CN108395444A - 一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法 - Google Patents

一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3‑乙基头孢羟氨苄的制备方法，属于药物合成领域，本发明以7‑氨基‑3‑乙烯基‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸为原料，通过五步反应，实现3‑乙基头孢羟氨苄的合成。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较简单，产率高，可实现大规模生产。本发明制备得到的3‑乙基头孢羟氨苄，对头孢羟氨苄进行质量、安全性和效能科学评价、药理研究、药代动力学等提供了重要依据，也可以作为一种可能的新药进行进一步研究，开发用于治疗葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等引起的泌尿系统、呼吸道、皮肤、五官及胃肠道感染等的治疗，具有重要的应用价值。

Description

一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法。
背景技术
头孢菌素类药物是一类最有效的广泛使用的抗菌药物，可破坏细菌的细胞壁，并在繁殖期杀菌。对细菌的选择作用强，而对人几乎没有毒性，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点。所以是一类高效、低毒、临床广泛应用的重要抗生素。
但是由于这些抗菌素的长期使用，细菌对它们的耐药性日趋严重。抗生素改性-半合成头孢菌素(SSC)的开发与生产成为了解决这一问题的重要途径。头孢羟氨苄(cefadroxil)是我国第一代口服头孢类抗生素，具有活性强、抗菌谱广、口服吸收良好、毒副作用低和体内稳定等特点，在临床上广泛用于各种感染的治疗，疗效很好，近年来其市场销量稳居头孢类抗生素的前十名，其化学名称为：(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式如下：
头孢羟氨苄的生产工艺比较复杂，因而在产品中有时会存在一些杂质或相关化合物。这些杂质和相关化合物会降低药品疗效，有的还会对人体造成危害。在英国药典、美国药典和中国药典中，均对头孢羟氨苄的相关化合物质量控制做出了规定。
发明内容
本发明提供了一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，该制备方法工艺设计合理，产率高，操作过程方便可控。
为实现以上目的，本发明采用如下技术方案：
一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，包括以下步骤：
(1)将化合物Ⅰ加入有机溶剂中，与叔丁基化试剂反应得到化合物Ⅱ，所述叔丁基化试剂与化合物Ⅰ的摩尔比为50:1-2:1，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为1小时-24小时；
(2)将化合物Ⅱ溶解在溶剂中，化合物Ⅱ与溶剂的体积比为1:10-1:50,再用金属催化剂进行氢化还原反应，金属催化剂与化合物Ⅱ的质量比为1:100-2:1，氢化反应的压力为1个标准大气压-5个标准大气压，反应温度为0℃-35℃，反应时间为6小时-120小时，得到化合物Ⅲ；
(3)将化合物Ⅳ与化合物Ⅲ以摩尔比为1:0.7-1:2.5加入溶剂中，在有机碱存在条件下发生酰基化反应,反应温度为-60℃-45℃，反应时间为0.5小时-18小时，有机碱与化合物Ⅳ的摩尔比为1:1.5-1:10，酰化试剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1:0.8-1:2.2；
(4)将化合物Ⅴ溶解在溶剂中，化合物Ⅴ与溶剂的体积比为1:5-1:50，在酸性条件下反应得到化合物Ⅵ，所述酸与化合物Ⅴ的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时；
(5)将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，化合物Ⅵ与溶剂的体积比为1:5-1:50,在酸性条件下反应，所述酸与化合物Ⅵ的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时，得到化合物Ⅶ，即3-乙基头孢羟氨苄。
以上所述步骤中，步骤(1)所述的叔丁基化试剂为异丁烯-硫酸、醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚或叔丁基溴-异辛酸钠，优选醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚，与化合物Ⅰ的摩尔比为醋酸叔丁酯:三氟化硼乙醚:化合物Ⅰ为10:2:1,反应温度优选20℃，反应时间优选6小时。
步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，优选乙醇，化合物Ⅱ与乙醇的体积比为1:15，所述金属催化剂为钯碳、钯碳酸钙、二氧化铂或兰尼镍，优选钯碳酸钙，钯碳酸钙与化合物Ⅱ的质量比为1:1，反应压力优选2个标准大气压，反应温度优选25℃，反应时间优选120小时。
步骤(3)中所述化合物Ⅳ与化合物Ⅲ的摩尔比优选为1:1.3，所述溶剂为丙酮-水，异丙醇-水，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，优选丙酮-水，所述酰化试剂为HATU、三氯氧磷、特戊酰氯或氯甲酸异丁酯，优选特戊酰氯，酰化试剂与化合物Ⅳ的摩尔比优选1:1.0，所述有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，2,6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶，有机碱与化合物Ⅳ的摩尔比优选1:2，反应温度优选-20℃，反应时间优选2小时。
步骤(4)所述溶剂为水、叔丁醇、二氧六环或二氯甲烷，优选水，化合物Ⅴ与溶剂的体积比优选体积比为1:2,所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸或甲酸，优选甲酸，所述酸与化合物Ⅴ的体积比优选1:8，反应温度优选15℃，反应时间优选4小时。
