CN101239958A - 具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物、制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物、制备方法及用途。本发明提供了式(I)的化合物：其中，R₁、R₂、R₃、R₄代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R₁、R₂、R₃、R₄代表的基团可以相同也可以不同。本发明还提供了这些化合物的制备方法。这些化合物对HIV病毒具有优良的抑制效果。

Description

具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物、制备方法及用途技术领域本发明涉及一系列芳基硫脲类化合物和其药学上可接受的酸或碱的盐；本发明也涉及这 一系列芳基硫脲类化合物的制备方法及生产方法；本发明还涉及这一系列化合物在制造抗病 毒药物上的用途。 背景技术由于人类免疫缺陷病毒（HIV)变异快、并且目前缺乏有效的治疗药物，艾滋病在全世 界范围内迅速蔓延，因此，开发有效治疗HIV感染药物已成为世界范围内最具挑战性的难题。 目前用于临床和研究的抗HIV药物多是以逆转录酶（RT)、蛋白酶（PR)和整合酶（IN)等为 靶点的酶抑制剂药物。由于酶结构的突变，HIV病毒对这几类以酶为靶点的药物易产生耐药性， 从而对治疗措施和疾病的结果造成明显的不良影响。这些都说明开发抗HIV药物的新靶点是非 常必要的。近期研究发现，在人类免疫缺陷病毒（HIV)复制周期的组装阶段，几千个病毒Gag多 聚蛋白在细胞膜联合，出芽形成一个不成熟的、无感染力的病毒粒子。随后Gag被蛋白酶裂 解，释放衣壳蛋白（CA)。衣壳蛋白随即组装成为衣壳-成熟病毒中央核微粒的多聚蛋白壳， 从而包裹了病毒RNA。所以，衣壳的形成及稳定性对于病毒的感染性是至关重要的，抑制衣 壳组装的衣壳蛋白突变是致死性的，改变衣壳的稳定性会严重的减弱病毒复制，这些因素都 使得衣壳蛋白成为极具吸引力的潜在抗病毒靶点。JE石开究(Chun Tang, Erin Loeliger， Isaac Kinde, Samson Kyere. Antiviral Inhibition of the HIV Capsid protein. J. Mol. Bio. 327, 1013 -1020 (2003))，化合物N-(3-氯-4-甲基苯基）隱N，-{2-[({5-[(二甲氨基)-甲基]-2-呋喃}-甲基)-硫基]乙基}脲（CAP-1)能与HIV-l衣壳蛋白N末端结 构域结合，CAP-1在病毒成熟过程中抑制衣壳蛋白分子间连接从而抑制病毒衣壳的组装，并 且影响了不成熟病毒粒子的组装中正常的Gag-Gag的相互作用。细胞培养对该化合物良好耐 受，CAP-1以浓度依赖的方式抑制HIV—1感染，所以对其进行体内抗病毒及机制研究是可行 的。。在CAP-1作用下，病毒表现出明显不一致的尺寸及反常的核形态，'并且病毒组装和成熟 阶段的衣壳蛋白一衣壳蛋白作用被抑制。这些发现为发展组装抑制剂成为一类新的艾滋病 (AIDS)治疗制剂奠定了基础。Brain和Sampson等人进一歩阐释CAP-l抑制活性的分子机理（Brian N. Kelly, Sampson Kyere, Isaac Kinde， Chun Tang. Structure of the Antiviral Assembly Inhibitor CAP-1 Complex with the HIV陽l C A Protein. J. Mol. Biol. (2007) 373, 355—366)。在衣壳蛋白与CAP-l作用后， 原來包埋在蛋白中心的Phe32侧链发生翻转，从蛋白中心移动到蛋白表面的位置，从而暴露出 一个疏水口袋。CAP-1脲基一侧的取代苯环插入到这个疏水口袋中，脲基上的氢与蛋白Va159 的羰基形成氢键作用，而CAP-l脲基另一侧的二亚甲基与Glu28的侧链也有相互作用，共同构 成CAP-1与蛋白的作用模式。为此，我们根据CAP-1的结构及与蛋白的作用模式，以计算机模拟小分子与CA结合所 得数据为依据，设计并合成了一系列芳基硫脲类化合物，并就其对衣壳蛋白的影响、对HIV病毒复制的抑制进行评价，结果表明该类化合物具有较明显的抗HIV体外复制的作用。 发明内容本发明确切地讲涉及式（I )的化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或 碱的盐。R3 R4 式（I )其中：R卜R2、 R3、 R4代表氢、烃基、卤素、垸氧基的一种或几种基团，R卜R2、 R3、 R4代表 的基团可以相同也可以不同。本专利包括以上所代表的化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。 ——"烃基"被定义为Q-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；Q-C6的环状基团；苯环基团。——"卤素"被定义为氟、氯、溴、碘、砹。—一 "烷氧基"被定义为氧的末端连有烷基的基团。这単烷基被定义为d-C6的直链或 支链的饱和的基团。——"垸基"被定义为d-C6的直链或支链的饱和的基团。在药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、 乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐。