JP2023537436A - ３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の調製のためのプロセス及びそれらを経由するファビピラビルの製造のためのプロセス - Google Patents

３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の調製のためのプロセス及びそれらを経由するファビピラビルの製造のためのプロセス Download PDF

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Abstract

本明細書での開示は、アンモニア、又はアミン誘導体による環化、及びピリジン存在下でのＰＯＣｌ３、又はＰＣｌ５を用いる塩素化による、３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペリジン誘導体の調製、及びファビピラジルの製造のための方法を提供する。［化１］TIFF2023537436000062.tif45159３，６－ジオキソピペラジン誘導体（ＩＩＩ）において、ＸはＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである。

Description

本発明は、３，６－ジクロロシアノピラジン（ＩＩ）、３，６－ジオキソピペラジン誘導体（ＩＩＩ）を調製するためのプロセス（方法）、及びファビピラビル（Ｉ）の製造のためのプロセス（方法）に関し、特に、ピリジンの存在下でＰＯＣｌ３を用いて又はＰＣｌ５を用いて、３，６－ジオキソピペラジン誘導体（これは、キーステップとしてアンモニアを用いた環化によって調製される）から３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するための方法に関し、これはファビピラビルの製造へとつながる。
Figure 2023537436000002
 式ＩＩＩにおいて、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は、独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである。
２０２０年の早い時期に、世界保健機関は、肺炎のような症状を示すＣＯＶＩＤ－１９と名付けられた新しいタイプのＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ウイルスが、世界的流行病であると宣言した。これは中国のウーハン市で発生し、世界中に急速に蔓延しつつある。今日（２０２０年５月５日）までに世界中で、３,５１７,３４５人のＣＯＶＩＤ－１９感染患者及び２４３，４０１人の死亡が確認されている。これらの膨大な数は、５か月のあいだに生じ、これは、現在の新しいコロナウイルスが非常に危険であることを示している。残念ながら、これまでのところ、このＣＯＶＩＤ－１９ウイルスに対して利用可能な治療法はない。しかし、ＣＯＶＩＤ－１９患者の観察研究のいくつかは、エボラ、マラリア、及びインフルエンザに対してＦＤＡによって承認された抗ウイルス薬が、新しいコロナウイルスの患者の結果に効果的に作用していることが報告されている。現在、レムデシビル及びファビピラビルは、全ての抗ウイルス薬の中でトップの位置にあり、ＣＯＶＩＤ－１９感染の回復までの時間を短縮する可能性がある。
これとの関連において、ファビピラビル（Ｔ－７０５；６－フルオロ－３－ヒドロキシ－２－ピラジンカルボキサミド）は、ＲＮＡウイルスのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＲｄＲｐ）を選択的に阻害する抗ウイルス薬である。それは、富山化学工業株式会社によって開発され、２０１４年にアビガンのブランド名で日本において承認された。動物実験は、ファビピラビルが、黄熱病、西ナイルウイルス、及びエボラなどのさまざまな種類のその他のウイルスの治療に有効であることを明らかにした。現在、Ｃｏｖｉｄ－１９の治療に対するファビピラビルの第ＩＩＩ相臨床試験が進行中である。
今日まで、ファビピラビルの合成についていくつかの方法が報告されており、その中で、３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルを経由するファビピラビルの合成は、進んだ中間体であり、工業的により有利である（ＷＯ２０１０／０８７１１７、ＣＮ １０６５８８７８６、ＣＮ １０６４７８５２８、 Chemical Papers, 73（5）, 1043-1051; 2019）。一般的な中間体としての６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの塩素化による３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルの調製のためには、主に２つの経路が利用できる。合成スキーム１は、エステル化、臭素化、ジアゾ化、及びアミド化による、一般的な中間体６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドの調製への重要な出発物質として、３－アミノピラジン－２－カルボン酸を用いる。
Figure 2023537436000003
合成スキーム２は、出発物質として２－アミノマロン酸ジメチルを用い、アミド化、縮合、及び臭素化によって、６－ブロモ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボキサミドを調製する。 しかしながら、上記の経路において使用される安全でない試薬及びより低い収率は、ファビピラビルの商業的に実施可能な製品を製造するためには工業的に適していない。
Figure 2023537436000004
さらに、重要な出発物質である３－ヒドロキシピラジンカルボキサミド１の入手可能性及び調製には、多くのステップ（工程）を必要とし、また面倒であり、これが最終製品のファビピラビルの価格に加わる。したがって、より少ない工程数で上記の問題を克服することによって３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリルの収率を改善することは、ファビピラビルの製造を、環境への少ない負荷とともに、商業的に実施可能なコストにするために重要である。
