CN104003954B - 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 - Google Patents
一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104003954B CN104003954B CN201310298298.4A CN201310298298A CN104003954B CN 104003954 B CN104003954 B CN 104003954B CN 201310298298 A CN201310298298 A CN 201310298298A CN 104003954 B CN104003954 B CN 104003954B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- dissolved
- base
- solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 8
- KCMCIQNPQUSQKQ-UHFFFAOYSA-N 2-oxido-1,2,5-oxadiazol-2-ium Chemical class [O-][N+]1=CC=NO1 KCMCIQNPQUSQKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 32
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 121
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 46
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- -1 methoxyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical class OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 claims description 16
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 6
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 claims description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAULAJOXYCKAES-UHFFFAOYSA-N [O-][N+]=1C=CNC=1 Chemical class [O-][N+]=1C=CNC=1 ZAULAJOXYCKAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000522215 Dipteryx odorata Species 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 claims 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 abstract description 22
- 102100032506 Thioredoxin reductase 3 Human genes 0.000 abstract description 13
- 108010074309 thioredoxin glutathione reductase Proteins 0.000 abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 38
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 23
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 20
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 18
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 18
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 12
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 12
- 241001442514 Schistosomatidae Species 0.000 description 11
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 10
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 10
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 9
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 8
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 6
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 108010063907 Glutathione Reductase Proteins 0.000 description 5
- 102100036442 Glutathione reductase, mitochondrial Human genes 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N azanium;hydroxide;hydrochloride Chemical compound [NH4+].O.[Cl-] TWJVNKMWXNTSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 5
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 5
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 5
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 5
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 4
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 4
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 4
- 241000565675 Oncomelania Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 4
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 4
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 4
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N (e)-1-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-yl]-3-thiophen-2-ylprop-2-en-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1N1CCN(C(=O)\C=C\C=2SC=CC=2)CC1 BFSPAPKTIGPYOV-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 3