步骤(5)中所述溶剂为水、叔丁醇、二氧六环或二氯甲烷，优选二氧六环，化合物Ⅵ与溶剂的体积比优选1:8，所述酸为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、和甲酸，优选盐酸，所述酸与化合物Ⅵ的体积比优选1:2，反应温度优选30℃，反应时间优选8小时。
本发明的有益效果：本发明提供了一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，该方法整个工艺设计合理，可操作性强，实验过程可控，制备得到的3-乙基头孢羟氨苄，收率高，纯度高可达98％以上，并且不含有原料药头孢羟氨苄；而且本发明制备得到的3-乙基头孢羟氨苄可为头孢羟氨苄的产品质量控制、头孢菌素系列化合物的新药研发等提供试样品，具有重要意义。
附图说明
图1为本发明3-乙基头孢羟氨苄的制备方法的工艺流程图。
具体实施方式
实施例1
化合物Ⅱ的合成
反应过程为：
取50克7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)悬浮在290毫升醋酸叔丁酯中，冰浴下将54毫升三氟化硼乙醚缓慢滴加入上述溶液，20℃反应6小时，得到黄色澄清溶液，将反应液用饱和碳酸钠溶液缓慢淬灭到中性偏碱性(pH＝9)，将淬灭后的反应液抽滤，滤液用200毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用100毫升饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产品。将粗产品用300毫升正己烷浆化处理后得到化合物Ⅱ，49.12克，类白色固体，收率78.7％。
化合物Ⅱ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:6.72-6.79(dd,1H),5.53-5.57(d,1H),5.29-5.27(d,1H),5.02-5.03(d,1H),4.78(s,1H),3.80-3.84(d,1H),3.47-3.51(d,1H),2.29(br,2H),1.47(s,9H)；m/z+＝305[M+Na]+
化合物Ⅲ的合成
反应过程为：
取20克化合物Ⅱ溶解在300毫升乙醇中，氮气保护下加入20克钯碳酸钙，然后置于氢化釜中2个标准大气压下，25℃下氢化反应120小时。将反应液抽滤后，滤液旋干得到纯品化合物Ⅲ，18.33克，类白色固体，收率为91.0％。
化合物Ⅲ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:5.02-5.03(d,1H),4.78(s,1H),3.30-3.50(dd,2H),2.34-2.39(m,1H),2.23(br,2H),2.06-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝307[M+Na]+
化合物Ⅴ的合成
反应过程为：
取10克化合物Ⅳ溶解在100毫升丙酮中，-20℃下加入10.4毫升三乙胺，然后缓慢加入4.5克特戊酰氯，然后保持-20℃反应1小时，再将8.18克中间体Ⅲ溶解在40毫升80％丙酮-水中，-20℃下加入上述反应液，继续保持-20℃反应1小时。将反应液用200毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用200毫升饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到化合物Ⅴ，7.82克，淡黄色固体，收率为66.1％。
化合物Ⅴ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:9.36(s,1H),8.97-9.00(d,1H),7.18-7.22(m,3H),6.66-6.68(dd,2H),5.62-5.65(m,1H),5.18-5.20(d,1H),4.98-4.99(d,1H),3.33-3.50(dd,2H),2.34-2.39(m,1H),2.06-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.38(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝556[M+Na]+
化合物Ⅵ的合成
反应过程为：
取5克化合物Ⅴ悬浮在10毫升水中，加入40毫升甲酸，15℃反应4小时后得到一个澄清的溶液，反应直接浓缩后得到粗产物。粗产物经二氯甲烷-乙醚重结晶后得到化合物Ⅵ甲酸盐，2.85克淡黄色固体，收率为70.2％。
化合物Ⅵ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:9.76(s,1H),9.40-9.42(d,1H),8.55(br,3H),8.21(s,1H),7.28-7.31(d,2H),6.80-6.78(d,2H),5.64-5.60(m,1H),4.99-5.02(d,1H),4.92(s,1H),3.31-3.50(dd,2H),2.32-2.36(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.38(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝456[M+Na]+
3-乙基头孢羟氨苄(Ⅶ)盐酸盐的合成
反应过程为：
取2克化合物Ⅵ甲酸盐溶解在20毫升二氧六环中，加入4毫升浓盐酸，30℃反应8小时后得到黄色溶液，将反应液在20℃下将二氧六环旋去，然后缓慢加入二氯甲烷使固体析出，析出的固体用90％乙腈的水溶液浆化后，干燥至恒重后得到3-乙基头孢羟氨苄(Ⅶ)盐酸盐，0.95克淡黄色固体，收率为61.3％，HPLC＝98.03％。