公知の技術における制限を考慮すると、高純度の３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体を製造するための、費用対効果が高く、原子経済的で、且つ大規模に実現可能なプロセスが必要とされており、それらの化合物は、ファビピラビルの製造につながる重要な中間体として役立つ。
国際公開第２０１０／０８７１１７号 中国特許出願公開第１０６５８８７８６号明細書 中国特許出願公開第１０６４７８５２８号明細書
Chemical Papers, 73（5）, 1043-1051; 2019
本発明の主な目的は、上述した高純度の３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体を製造するための、費用対効果が高く、原子経済的（atom-economy）で、大規模な実施が可能なプロセスを提供することであり、それらの化合物はファビピラビルの製造につながる重要な中間体として役立つ。
本発明の別の目的は、それぞれ反応薬（reagent）として、アンモニア、及びピリジン存在下でのＰＯＣｌ３、又はＰＣ１５を用いる簡単な反応手順によって、上述した重要な中間体である３，６－ジクロロシアノピラジン及び３，６－ジオキソピペラジン誘導体を得るための方法を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、プロセス手順において中間体としての高純度の３，６－ジオキソピペラジン２－カルボキサミド／カルボニトリル及び３，６－ジクロロシアノピラジンの形成を介してファビピラビルを製造するための効果的なプロセスを提供することである。
ここでの開示の一つの側面では、式ＩＩ：
Figure 2023537436000005
 の３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するための方法が提供され、その方法は以下のステップ：
（ａ）式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000006
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた式ＩＩの化合物を精製するステップ、を含む。
ここでの開示の別の側面では、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000007
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を調製するための方法が提供され、その方法は以下のステップ：
（ａ）式Ｖ：
Figure 2023537436000008
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドを、アルコール性のアンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｂ）工程（ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物を濾過及び再結晶化させるステップを含む。
ここでの開示の別の側面では、式Ｉ：
Figure 2023537436000009
 の化合物を調製するための方法が提供され、その方法は以下のステップを含む：
（ａ）式Ｖ：
Figure 2023537436000010
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドを、アルコール性アンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000011
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の化合物を得るステップ；
（ｂ）式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体をＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩ：
Figure 2023537436000012
 の化合物を得るステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）で得られた式ＩＩの化合物を、５０℃～７０℃の範囲の温度において、溶媒中で、フッ化カリウム及びＰＴＣを用いてフッ素化して、式ＶＩＩ：
Figure 2023537436000013
 のジフルオロシアノピラジンを得るステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式ＶＩＩの化合物中の芳香環を、酢酸ナトリウムの存在下で、フッ素からヒドロキシへ官能化して、式ＶＩＩＩ：
Figure 2023537436000014
 の６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルを得るステップ；及び
（ｅ）Ｈ２Ｏ２及びＮａＯＨ溶液の存在下で、式ＶＩＩＩのシアノ官能基をアミドへと加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
本主題のこれら及び他の特徴、側面、並びに利点は、以下の説明及び添付した特許請求の範囲を参照することにより、よりよく理解されるであろう。このまとめは、簡略化された形式で、概念の選択を紹介するために提供したものである。このまとめは、特許請求の範囲に記載した主題の主要な特徴又は本質的な特徴を特定することを意図していないし、特許請求の範囲に記載した主題の範囲を制限するために使用されることも意図していない。
＜本発明の詳細な説明＞
次に、本発明を特定の好ましく且つ任意の実施形態に関連して詳細に説明し、それによって本発明の様々な側面をより完全に理解し、理解することができる。
定義：
