CN102617536A - 异黄酮类化合物,其制备方法及其在制备抗病毒或抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异黄酮类化合物,其制备方法及其在制备抗病毒或抗肿瘤药物中的应用,具体来说,本发明涉及一种具有下式(I)的化合物,式中R1代表氢,C1-6烷基;X代表-O-,-NH-,-CH=CH-,-C≡C-或R2直接与苯并吡喃环相连;R2选自取代或未取代的苯基,取代或未取代的杂芳基,C1-16烷基,C1-16烷氧基,C1-16烷氧基羰基,取代或未取代的苯甲酰氧基;所述的杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、取代或未取代苯氧基。本发明还提供了该化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,本发明特别涉及一类具有抗病毒和抗肿瘤活性的异黄酮类化合物,本发明也涉及这类化合物的制备方法,本发明还涉及这类化合物在制备治疗抗病毒或抗肿瘤的药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病,人类因恶性肿瘤引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位,仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗、药物治疗(化学治疗),但很大程度上仍是以化学治疗为主。
抗肿瘤药物是指抗恶性肿瘤的药物,即抗癌药。自20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后,几十年来化学治疗已经有了很大的进展,已由单一的化学治疗进入了联合化疗和综合治疗的阶段,并且能成功地治愈病人或延长病人的生命,因此抗肿瘤药物在肿瘤治疗中占有越来越重要的地位。此外,在对肿瘤的研究过程中,对肿瘤特性的研究和分子生物学、细胞生物的研究进展,为抗肿瘤药物的研究提供了新的方向和新的研究靶点,相继产生了一批具有新颖化学结构或独特作用机制的药物;细胞增殖动力学的研究,可根据细胞周期中不同时期对药物敏感性不同,为临床上采用联合用药和设计合理的治疗方案提供依据。
尽管如此,从全球新药研发市场来看,由于人们对生活质量的要求越来越高,对新药的质量要求势必越来越高,这就要求研发的新药在保证疗效的同时,必须具有最小的毒副作用,对人们健康的影响负面效果降到最低。这样就大大延长了新药研发的时间,加大了研发的投资,增加了开发新药的难度。在这种情况下,怎样最大限度的减少寻找新药的盲目性,提高对先导化合物的发现概率,缩短研发的时间,减低研发的费用,尽快地抢占市场,是每一个药物研发单位必须面对和解决的问题。
在悠久的历史进程中,先人为我们积累了丰厚的中医药知识,这为我们新药的开发提供了一条非常方便的捷径。直接从临床应用的中药中分离出有效的活性成分,可以大大提高发现先导化合物概率,减少随机筛选等其它方法的盲目性。显然,对传统中药活性成分的结构修饰也是寻找新药的经济有效的途径。
显然,从具有一定悠久应用历史的抗肿瘤中草药中提取其有效成分,对其进行有目的的结构修饰或改造,可以大大提高发现新型抗肿瘤药物的几率,避免盲目性。成功的例子很多,秋水仙碱,长春碱类,紫衫醇,斑蝥素,斑蝥酸钠等。
异黄酮类化合物是一类主要存在于豆科植物中以3-苯基吡喃酮为母核的多羟基酚类,由于其结构与植物体雌激素相似,故称为植物雌激素(phytoestrogens)。大量流行病学研究、动物实验、细胞实验结果表明,异黄酮类化合物具有广泛的生物活性,对人和动物的健康有多方面的有益作用。能与体内代谢酶相互作用,发挥抗氧化功能,因而具有防癌变、保护心血管、防止神经退变、防辐射和抗衰老等多种药理活性。因此异黄酮类化合物的应用研究被广泛展开,并且已经有一些以其为主要成分的药物和功能性食品被实际应用于临床医疗和保健。
发明内容
本发明的目的是提供一类毒性低、抗病毒和抗肿瘤活性高的异黄酮类化合物。
本发明的另一目的是提供上述异黄酮类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供上述异黄酮类化合物在制备抗病毒或抗肿瘤药物中的应用。
本发明的上述目的是通过下列构思来实现的:一种具有下式(I)的化合物:
其中:
R1代表氢或C1-4烷基;
X代表-O-,-NH-,-CH=CH-,-C≡C-或没有(即R2直接与苯并吡喃环相连);
R2选自取代或未取代的苯基,取代或未取代的杂芳基,C1-14烷基,C1-14烷氧基,C1-14烷氧基羰基,取代或未取代的苯甲酰氧基;
所述的杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团;
所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、C1-4烷基、被卤素取代的C1-4烷基、C2-4链烯基、C1-14烷氧基、羧基、C1-14烷氧基羰基、C1-14烷基羰基、苯氧基。
在一个技术方案中,R1是甲基,所述的杂芳基选自吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
在一个优选的技术方案中,本发明化合物选自如下结构:
在另一个实施方案中,本发明的化合物选自如下结构:
本发明的一类化合物可以由如下合成路线合成:
流程I
其中:
R3选自氢;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠 合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R4选自氢;羟甲基;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R5选自氢;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R6选自氢;羟甲基;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基, 或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