3-乙基头孢羟氨苄结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:13.17(br,1H),9.76(s,1H),9.40-9.42(d,1H),8.55(br,3H),7.28-7.31(d,2H),6.80-6.78(d,2H),5.68-5.72(m,1H),5.01-5.02(d,1H),4.88(s,1H),3.33-3.51(dd,2H),2.42-2.50(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.00-1.04(t,3H)；m/z+＝400[M+Na]+,[a]24＝113.2°(c＝0.23,water,589nm).WaterContent＝0.257％(Karl Fischer),elemental analysis:C％＝49.13％,H％＝4.91％,N％＝10.08％(theoretic:C％＝49.33；H％＝4.87；N％＝10.15),λmax＝234nm。
实施例2
化合物Ⅱ的合成
反应过程为：
取10克7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-AVCA)悬浮在150毫升N,N-二甲基甲酰胺中，将8.82克异辛酸钠加入上述反应液，然后室温反应30分钟后得到一个澄清溶液，将12.1克叔丁基溴加入反应液，继续室温反应12小时，得到一个黄色溶液。向反应液中加入300毫升水，并用150毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用200毫升饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后旋干得到粗产物。粗产物经柱色谱提纯一次得到化合物Ⅱ，3.8克类白色固体，收率为30.4％。
化合物Ⅱ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:6.72-6.79(dd,1H),5.53-5.57(d,1H),5.29-5.27(d,1H),5.02-5.03(d,1H),4.78(s,1H),3.80-3.84(d,1H),3.47-3.51(d,1H),2.29(br,2H),1.47(s,9H)；m/z+＝305[M+Na]+。
化合物Ⅲ的合成
反应过程为：
取5克化合物Ⅱ溶解在300毫升四氢呋喃中，氮气保护下加入10克兰尼镍，然后置于氢化釜中3个标准大气压下，15℃下氢化反应80小时。将反应液抽滤后，滤液旋干得到粗产品化合物Ⅲ，4.1克灰色固体，收率为81.4％。
化合物Ⅲ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:5.02-5.03(d,1H),4.78(s,1H),3.30-3.50(dd,2H),2.34-2.39(m,1H),2.23(br,2H),2.06-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝307[M+Na]+。
化合物Ⅴ的合成
反应过程为：
取4.2克化合物Ⅳ溶解在100毫升N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入1.6毫升2,6-二甲基吡啶和0.35毫升4-甲基吗啉。然后将1.85毫升氯甲酸异丁酯缓慢滴加入上述溶液，然后升温到室温反应30分钟。再将3克化合物Ⅲ和1.6毫升2,6-二甲基吡啶溶解在15毫升80％N,N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入上述反应液，然后室温反应1小时。将反应液用水淬灭后，用100毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用150毫升饱和食盐水洗涤3次，有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤旋干得到粗产品。粗产品经柱色谱提纯后得到中间体Ⅴ，1.82克淡黄色固体，收率48.1％。
化合物Ⅴ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:9.36(s,1H),8.97-9.00(d,1H),7.18-7.22(m,3H),6.66-6.68(dd,2H),5.62-5.65(m,1H),5.18-5.20(d,1H),4.98-4.99(d,1H),3.33-3.50(dd,2H),2.34-2.39(m,1H),2.06-2.11(m,1H),1.47(s,9H),1.38(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝556[M+Na]+
化合物Ⅵ的合成
反应过程为：
取2克化合物Ⅴ溶解在5毫升二氯甲烷和5毫升叔丁醇中，加入1毫升6M硫酸，15℃反应3小时。加入40毫升乙醚后将析出的固体抽滤后得到粗产物。粗产物经二氯甲烷-乙醚重结晶后得到化合物Ⅵ硫酸盐，1.32克淡黄色固体，收率66.2％。
化合物Ⅵ结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:9.76(s,1H),9.40-9.42(d,1H),8.55(br,3H),8.21(s,1H),7.28-7.31(d,2H),6.80-6.78(d,2H),5.64-5.60(m,1H),4.99-5.02(d,1H),4.92(s,1H),3.31-3.50(dd,2H),2.32-2.36(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.38(s,9H),1.04(t,3H)；m/z+＝456[M+Na]+
3-乙基头孢羟氨苄Ⅶ三氟乙酸盐的合成
反应过程为：
取2克化合物Ⅵ甲酸盐溶解在40毫升二氯甲烷中，加入3.2毫升三氟乙酸，30℃反应12小时后有固体析出，将固体抽滤后，用90％乙腈的水溶液浆化，干燥至恒重后得到3-乙基头孢羟氨苄Ⅶ三氟乙酸盐，0.72克淡黄色固体，收率35.1％，HPLC＝96.35％。
3-乙基头孢羟氨苄结构表征结果：1H-NMR(DMSO-d6)δppm:13.17(br,1H),9.76(s,1H),9.40-9.42(d,1H),8.55(br,3H),7.28-7.31(d,2H),6.80-6.78(d,2H),5.68-5.72(m,1H),5.01-5.02(d,1H),4.88(s,1H),3.33-3.51(dd,2H),2.42-2.50(m,1H),2.13-2.16(m,1H),1.00-1.04(t,3H)；m/z+＝400[M+Na]+,[a]24＝92.08°(c＝0.37,water,589nm).WaterContent＝1.45％(Karl Fischer),elemental analysis:C％＝45.90％,H％＝4.23％,N％＝8.41％(theoretic:C％＝46.44；H％＝4.10；N％＝8.55),λmax＝234nm。