在药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或 不含结晶水的盐。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R产烃基、卤素、，Rf烃基、卤素、垸氧 基，Rf烃基、卤素、垸氧基，R4二烃基、卤素、烷氧基。烃基可以是Q-C6的直链或支链烷 基和烯基、d-C6直链或支链的烷氧基、d-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取 代基以及含杂环和取代杂环取代基的Q-C6的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、 溴、碘、砹。垸氧基可以是氧的末端连有的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R产H， R^烃基、卤素、垸氧基，RHS 基、卤素、垸氧基，R4二烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是d-C6的直链或支链垸基和烯基、 Q-C6直链或支链的烷氧基、d-Q直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的Ci-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。 烷氧基可以是氧的水端连有d-C6的直链或支链的饱和基团的基团。垸基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R产烃基、卤素、垸氧基，R2=H， R产烃基、卤素、垸氧基，& =烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是CpC6的直链或支链垸基和烯基、d-C6直链或支链的烷氧基、d-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的Q-C6的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。 烷氧基可以是氧的末端连有CrQ的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链 或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸烃基、卤素、烷氧基，Rf烃基、卤素、 烷氧基，R3=H， R4^烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是d-C6的直链或支链垸基和烯基、d-C6 直链或支链的垸氧基、d-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和 取代杂环取代基的Q-C6的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧 基可以是氧的末端连有CrC6的直链或支链的饱和基团的基团。垸基可以是d-C6的直链或支 链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸烃基、卤素、烷氧基，Rf烃基、卤素、 垸氧基，R产烃基、卤素、烷氧基，R4=H。烃基可以是d-C6的直链或支链烷基和烯基、C广C6 直链或支链的烷氧基、C,-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含'杂环和 取代杂环取代基的Q-Q的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧 '基可以是氧的末端连有C,-C6的直链或支链的饱和基团的基团。垸基可以是Q-C6的直链或支 链的饱和的基团。'作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R,=H， R2=H， R^烃基、卤素、烷氧基， R4二烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是C,-C6的直链或支链垸基和烯基、Q-Q直链或支链的 烷氧基、d-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代 基的d-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有d-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸H， R产烃基、卣素、烷氧基，R3=H，R4二烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是Q-C6的直链或支链烷基和烯基、d-C6直链或支链的烷氧基、d-C6直链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代 基的d-C6的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的 末端连有Q-C6的直链或支链的饱和基团的基团。垸基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸H， R产烃基、卤素、烷氧基，'Rf烃基、卤素、垸氧基，R4=H。