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 3
- 102000013090 Thioredoxin-Disulfide Reductase Human genes 0.000 description 3
- 108010079911 Thioredoxin-disulfide reductase Proteins 0.000 description 3
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 3
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 3
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 3,3'-Dithiobis(6-nitrobenzoic acid) Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C(C(=O)O)=CC(SSC=2C=C(C(=CC=2)[N+]([O-])=O)C(O)=O)=C1 KIUMMUBSPKGMOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 2
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000005998 bromoethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- RZYIPLSVRHWROD-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-trioxolane Chemical class C1OCOO1 RZYIPLSVRHWROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(diethylamino)ethylamino]-4-methylthioxanthen-9-one;hydron;chloride Chemical compound Cl.S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC LAOOXBLMIJHMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RYKISBOMZFXFEE-UHFFFAOYSA-N CCNc1ccc(C(CN(C2)C(C3CCCCC3)=O)N(CC3)C2=[U])c3c1 Chemical compound CCNc1ccc(C(CN(C2)C(C3CCCCC3)=O)N(CC3)C2=[U])c3c1 RYKISBOMZFXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXWDNCGKKYUTTH-UHFFFAOYSA-N CN(N1CC=CC=2C=CC=NC12)C Chemical compound CN(N1CC=CC=2C=CC=NC12)C HXWDNCGKKYUTTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 1
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 0 N#CC1*(O)ONC1c(cc1)ccc1O Chemical compound N#CC1*(O)ONC1c(cc1)ccc1O 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N NADP zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N amoscanate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1NC1=CC=C(N=C=S)C=C1 DKVNAGXPRSYHLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008286 amoscanate Drugs 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000034303 cell budding Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000013000 chemical inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 238000011217 control strategy Methods 0.000 description 1
- 230000003138 coordinated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N dimethoate Chemical compound CNC(=O)CSP(=S)(OC)OC MCWXGJITAZMZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N hycanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000216 hycanthone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005239 lucanthone Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- XCGYUJZMCCFSRP-UHFFFAOYSA-N oxamniquine Chemical compound OCC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(CNC(C)C)CCC2=C1 XCGYUJZMCCFSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000462 oxamniquine Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- IIQJBVZYLIIMND-UHFFFAOYSA-J potassium;antimony(3+);2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [K+].[Sb+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O IIQJBVZYLIIMND-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000001843 schistosomicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一类结构如通式I所示的1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法及用途，该类化合物具有抗血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的活性，通过阻断血吸虫细胞正常的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，可以作为治疗血吸虫病新药开发的药物先导物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一类结构如通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法及用途，该类化合物具有抗血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的活性，通过阻断血吸虫细胞正常的的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，可以作为治疗血吸虫病新药开发的前导药物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