具体的合成路线是这样的:由廉价的工业原料丹皮酚1在金属钠存在下与甲酸乙酯在冰浴条件下发生烷基化反应得到互变异构体2,2在醋酸和盐酸的混合液中回流半小时关环得到3,3与哌啶在甲醇中回流2到5小时开环得到中间体4,4在氯仿中室温条件下发生碘代关环反应得到重要中间体3-碘-7-甲氧基苯并吡喃酮,与取代或未取代苯基硼烷以Pd(PPh3)4为催化剂、Cs2CO3为碱,在干燥过的1,4-二氧六环中加热至70℃至130℃反应5至20小时,得到SK系列的目标化合物;或与C1-6末端烯烃化合物/芳环取代或未取代C1-16末端烯烃化合物,以Pd(OAc)2为催化剂、Cu(OAc)2(或者碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠、碳酸铯等)作碱,在干燥过的DMF(或DMSO、或DMF/DMSO混合液)中加热到70℃至130℃反应10到30小时,得到HK系列的目标化合物;或C1-6末端烯烃化合物/芳环取代或未取代C1-16末端烯烃化合物,以Pd(PPh3)4Cl2、CuI为催化剂、三乙胺为碱,在无水THF中室温反应1到5小时,得到SG系列的目标化合物;或与取代/未取代芳香胺(或C1-6脂肪胺)以Pd2(dba)3(或Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dppf)Cl2等)为催化剂、rac-BINAP(或dppf、PPh3等)为配体,Cs2CO3(或碳酸钾、碳酸钠、醋酸钠等)作碱,在无水1,4-二氧六环中70℃至130℃条件下反应10到30小时,得到BH系列的目标化合物;SG系列化合物以C2~C6卤代烃为溶剂,与氢溴酸或三氯化铝在0℃~100℃下反应3~6小时得到SG-1系列目标化合物;SG-1化合物以无机碳酸盐或C2~C6有机胺为缚酸剂,以干燥的DMF(或乙睛或THF或C2~C8醚)为溶剂, 与C1-6卤代烃0℃~100℃下反应3~6小时得到SG-2系列目标化合物;BH系列化合物以C2~C6卤代烃为溶剂,与氢溴酸或三氯化铝在0℃~100℃下反应3~6小时得到BH-1系列目标化合物;BH-1化合物以无机碳酸盐或C2~C6有机胺为缚酸剂,以干燥的DMF(或乙睛或THF或C2~C8醚)为溶剂,与C1-6卤代烃0℃~100℃下反应3~6小时得到BH-2系列目标化合物。
本发明的化合物可用于抗肿瘤治疗。因此,本发明涉及上述式(I)化合物,优选的是上述的SK、HK、SG和BH系列化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤选自结肠癌或肝癌。
本发明的化合物可用于抗病毒治疗。因此,本发明涉及上述式(I)化合物,优选的是上述的SK、HK、SG和BH系列化合物在制备抗病毒药物中的应用。所述的病毒是HBV。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明,但并不限制本发明的内容。
在下列实施例中,核磁共振谱用Bruker Spectrospin AC-P 300型共振仪测定,DMSO-d6和CDCl3为溶剂,TMS为内标;ESI-MS由FinniganLCQEDCA质谱仪测定。
实施例1:流程1中化合物2的制备
钠块(12.7g,550mmol)放入干燥过的二甲苯(100mL)中,加热至融化,降至室温,倒出二甲苯,用无水乙醚洗(50mL×2)。将钠置于无水乙醚(100mL)中,剧烈搅拌,降至0℃。氮气保护,向该混合液中慢慢滴加丹皮酚1(30.7g,185mmol)和甲酸乙酯(41.0g,550mmol)的无水乙醚溶液(100mL)。滴加完毕,继续在0℃搅拌1小时,然后升至室温过夜。将反应液倒入含醋酸12.5%的冰水(400mL)中,乙酸乙酯(200mL×3)萃取,合并有机相,减压蒸干溶剂得淡黄色固体33.0g,收率92%。经确认,所得的化合物为流程1中的化合物 2。
1H NMR(300MHz,CDCl3):2.96(m,2H,O=C-CH2-C=O),3.50(s,1H,OH),3.84(s,3H,OCH3),5.84(s,1H,OH),6.43(d,1H,J=1.8Hz,ArH),6.60(dd,1H,J=1.8Hz,9.0Hz,ArH),7.85(d,1H,J=9.0Hz,ArH);ESI-MS m/z:194(M+H) +。
实施例2:化合物3的制备
将实施例1得到的3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-羰基丙醛2(33g,170mmol)与醋酸(150mL)和浓盐酸(10mL)混合,在100℃条件下加热半小时。减压蒸除醋酸,加入水(300mL),碳酸氢钠调节到pH=8。二氯甲烷(200mL×3)萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得淡黄色色固体28.0g,收率93%。经确认,所得的化合物为流程1中的化合物3。
1H NMR(300MHz,CDCl3):3.90(s,3H,CH3),6.28(d,1H,J=6.3Hz,O=C-CH=C),6.84(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.98(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz,ArH),7.78(d,1H,J=6.3Hz,C=CH-O),8.12(d,1H,J=9.0Hz,ArH);ESI-MS m/z:177(M+H)+。
实施例3:化合物4的制备
将实施例2得到的7-甲氧基苯并吡喃酮3(4.3g,24.4mmol)和哌啶(6.2mL,62.5mmol)溶解到甲醇(50mL)中,回流3小时,减压蒸干溶剂得黄色固体6.3g,产率99%。经确认,所得的化合物为流程1中的化合物4。
1H NMR(300MHz,CDCl3):1.68(m,6H,3CH2),3.39(m,4H,2CH2),3.81(s,3H,CH3),5.78(d,1H,J=12.3Hz,O=C-CH=C),6.37(dd,1H,J=2.4Hz,9.0Hz,ArH),6.41(d,1H,J=2.4Hz,ArH),7.58(d,1H,J=9.0Hz,ArH),7.81(d,1H,J=12.3Hz,C=CH-N),14.5(s,1H,OH);ESI-MS m/z:262(M+H)+。
实施例4:化合物HW的制备
将实施例3得到的1-(2-羟基-4-甲氧基)-苯基-3-哌啶基-2-丙烯醛4 (6.4g,24.5mmol)溶解到氯仿(40mL)中,然后依次加入吡啶(2mL,25mmol)、碘(12.7g,50mmol),室温搅拌过夜。加入饱和硫代硫酸钠溶液(15mL),搅拌半小时。分离出有机相,水相用氯仿萃取(30mL×3),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,浓缩得粗产品。硅胶柱分离[V(二氯甲烷)∶V(乙酸乙酯)=5∶1],得白色固体6.83g,产率92%。经确认,所得的化合物为流程1中的化合物HW。
1H NMR(300MHz,CDCl3):3.90(s,3H,CH3),6.83(d,1H,J=2.4Hz,ArH),6.98(dd,1H,J=2.4Hz,9.3Hz,ArH),8.13(d,1H,J=9.3Hz,ArH),8.21(s,1H,O-CH=C);ESI-MS m/z:303(M+H)+。
实施例5:目标化合物SK-1的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入HW(300mg,1.0mmol)、间甲苯硼酸(162mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和干燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到纯品,淡黄色固体,164mg,产率62%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.23(d,1H,J=6.9Hz),7.93(s,1H),7.32-7.40(m,2H),7.21(s,1H),7.01(d,1H,J=6.9Hz),6.86(s,1H),3.92(s,3H),2.41(s,3H);
