CN112625043B

CN112625043B - 一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法

Info

Publication number: CN112625043B
Application number: CN202110089496.4A
Authority: CN
Inventors: 庄江; 俞菊荣
Original assignee: SUZHOU LAKESTAR PHARMATECH CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LAKESTAR PHARMATECH CO Ltd
Priority date: 2021-01-22
Filing date: 2021-01-22
Publication date: 2022-11-22
Anticipated expiration: 2041-01-22
Also published as: CN112625043A

Abstract

本发明公开了一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，采用了独特的合成方法来进行制备。本发明解决了现有瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的反应中原材料较贵，生产过程中废水大等问题，提供了一种新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，生产成本大大降低，废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

Description

一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法。

背景技术

自新冠肺炎(COVID-19)疫情发生以来，如何预防和治疗新冠肺炎已成为亟需解决的问题。瑞德西韦是腺苷类似物的单磷酰胺盐前药，会在人体内三磷酸化，抑制依赖RNA的RNA合成酶，从而阻断病毒RNA的复制，具有广谱抗病毒活性(Nature,2016,581,381)。早在2018年3月，瑞德西韦就已被鉴定可有效抑制冠状病毒感染。现已有用瑞德西韦成功治疗COVID-19患者。然而，现有合成瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的方法面临原材料昂贵，合成步骤复杂，总产率较低，这极大限制了其大规模制备和应用。

目前工业上制备瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物主要是用吡咯为主原料合成。其化学方程式为如图1所示，该工艺主原料吡咯价格较贵，且生产中会产生大量的工业上难以处理的废水，在当前环保形势下，该工艺面临淘汰，所用需要研发新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备工艺。

发明内容

针对上述背景技术中的不足支出，本发明的目的是提供一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，放大生产中产生的废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

本发明提供了如下的技术方案，一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其反应方程式如图2所示，具体反应步骤如下：

S1:将邻苯二甲酰亚胺和水合肼在溶剂中反应1～2h，过滤烘干得到N-氨基邻苯二甲酰亚胺；

S2:将N-氨基邻苯二甲酰亚胺和2,5-二甲氧基四氢呋喃溶解于溶剂中，控温在50℃以下滴加5N盐酸，并在此温度下反应24h，反应完成后加入适量二氧六环搅拌半小时，过滤，滤饼烘干得到产物；

S3:将S2步骤中的烘干产物溶解于乙腈中，控温在5℃以下滴加氯磺酸异氰酸酯，并在此温度下反应30min，完后控温在-5～5℃滴加DMF，TLC反应完成后，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到固体；

S4:将S3步骤中的脱溶产物溶解于乙醇中，回流状态下滴加水合肼，反应完成后，降至室温过滤，滤液脱溶，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到黄色液体；

S5:将S4步骤中的黄色液体、醋酸甲脒和碳酸钾溶解于乙醇中，控温在65～70℃下反应20h，反应完成后，乙醇脱溶，加水淬灭，过滤烘干得到产物；

S6:将碘固体溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，控温在0～10℃，分批加入S5步骤中的烘干产物，在此温度下滴入双氧水，反应完成后，加亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤得到产品；

瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的结构如下：

为了对本技术方案进行进一步补充，S1步骤中，溶剂为乙醇，乙醇与邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；水合肼与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S2步骤中，溶剂为水，水与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.05:1～1.1:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S3步骤中，乙腈与S2步骤中的烘干产物的质量比例为8:1～10:1；氯磺酸异氰酸酯与S2步骤中的烘干产物的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S4步骤中，乙醇与S3步骤中的脱溶产物的质量比例为8:1～10:1；水合肼与S3步骤中的脱溶产物的摩尔比为1.4:1～1.5:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S5步骤中，乙醇与S4步骤中的黄色液体的质量比例为8:1～10:1；醋酸甲脒与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1，碳酸钾与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1。

为了对本技术方案进行进一步补充，S6步骤中，乙酸乙酯与S5步骤中的烘干产物的质量比例为3:1～4:1；碘与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.6:1～0.7:1，双氧水与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.9:1～1.0:1，吡啶与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为2.5:1～3:1。

有益效果：本发明解决了现有瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的反应中原材料较贵，生产过程中废水大等问题，提供了一种新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，生产成本大大降低，废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

附图说明

图1是目前工业上以吡咯为主原料制备合成瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的反应方程式图；

图2是本发明所述一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法的反应方程式图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明进行具体描述，一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其反应方程式如图2所示，具体反应步骤如下：

S1:将邻苯二甲酰亚胺和水合肼在乙醇中反应1～2h，过滤烘干得到N-氨基邻苯二甲酰亚胺；其中乙醇与邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；水合肼与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

S2:将N-氨基邻苯二甲酰亚胺和2,5-二甲氧基四氢呋喃溶解于水中，控温在50℃以下滴加5N盐酸，并在此温度下反应24h，反应完成后加入适量二氧六环搅拌半小时，过滤，滤饼烘干得到产物；其中水与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.05:1～1.1:1。