便宜のため、ここでの開示のさらなる説明の前に、本明細書において使用される特定の用語、及び例をここに叙述する。これらの定義は、本開示の残りの部分に照らして読み、当業者によって理解されるように理解されるべきである。本明細書において使用される用語は、当業者に認識され、知られている意味を有するが、便宜のため及び完全を期すために、特定の用語及びそれらの意味を以下に示す。
単数形の名詞は、その名詞が表す物の１つ又は１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。
「含む」及び「含んでいる」という用語は、包括的で非限定的な意味で使用され、追加の要素が含まれ得ることを意味する。 それは、「のみからなる」と解釈されることを意図したものではない。
本明細書全体を通して、文脈が別の意味を求めていない限り、「含む」及びその変形、例えば「含んでいる」は、記載された要素又はステップあるいは要素又はステップの群を含むことを意味することが理解されるが、その他の要素又はステップあるいは要素又はステップの群を排除するものではない。
比率、濃度、量、及びその他の数値データは、本明細書において範囲の形式で提示され得る。このような範囲の形式は、単に便宜上及び簡潔にするために使用するものであり、範囲の限界として明示的に記載された数値だけでなく、その範囲内に含まれる各数値とサブ範囲が明示的に記述されているかのように、全ての個々の数値又はサブ範囲を含むように柔軟に解釈されるべきであることが理解されるべきである。たとえば、９０℃から１４０℃の範囲の温度は、９０℃から１４０℃の明示的に示した限界点だけでなく、９５℃から１０６℃などのサブ範囲も含むと解釈されるべきであり、特定した範囲内の個々の量、例えば、１１２．７℃及び１３５．５℃も同様に含まれると解釈されるべきである。
背景技術で論じたように、最終生成物の低収率、安全でない反応薬剤の使用、多数の退屈な反応ステップ、主要な出発物質の入手可能性、その大規模化できないプロセスの商業的及び工業的な不適合、及び高いコストに関して、ファビピラビルの既存の合成プロセスに伴う欠点がある。ファビピラビルは、全ての抗ウイルス薬の中でも、ＣＯＶＩＤ－１９に感染した人々について回復時間を短縮するのに役立つ。したがって、簡単、低コスト、且つスケールアップ可能なファビピラビルの調製プロセスは絶対に必要である。ここでの開示は、高純度のファビピラビル、及びファビピラビルの製造につながる重要な中間体として機能する３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の製造のための、費用対効果が高く、原子経済的（atom-economy）で、大規模な実施が可能なプロセスを提供する。このプロセスは、ファビピラビル並びに式ＩＩ及び式ＩＩＩのファビピラビル中間体の大規模生産へと拡張できる簡単な反応パラメータを採用している。
ここでの開示は、本明細書に記載された特定の実施形態によって、範囲が限定されるべきではなく、それらは例示のみを目的とすることを意図している。本明細書に記載されているように、機能的に均等の製品、組成物、及び方法は、明らかに、ここに記載した開示の範囲内である。
ここでの開示の一態様では、式ＩＩ：
Figure 2023537436000015
 の３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するための方法が提供され、その方法は以下のステップ：
（ａ）式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000016
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、あるいはＰＣｌ５で、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式ＩＩの化合物を精製するステップ、を含む。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩの３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスでは、精製方法は、結晶化、濾過、及びクロマトグラフィーから選択される。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩ：
Figure 2023537436000017
 の３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスは以下のステップ：
（ａ）式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000018
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、あるいはＰＣｌ５で、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｂ）工程（a）で得られた式ＩＩの化合物を精製するステップ、
を含み、ここで、精製方法は、結晶化、濾過、及びクロマトグラフィーから選択される。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000019
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を調製するためのプロセスが提供され、その方法は以下のステップを含む：
（ａ）式Ｖ：
Figure 2023537436000020