MS(M+H):267;
熔点(℃):175-178
实施例6:目标化合物SK-2的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入HW(300mg,1.0mmol)、2-甲基-4-氟苯硼酸(185mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相, 先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到纯品,淡黄色固体,192mg,产率68%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.20(d,1H,J=9.0Hz),7.79(s,1H),7.11-7.16(m,1H),6.97-7.02(m,3H),6.88(d,1H,J=2.4Hz),3.93(s,3H),2.24(s,3H);
MS(M+H):285;
熔点(℃):175-178
实施例7:目标化合物SK-5的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入HW(300mg,1.0mmol)、对三氟甲基苯硼酸(226mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)得到纯品,淡黄色固体,178mg,产率56%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.23(d,1H,J=8.4Hz),7.99(s,1H),7.69(s,4H),7.03(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.4Hz),6.88(d,1H,J=2.4Hz),3.93(s,3H);
MS(M+H):321;
熔点(℃):169-171
实施例8:目标化合物SK-12的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入HW(300mg,1.0mmol)、3,5-二氟苯硼酸(188mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干 燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶25)得到纯品,淡黄色固体,174mg,产率61%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.22(d,1H,J=9.3Hz),7.98(s,1H),7.12-7.16(m,2H),7.03(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.87(d,1H,J=2.4Hz),3.92(s,3H);
MS(M+H):289;
熔点(℃):172-173
实施例9:目标化合物SK-13的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入HW(300mg,1.0mmol)、2,6-二甲氧基苯硼酸(217mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶25)得到纯品,淡黄色固体,223mg,产率72%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.10-8.19(m,1H),7.74-7.79(m,1H),7.48-7.71(m,1H),7.25-7.31(m,1H),6.94-6.99(m,1H),6.83-6.86(m,1H),6.64(d,1H),3.92(s,3H),3.74(s,6H);
MS(M+H):313;
熔点(℃):189-191
实施例10:目标化合物SK-14的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、3,4-二甲基苯硼酸(179mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品, 用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到纯品,淡黄色固体,189mg,产率68%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.22(d,1H,J=9.3Hz),7.92(s,1H),7.20-7.34(m,3H),7.00(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.85(d,1H,J=2.4Hz),3.92(s,3H),2.30(d,6H);
MS(M+H):281;
熔点(℃):192-195
实施例11:目标化合物SK-15的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、3,5-二甲基苯硼酸(179mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到纯品,淡黄色固体,197mg,产率71%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.22(d,1H,J=9.3Hz),7.92(s,1H),7.26-7.31(m,3H),7.02(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.86(d,1H,J=2.4Hz),3.92(s,3H),2.26(d,6H);
MS(M+H):281;
熔点(℃):182-184
实施例12:目标化合物SK-17的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对乙基苯硼酸(179mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mL x 2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到纯品,淡黄色固体,208mg,产率75%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.22(d,1H,J=8.4Hz),7.93(s,1H),7.49(d,2H,J=8.1Hz),7.28(d,2H,J=8.1Hz),7.00(dd,1H,J=8.4Hz,J=2.4Hz),6.85(d,1H,J=2.4Hz),3.91(s,3H),2.69(q,2H),1.26(t,3H);
MS(M+H):281;
熔点(℃):190-192
实施例13:目标化合物SK-18的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、相应的苯硼酸(290mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到纯品,淡黄色固体,193mg,产率52%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.25(d,1H,J=8.4Hz),7.97(s,1H),7.02-7.16(m,8H),6.91(d,1H),6.83(d,1H),3.94(s,3H);