背景技术
血吸虫病依然是危害热带与亚热带地区人民身体健康的一种重要寄生虫病，全世界有76个国家有血吸虫病流行，受血吸虫感染威胁的人口达到7.79亿，血吸虫感染者达2亿多。由于至今没有有效的抗血吸虫感染疫苗问世，通过化学治疗来解除患者的疾苦，控制传染源，阻断血吸虫病流行已成为一种不可替代的手段。随着血吸虫病的防治策略从以消灭血吸虫中间宿主钉螺为主的综合性方法转变为以消灭传染源为主的综合性方法上来，血吸虫病的化学治疗的重要性更为显著。近一个世纪以来，血吸虫病治疗药物研究不断进展，先后出现了用于血吸虫病治疗的药物有酒石酸锑钾、呋喃丙胺、硝硫氰胺、依米替丁、环孢菌素、硫蒽酮、海蒽酮、奥沙尼喹、尼立达唑、奥拉普唑等等，这些药物在血吸虫病治疗史上均发挥一定的作用，但其副作用大，疗效不彰是共同的缺点。20世纪70年代，吡喹酮的问世是血吸虫病治疗药物发展史上一个重要里程碑，其高效、低毒、可口服用药和疗程短等杰出优点，使之适合于群体治疗，很快就取代了之前所有的血吸虫病治疗药物在全世界推广使用，成为血吸虫病治疗的唯一药物，有效地促进了全世界的血吸虫病防治工作。吡喹酮的缺点在于其只对血吸虫成虫有效，对血吸虫童虫的杀灭效果不佳，没有预防血吸虫感染的作用。由于在血吸虫重度流行，患者可能存在血吸虫反复感染的现象，患者体内可能同时存在不同发育期的童虫和成虫，因此，吡喹酮的治愈率比较低。长期大规模广泛使用，由于药物的选择性压力，导致血吸虫对吡喹酮出现耐药性，在曼氏血吸虫、埃及血吸虫均已出现吡喹酮治疗效果下降，产生耐药株的报导，日本血吸虫亦出现实验室诱导性耐药株。由于至今仍没有可取代吡喹酮的血吸虫病治疗新药的问世，给未来的血吸虫病防治工作带来了严重的挑战，发展新的血吸虫病治疗药物与手段显得刻不容缓。
目前，血防科技工作者正试图从各种途径来研究可用于血吸虫病治疗的新药。如以现有药物为先导药物寻找有效的药物结构是研发新药的主要途径之一，Ronketti等通过对吡喹酮芳环的取代变化，获得几种吡喹酮类抗寄生虫药物，证明芳环上的胺基化是保持药效的关键。Vennerstrom等对青蒿素类药物结构进行改造，获得一种结构简单易于生产的螺金刚烷臭氧化物(1,2,4-trioxolanes)，其药效机制及治疗效果与青蒿素类药物相似，过氧桥是其青蒿素类药物抗血吸虫作用的必须结构，对血吸虫童虫有效。阻断血吸虫关键的生命代谢过程是发展新的血吸虫病治疗药物的另一条重要途径。Abdulla等使用半胱氨酸蛋白酶抑制剂K11777(N-甲基-哌嗪-苯丙氨酰-高苯丙氨酰-乙烯碸苯基)治疗血吸虫感染不同阶段的小鼠，均取得较好的疗效，证明其作用位点为血吸虫肠相关组织蛋白酶B1。维持细胞的生理代谢过程中的氧化还原平衡才能使生命得以延续，真核细胞维持细胞氧化还原平衡需要依赖硫氧还蛋白系统和谷胱甘肽系统的相互协调作用，但有许多证据表明，在一些寄生虫体内这两套系统的氧化还原功能被一个单独的多功能蛋白酶-硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(TGR)所取代，该蛋白酶同时具有硫氧还蛋白还原酶、谷胱甘肽还原酶和谷氧还蛋白三种功能。通过RNA干扰与化学抑制的方法抑制曼氏血吸虫的硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶的功能，能杀死血吸虫。通过高通量筛选获得磷酰胺与噁二唑-2-氧化物类化合物，能有效抑制TGR的蛋白酶活性，对曼氏血吸虫童虫及成虫均有杀灭作用，并证明了3-腈基-2-氧化物为主要药效团。本发明前期的研究工作发现日本血吸虫的氧化还原平衡同样仅依赖于其体内存在的单一硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)分子的功能，不存在单独的谷胱甘肽还原酶系统和硫氧还蛋白还原酶系统。硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶是日本血吸虫氧化还原平衡的瓶颈分子，具有作为日本血吸虫治疗新药开发靶标的前景。本发明设计合成了一系列噁二唑化合物的类似物，筛选到一批对日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)活性具有抑制作用和体外对日本血吸虫成虫具有杀灭作用的化学抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供一类结构如下通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物:
其中，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为甲基；溴取代的甲基；溴；羟基；苯基氧基亚甲基，其中，所述苯基可以包括溴、硝基、醛基、甲氧基中的1-3个取代基；萘基氧基亚甲基，所述萘基可以包括醛基取代基；喹啉基氧基亚甲基，所述喹啉基可以包括甲基取代基；香豆素基氧基亚甲基取代或未取代的C1-C5直链或支链烷氧基，其中，取代基为溴、苯基、C1-C3烷氧羰基、苯甲酰基或取代或未取代的C1-C4烯氧基，其中，取代基为溴；C1-C3炔氧基；或者吡喹酮基氨基亚甲基
优选地，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为甲基；溴取代的甲基；溴；羟基；苯基氧基亚甲基，其中，所述苯基可以包括溴、硝基、醛基、甲氧基中的1-3个取代基； 取代或未取代的C1-C5直链或支链烷氧基，其中，取代基为溴、苯基、C1-C3烷氧羰基、苯甲酰基或取代或未取代的C1-C4烯氧基，其中，取代基为溴；C1-C3炔氧基；或者吡喹酮基氨基亚甲基
更优选地，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为甲基；溴取代的甲基；溴；羟基； 甲氧基； 或者
上述通式I所示的化合物具体为：
本发明的另一个目的是提供一种所述通式I化合物的制备方法，所述方法通过以下反应方案来实施：
反应方案I
或者
反应方案II
其中R3为对硝基苯基苯基；对醛基苯基2-醛基萘基对溴苯基2-甲基喹啉-8-基2-甲氧基-4-醛基-2-基或者香豆素基
或者
反应方案III
其中R4为4-乙酯基-丁基3-乙酯基-丙基乙酯基甲基1-苯甲酰基甲基2-溴-乙基3-溴丙基4-溴丁基5-溴戊基异戊基；4-溴-2-丁烯-1-基或
或者
反应方案IV
或者
反应方案V
以上反应在如下溶剂中进行：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(CH3CN)、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、水或上述溶剂的混合溶剂。有时反应还需要加入吡啶、三乙胺、二乙丙基乙基胺或N,N-二甲氨基吡啶(DMAP)等活化剂。根据具体化合物的反应情况，反应温度一般为-20℃至室温或加热温度从45℃至130℃。反应时间根据具体反应物而定。通常用TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后一般采用的后处理方法包括抽滤、浓缩反应液除尽溶剂、萃取、柱层析分离等。最终产物用NMR来检测证明。
本发明的再一个目的是提供一种用于抗血吸虫的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的所述化合物。
本发明提供一种对新设计合成的噁二唑类化合物抑制日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶活性的效果进行测定的方法。具体地，按照文献方法分别建立测定日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶以NADPH为底物的酶促反应体系和酶活性测定方法。将日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶分别与新合成的噁二唑类化合物作用一段时间后，加入酶促反应体系，再测定其活性及化合物的半数抑制IC50值，比较各化合物的抑制效果。