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドを、アルコール性のアンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｂ）ステップ（ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物を濾過及び再結晶するステップ。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスでは、アルコール性のアンモニアは、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり；かつ、アミン誘導体は、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン、カルバメート、及びスルホンアミドから選択される。ここでの開示の別の実施形態では、アルコール性のアンモニアは、メタノール性アンモニアである。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスでは、再結晶化のための溶媒システムは、単一溶媒としてのアルコール、又は２つの溶媒の混合物から選択され、後者は水：アルコールシステムを含む。ここでの開示の別の実施形態では、再結晶化のための溶媒システムは、２つの溶媒の混合物であり、これには水：アルコールシステムが含まれる。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスでは、式Ｖ：
Figure 2023537436000021
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドが、室温において、塩基の存在下で式ＩＶ：
Figure 2023537436000022
 （式中、Ｘ’及びＹ’は上で定義したとおりである）
の化合物と式ＶＩ：
Figure 2023537436000023
 （式中、Ａは上で定義された通りであり、ＢはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のクロロアセチルクロリドとの間のアシル化反応によって調製される。
ここでの開示の一実施形態では、式ＩＩ：
Figure 2023537436000024
 の３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスは以下のステップを含む：
（ａ）室温において、塩基の存在下で、式ＩＶ：
Figure 2023537436000025
 （式中、Ｘ’及びＹ’は上で定義したとおりである）
の化合物と式ＶＩ：
Figure 2023537436000026
 （式中、Ａは上で定義された通りであり、ＢはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のクロロアセチルクロリドとの間のアシル化反応によって、式Ｖ：
Figure 2023537436000027
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドを得るステップ；
（ｂ）式Ｖのハロアミドを、アルコール性アンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000028
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の化合物を得るステップ；
（ｃ）式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体をＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
（ｄ）式ＩＩの化合物の精製するステップ。
ここでの開示の一実施形態において、式ＩＩの３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスでは、アルコール性アンモニアは、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり、且つアミン誘導体は、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン類、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択される。
本開示の一実施形態において、式ＩＩの３，６－ジクロロシアノピラジンを調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスでは、精製方法は、結晶化、濾過、及びクロマトグラフィーから選択される。
本開示の一実施形態において、式Ｉ：
Figure 2023537436000029
 の化合物を調製するためのプロセスが提供され、その方法は以下のステップを含む：
（ａ）式Ｖ：
Figure 2023537436000030
 （式中、Ｘ’及びＹ’は独立に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のハロアミドを、アルコール性のアンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000031
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は独立に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の化合物を得るステップ；
（ｂ）式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において４～２０時間塩素化して、式ＩＩ：
Figure 2023537436000032
 の化合物を得るステップ；
（ｃ）ステップ（ｂ）において得られた式ＩＩの化合物を、５０℃～７０℃の範囲の温度において、溶媒中でフッ化カリウム及びＰＴＣを用いてフッ素化して、式ＶＩＩ：
Figure 2023537436000033
 のジフルオロシアノピラジンを得るステップ；
（ｄ）ステップ（ｃ）において得られた式ＶＩＩの化合物中の芳香環を、酢酸ナトリウムの存在下でフッ素からヒドロキシへと官能化して、式ＶＩＩＩ：
Figure 2023537436000034
 の６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルを得るステップ；及び
（ｅ）Ｈ２Ｏ２及びＮａＯＨ溶液の存在下で、式ＶＩＩＩのシアノ官能基をアミドへと加水分解して、式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