MS(M+H):375;
熔点(℃):210-212
实施例14:目标化合物SK-19的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对二苯醚硼酸(255mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mL x2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到纯品,淡黄色固体,259mg,产率76%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.23(d,1H,J=8.7Hz),7.95(s,1H),7.54(d,1H,J=8.7Hz),7.26-7.35(m,2H),6.98-7.12(m,5H),6.86-6.92(m,2H),6.86(s,1H),3.92(s,3H);
MS(M+H):345;
熔点(℃):220-222
实施例15:目标化合物SK-20的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、3-三氟甲基苯硼酸(226mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3)该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到纯品,淡黄色固体,184mg,产率58%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.25(d,1H,J=9.0Hz),7.99(s,1H),7.76-7.82(m,2H),7.55-7.62(m,2H),7.02(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.4Hz),6.88(d,1H,J=2.4Hz),3.92(s,3H);
MS(M+H):321;
熔点(℃):176-178
实施例16:目标化合物SK-21的制备
装配50毫升的干燥圆底反应瓶,并配有回流冷凝装置。在氮气保护下,依次向反应瓶中加入实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对乙烯基苯硼酸(176mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4(催化量,20mg)、Cs2CO3(972mg,3.0mmol)和高燥过的1,4-二氧六环(20mL)。加料完毕后,将该混合液在90℃条件下搅拌过夜。将反应液冷却到室温,向该反应液中加入水(10mL),搅拌10分钟。用乙酸乙酯萃取(20mLx3) 该混合液,合并有机相,先用水洗(10mLx2),再用饱和食盐水洗(10mLx2),无水硫酸钠干燥,过滤去除固体,减压浓缩母液,得到粗产品,用硅胶层析柱分离(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到纯品,淡黄色固体,185mg,产率67%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.23(d,1H,J=8.7Hz),7.96(s,1H),7.46-7.55(m,4H),7.01(dd,1H,J=8.7Hz,J=2.4Hz),6.86(d,1H,J=2.4Hz),6.76(dd,1H,J=17.4Hz,J=10.8Hz),5.82(d,1H,J=17.4Hz),5.29(d,1H,J=10.8Hz),3.92(s,3H);
MS(M+H):279;
熔点(℃):190-192
实施例17:目标化合物SG-1的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、丙炔醇(66.7mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶2)得到产品,166mg,产率73%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.16(d,1H,J=9.3Hz),8.08(s,1H),7.01(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.1Hz),6.84(d,1H,J=2.1Hz),4.51(s,2H),3.90(s,3H);
MS(M+H):231;
熔点(℃):208-210
实施例18:目标化合物SG-2的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、苯乙炔(121mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10 mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,219mg,产率80%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.16-8.19(m,2H),7.54-7.58(m,2H),7.32-7.35(m,3H),7.01(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.1Hz),6.85(d,1H,J=2.1Hz),3.90(s,3H);
MS(M+H):277;
熔点(℃):192-195
实施例19:目标化合物SG-3的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、间甲苯乙炔(138mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,236mg,产率82%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.15-8.20(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.16-7.22(m,2H),7.01(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.1Hz),6.85(d,1H,J=2.1Hz),3.91(s,3H),2.34(s,3H);
MS(M+H):291;
熔点(℃):186-189
