度为30％的甲胺乙醇溶液。更加优选30％的甲胺乙醇溶液。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(5)中所述的非质子性溶剂为四氢呋喃，乙醚或氯仿，特别优选四氢呋喃，且非质子性溶剂与中间体V的体积比为5:1～25:1；
步骤(5)所述的酯的胺解反应中，有机弱碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶或吡啶，特别优选N,N-二异丙基乙胺，且有机弱碱与中间体V的摩尔比为1:1～5:1；且反应温度为50℃～100℃，特别优选反应温度为80℃。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(6)中所述的质子性溶剂为水，甲醇，乙醇或二氧六环；特别优选甲醇。
所述的无机强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾；特别优选氢氧化钠。
步骤(6)中所述的水解反应温度为0～50C，特别优选25C。
作为优选方案，以上所述的氘代利托那韦的制备方法，步骤(7)中所述的非质子性溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃，氯仿或二氯甲烷；特别优选四氢呋喃。
所述的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶，N-甲基吗啉；特别优选三乙胺。
步骤(7)所述的酯的胺解反应温度为-30C～0C，其中优选-10C。
本发明通过大量实验筛选以上各步骤的具体反应溶剂，反应物用量配比，反应温度，反应时间等工艺参数，采用本发明优选的反应工艺具有反应效率高，提纯方便，纯度高，得率高的优点。
如图1所示，本发明提供的氘代利托那韦制备方法的工艺流程图。
有益效果：本发明提供的氘代利托那韦的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的一种氘代利托那韦的制备方法，通过大量实验筛选出各反应步骤的最优反应条件，整个工艺设计合理，可操作性强，采用本发明提供的方法制备得到的氘代利托那韦，纯度高可达98％以上，收率高，并且同位素丰度>99％。本发明制备得到的氘代利托那韦可为利托那韦的代谢机理研究提供供试样品，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明所述的氘代利托那韦的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
中间体(II)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000051
取4.0g异丁酸-D6[2-甲基-d3-丙酸-3,3,3-d3，2-Methyl-d3-propionic-3,3,3-d3Acid(CAS：29054-08-8)]溶解在干燥的氯仿中，加入0.5mL干燥的DMF催化，冰浴、氮气搅拌，缓慢滴加入10g五氯化磷，滴加完毕后，在40℃下搅拌混合物反应五个小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，缓慢加入120mL浓氨水，室温搅拌过夜，然后向反应混合物中，加入100mL二氯甲烷，搅拌静置萃取，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到4.3g中间体(II)，此中间体为白色固体。1HNMR:(CDCl3)2.39(m,1H)。MS:93。
中间体(III)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000061
取4.3g中间体(II)溶解在四氢呋喃(THF)中，加入3g五硫化磷，在50℃反应5h，然后将反应混合物过滤，滤液旋干得到6g中间体(III)。
中间体(III)的1H-NMR(CDCI3)：δ7.63(brs,1H),6.90(brs,1H),2.88(m,1H)。
中间体(IV)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000062
取6g利托那韦中间体(III)溶解在90mL2-丁酮中，加入8g1,3-二溴丙酮和9g硫酸镁，80℃反应6小时，过滤，滤饼用20mL2-丁酮洗两次，滤液旋干得到10g中间体(IV)粗品，10g中间体(IV)粗品经过主色谱提纯得到6.7g纯的中间体(IV)。质谱为226.17。1H-NMR(CDCI3)：δ7.25(s,1H)，2.88(m,1H)。
中间体(V)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000063
取6.7g纯的中间体(IV)溶解在30mL乙醇中，加入100mL30％的甲胺乙醇溶液，在25℃反应3h，反应混合物被减压浓缩，残留物加入100mL水和100mL氯仿，震荡分层，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用100mL无水硫酸钠干燥，旋干得到6g中间体(V)粗品。6g利托那韦中间体(V)粗品经过柱色谱提纯得到4g中间体(V)纯品。质谱：MS为176.31，1H-NMR(CDCI3)：δ7.38(s,1H)，2.87(m,1H)，3.87(s,1H)。