以上所述仅是本发明的优选实施例，应当指出对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (12)

1.一种3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物(Ⅰ)加入有机溶剂中，与叔丁基化试剂反应得到化合物(Ⅱ)，所述叔丁基化试剂与化合物(Ⅰ)的摩尔比为50:1-2:1，反应温度为-30℃-25℃，反应时间为1小时-24小时；
将化合物(Ⅱ)溶解在溶剂中，化合物(Ⅱ)与溶剂的体积比为1:10-1:50,再用金属催化剂进行氢化还原反应，金属催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为1:100-2:1，氢化反应的压力为1个标准大气压-5个标准大气压，反应温度为0℃-35℃，反应时间为6小时-120小时，得到化合物(Ⅲ)；
将化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)以摩尔比为1:0.7-1:2.5加入溶剂中，在有机碱存在条件下发生酰基化反应,反应温度为-60℃-45℃，反应时间为0.5小时-18小时，有机碱与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:1.5-1:10，酰化试剂与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:0.8-1:2.2；
将化合物(Ⅴ)溶解在溶剂中，化合物(Ⅴ)与溶剂的体积比为1:2-1:50，在酸性条件下反应得到化合物(Ⅵ)，所述酸与化合物(Ⅴ)的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时；
将化合物(Ⅵ)溶解于溶剂中，化合物(Ⅵ)与溶剂的体积比为1:5-1:50,在酸性条件下反应，所述酸与化合物(Ⅵ)的体积比为1:0.5-1:20，反应温度为0℃-40℃，反应时间为0.5小时-12小时，得到化合物(Ⅶ)，即3-乙基头孢羟氨苄。
2.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的叔丁基化试剂为异丁烯-硫酸、醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚或叔丁基溴-异辛酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的叔丁基化试剂为醋酸叔丁酯-三氟化硼乙醚，与化合物(Ⅰ)的摩尔比为醋酸叔丁酯:三氟化硼乙醚:化合物(Ⅰ)为10:2:1。
4.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃或水，所述金属催化剂为钯碳、钯碳酸钙、二氧化铂或兰尼镍。
5.根据权利要求1或4所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂为乙醇，化合物(Ⅱ)与溶剂的体积比为1:15，所述金属催化剂为钯碳酸钙，所述金属催化剂与化合物(Ⅱ)的质量比为1:1。
6.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为丙酮-水，异丙醇-水，四氢呋喃，N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，所述酰化试剂为HATU、三氯氧磷、特戊酰氯或氯甲酸异丁酯，所述有机碱为三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，2,6-二甲基吡啶、4-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶，所述化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅲ)的摩尔比为1:1.3。
7.根据权利要求1或6所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，步骤(3)中所述溶剂为丙酮-水，所述酰化试剂为特戊酰氯，所述酰化试剂与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:1.0，所述有机碱为三乙胺，所述有机碱与化合物(Ⅳ)的摩尔比为1:2。
8.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述溶剂为水、叔丁醇、二氧六环或二氯甲烷，所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸或甲酸。
9.根据权利要求1或7所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述溶剂为水，化合物(Ⅴ)与溶剂的体积比为1:2，所述酸为甲酸，所述酸与化合物(Ⅴ)的体积比为1:8。
10.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述溶剂为水、叔丁醇、二氧六环或二氯甲烷，所述酸为三氟乙酸、三氟化硼乙醚、盐酸、和甲酸。
11.根据权利要求1或10所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述溶剂为二氧六环，化合物(Ⅵ)与溶剂的体积比为1:8，所述酸为盐酸，所述酸与化合物(Ⅵ)的体积比为1:2。
12.根据权利要求1所述的3-乙基头孢羟氨苄的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的反应温度为20℃，反应时间为6小时；步骤(2)反应压力为2个标准大气压，反应温度为25℃，反应时间为120小时；步骤(3)中反应温度为-20℃，反应时间为2小时；步骤(4)反应温度为15℃，反应时间为4小时；步骤(5)反应温度为30℃，反应时间为8小时。
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