实施例20:目标化合物SG-6的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对乙基苯乙炔(155mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰 盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,256mg,产率85%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.19(d,1H,J=9.3Hz),8.15(s,1H),7.46(d,1H,J=7.5Hz),7.16(d,1H,J=7.5Hz),7.01(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.85(d,1H,J=2.4Hz),3.91(s,3H),4.02(q,2H),1.32(t,3H);
MS(M+H):305;
熔点(℃):212-216
实施例21:目标化合物SG-8的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对叔丁基苯乙炔(188mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,274mg,产率83%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.16-8.20(m,2H),7.64-7.66(m,1H),7.46-7.53(m,2H),7.27-7.38(m,1H),7.02(d,1H),6.86(s,1H),3.92(s,3H),1.33(s,9H);
MS(M+H):333;
熔点(℃):216-219
实施例22:目标化合物SG-9的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对甲苯乙炔(138mg,1.2mmol)、Pd(PPh3)4Cl2(20mg)、CuI(40mg)依 次加入盛有无水THF(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,用冰盐浴冷却该反应体系到0℃以下后,向该混合液中逐滴加入干燥的三乙胺(10mL)。滴加完毕后,将反应液慢慢升到室温,继续搅拌三小时。TLC跟踪反应,原料反应完后,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,224mg,产率78%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.19(d,1H,J=9.3Hz),8.15(s,1H),7.46(d,1H,J=7.5Hz),7.16(d,1H,J=7.5Hz),7.01(dd,1H,J=9.3Hz,J=2.4Hz),6.85(d,1H,J=2.4Hz),3.91(s,3H),2.36(s,3H);
MS(M+H):291;
熔点(℃):179-182
实施例23:目标化合物HK-1的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、丙烯酸甲酯(103mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、Cu(OAc)2(900mg,1.5mmol)依次加入盛有无水DMSO/DMF(2mL/18mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到120℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,181mg,产率70%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.19(d,1H,J=9.0Hz),8.04(s,1H),7.31-7.38(m,2H),7.03(dd,1H,J=9.0Hz,J=2.1Hz),6.85(d,1H,J=2.1Hz),3.90(s,3H),3.79(s,3H);
MS(M+H):261;
熔点(℃):176-179
实施例24:目标化合物HK-2的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、苯乙烯(124mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、Cu(OAc)2(900mg, 1.5mmol)依次加入盛有无水DMSO/DMF(2mL/18mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到120℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到产品,235mg,产率85%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.21(d,1H),8.04(s,1H),7.63(d,1H),7.50-7.53(m,2H),7.26-7.37(m,3H),6.94-7.01(m,2H),6.84(d,1H),3.91(s,3H);
MS(M+H):279;
熔点(℃):182-185
实施例25:目标化合物HK-4的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、间氟苯乙烯(145mg,1.2mmol)、Pd(OAc)2(20mg)、Cu(OAc)2(900mg,1.5mmol)依次加入盛有无水DMSO/DMF(2mL/18mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到120℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到产品,229mg,产率78%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.21(d,1H),8.04(s,1H),7.67(d,1H),7.25-7.27(m,1H),6.85-7.02(m,4H),3.91(s,3H);
MS(M+H):297;
熔点(℃):192-195
实施例26:目标化合物BH-1的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、苯胺(138mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中, 并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到产品,207mg,产率78%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.55-7.71(m,2H),7.25-7.37(m,2H),7.05-7.07(m,3H),6.67-6.68(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):268;
熔点(℃):198-199
实施例27:目标化合物BH-3的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对甲基苯胺(159mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到产品,232mg,产率83%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,2H),7.14-7.25(m,2H),6.97-7.02(m,2H),6.69-6.76(m,2H),3.92(s,3H),2.32(s,3H);