中间体(VII)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000071
取3.5g中间体(V)溶解在40mL四氢呋喃(THF)中，加入9g利托那韦中间体(VI)，1gDMAP和5gN,N-二异丙基乙胺，在80℃反应6h，得反应混合物，减压浓缩，得到8g利托那韦中间体(VII)粗品。取8g中间体(VII)粗品经过柱色谱提纯得到5g中间体(VII)纯品，质谱MS：333.48。1HNMR(CDCl3)δ1.02(d,3H),1.04(d,3H),2.30(m,1H),3.00(s,3H),3.48(s,3H),3.28(m,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),6.10-6.14(brs,1H),7.02(s,1H)。
中间体(VIII)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000072
取1.3g中间体(VIII)溶解在20mL甲醇中，加入5g10％的氢氧化钠水溶液。25℃室温反应4h，然后将反应混合物放置在冰浴上搅拌，用2MHCl调pH为2-3，减压回收乙醇，残留物用30mL二氯甲烷萃取3次，有机相再用20mL水洗一次，然后再用20mL饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥得得1.3g中间体(VIII)粗品。将1.3g中间体(VIII)粗品溶解在20mL饱和碳酸氢钠中，用10mL乙醚洗3次，水相放置在冰浴上搅拌，用2MHCl调pH为2-3，然后加入30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用20mL水洗，再用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.2g利托那韦中间体(VIII)纯品。中间体(VIII)的1HNMR(CDCl3)δ1.02(d,3H),1.04(d,3H),2.30(m,1H),3.00(s,3H),3.28(m,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),6.10-6.14(brs,1H),7.02(s,1H)。质谱MS为319.46。
氘代利托那韦(X)的合成
反应过程为：
取1.2g中间体(VIII)和1gN-甲基吗啉溶解在20mL四氢呋喃(THF)中，在-10℃，吹N2搅拌；然后将氯甲酸异丁酯溶解在5mLTHF中，缓慢滴加到上述溶液中，得一白色悬浮液，然后在-10℃下搅拌2h。然后再将2g中间体(IX)溶解在15mLTHF中，缓慢加入到上述白色悬浮液中，并升温至25C反应6h。然后将反应混合物在冰浴上搅拌，并加入20mL水，静止分层，水相再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用20mL水，20mL碳酸氢钠，20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3g氘代利托那韦(X)粗品。取3g利托那韦(X)粗品经过两次柱色谱提纯得到1.8g氘代利托那韦(X)纯品，HPLC纯度为99.64％，同位素的D丰度>99％。
氘代利托那韦(X)1HNMR(CDCl3)δ0.82-0.84(d,3H),0.91-0.93(d,3H),2.30(m,1H),2.78(m,2H),2.86(m,2H),3.00(s,3H),3.28(m,1H),3.62(s,1H),3.74(m,1H),4.0(t,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),5.15(d,2H),5.23(s,2H),6.30-6.44(brs,1H),6.5(d,1H),7.02(s,1H),7.1-7.28(m,11H),7.84(s,1H),8.81(s1H).质谱MS为727。
实施例2
中间体(II)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000082
取4.0g异丁酸-D6(2-Methyl-d3-propionic-3,3,3-d3Acid)溶解在干燥的二氯甲烷中，加入0.5mL干燥的DMF催化，冰浴、氮气搅拌，缓慢滴加入10g草酰氯，滴加完毕后，在30℃下搅拌混合物反应五个小时。然后将反应混合物用冰浴冷却，缓慢加入200mL20％含氨甲醇溶液，室温搅拌过夜，然后向反应混合物中，加入100mL二氯甲烷，搅拌静置萃取，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到4.2g中间体(II)，此中间体为白色固体。中间体(II)的1HNMR:(CDCl3)2.39(m,1H)。MS:93。
