RU2167162C1 - Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина - Google Patents
Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2167162C1 RU2167162C1 RU2000104544A RU2000104544A RU2167162C1 RU 2167162 C1 RU2167162 C1 RU 2167162C1 RU 2000104544 A RU2000104544 A RU 2000104544A RU 2000104544 A RU2000104544 A RU 2000104544A RU 2167162 C1 RU2167162 C1 RU 2167162C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzylpenicillin
- hydroiodide
- diethylaminoethyl ester
- synthesis
- acetonitrile
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, используемого в качестве антибиотического средства. Способ состоит в осуществлении процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина путем взаимодействия соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлор-этил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилфорамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона. Полученный заявленный продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность - 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178oС, удельное вращение - +150-155o. Технический результат - упрощение технологического процесса.
Description
Изобретение относится к получению гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина - антибиотического вещества, используемого для лечения заболеваний, вызванных стрептококками, стафилококками и другими микроорганизмами, чувствительными к пенициллинам.
Известен способ получения диэтиламиноалкиловых эфиров бензилпенициллина, в частности, диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания [Патент Испании N 432241] взаимодействием калиевой или натриевой соли бензилпенициллина с гидрохлоридом хлоралкилдиэтиламина в гетерогенной среде, состоящей из воды и метилэтилкетона, в присутствии солей тетрабутиламмония в качестве катализатора. Реакция проводится при 30-35oC и pH 6,5 - 7,0, достигаемом за счет дозирования в реакционную массу раствора едкого натра. Выделение целевого продукта в способе по патенту Испании N 432241 из фазы метилэтилкетона осуществляется путем разбавления последней диэтиловым эфиром, с последующими отгонкой растворителя под вакуумом и кристаллизацией диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина. Способ по патенту Испании N 432241 обеспечивает получение диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме свободного основания с содержанием основного вещества 85%, но не предназначен для получения диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в форме гидроиодида.
Наиболее близким заявляемому способу по технической сущности и достигаемому результату является способ получения эфиров бензилпенициллина [Патент Великобритании N 759603, кл. 2(3), AA (1C2C:2C1)]. Способ состоит в получении хлорангидрида бензилпенициллина при взаимодействии калиевой соли бензилпенициллина с пятихлористым фосфором или хлористым тионилом в среде хлороформа. Затем гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина получают путем введения в реакционную массу, содержащую хлорангидрид бензилпенициллина диэтиламиноэтанола, йодистого натрия и диэтилового эфира. Выделенный технический продукт несколько раз очищают перекристаллизацией. Получают гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с температурой плавления 171-172oC, активностью около 1000 Ед/мг.
Основными недостатками способа по патенту Великобритании N 759603 являются многостадийность и сложность технологического процесса и низкий выход целевого продукта, вследствие чего для получения 1 г продукта требуется около 2 г калиевой соли бензилпенициллина.
Заявляемый способ направлен на снижение сырьевых затрат в производстве гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина и упрощение технологического процесса за счет сокращения числа стадий.
Поставленная задача достигается путем осуществления процесса синтеза гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина взаимодействием соли щелочного металла бензилпенициллина с гидрохлоридом N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N, N-диметилформамида с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.
Отличительными признаками заявленного способа являются:
проведение реакции в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты,
использование в качестве среды для проведения реакции ацетонитрила или N,N-диметилформамида,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида,
- выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки ацетонитрила или N, N-диметилформамида с последующей кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.
проведение реакции в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты,
использование в качестве среды для проведения реакции ацетонитрила или N,N-диметилформамида,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида,
- выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки ацетонитрила или N, N-диметилформамида с последующей кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.