烃基可以是C,-C6的直链或支链垸基和烯基、Q-C6直链或支链 的烷氧基、C,-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取 代基的d-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。垸氧基可以是氧 的末端连有d-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是C,-C6的直链或支链的饱和的 基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸烃基、卤素、烷氧基，R2=H， R3=H， &=烃基、卤素、垸氧基。烃基可以是CrC6的直链或支链烷基和烯基、d-C6直链或支链的 垸氧基、Q-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的d-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有crc6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是crc6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸烃基、卤素、垸氧基，Rf烃基、卤素、 烷氧基，R3=H， R4=H。烃基可以是d-C6的直链或支链垸基和烯基、C广C6直链或支链的烷 氧基、d-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基 的d-C6的直链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。垸氧基可以是氧的末端连有d-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸烃基、卤素、垸氧基，R2=H， Rf烃基、卣素、烷氧基，R4=H。烃基可以是d-C6的直链或支链垸基和烯基、d-C6直链或支链 的烷氧基、d-C6直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取 代基的Q-Q的直链或支链垸基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。垸氧基可以是氧 的末端连有d-C6的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的 基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R产H， R2=H， R3=H， R4二烃基、卤素、 烷氧基。烃基可以是d-C6的直链或支链垸基和烯基、d-C6直链或支链的烷氧基、d-C6直 链或支链的氨基烷基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的Q-C6的直 链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。烷氧基可以是氧的末端连有C,-C6 的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是CrC6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R产H， Rf烃基、卤素、垸氧基，R3=H，R4 = H。烃基可以是d-C6的直链或支链烷基和烯基、d-C6直链或支链的垸氧基、d-Ce直链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的d-C6的直链 或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。垸氧基可以是氧的末端连有CVC6的 直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。作为一种优化，本发明涉及的取代基团变化为R尸H， R2=H, R3=H， 114 =烃基、卤素、 烷氧基。烃基可以是d-C6的直链或支链烷基和烯基、d-C6直链或支链的垸氧基、d-C6直 链或支链的氨基垸基、含苯基和取代苯基取代基以及含杂环和取代杂环取代基的d-Q的直 链或支链烷基和烯基。卤素可以是氟、氯、溴、碘、砹。垸氧基可以是氧的末端连有d-C6 的直链或支链的饱和基团的基团。烷基可以是d-C6的直链或支链的饱和的基团。按照本发明，对于式（I )优选的化合物是：是R尸氯，溴；R2=H; R3=H; R4 = H是R^H; Rf甲基、甲氧基；R3=H; R4二H是1^=氟；R2=H; Rf氟；R4 = H是R尸甲基、甲氧基；R2=H; R3=H; R4 = H是Ra二氯；Rf甲基；R3=H; R4二H是1^=11; R2=H; R3=H; 甲基是R产氯；尺2=氯；R3=H; R4二氯这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。优选化合物以及它们与药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐构成本发明的完整内容 的一部分。 具体实施方式按照本发明，对于式（I )化合物的制备方法，其特征在于以式（II )的化合物和式（III) 化合物为原料：该制备包括如下过程：以式（IV)的化合物为原料，以二硫化碳、三乙烯二胺、三聚光气为催化剂，制备式（II ) 的化合物。以邻苯二甲酸酐为原料，在四氢呋喃中，在硼氢化钠存在下，制备苯并异呋喃-l-酮。 苯并异呋喃-l-酮和硝酸钾，在浓硫酸中，制备6-硝基苯并异呋喃-l-酮。 