中间体(III)的合成
反应过程为：
取4.2g中间体(II)溶解在异丙醚中，加入4g五硫化磷，在80℃反应5h，然后将反应混合物过滤，滤液旋干得到5.8g中间体(III)。
中间体(III)的1H-NMR(CDCI3)：δ7.63(brs,1H),6.90(brs,1H),2.88(m,1H)。
中间体(IV)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000092
取5.8g利托那韦中间体(III)溶解在90mL丙酮中，加入8g1,3-二氯丙酮和9g硫酸镁，80℃反应6小时，过滤，滤饼用20mL2-丁酮洗两次，滤液旋干得到10g中间体(IV)粗品，9.9g中间体(IV)粗品经过主色谱提纯得到6.5g纯的中间体(IV)。质谱为226.17。1H-NMR(CDCI3)：δ7.25(s,1H)，2.88(m,1H)。
中间体(V)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000101
取6.5g纯的中间体(IV)溶解在30mL乙腈中，加入100mL40％的甲胺乙醇溶液，在25℃反应3h，反应混合物被减压浓缩，残留物加入100mL水和100mL氯仿，震荡分层，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，用100mL无水硫酸钠干燥，旋干得到5.9g中间体(V)粗品。5.9g利托那韦中间体(V)粗品经过柱色谱提纯得到3.9g中间体(V)纯品。质谱：MS为176.31，1H-NMR(CDCI3)：δ7.38(s,1H)，2.87(m,1H)，3.87(s,1H)。
中间体(VII)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000102
取3.5g中间体(V)溶解在40mL乙醚中，加入9g利托那韦中间体(VI)，1gDMAP和5g4-二甲氨基吡啶，在60℃反应8h，得反应混合物，减压浓缩，得到8g利托那韦中间体(VII)粗品。取8g中间体(VII)粗品经过柱色谱提纯得到4.9g中间体(VII)纯品，质谱MS：333.48。1HNMR(CDCl3)δ1.02(d,3H),1.04(d,3H),2.30(m,1H),3.00(s,3H),3.48(s,3H),3.28(m,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),6.10-6.14(brs,1H),7.02(s,1H)。
中间体(VIII)的合成
反应过程为：
Figure BDA0000495242550000103
取1.3g中间体(VIII)溶解在20mL甲醇中，加入5g10％的氢氧化钠水溶液。25℃室温反应4h，然后将反应混合物放置在冰浴上搅拌，用2MHCl调pH为2-3，减压回收乙醇，残留物用30mL二氯甲烷萃取3次，有机相再用20mL水洗一次，然后再用20mL饱和食盐水洗，再用无水硫酸钠干燥得得1.3g中间体(VIII)粗品。将1.3g中间体(VIII)粗品溶解在20mL饱和碳酸氢钠中，用10mL乙醚洗3次，水相放置在冰浴上搅拌，用2MHCl调pH为2-3，然后加入30mL二氯甲烷萃取3次，合并有机相，用20mL水洗，再用20mL饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到1.2g利托那韦中间体(VIII)纯品。中间体(VIII)的1HNMR(CDCl3)δ1.02(d,3H),1.04(d,3H),2.30(m,1H),3.00(s,3H),3.28(m,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),6.10-6.14(brs,1H),7.02(s,1H)。质谱MS为319.46。
氘代利托那韦(X)的合成
反应过程为：
取1.2g中间体(VIII)和1gN-甲基吗啉溶解在20mL四氢呋喃(THF)中，在-10℃，吹N2搅拌；然后将氯甲酸异丁酯溶解在5mLTHF中，缓慢滴加到上述溶液中，得一白色悬浮液，然后在-10℃下搅拌2h。然后再将2g中间体(IX)溶解在15mLTHF中，缓慢加入到上述白色悬浮液中，并升温至25C反应6h。然后将反应混合物在冰浴上搅拌，并加入20mL水，静止分层，水相再用20mL乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用20mL水，20mL碳酸氢钠，20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3g氘代利托那韦(X)粗品。取3g利托那韦(X)粗品经过两次柱色谱提纯得到1.8g氘代利托那韦(X)纯品，HPLC纯度为99.64％，同位素的D丰度>99％。