Совокупность изложенных выше отличительных признаков обеспечивает достижение положительных результатов в заявленном способе за счет выявленных в процессе разработки следующих факторов:
введение щелочной соли иодистоводородной кислоты (йодистого натрия или калия) в реакционную массу обеспечивает не только последующий ионный обмен гидрохлорида на гидроиодид в образовавшемся диэтиламиноэтиловом эфире бензилпенициллина, но и одновременно катализирует процесс этерификации за счет активации хлорэтильной группы N-(2-хлорэтил)-диэтиламина,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида обеспечивает возможность проведения реакции с калиевой или натриевой солью бензилпенициллина без предварительного перевода исходного продукта в хлорангидрид, как это имеет место в способе по прототипу при использовании диэтиламиноэтанола для этерификации бензилпенициллина,
использование ацетонитрила или N,N-диметилформамида в качестве среды для проведения процесса этерификации обеспечивает возможность одностадийного синтеза целевого продукта за счет хорошей растворимости всех вступающих в реакцию компонентов, конечного продукта и малой растворимости хлоридов натрия или калия,
выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки используемого в процессе этерификации растворителя с последующей кристаллизацией его в среде ацетона обеспечивает получение высокоочищенного гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина без проведения дополнительных операций перекристаллизации.
введение щелочной соли иодистоводородной кислоты (йодистого натрия или калия) в реакционную массу обеспечивает не только последующий ионный обмен гидрохлорида на гидроиодид в образовавшемся диэтиламиноэтиловом эфире бензилпенициллина, но и одновременно катализирует процесс этерификации за счет активации хлорэтильной группы N-(2-хлорэтил)-диэтиламина,
использование N-(2-хлорэтил)-диэтиламина в форме гидрохлорида обеспечивает возможность проведения реакции с калиевой или натриевой солью бензилпенициллина без предварительного перевода исходного продукта в хлорангидрид, как это имеет место в способе по прототипу при использовании диэтиламиноэтанола для этерификации бензилпенициллина,
использование ацетонитрила или N,N-диметилформамида в качестве среды для проведения процесса этерификации обеспечивает возможность одностадийного синтеза целевого продукта за счет хорошей растворимости всех вступающих в реакцию компонентов, конечного продукта и малой растворимости хлоридов натрия или калия,
выделение целевого продукта из реакционной массы путем отгонки используемого в процессе этерификации растворителя с последующей кристаллизацией его в среде ацетона обеспечивает получение высокоочищенного гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина без проведения дополнительных операций перекристаллизации.
Заявляемый способ обеспечивает получение гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с выходом около 70% от теории (или при расчете выхода аналогично принятому в прототипе методу - более 95% от массы натриевой соли бензилпенициллина, загруженной для проведения процесса синтеза). Полученный заявленным способом продукт имеет активность 1000-1050 Ед/мг (теоретическая активность - 1058 Ед/мг), температуру плавления 175-178oC, удельное вращение - +150-155o.
Пример 1. В круглодонную колбу, снабженную мешалкой и термометром, вместимостью 250 мл загружают 80 мл N,N-диметилформамида, 5,2 г N-(2-хлорэтил)-диэтиламина (5,1 г в пересчете на 100% вещество), 10,8 г натриевой соли бензилпенициллина (10,5 г в пересчете на 100% вещество), 4,6 г иодида натрия (4,5 г в пересчете на 100% вещество). Реакционную смесь нагревают до 52-55oC и при этой температуре перемешивают в течение 4-4,5 ч. Затем реакционную массу охлаждают до температуры 20-25oC, выпавший в осадок хлорид натрия отфильтровывают на воронке Бюхнера. Осадок промывают 10 мл N,N-диметилформамида, промывной N,N-диметилформамид присоединяют к основному раствору.
Из полученного раствора гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина при остаточном давлении не более 20 мм рт.ст и температуре не более 40oC отгоняют N,N-диметилформамид до практически полного удаления растворителя из реакционной массы.
К кубовому остатку добавляют 40 мл ацетона, образовавшуюся суспензию гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина охлаждают при перемешивании до температуры 5-10oC и выдерживают при этой температуре и при периодическом перемешивании 8-10 ч.
Выпавший в осадок гидроиодид диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина отфильтровывают на воронке Бюхнера, промывают 10-15 мл ацетона и сушат под вакуумом при температуру 40-50oC. Получают 9,6 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,4% основного вещества с температурой плавления 176-176,5oC и величиной удельного вращения 154o.