ここでの開示の一実施形態において、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスにおいて、アルコール性アンモニアは、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり、かつ、アミン誘導体は、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン類、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択される。
ここでの開示の一実施形態において、式Ｉの化合物を調製するためのプロセスが提供され、そのプロセスにおいて、ステップ（ｃ）で使用される溶媒は、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される。ここでの開示の別の実施形態において、ステップ（ｃ）で使用される溶媒はＤＭＦである。
［例］
ここでの開示は、容易に規模拡大可能な３，６－ジクロロピラジン－２－カルボニトリル及び３，６－ジオキソピペラジン誘導体、特に３，６－ジオキソピペラジン－２－カルボキサミド中間体、ファビピラビル及びそれらの類似体を合成するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、詳細な説明の欄において定義されているステップを含む。代表的な化合物の合成を示す。
スキーム３は、３，６－ジクロロシアノピラジン（式ＩＩ）、３，６－ジオキソピペラジン誘導体（式ＩＩＩ）、特に３，６－ジオキソピペラジン－２－カルボキサミド、ファビピラビル及びそれらの類似体を調製するためのプロセスステップを表している。
Figure 2023537436000035
上のスキームにおいて、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルであり、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである。
特定の反応原料及び中間体を用いるプロセスは、スキーム４において以下のように表すことができる。
Figure 2023537436000036
スキーム４に例示する、キーステップとして、アンモニア又はアミンを用いた環化、並びにピリジンの存在下でのＰＯＣｌ３、又はＰＣｌ５を用いる塩素化による３，６－ジクロロシアノピラジン（式ＩＩ）、３，６－ジオキソピペラジン誘導体（式ＩＩＩ）を調製し、ファビピラビルを製造するプロセスを以下に述べる。このプロセスは、高収率、高純度で製造するための最も有効かつ便利な方法であり、かつ工業規模において経済的である。
スキーム４で述べたこの新たに確立されたプロセスは式ＩＶの化合物から出発して、２ステップの反応シーケンスを伴い、簡単かつ大規模な操作において反復することが容易な以下のステップを含む：式ＩＩＩの所望する化合物を得るための、スキーム４に示すアシル化、アンモニアを用いた環化。
ここで開示しているプロセス経路は、短い反応時間で、合計５つのステップで非常に効率的に完了することができ、ファビピラビルの工業規模での生産のために最も適している可能性のある実施可能性の高い戦略であることができる。さらに、このプロセスはまた、興味深い特性を発見する可能性のある中間体の大規模なライブラリーの生成にも適している。
この経路の最初のステップにはアシル化が含まれ、さまざまな基質（反応原料）を使用して多様な官能化が可能である。一方、これらのアミドは、アンモニア又はアミン誘導体で処理した場合に、３，６－ジオキソピペリジン誘導体のさらに別のライブラリーを作るための価値ある中間体として機能する可能性がある。さらに、ハロゲン化は、ハロゲン化反応剤を変えることによって、後続の３，６－ジハロピラジン誘導体を優れた収率でもたらすように達成することができる。次に、フッ素化反応剤を用いてのフッ素でのハロゲン交換を相関移動剤の存在下で行い、３，６－フルオロピラジン－２－カルボニトリルを生成させることができ、これは３－フルオロ基のヒドロキシル基への変換と、加水分解条件下でのアミドへのシアノの加水分解によって、ファビピラビルに変換することができる。全ての反応ステップは、そのプロセスの各段階において、精製と、単一の反応生成物のきちんとした特性分析を含み、それがこのプロセスを生産スケールに対して非常に実施可能にしている。
本発明の最初のステップは、式ＩＶ：
Figure 2023537436000037
 （式中、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択される）
の化合物と、式ＶＩ：
Figure 2023537436000038
 （式中、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルであり、かつ、ＢはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
のクロロアセチルクロリド化合物との間の、室温において塩基の存在下でのアシル化反応であり、これによって式Ｖ：
Figure 2023537436000039
 （式中、Ｘ’、Ｙ’、及びＡは上で定義したとおりである）
で表される化合物がもたらされる。
本プロセスの第２のステップは、アンモニア（ＮＨ３）又はアミン誘導体を用いての、ステップ（ｉ）で得られた式Ｖの化合物の環化反応であって、式ＩＩＩ：
Figure 2023537436000040
 （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を与え、ここで、アミン誘導体は、アルキル又はシクロアルキルアミン、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択される。
この実施形態では、環化のために、温度は６０℃～１２０℃の範囲、好ましくは１００℃であり、かつ、約５倍量のアルコール性アンモニアを用いる。ここで、アルコール性アンモニアは、メタノール性アンモニア又はエタノール性アンモニアである。
このプロセスの第３のステップは、オキシ塩化リン及びピリジン、あるいはＰＣ１５を用い、９０～１４０℃において、ステップ（ｉｉ）で得られた式ＩＩＩの化合物を塩素化反応させて、式ＩＩ：
Figure 2023537436000041
 のジクロロシアノピラジンをもたらす。