氘代利托那韦(X)1HNMR(CDCl3)δ0.82-0.84(d,3H),0.91-0.93(d,3H),2.30(m,1H),2.78(m,2H),2.86(m,2H),3.00(s,3H),3.28(m,1H),3.62(s,1H),3.74(m,1H),4.0(t,1H),4.24(dd,1H),4.48(ABquartet,2H),5.15(d,2H),5.23(s,2H),6.30-6.44(brs,1H),6.5(d,1H),7.02(s,1H),7.1-7.28(m,11H),7.84(s,1H),8.81(s1H).质谱MS为727。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取异丁酸-D6溶解在低沸点的非极性溶剂中，加入酰化试剂进行酰化反应，然后再进行胺解反应，得到中间体II；
Figure FDA0000495242540000011
(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在高沸点的非极性溶剂中，加入五硫化磷，进行取代反应，得到中间体III；
Figure FDA0000495242540000012
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入丙酮卤代物进行关环反应，制备得到中间体IV；
(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在极性溶剂中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；
Figure FDA0000495242540000014
(5)取步骤(4)制得的中间体V和化合物VI，溶解在非质子性溶剂中，加入有机弱碱，进行酯的胺解反应，得到中间体VII；
(6)取步骤(5)制得的中间体VII溶解在质子性溶剂中，加入无机强碱，在合适的温度下进行水解反应得到中间体VIII；
Figure FDA0000495242540000022
(7)取步骤(6)制得的中间体VIII溶解在非质子性溶剂中，加入有机碱和氯甲酸苄酯，氯甲酸异丙酯，氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯，制得中间态活性酯，然后与化合物IX，进行酯的胺解反应制备得到氘代利托那韦X；
Figure FDA0000495242540000023
2.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的非极性溶剂为二氯甲烷，氯仿或1,2-二氯乙烷；
所述的酰化反应的试剂为草酰氯，氯化亚砜或五氯化磷，且异丁酸-D6与酰化试剂的摩尔比在1：1～5，且酰化反应温度为0℃～40℃；
所述的胺解反应所用的试剂为浓氨水、10％的含氨甲醇溶液或20％含氨甲醇溶液；且胺解反应温度在0℃～100℃。
3.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的非极性溶剂为四氢呋喃、甲基叔丁基醚，异丙醚、二异丙基醚或二氧六环；
所述的中间体(II)与五硫化磷的摩尔比为1：0.2～1.5，取代反应温度为0～100℃。
4.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酮类溶剂为2-丁酮，丙酮或环己酮，且酮类溶剂与中间体III的体积比为2:1～10:1；
所述的丙酮卤代物为1,3-二氯丙酮，1,3-二溴丙酮或1-氯-3溴丙酮，且中间体III与丙酮卤代物的摩尔比为1:1～1:3。
5.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、乙腈或水，且极性溶剂与中间体IV的体积比为2:1-10:1；
所述的甲胺溶液为浓度为20％的甲胺水溶液，浓度为40％的甲胺水溶液、浓度为30％的甲胺乙醇溶液。
6.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的非质子性溶剂为四氢呋喃，乙醚或氯仿，且非质子性溶剂与中间体V的体积比为5:1～25:1；
所述的酯的胺解反应中，有机弱碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶或吡啶，且有机弱碱与中间体V的摩尔比为1:1～5:1；且反应温度为50℃～100℃。
7.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(6)中所述的质子性溶剂为水，甲醇，乙醇或二氧六环；
所述的无机强碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾；
所述的水解反应温度为0～50℃。
8.根据权利要求1所述的氘代利托那韦的制备方法，其特征在于，步骤(7)中所述的非质子性溶剂为乙酸乙酯，四氢呋喃，氯仿或二氯甲烷；
所述的有机碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺，4-二甲氨基吡啶，吡啶或N-甲基吗啉；
所述的酯的胺解反应温度为-30℃～0℃。
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