Пример 2. Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо натриевой соли бензилпенициллина берут 11,3 г калиевой соли бензилпенициллина (11,05 г в пересчете на 100% вещество). А вместо иодида натрия - 5,09 г иодида калия (4,99 г в пересчете на 100% вещество). Получают 9,3 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с показателями качества, близкими к продукту, полученному в примере 1.
Пример 3. Процесс проводят аналогично примеру 1. Вместо N,N-диметилформамида берут 60 мл ацетонитрила на растворение компонентов реакционной смеси и 15 мл ацетонитрила на промывку осадка хлорида натрия. Получают 9,1 г гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина, содержащего 98,8% основного вещества с температурой плавления 176,5-177,0oC и величиной удельного вращения 150o.
Claims (1)
- Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина с использованием щелочной соли бензилпенициллина, отличающийся тем, что проводят взаимодействие соли щелочного металла бензилпенициллина с N-(2-хлорэтил)-диэтиламином в форме гидрохлорида в присутствии щелочной соли иодистоводородной кислоты в среде ацетонитрила или N,N-диметилформамида с последующей отгонкой ацетонитрила или N,N-диметилформамида под вакуумом и кристаллизацией гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина в среде ацетона.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000104544A RU2167162C1 (ru) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2000104544A RU2167162C1 (ru) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2167162C1 true RU2167162C1 (ru) | 2001-05-20 |
Family
ID=20231048
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000104544A RU2167162C1 (ru) | 2000-02-28 | 2000-02-28 | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2167162C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113493467A (zh) * | 2020-03-19 | 2021-10-12 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 |
-
2000
- 2000-02-28 RU RU2000104544A patent/RU2167162C1/ru active
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113493467A (zh) * | 2020-03-19 | 2021-10-12 | 内蒙古联邦动保药品有限公司 | 一种改进的喷沙西林氢碘酸盐的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7269270B2 (ja) | スガマデクスおよびその中間体の製造方法 | |
| CN114437044B (zh) | 一种奈玛特韦的制备方法 | |
| KR100426030B1 (ko) | 락톤계 당화합물에서의 키랄성 전환방법 | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN113717088A (zh) | 一种l-硒-甲基硒代半胱氨酸的制备方法 | |
| RU2167162C1 (ru) | Способ получения гидроиодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина | |
| CN110128449B (zh) | 7-苯乙酰胺基-3-去乙酰氧基头孢烷酸盐及其制法和应用 | |
| CN103896870A (zh) | 一种氘代利托那韦的制备方法 | |
| CN114409677B (zh) | 高纯度头孢噻肟酸的制备方法 | |
| RU2305100C1 (ru) | Способ получения гидройодида диэтиламиноэтилового эфира бензилпенициллина | |
| CN106222230A (zh) | 一种绿色酶法合成头孢克洛的方法 | |
| CN113372286B (zh) | 一步法制备1-苯基-5-巯基四氮唑的方法 | |
| CN113773229B (zh) | α,β-不饱和氨基酸衍生物及其DL-硒-甲基硒代氨基酸衍生物、合成方法和应用 | |
| KR100401284B1 (ko) | 1-브로모에틸 아세테이트의 제조방법 | |
| CN111533752A (zh) | 一种叔丁基-7-溴-5-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸基酯的制备方法 | |
| CN113461709B (zh) | 喷沙西林氢碘酸盐的合成方法 | |
| CN114957202B (zh) | Dl-高半胱氨酸硫内酯盐酸盐的制备方法 | |
| CN109912625A (zh) | 一种降低头孢他啶杂质h的工艺方法 | |
| CN108358887A (zh) | 一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成 | |
| CN114315866B (zh) | 一种盐酸左旋咪唑的合成方法 | |
| CN113185538B (zh) | 一种头孢泊肟酸的制备方法 | |
| KR100247730B1 (ko) | 푸시딘산 소디움염의 제조방법 | |
| JP4209022B2 (ja) | イソシアノ酢酸アルキルエステル類の製造法 | |
| CN108623617B (zh) | 一种头孢噻呋中间体的制备方法 | |
| WO2004018408A1 (en) | Synthesis and purification of nateglinide |