6-硝基苯并异呋喃-l-酮和二氯亚锡，在浓盐酸中，制备6-氨基苯并异呋喃-l-酮。 以式（II)的化合物、6-氨基苯并异呋喃-l-酮为原料，在乙醇溶剂中，制备N-(取代苯基)-N'-(l ， 3-二氢-3-氧代-苯并异呋喃)硫脲。本发明还涉及药物组合物，包含至少一种式（I )化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。在按照本发明的药物组合物中，可以特别提到适用于口服、胃肠外（静脉内、肌肉或皮 下）、经皮或透皮、经鼻、直肠、经舌的那些，特别是片剂或糖衣丸、胶囊剂、锭剂、栓剂、 皮肤凝胶、可注射制剂。本发明化合物具有明显的抗病毒活性。含有至少一种式（I )化合物或这些化合物所形式（II)式（III)式（IV)成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分化合物的药物组合，因此可以用于病毒的治疗，特别是用于HIV病毒的治疗。化合物经体外抑制HIV-1病毒复制活性筛选试验，结果表明化合物具有一定的抑制HIV-1病毒复制的活性。下列实施例用来进一步说明本发明而不是用来限制本发明。 所用原料和（或）试剂均为已知的产品，或者是按照已知操作制备的产品。 实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术（NMR、 MS)测定的。 实施例l 3-溴-异硫氰酸苯酯的制备在电磁搅拌下，将1.9g的3-溴苯胺和7.3g的六水合三乙烯二胺溶于50ml乙醇中，缓慢 滴入二硫化碳2.0ml，反应12小时，生成大量沉淀。过滤出沉淀，并红外烘干。将烘干的沉 淀物悬浮于50ml氯仿中，冰浴条件下，缓慢滴入溶有1.0g三聚光气的氯仿10ml，滴完后常 温搅拌1小时后，加热回流1小时使反应完全，冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液减压蒸 干，得3-溴-异硫氰酸苯酯粗品，然后经减压柱层析（石油醚：乙酸乙酯=10: l洗脱），得液 状3-溴-异硫氰酸苯酯,收率89%， EI-MS:213(98%),215(100%)。实施例2苯并异呋喃-l-酮的制备将4.92g邻苯二甲酸酐及2.30g硼氢化钠溶于40ml四氢呋喃，冰盐浴下缓慢滴加约10ml 甲醇催化反应进行，滴完后室温反应1小时，再加入40mllN盐酸停止反应。抽滤反应液， 将滤液用W30ml乙酸乙酯萃取，弃去水层，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤除去硫酸钠，溶 液减压蒸干得到产物4.2g。实施例3 6-硝基-苯并异呋喃-l-酮的制备将4.2g苯并异呋喃-l-酮及5.0g硝酸钾置于50ml圆底烧瓶，冰裕下缓慢滴加16ml浓硫 酸，常温12h反应，将反应混合物倾入100ml冰水中，搅拌下出现大量黄色沉淀，减压抽滤 弃去滤液，沉淀用无水乙醇童结晶得到纯化产物l.lg。实施例4 6-氨基-苯并异呋喃-l-酮的制备电磁搅拌下，将实施例3中所得产物及6.25§六水合氯化亚锡溶于371111的37%盐酸中， 再加入9ml蒸馏水，50摄氏度下反应1.5小时，用TLC检测反应进行，反应完全后置于冰浴 l小时，析出大量沉淀，抽滤弃去滤液，反复洗涤，冷冻干燥，得到产物。^-NMR (300MHz, DMSO-d6) S3.962(s, 2H), 5.226(s, 2H), 6.979-7.013(d, 2H), 7.145(s, 1H), 7.240-7.276(d, lH);EI-MS(m/z):149。实施例5 N-(取代苯基)-N'-(l， 3-二氢-3-氧代-苯并异呋喃)硫脲的制备将3-溴-异硫氰酸苯酯0.213克(lmmol)和6-氨基苯并异呋喃-l-酮0.149克(lmmol)分别加 入到50ml反应瓶中，25ml乙醇溶解，电磁搅拌下滴入0.2ml三乙胺，常温搅拌过夜，12小 时，析出白色沉淀，抽滤，乙醇重结品，得白色粉状品体，收率85%，熔点166-168摄氏度。 'H-NMR (300MHz, DMSO-d6) 55.382(s， 2H), 7.2卯-7.321(t, 2H),7.404-7.415(m， 1H), 7.599-7.642(d, 1H), 7.757-7.767(d, 1H), 7.806-7.786(t， 1H), 7.986-7.996(t, 1H); EI陽MS(m/z):362,364。本发明化合物的药理研究。实施例6抑制HIV-1复制体外实验。将生长状态良好的MT4细胞配成浓度为40xl()S个/毫升的细胞悬液，每孔100微升加入 96孔板。待测药物过滤除菌，用RPMI1640培养液进行系列稀释（1.0 U M、 0.5 U M、 0.25 U M、 0.125 UM、 0.0625 UM、 0.03125 yM),每孔50 U L加入96孔板中。再加滴度分别是 100TCIDso和IOOOTCID50 (tissue cultured infection dose)的HIV-1 50 y L，每种药物浓度和病 毒滴度组合做4复孔。设阳性对照（AZT+ ^1丁4细胞+ HIV-1 )、阴性对照（水+ MT4细胞+ HIV-1)、药物毒性对照（药物+MT4细胞）和空白对照（MT4细胞十HIV-1 )。在37。C、 5%C02 条件下培养7天。每天定时观察细胞生长情况，培养第三天每孔补加50"L新鲜培养基，第 六天观察细胞病变（CPE)。全部实验按照操作规程在生物安全3级（BSL-3)实验室内进行，重复两次。计算抑制 率和IC50。