このプロセスの第４のステップは、フッ化カリウム及びＰＴＣテトラブチルアンモニウムブロミド又はクラウンエーテルを用いての、ステップ（ｉｉｉ）で得られた式ＩＩの化合物のフッ素化反応であって、式ＶＩＩのジフルオロシアノピラジンをもたらす。この実施形態では、様々な溶媒、例えばＤＭＦ及びＤＭＳＯを検討したが、ＤＭＦがより高い収率をもたらす。その反応に必要な温度は約５０℃～７０℃である。
Figure 2023537436000042
本発明のプロセスの最後のステップは、ステップ（ｉｖ）で得られた式ＶＩＩの化合物からのファビピラビル（式Ｉ）の調製であり、約６０℃において酢酸ナトリウムの存在下でフッ素をヒドロキシに変換し、次に、３０％Ｈ２Ｏ２及び６％ＮａＯＨ溶液の存在下で、シアノ官能基をアミドへと加水分解することによる。
Figure 2023537436000043
本発明の実施形態は、以下の実施例によってより具体的に説明される。しかしながら、以下の実施例は例示として与えられており、本発明の範囲はこれらの実施例の範囲に限定されない。
＜例１＞： ３（式Ｖ）の化合物の調製：
８０ｇのジエチル２－アミノマロネート（２、ジエチルマロネートから調製した）を１．２Ｌのジクロロエタン中に懸濁させ、５６．８ｇのクロロアセチルクロリド及び１９０ｍＬのトリエチルアミンを徐々に添加し、そして室温で撹拌した。次に、その反応混合物を８００ｍＬの水で希釈した。有機層を分離し、４００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗った。有機層をロータリーエバポレーターで乾燥させて、１０４ｇのクロロアセチルジエステル（３、式Ｖ）を白色固体として得た（純度は＞９７％）。このプロセスステップは、他の反応剤、例えば、ブロモアセチルブロミド、ハロ酢酸、又はトシル／メシルオキシアセチルハライド、あるいはトシル／メシルオキシ酢酸を使用して実施することができる。
分子式：C9H14ClNO5; Mp: 95-97℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.33-4.24 (m, 4H), 4.11 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.9, 165.7, 62.9, 56.6, 42.1, 14.01; HRMS: C9H14ClNO5 に対する計算値 [M + Na]+ 274.0458, 測定値 274.0464。
＜例２＞： ４（式ＩＩＩ）の化合物の調製：
２５ｇのクロロアセチルジエステル（３、式Ｖ）に、１２５ｍＬのメタノール性アンモニア（７Ｎ）を加え、その溶液を６０～１２０℃で撹拌し、出発物質が反応完了するまで撹拌を続けた。その反応混合物を濾過し、得られた未精製生成物を再結晶して、１１ｇの３，６－ジオキソピペラジン－２－カルボキサミド（４、式ＩＩＩ）を灰白色の固体として得た。このステップは、他のアミン、例えば、アンモニア、又はアリル／ベンジルアミン及びスルホンアミドを使用して実施できる。
分子式: C5H7N3O3 mp: 260-262℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.26 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 17.2, 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 169.2, 167.3, 164.4, 59.7, 44.9; HRMS: C5H8N3O3に対する計算値 [M + H]+ 158.0566, 測定値 158.0568。
＜例３＞： ５（式ＩＩ）の化合物の調製：
１００ｍＬのＰＯＣｌ３および５０ｍＬのピリジン中の１０ｇの３，６－ジオキソピペラジン－２－カルボキサミド（４）の撹拌溶液を、出発物質の反応が完了するまで１２０℃において撹拌した。その反応混合物を砕いた氷に注ぎ、３００ｍＬのエーテルで抽出した。一緒に合わせた有機層を１００ｍＬの飽和ブラインで洗った。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、得られた固体を、１００～２００メッシュのシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，６－ジクロロシアノピラジン（５）を６５％の収率（７．２ｇ）で、白から淡黄色の固体として得た。このプロセスステップはまた、ＰＣｌ５を用いて実施しており、目的の生成物が得られている。
分子式: C5HCl2N3: mp: 90-92℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 9.03 (s, 1H); 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 149.63, 148.69, 146.97, 128.79, 114.10。
＜例４＞： ６（式ＶＩＩ）の化合物の調製：
１８．１ｇの予備乾燥させたフッ化カリウムをフラスコに入れ、次に６．７ｇのＴＢＡＢ（相間移動触媒）、及び９ｇの３，６－ジクロロ－２－シアノピラジン５を添加した。次に、５４ｍＬの無水ＤＭＦ又は無水ＤＭＳＯをその反応混合物に添加し、３時間撹拌した。出発物質の反応完了後、反応混合物を水で失活させ、次に１００ｍＬのエーテルで抽出し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。得られた反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、３，６－ジフルオロ－２－シアノピラジン６を８７％の収率（６．４ｇ）で白色の固体として得た。
分子式: C5HF2N3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 158.96 (d, J = 210.6 Hz), 156.40 (d, J = 210.1 Hz), 135.12 (dd, J = 41.7, 11.1 Hz), 114.00 (dd, J = 35.8, 11.3 Hz), 110.64 (d, J = 8.9 Hz); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -77.22 (d, J = 37.1 Hz, 1F), -81.18 (d, J = 37.1 Hz, 1F)。