MS(M+H):282;
熔点(℃):193-194
实施例28:目标化合物BH-4的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、间氯苯胺(189mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶ 30)得到产品,203mg,产率68%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.58-7.72(m,2H),7.25-7.33(m,2H),6.98-7.04(m,2H),6.69-6.77(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):302;
熔点(℃):201-203
实施例29:目标化合物BH-7的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对乙基苯胺(180mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶30)得到产品,240mg,产率82%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.53-7.72(m,2H),7.16-7.25(m,2H),6.97-7.01(m,2H),6.66-6.76(m,2H),3.88(s,3H),2.63(q,2H,J=7.5Hz),1.22(t,3H,J=7.5Hz).;
MS(M+H):296;
熔点(℃):186-188
实施例30:目标化合物BH-10的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、2-硝基-4-甲氧基苯胺(250mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10)得到产品,241mg,产率71%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,2H),7.26-7.50(m,3H),6.74-6.78 (m,2H),3.92(s,3H),3.79(s,3H);
MS(M+H):343;
熔点(℃):220-223
实施例31:目标化合物BH-11的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、3-氨基喹啉(214mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶10)得到产品,205mg,产率65%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.77-8.78(m,1H),8.03-8.06(m,1H),7.53-7.77(m,6H),6.69-6.77(m,2H),3.92(s,3H),3.90(s,3H);
MS(M+H):319;
熔点(℃):226-229
实施例32:目标化合物BH-12的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、2-氯-3-氨基吡啶(190mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到产品,189mg,产率63%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.61-7.72(m,2H),7.26-7.31(m,2H),6.98-7.04(m,1H),6.72-6.77(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):303;
熔点(℃):206-209
实施例33:目标化合物BH-14的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、邻甲苯胺(159mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,237mg,产率85%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,2H),7.20-7.26(m,1H),6.66-6.76(m,5H),3.88(s,3H),2.35(s,3H);
MS(M+H):282;
熔点(℃):192-196
实施例34:目标化合物BH-15的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、间甲苯胺(159mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,223mg,产率80%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.66-7.72(m,2H),7.20-7.25(m,1H),6.67-6.89(m,5H),3.92(s,3H),2.36(s,3H);
MS(M+H):282;
熔点(℃):176-178
实施例35:目标化合物BH-16的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、3-氨基-5-叔丁基恶唑(208mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP (60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶20)得到产品,212mg,产率68%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.65-7.70(m,1H),7.27(s,1H),6.65-6.76(m,2H),5.78(d,1H),3.89(s,3H);
MS(M+H):315;
熔点(℃):212-214
实施例36:目标化合物BH-19的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、4-叔丁基苯胺(222mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)得到产品,263mg,产率82%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.65-7.71(m,2H),7.34-7.42(m,2H),6.99-7.02(m,2H),6.62-6.76(m,2H),3.92(s,3H),1.30(s,9H);
MS(M+H):324;
熔点(℃):213-216