S3:将S2步骤中的烘干产物溶解于乙腈中，控温在5℃以下滴加氯磺酸异氰酸酯，并在此温度下反应30min，完后控温在-5～5℃滴加DMF，TLC反应完成后，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到固体；其中乙腈与S2步骤中的烘干产物的质量比例为8:1～10:1；氯磺酸异氰酸酯与S2步骤中的烘干产物的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

S4:将S3步骤中的脱溶产物溶解于乙醇中，回流状态下滴加水合肼，反应完成后，降至室温过滤，滤液脱溶，加水淬灭，加EA萃取，脱溶后得到黄色液体；其中乙醇与S3步骤中的脱溶产物的质量比例为8:1～10:1；水合肼与S3步骤中的脱溶产物的摩尔比为1.4:1～1.5:1。

S5:将S4步骤中的黄色液体、醋酸甲脒和碳酸钾溶解于乙醇中，控温在65～70℃下反应20h，反应完成后，乙醇脱溶，加水淬灭，过滤烘干得到产物；其中乙醇与S4步骤中的黄色液体的质量比例为8:1～10:1；醋酸甲脒与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1，碳酸钾与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1。

S6:将碘固体溶解于乙酸乙酯中，加入吡啶，控温在0～10℃，分批加入S5步骤中的烘干产物，在此温度下滴入双氧水，反应完成后，加亚硫酸氢钠水溶液淬灭，过滤得到产品。其中乙酸乙酯与S5步骤中的烘干产物的质量比例为3:1～4:1；碘与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.6:1～0.7:1，双氧水与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.9:1～1.0:1，吡啶与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为2.5:1～3:1。

实施例1

一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，具体反应步骤如下：

S1:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(0.5Kg，3.4mol)、乙醇3Kg，控温在0～5℃滴加水合肼(250g，4.1mol)，滴完在室温搅拌两小时，过滤，滤饼烘干得到N-氨基邻苯二甲酰亚胺550g，收率为99.5％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ5.38(s,2H),δ7.79(t,2H),δ7.92(t,2H)。

S2:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入N-氨基邻苯二甲酰亚胺(550g，3.4mol)、水4.0Kg和2,5-二甲氧基四氢呋喃(493g，3.73mol)，控温在20～50℃滴加5N盐酸(275ml)，滴加完毕后在室温下反应24h。反应完成后，加入1L二氧六环搅拌30min，过滤，滤饼烘干得到产物645g，收率为90％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ6.38(d,2H),δ6.77(d,2H),δ7.88(t,2H),δ8.01(t,2H)。

S3:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入S2步骤中产物(645g，3.04mol)合乙腈6.0Kg，控温在0～5℃依次滴加氯磺酸异氰酸酯(385g，3.65mol)和DMF(645ml)，滴加完毕后反应1h。反应完成后，加入320g水淬灭，旋蒸去除一半乙腈，加EA(5L)、水(2L)萃取分液，EA相脱溶得到产物734g，收率为102％，不需纯化，直接投入下一步。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ6.14(q,1H),δ6.75(q,1H),δ6.93(m,1H),δ7.86(t,2H),δ7.95(t,2H)。

S4:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入S3步骤中得到的粗品(734g，3.04mol)和乙醇6.6Kg，加热到回流，控温回流状态滴加水合肼(285g，4.56mol)，滴加完毕后回流反应2h。反应完成后，冷却到室温，过滤，收集滤液，脱溶乙醇后加EA(3.5L)、水(300g)萃取分液，EA相脱溶得到黄色液体170g。收率为52.2％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ5.02(s,2H),δ6.08(q,1H),δ6.72(q,1H),δ6.95(m,1H)。

S5:在带有机械搅拌和温度计的5L四口烧瓶中加入S4步骤中得到的黄色液体(170g，1.59mol)、乙醇1.5Kg、醋酸甲脒(208g，3.18mol)和碳酸钾(276g，3.18mol)，升温在65～70℃下反应24h。反应完成后，脱溶乙醇，加入水450g，冷却到室温，过滤，滤饼烘干得到产物176g，收率为83％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ6.6(t,1H),δ6.85(d,1H),δ7.59(d,1H),δ7.69(s,2H),δ7.79(s,1H)。

S6:在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入碘(233.4g，0.92mol)、乙酸乙酯790g和吡啶(300g，3.8mol)，控温在0～10℃分批次加入S5步骤中的产物(176g，1.31mol)，滴加完毕后在0～10℃反应1h，然后滴加30％双氧水(148.5g，1.31mol)，完后室温反应10h,反应完成后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液至反应液呈浅黄色，过滤，滤饼烘干得到产物289.5g，收率为85％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ6.82(d,1H),δ6.98(d,1H),δ7.80～7.83(d,2H),δ7.91(s,1H)。