＜例５＞： ７の化合物（式Ｉ）の調製：
６ｇの３，６－ジフルオロピラジン－２－カルボニトリル６を、６０ｍＬの１：１の比率のジオキサン／水に溶かし、次に７ｇのＮａＯＡｃをその反応混合物に添加し、６０℃において撹拌した。出発物質の反応完了後、反応混合物を濃縮し、水で希釈した。その後、水層を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２～３に酸性化し、１００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。一緒に合わせた有機層をロータリーエバポレーターで濃縮して、６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルを固体として得た。２３ｍＬの６．５％ＮａＯＨ水溶液中の４．５ｇのこの化合物に、３ｍＬの３０％Ｈ２Ｏ２溶液を滴下により添加した。出発物質の反応完了後、その反応混合物をＨＣｌでｐＨ＝２～３に酸性化した。形成した固体を濾過し、２Ｎ ＨＣｌで洗い、乾燥して、所望の化合物であるファビピラビルを８５％の収率（４．２６ｇ）で、淡黄色の固体として得て、これをエタノール中でさらに再結晶して、＞９９％純度の化合物を得た。
分子式: C5H4FN3O2; Mp: 186-188℃; 1H-NMR (400 MHz): δ 13.40 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.97 Hz, 2H); 13C-NMR (101, MHz): δ 169.19, 160.21, 152.90 (d, J = 243.4 Hz), 136.27 (d, J = 43.3 Hz), 122.84. HRMS: C5H4FN3O2に対する計算値 [M + H]+ 158.0366, 測定値 158.0368。
＜本開示の利点＞
３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の調製、及びファビピラビルの製造のための、効率的で、大規模な実施が可能な製造方法の重要性及び限界を考慮にいれ、本開示によるプロセスは、３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の合成のための、及びファビピラビルの製造のための、非常に効果的かつ大規模な実施が可能な製造方法を提供する。
本プロセスの様々な利点を以下に示す。
本開示は、３，６－ジクロロシアノピラジン、３，６－ジオキソピペラジン誘導体の調製、及びファビピラビルの製造のための効率的なプロセスを提供する。
本開示の別の利点は、このプロセスが、それぞれ中間体としての３，６－ジオキソピペラジン誘導体及びジクロロシアノピラジンの形成につながる重要なステップとして、アンモニア又はアミンによる環化、及びピリジンの存在下でのＰＯＣｌ３、又はＰＣｌ５を使用する塩素化によって操作できることである。
さらに、本開示では、ファビピラビル、式ＩＩの３，６－ジクロロシアノピラジン、及び式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体の製造を達成するために、大規模に適した、より単純な反応パラメータを使用している。
本開示のプロセスで得られた生成物の単離及び／又は精製は、容易かつ簡単である。
本開示は、ファビピラビルを製造するための、魅力的で、原子経済的で、費用対効果が高く、大規模な実施が可能な方法を提供する。

Claims (10)

  1. 式ＩＩ：
    Figure 2023537436000044
     の３，６－ジクロロシアノピラジンの製造方法であって、以下のステップを含む方法：
    （ａ）式ＩＩＩ：
    Figure 2023537436000045
     （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    の３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、あるいはＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において、４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた式ＩＩの化合物を精製するステップ。
  2. 精製方法が、結晶化、濾過、及びクロマトグラフィーから選択される、請求項１に記載の製造方法。
  3. 式ＩＩＩ：
    Figure 2023537436000046
     （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    の３，６－ジオキソピペラジン誘導体の製造方法であって、以下のステップを含む方法：
    （ａ）式Ｖ：
    Figure 2023537436000047
     （式中、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のハロアミドを、アルコール性アンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩの化合物を得るステップ；及び
    （ｂ）ステップ（ａ）で得られた式ＩＩＩの化合物を濾過及び再結晶するステップ。
  4. 前記アルコール性アンモニアが、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり；かつ、前記アミン誘導体が、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン類、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択される、請求項３に記載の製造方法。