Claims (10)

1.具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物，其特征在于式(I)的化合物以及这些化合物在药学上可接受的酸或碱的盐： 式(I) 其中： R1、R2、R3、R4代表氢、烃基、卤素、烷氧基的一种或几种基团，R1、R2、R3、R4代表的基团可以相同也可以不同； ——“烃基”被定义为C1-C6的直链或支链的、饱和或不饱和的基团；C1-C6的环状基团；苯环基团； ——“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹； ——“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。这里烷基被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团； ——“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团； 所有化合物及其在药学上可接受的酸或碱所形成的加成盐； 药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸以及葡萄糖酸形成的含结晶水或不含结晶水的盐； 药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水或不含结晶水的盐。

2. 根据权利要求1所述的具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中R尸H; R2=H; 113=溴；R4=H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受 的酸或碱的盐。

3. 根据权利要求1所述的具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中R,=氯；R2=H; Rf氯；&=氯。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。

4. 根据权利要求1所述的具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中R, =H; R2=H; 113=氯；R4=H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。

5. 根拔':权利狡:求1所述的具有抗病毒活性的芳战硫脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中R产紘；R2=H; 113=氟；R4=H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上—。J接受的酸或慽的盐。

6. 根据权利要求1所述的具有抗病毒活性的芳基硫脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中&=甲基、甲氧基；R2=H; R3=H; R4=H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。

7. 根据权利要求1所述的具有抗病毒活性的芳基琉脲类化合物，其特征在于式（I )化合 物中R^H; Rz-甲基；R3-氯；R4=H。这些化合物以及这些化合物所形成的在药学上可接 受的酸或碱的盐。

8. 按照本发明，对于式（I )化合物的制备方法，其特征在于以式（n)的化合物和式（m)化合物为厚料：<formula>formula see original document page 3</formula>式（IV)该制备包括如下过程：以式（IV)的化合物为原料，以二硫化碳、三乙烯二胺、三聚光气为催化剂，制备式 (II )的化合物。以邻苯二甲酸酐为原料，在四氢呋喃中，在硼氢化钠存在下，制备苯并异呋喃-l-酮。 苯并异呋喃-l-酮和硝酸钾，在浓硫酸中，制备6-硝基苯并异呋喃-l-酮。 6-硝基苯并异呋喃-l-酮和二氯亚锡，在浓盐酸中，制备6-氨基苯并异呋喃-l-酮。 以式（II)的化合物、6-氨基苯并异呋喃-l-酮为原料，在乙醇溶剂中，制备N-(取代苯 基)-N'-(l， 3-二氢-3-氧代-苯并异呋喃)硫脲。

9. 药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至7任意一项的式（I)化合物或这些化合物 所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐作为活性成分，单独或结合一种或几种药学上可接 受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。

10. 根据权利要求9的药物化合物，其特征在于是用于抗病毒治疗的组合物。