实施例2

S1:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入邻苯二甲酰亚胺(0.6Kg，3.4mol)和乙醇3.5Kg，控温在0～5℃滴加水合肼(300g，4.9mol)，滴完在室温搅拌两小时，过滤，滤饼烘干得到N-氨基邻苯二甲酰亚胺655g，收率为98.5％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ5.38(s,2H),δ7.79(t,2H),δ7.92(t,2H)。

S2:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入N-氨基邻苯二甲酰亚胺(655g，4.04mol)、水4.7Kg和2,5-二甲氧基四氢呋喃(590g，4.85mol)，控温在20～50℃滴加5N盐酸(325ml)，滴加完毕后在室温下反应24h。反应完成后，加入1.2L二氧六环搅拌30min，过滤，滤饼烘干得到产物770g，收率89.8％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ6.38(d,2H),δ6.77(d,2H),δ7.88(t,2H),δ8.01(t,2H)。

S3:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入S2步骤中的产物(770g，3.63mol)和乙腈7.2Kg，控温在0～5℃依次滴加氯磺酸异氰酸酯(460g，4.36mol)和DMF(770ml)，滴加完毕后反应1h。反应完成后，加入380g水淬灭，旋蒸去除一半乙腈，加EA(6L)，水(2.5L)萃取分液，EA相脱溶得到产物874g，收率为101％，不需纯化，直接投入下一步。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ6.14(q,1H),δ6.75(q,1H),δ6.93(m,1H),δ7.86(t,2H),δ7.95(t,2H)。

S4:在带有机械搅拌和温度计的10L四口烧瓶中加入S3步骤中得到的粗品(874g，3.62mol)和乙醇7.8Kg，加热到回流，控温回流状态滴加水合肼(339g，5.43mol)，滴加完毕后回流反应2h。反应完成后，冷却到室温，过滤，收集滤液，脱溶乙醇后加EA(4.2L)和水(350g)萃取分液，EA相脱溶得到黄色液体205g，收率为53.2％。HNMR(溶剂CDCl3；内标TMS)：δ5.02(s,2H),δ6.08(q,1H),δ6.72(q,1H),δ6.95(m,1H)。

S5:在带有机械搅拌和温度计的5L四口烧瓶中加入S4步骤中得到的黄色液体(205g，1.91mol)、乙醇1.8Kg、醋酸甲脒(250g，3.82mol)和碳酸钾(331g，3.8mol)，升温在65～70℃反应24h。反应完成后，脱溶乙醇，加入水540g，冷却到室温，过滤，滤饼烘干得到产物212g，收率为82.6％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ6.6(t,1H),δ6.85(d,1H),δ7.59(d,1H),δ7.69(s,2H),δ7.79(s,1H)。

S6:在带有机械搅拌和温度计的3L四口烧瓶中加入碘(281.5g，1.11mol)、乙酸乙酯950g和吡啶(380g，4.8mol)，控温在0～10℃分批次加入S5步骤中的产物(212g，1.58mol)，滴加完毕后在0～10℃反应1h，然后滴加30％双氧水(178.5g，1.57mol)，完后室温反应10h,反应完成后，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液至反应液呈浅黄色，过滤，滤饼烘干得到产物349.6g，收率为85.1％。HNMR(溶剂DMSO；内标TMS)：δ6.82(d,1H),δ6.98(d,1H),δ7.80～7.83(d,2H),δ7.91(s,1H)；

本发明解决了现有瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的反应中原材料较贵等问题，提供了一种新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，具有制备方法简单，原材料便宜易得，放大生产中产生的废水少等优点；本发明从未有文献报道，是一种全新的瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物制备方法，并为其类似化合物提供了一种新的合成思路。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：具体的反应步骤如下：

瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的结构如下：

2.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S1步骤中，溶剂为乙醇，乙醇与邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；水合肼与邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

3.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S2步骤中，溶剂为水，水与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的质量比为6:1～7:1；2,5-二甲氧基四氢呋喃与N-氨基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.05:1～1.1:1。

4.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S3步骤中，乙腈与S2步骤中的烘干产物的质量比例为8:1～10:1；氯磺酸异氰酸酯与S2步骤中的烘干产物的摩尔比为1.1:1～1.2:1。

5.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S4步骤中，乙醇与S3步骤中的脱溶产物的质量比例为8:1～10:1；水合肼与S3步骤中的脱溶产物的摩尔比为1.4:1～1.5:1。

6.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S5步骤中，乙醇与S4步骤中的黄色液体的质量比例为8:1～10:1；醋酸甲脒与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1，碳酸钾与S4步骤中的黄色液体的摩尔比为1.5:1～2.0:1。

7.根据权利要求1所述的一种瑞德西韦中间体三嗪胺衍生物的合成方法，其特征在于：S6步骤中，乙酸乙酯与S5步骤中的烘干产物的质量比例为3:1～4:1；碘与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.6:1～0.7:1，双氧水与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为0.9:1～1.0:1，吡啶与S5步骤中的烘干产物的摩尔比为2.5:1～3:1。