  5. 再結晶が、単一溶媒としてアルコールから選択される溶媒システム、又は水：アルコールシステムを含めた２つの溶媒の混合物中で実施される、請求項３に記載の製造方法。
  6. 式Ｖ：
    Figure 2023537436000048
     （式中、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のハロアミドを、室温において、塩基の存在下で、式ＩＶ：
    Figure 2023537436000049
     （式中、Ｘ’及びＹ’は上で定義したとおりである）
    の化合物と式ＶＩ：
    Figure 2023537436000050
     （式中、Ａは上で定義された通りであり、ＢはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のクロロアセチルクロリドとの間のアシル化反応によって調製する、請求項３に記載の製造方法。
  7. 式ＩＩ：
    Figure 2023537436000051
     の３，６－ジクロロシアノピラジンの製造方法であって、以下のステップを含む方法：
    （ａ）室温において、塩基の存在下で、式（ＩＶ）：
    Figure 2023537436000052
     （式中、Ｘ’及びＹ’は上で定義したとおりである）
    の化合物と式ＶＩ：
    Figure 2023537436000053
     （式中、Ａは上で定義したとおりであり、ＢはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のクロロアセチルクロリドとの間のアシル化反応によって、式Ｖ：
    Figure 2023537436000054
     （式中、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のハロアミドを得るステップ；
    （ｂ）式Ｖのハロアミドを、アルコール性アンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩ：
    Figure 2023537436000055
     （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    の化合物を得るステップ；
    （ｃ）式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において４～２０時間塩素化して、式ＩＩの化合物を得るステップ；及び
    （ｄ）式ＩＩの化合物を精製するステップ。
  8. アルコール性アンモニアが、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり；アミン誘導体が、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン類、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択され；かつ、精製方法が、結晶化、ろ過、及びクロマトグラフィーから選択される、請求項７に記載の製造方法。
  9. 式Ｉ：
    Figure 2023537436000056
     の化合物の製造方法であって、以下のステップを含む製造方法：
    （ａ）式Ｖ：
    Figure 2023537436000057
     （式中、Ｘ’及びＹ’は個別に、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、及びＣＯＯＲ３’から選択され、Ｒ３’はＨ及びＣ１～Ｃ１２アルキルから選択され、ＡはＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、及びＯＲ５から選択され、Ｒ５はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    のハロアミドを、アルコール性アンモニア又はアミン誘導体を用いて、６０～１００℃の範囲の温度において、１０～２４時間環化させて、式ＩＩＩ：
    Figure 2023537436000058
     （式中、Ｘは、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、又はＣＯＯＲ２’であり、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ２’は個別に、Ｈ、Ｃ１～Ｃ１２アルキル、ＣＯＯＲ３、及びＳＯ２Ｒ３から選択され、Ｒ３は置換された又は非置換の直鎖状又は分岐状の低級アルキルである）
    の化合物を得るステップ；
    （ｂ）式ＩＩＩの３，６－ジオキソピペラジン誘導体を、ＰＯＣｌ３及びピリジン、又はＰＣｌ５を用いて、９０～１４０℃の範囲の温度において４～２０時間塩素化して、式ＩＩ：
    Figure 2023537436000059
     の化合物を得るステップ；
    （ｃ）ステップ（ｂ）で得られた式ＩＩの化合物を、５０℃～７０℃の範囲の温度において、溶媒中でフッ化カリウム及びＰＴＣを用いてフッ素化して、式ＶＩＩ：
    Figure 2023537436000060
     のジフルオロシアノピラジンを得るステップ；
    （ｄ）ステップ（ｃ）で得られた式ＶＩＩの化合物中の芳香環を、酢酸ナトリウムの存在下で、フッ素からヒドロキシへ官能化して、式ＶＩＩＩ：
    Figure 2023537436000061
     の６－フルオロ－３－ヒドロキシピラジン－２－カルボニトリルを得るステップ；及び
    （ｅ）Ｈ２Ｏ２及びＮａＯＨ溶液の存在下で、式ＶＩＩＩのシアノ官能基をアミドへと加水分解して、式Ｉの化合物を得るステップ。
  10. アルコール性アンモニアが、メタノール性アンモニア、又はエタノール性アンモニアであり；アミン誘導体が、アルキル、シクロアルキル、又はベンジルアミン類、カルバメート類、及びスルホンアミド類から選択され；かつ、ステップ（ｃ）で使用される溶媒が、ＤＭＦ及びＤＭＳＯから選択される、請求項９に記載の製造方法。
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