CN107445916A - 2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法 - Google Patents

2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法 Download PDF

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吴法浩
李钢
高仰哲
陈红玉
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms

Abstract

本发明属于医药中间体合成领域，涉及利托那韦中间体合成的制备方法，具体涉及2‑异丙基‑4‑(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，将异丁酸与氯化亚砜先反应，再用硫化铵和氨水进行硫代和氨化反应，取代现有技术中先酰化，后用五硫化磷硫代反应，避免制备过程中产生较大的气味，污染环境；本发明采用1,3‑二羟基丙酮替代价格昂贵、气味较大、高污染的1,3‑二氯丙酮，节约成本，绿色环保；本发明的制备方法工艺简单，收率高于现有技术，适用于工业化生产。

Description

2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成领域，涉及利托那韦中间体合成的制备方法，具体涉及2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法。
背景技术
利托那韦为人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的口服有效抑制剂，阻断该酶促使产生形态学上成熟HIV颗粒所需的聚蛋白，使HIV颗粒因而保持在未成熟的状态，从而减慢HIV在细胞中的蔓延，以防止新一轮感染的发生和延迟疾病的发展，具有如下的结构：
在合成利托那韦时，需先行制得利托那韦的中间体——2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，具体结构如下：
目前合成该中间体Ⅵ的合成过程主要是如专利US5559158A和专利CN201410166590所示，采用异丁酰胺为原料，加入五硫化磷进行硫代，1,3-二氯丙酮环合，在经过甲胺的反应及加盐酸盐，最终得到产物。
该反应过程中，加入五硫化磷，反应过程中有较大的气味，污染环境，并且收率较低，并且在反应过程中使用到1,3-二氯丙酮，该物质价格较为昂贵，具有较大的气味和麻醉性，不利于操作，不适合工业化生产。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的上述技术问题，提供了一种2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐的制备方法，其避免使用价格较贵的原料，降低成本，避免使用五硫化磷和1,3-二氯丙酮这两种高污染物质，工艺简单，收率大大提高，更为适合工业化生产。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，包括以下步骤：
(1)取异丁酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜进行反应，得到中间体II；
(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在氨水中，加入硫化铵，进行硫代和氨化反应，得到中间体III；
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入1,3-二羟基丙酮、浓硫酸进行关环反应，制备得到中间体IV；
(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在水中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；
(5)取步骤(4)制得的中间体V，溶解在有机溶剂异丙醇中，加入盐酸搅拌，得到产物Ⅵ。
优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃。
优选地，步骤(1)中所述的异丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，异丁酸与所述有机溶剂的体积比为1:5-10，温度在0-35℃。
优选地，步骤(2)中所述的中间体II与氨水的体积比为1:5-10，所述的中间体(II)与硫化铵的摩尔比为1:1-2，反应为40-50℃。
优选地，步骤(3)中所述的酮类溶剂为丙酮溶液，中间体III与丙酮的体积比为1:2-10，硫酸为98％的浓硫酸，中间体III、1,3-二羟基丙酮与硫酸的摩尔比为1：1-1.5:1-1.5，反应温度为70-75℃。
优选地，步骤(4)中所述的甲胺溶液为浓度为40％的甲胺水溶液，中间体Ⅳ与甲胺溶液的体积比是1:3-10，反应温度为25-30℃。
优选地，步骤(5)中所述的中间物Ⅴ、异丙醇与盐酸的体积比为1:5-10:2-5，反应温度为20-80℃。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法将异丁酸与氯化亚砜先反应，再用硫化铵和氨水进行硫代和氨化反应，取代现有技术中先酰化，后用五硫化磷硫代反应，避免制备过程中产生较大的气味，污染环境；
本发明采用1,3-二羟基丙酮替代价格昂贵、气味较大、具有麻醉性、高污染的1,3-二氯丙酮，节约成本，绿色环保；
本发明的制备方法工艺简单，收率高于现有技术，适用于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
步骤(1)合成异丁酰氯
50g异丁酸溶于500ml二氯甲烷中，降温到0-5℃，滴加101.4g氯化亚砜，滴加完成后，升温到30-35℃反应2h，TLC监控，反应结束，45℃减压浓缩到干，得到油状物异丁酰氯(Ⅱ)57.5g，收率为95％。纯度为：98％。
步骤(2)合成2-甲基硫代异丁酰胺
取50g异丁酰氯(Ⅱ)溶于400ml氨水中，保持温度在20-25℃，搅拌0.5h，加入47.9g硫化铵，搅拌均匀后，升温到40-50℃，反应5h，反应结束，55℃减压浓缩到干，加入200ml甲醇搅拌均匀，白色盐析出过滤，滤液浓干得到2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)41.1g，收率为85％，纯度为98.8％。
步骤(3)合成2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐
取40g 2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)、41.9g 1.2-二羟基丙酮和46.6g 98％的硫酸溶于200ml丙酮溶液中，升温到70-75℃回流，反应4h，反应结束后，降温到10-15℃，过滤，滤液浓干，得到黄色油状物2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)65.9g，收率80％，纯度98.2％。
步骤(4)合成2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑
40g 2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)加入100ml水中，搅拌溶清，滴加入400ml40％的一甲胺溶液，滴加完成后，维持温度在25-30℃搅拌1h，反应结束，用2×400ml的氯仿萃取，有机层合并，用40ml水洗涤3次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓干得到产品2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)28.2g，收率为88％，纯度为99％。
步骤(5)合成2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐
60ml浓盐酸加入到溶有27g 2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)的270ml异丙醇中，升温到60℃，搅拌1h，浓干，加入270ml异丙醇升温到75℃溶清，降温到20℃，搅拌4h，再降温到0℃搅拌2h，过滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗两次，50℃减压烘干3h，得到产品2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐(Ⅵ)29.4g，收率为90％，纯度为99.5％。
实施例2：
2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法中，各原料的添加比例是影响收率的重要因素。保持实施例1的其他条件不变，仅仅改变各原料的添加比例制备2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，收率情况如下：
表一中，
异丁酸与氯化亚砜的摩尔比简述为：步骤(1)比例
异丁酰氯(Ⅱ)与氨水的体积比/异丁酰氯(Ⅱ)与硫化铵的摩尔比简述为：步骤(2)比例
2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)与丙酮的体积比/2-甲基硫代异丁酰胺(Ⅲ)、1,3-二羟基丙酮与硫酸的摩尔比简述为：步骤(3)比例
2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐(Ⅳ)与甲胺溶液的体积比简述为：步骤(4)比例
2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑(Ⅴ)、异丙醇与盐酸的体积比简述为：步骤(5)比例
表一 2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法中各原料比例及收率
组别 A组 B组 C组 D组 E组
步骤(1)比例 1:1 1:1.5 1:2 1:0.5 1:3
步骤(1)收率％ 90 95 90 60 78
步骤(2)比例 1:5/1:1 1:8/1:1.5 1:10/1:2 1:2.5/1:0.5 1:15/1:3
步骤(2)收率％ 82 85 80 70 68
步骤(3)比例 1:2/1:1:1 1:5/1:1.2:1.2 1:10/1:1.5:1.5 1:1/1:0.5:0.5 1:15/1:3:3
步骤(3)收率％ 72 80 77 65 73
步骤(4)比例 1:3 1:10 1:10 1:1.5 1:15
步骤(4)收率％ 60 88 80 45 75
步骤(5)比例 1:5:2 1:10:2.2 1:10:5 1:2.5:1 1:15:7
步骤(5)收率％ 76 90 84 70 75
实施例3：
在实施例1的2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法中，步骤(1)中所述的有机溶剂二氯甲烷可用氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃替换。保持实施例1的其他条件不变，仅仅将步骤(1)中所述的有机溶剂二氯甲烷用氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃替换分别制备2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，实现结果表明，对反应的进程和产物收率并未产生显著影响。
有机溶剂的体积按照：异丁酸与所述有机溶剂的体积比为1:5，1:8，1:10的比例，分别制备2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐，实现结果表明，对反应的进程和产物收率并未产生显著影响。
对比例1：
采用现有技术中以下合成路线合成2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐：
所用原料比值和收率的情况如下表所示
异丁酰胺与五氧化二磷的摩尔比/与乙醚的体积比1:0.1/1:40
第一步收率(％) 80
2-甲基硫代异丁酰胺与丙酮的体积比/与1,3-二氯丙酮、硫酸镁的摩尔比1:15/1:1:1
第二步收率(％) 48
2-异丙基-4-氯甲基噻唑盐酸盐与甲胺溶液的体积比1:10
第三步收率(％) 55
2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑异丙醇与盐酸的体积比1:10:2.2
第四步收率(％) 90
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.2-异丙基-4-(甲基氨基甲基)噻唑盐酸盐制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取异丁酸溶解在有机溶剂中，加入氯化亚砜进行反应，得到中间体II；
(2)取步骤(1)制得的中间体II，溶解在氨水中，加入硫化铵，进行硫代和氨化反应，得到中间体III；
(3)取步骤(2)制得的中间体III溶解在酮类溶剂中，加入1,3-二羟基丙酮、浓硫酸进行关环反应，制备得到中间体IV；
(4)取步骤(3)制得的中间体IV，溶解在水中，加入甲胺溶液进行亲电取代反应，制备得到中间体V；
(5)取步骤(4)制得的中间体V，溶解在有机溶剂异丙醇中，加入盐酸搅拌，得到产物Ⅵ。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、DMF、乙醚或四氢呋喃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的异丁酸与氯化亚砜的摩尔比为1:1-2，异丁酸与所述有机溶剂的体积比为1:5-10，温度在0-35℃。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的中间体II与氨水的体积比为1:5-10，所述的中间体(II)与硫化铵的摩尔比为1:1-2，反应为40-50℃。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的酮类溶剂为丙酮溶液，中间体III与丙酮的体积比为1:2-10，硫酸为98％的浓硫酸，中间体III、1,3-二羟基丙酮与硫酸的摩尔比为1：1-1.5:1-1.5，反应温度为70-75℃。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的甲胺溶液为浓度为40％的甲胺水溶液，中间体Ⅳ与甲胺溶液的体积比是1:3-10，反应温度为25-30℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的中间物Ⅴ、异丙醇与盐酸的体积比为1:5-10:2-5，反应温度为20-80℃。
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