实施例37:目标化合物BH-20的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、叔丁基胺(108mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中, 并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶25)得到产品,152mg,产率62%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.64-7.67(m,1H),7.20-7.32(m,1H),6.61-6.72(m,2H),5.21(s,1H),3.85(s,3H),1.29(s,9H);
MS(M+H):248;
熔点(℃):180-182
实施例38:目标化合物BH-21的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对氯苯胺(189mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶15)得到产品,240mg,产率58%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.58-7.72(m,2H),7.25-7.33(m,2H),6.98-7.04(m,2H),6.69-6.77(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):302;
熔点(℃):192-196
实施例39:目标化合物BH-22的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对氟苯胺(165mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶ 25)得到产品,175mg,产率62%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.65-7.77(m,2H),7.26-7.31(m,2H),6.88-7.01(m,2H),6.69-6.72(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):269;
熔点(℃):186-187
实施例40:目标化合物BH-24的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、邻氨基吡啶(140mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到产品,141mg,产率53%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.03-8.30(m,2H),7.58-7.63(m,2H),6.85-6.94(m,2H),6.65-6.71(m,2H),3.84(s,3H);
MS(M+H):269;
熔点(℃):186-187
实施例41:目标化合物BH-25的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、间氨基吡啶(140mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到产品,112mg,产率42%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.09-8.13(m,1H),7.75-7.77(m,1H),7.25-7.53(m,3H),6.76-7.18(m,2H),6.28(s,1H),3.89(s,3H);
MS(M+H):269;
熔点(℃):190-192
实施例42:目标化合物BH-26的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、对氨基吡啶(140mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶5)得到产品,183mg,产率69%。
1HNMR(CDCl3)δ:8.42-8.50(m,2H),7.58-7.72(m,2H),6.75-6.92(m,2H),6.66-6.69(m,2H),3.90(s,3H);
MS(M+H):269;
熔点(℃):172-173
实施例43:目标化合物BH-27的制备
在氮气保护下,将实施例4制备得到的HW(300mg,1.0mmol)、2-氨基异恶唑(125mg,1.5mmol)、Pd2(dba)3(20mg)、rac-BINAP(60mg),Cs2CO3(972mg,3.0mmol)依次加入盛有无水1,4-二氧六环(20mL)的单口烧瓶中,在搅拌条件下,将反应液加热到80℃,搅拌过夜。TLC跟踪反应,原料反应完后,降至室温,将反应液倒入水(20mL)中,并搅拌十分钟。过滤去除固体,滤饼用乙酸乙酯洗涤(3x20mL),母液用乙酸乙酯萃取(3x20mL),合并有机相,饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,减压浓缩得到粗产物。硅胶柱层析(乙酸乙酯∶石油醚=1∶8)得到产品,148mg,产率58%。
1HNMR(CDCl3)δ:7.65-7.70(m,1H),7.27(s,1H),6.65-6.76(m,2H),5.78-5.81(m,2H),3.89(s,3H);
MS(M+H):259;
熔点(℃):184-186
实施例44
1、体外抗肿瘤活性实验
瘤株及试剂:人结肠癌细胞株HCT116、人肝癌细胞株7721;MTT(购于Sigma公司);DMEM、胰蛋白酶、小牛血清(购于GIBCO公司)。
仪器:Multiskan MK3型酶标仪(Labsystems Dragon公司)
MTT法测细胞增殖抑制率:分别收集对数生长期的人结肠癌细胞株HCT116、人肝癌细胞株7721;(2×104/ml),种入96孔培养板,每孔100μl,培养24h后细胞贴壁,分别按设计加入药液,阴性对照用相应培养液代之,置5%CO2、37℃的培养箱中继续培养24h。处理后的细胞,移去DMEM培养基,D-Hank′s液洗2次,每孔加入100μlDMEM培养基和10μlMTT(5mg/ml),37℃孵育4h。弃去液体,每孔加入100μlDMSO,放置数分钟,使MTT结晶溶解,在酶标仪上540nm处测吸收值。
抗肿瘤活性数据
2、体外抗HBV病毒活性实验
材料与方法
1.体外细胞模型:HepG2 2.215细胞
2.MTT法检测样品对细胞的毒性
3.酶联免疫法(ELISA)检测样品对HBsAg和HBeAg的抑制作用
4.阳性药物对照:拉米夫定(3TC),阿德福韦
试验过程
1.药液配制
药物先用DMSO溶解为20mg/mL的母液,临用前用细胞培养液将母液稀释为100、50、25和12.5μg/mL四个工作浓度。
2.药物的细胞毒性检测
HepG2 2.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养48小时后,加入上述所配不同浓度含药培养液,继续培养9天(每3天换液一次),用MTT法检测细胞存活率,确定药物对HepG2 2.2.15细胞的毒性。
3.药物对HBV病毒抗原抑制作用检测
HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后,加入所配不同浓度含药培养液,继续培养9天(每3天换液一次),收集上清液,用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg。
抗HBV活性数据
+:显示细胞毒性
-:无明显细胞毒性
/:未做
3、化合物体外对HBV-DNA的抑制实验
试验材料及方法
1.体外细胞模型:HepG2 2.215细胞
2.MTT法检测样品对细胞的毒性
3.酶联免疫法(ELISA)检测样品对HBsAg和HBeAg的抑制作用
4.阳性药物对照:拉米夫定(3TC),阿德福韦
试验过程
1.药液配制
药物先用DMSO溶解为20mg/mL的母液,临用前用细胞培养液将母液稀释为100、50、25和12.5μg/mL四个工作浓度。
2.药物的细胞毒性检测
HepG2 2.2.15细胞在96孔细胞培养板中培养48小时后,加入上述所配不同浓度含药培养液,继续培养9天(每3天换液一次),用MTT法检测细胞存活率,确定药物对HepG2 2.2.15细胞的毒性。
3.药物对HBV病毒抗原抑制作用检测
HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后,加入所配不同浓度含药培养液,继续培养9天(每3天换液一次),收集上清液,用HBsAg和HBeAg诊断试剂盒(ELISA)检测HBsAg和HBeAg。
4.药物对HBV病毒DNA抑制作用检测
取抗原抑制超过50%的样品检测HepG2 2.2.15细胞在24孔细胞培养板中培养48小时后,加入所配不同浓度含药培养液,继续培养9天(每3天换液一次),收集上清液,用探针法进行PCR检测。
HBV引物:HBV上游引物:5’-TgT CCT ggT TAT CgC Tgg-3’
HBV下游引物:5’-CAA ACg ggC AAC ATA CCT T-3’
HBV荧光探针序列:5’(FAM)-TgT gTC TgC ggC gTT TTA TCA T-(TAMRA)3’
PCR:95℃预变性5min;95℃变性10s,60℃退火和延伸共30s,40个循环。
对HBV-DNA的抑制活性数据
实施例45
鸭体内抗乙肝病毒活性实验:
病毒:鸭乙型肝炎病毒鸭乙型肝炎病毒DNA(DHBV-DNA)强阳性血清,采自上海麻鸭,-70℃保存。
动物:1日龄北京鸭。
试剂:α-32P-dCTP购,缺口翻译药盒,Sephadex G-50,Ficoll PVP,SDS,鱼精DNA,牛血清白蛋白,硝酸纤维素膜0.45um。
实验方法:
(1)鸭乙型肝炎病毒感染:
1日龄北京鸭,经腿胫静脉注射上海麻鸭DHBV-DNA阳性鸭血清,每只0.2ml,在感染后7天取血,分离血清,-70℃保存待检。
(2)药物治疗试验:
DHBV感染雏鸭7天后随机分组进行药物治疗试验,每组6只,给药组剂量50mg/kg,口服,1天2次,10天。设病毒对照组(DHBV),以生理盐水代替药物。阳性药用拉米夫定,口服给药50mg/kg,1天2次,10天。在感染后第7天即用药前(T0),用药第5天(T5),,用药第10天(T10)和停药后第3天(P3),自鸭腿胫静脉取血,分离血清,-70℃保存待检。
(3)检测方法:
取上述待检鸭血清,每批同时点膜,测定鸭血清中DHBV-DNA水平的动态。按缺口翻译试剂盒说明书方法,用32P标记DHBV-DNA探针,并作鸭血 清斑点杂交,放射自显影膜片斑点,在酶标检测仪测定OD值(滤光片为490cm),计算血清DHBV-DNA密度,以杂交斑点OD值作为标本DHBV-DNA水平值。
(4)药效计算:
a.计算每组鸭不同时间血清DNA OD值的平均值(X±SD),并将每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药后第3天(P3)血清DHBV-DNA水平与同组给药前(T0)OD值比较,采用配对t检验,计算t1、P1值。分析差异的显著性,判断药物对病毒感染的抑制效果。
b.计算每组鸭用药后不同时间(T5、T10)和停药第3天(P3)血清DHBV-DNA的抑制%,并作图,比较各组鸭血清DHBV-DNA抑制率的动态。
c.将给药治疗组不同时间DHBV-DNA抑制率分别与病毒对照组相同时间DHBV-DNA抑制率比较,采用成组t检验,作统计学处理,计算t2、P2值,分析差异的显著性,判断药效。
经口给药SG-10(50mg/kg),每天1次,连续10天。体内抗鸭肝炎病毒初步试验结果。
SG-10药物治疗组与病毒感染对照组鸭血清DHBV-DNA水平抑制率
统计处理:t2,p2:给药组不同时间(T5、T10,P3)鸭血清DHBV-DNA水平与感染前(T0)
比较的抑制%与病毒对照组抑制%比较(成组t检验)。
*p2<0.01,**p2<0.01。
Claims (10)
1.一种具有下式(I)的化合物:
其中:
R1代表氢或C1-6烷基;
X代表-O-,-NH-,-S-,-CH=CH-,-C≡C-或R2直接与苯并吡喃环相连;
R2选自取代或未取代的苯基,取代或未取代的杂芳基,C1-16烷基,C1-16烷氧基,C1-16烷氧基羰基,取代或未取代的苯甲酰氧基;
所述的杂芳基选自从含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,所述的杂芳基选自吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
所述的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、取代或未取代苯氧基。
2.如权利要求1所述的化合物,其中R1是甲基。
7.如权利要求1-6任一所述的化合物的制备方法,其特征和在于,所述的化合物通过下列反应流程制备:
其中:
R3选自氢;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R4选自氢;羟甲基;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R5选自氢;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团;
R6氢;羟甲基;邻-、对-、间-、2,3-、2,4-、3,4-、3,5-、2,5-、2,6-单取代或双取代卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、三氟甲基、C1-6单取代或双取代胺基、C1-16烷基、被卤素取代的C1-6烷基、C2-6烷烯基、C6-12芳烯基、C1-16烷氧基、C1-16羧基、C1-16烷氧基羰基、C1-16烷基羰基、苯氧基;含有1个或2个选自N、O或S的杂原子的五或六元杂环或稠合杂环中衍生出的基团,选自且不限于吡啶基、苯并吡啶基,或从吩噁噻、噻吩、噁唑、苯并吡啶中衍生出的基团。
8.如权利要求1-6任一所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.如权利要求1-6任一所述的化合物在制备治疗结肠癌或治疗肝癌的药物中的应用。
10.如权利要求1-6任一所述的化合物在制备抗病毒药物中的应用,所述的病毒是HBV。
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