本发明的另一个目的在于提供所述通式I所示的1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物用于制备抗血吸虫，尤其是抗日本血吸虫的药物的用途。
本发明的有益效果在于设计与合成了一类新型的1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物，对日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶活性具有抑制作用，在体外具有杀灭血吸虫的效果，能用于发展新的血吸虫病治疗药物，解决可能出现的吡喹酮耐药性问题，为血吸虫病防治提供新手段。
附图说明
图1示出了噁二唑类似物对SjTGR活性的抑制作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
下述制备例1-29中化合物的制备方法主要包括以下四个反应操作：
反应操作1：
试剂和条件:a)EtOH,H2O，浓H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinate),DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜；g)NBS,AIBN,CCl4,80℃,过夜。
将化合物1(1.0eq)溶于乙醇中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和，萃取，浓缩去除溶剂得到油状化合物2；将化合物2(1eq)溶于二氯甲烷(DCM)中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H还原剂(2.5eq)，滴完后，再在常温下反应1h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀盐酸酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物3；将化合物3(1eq)溶于乙酸，然后缓慢加入NaNO2(2eq)水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离等得到黄色化合物4；之后，将化合物4(1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物5；然后将化合物5(1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.2eq)、吡啶(1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物6；之后，将化合物6(1eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到淡黄色化合物7；最后，将化合物7(1eq)溶于CCl4，依次加入NBS(1.1eq)、AIBN(0.1eq)，在惰性气体保护条件下回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过过滤、浓缩、柱层析分离得到化合物8(FWH-280)。
反应操作2：
将化合物8(1.0eq)溶于DMF中，依次加入碳酸铯(1.2eq)，羟基化合物(1.0eq)。TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物9。
其中R3为对硝基苯基苯基；对醛基苯基2-醛基萘基对溴苯基2-甲基喹啉-8-基2-甲氧基-4-醛基-2-基或者香豆素基
反应操作3：
试剂和条件:a)EtOH,H2O，浓H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂,DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜；g)L-蛋氨酸，甲基磺酸，60℃。
将化合物10(1.0eq)溶于乙醇中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和、萃取、浓缩去除溶剂得到油状化合物11；将化合物11(1eq)溶于DCM中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H还原剂(2.5eq)，滴完后，再在常温下反应1h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物12；将化合物12(1eq)溶于乙酸，然后缓慢加入NaNO2(2eq)水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离等得到黄色化合物13(FWH-222)；之后，将化合物13(1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物14；然后将化合物14(1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.2eq)、吡啶(1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、浓缩去除溶剂得到黄色化合物15；之后，将化合物15(1eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到淡黄色化合物16；最后，将化合物16(1eq)溶于甲基磺酸中，加入L-蛋氨酸(1.5eq)60℃搅拌3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和、萃取、饱和食盐水以及无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物17(FWH-203)。
将化合物17(1.0eq)溶于DMF中，依次加入碳酸铯(1.2eq)，溴代烷烃(1.0eq)。TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用萃取、浓缩反应液除尽溶剂、柱层析分离等得到化合物18。
其中R4为4-乙酯基-丁基3-乙酯基-丙基乙酯基甲基1-苯甲酰基甲基2-溴-乙基3-溴丙基4-溴丁基5-溴戊基异戊基；4-溴-2-丁烯-1-基或
反应操作4：
把化合物19(1.0eq)溶于的浓硝酸中，降温至0℃，慢慢往里滴加浓硫酸，滴完后常温搅拌。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，采取中和，萃取，食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱纯化得化合物20。将化合物20(1.0eq)溶于无水乙醇中，加入钯碳催化剂，在氢气环境(气球)中常温搅拌12h。反应完毕后，通过过滤，浓缩，得到化合物21。将化合物21(1.0eq)溶于乙腈中，加入碳酸钾(2.0eq)，常温搅拌0.5h，加入化合物8(1.0eq)，然后加热至55℃反应过夜，将反应液过滤，浓缩，柱纯化得到化合物22(FWH-526)。
反应操作5：
试剂和条件:a)EtOH,H2O，浓H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂,DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜。
将化合物23(1.0eq)溶于乙醇中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后采取中和，萃取，浓缩去除溶剂得到油状化合物24；将化合物24(1eq)溶于DCM中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H还原剂(2.5eq)，滴完后，再在常温下反应1h，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀盐酸酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物25；将化合物25(1eq)溶于乙酸，然后缓慢加入NaNO2(2eq)水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离等得到黄色化合物26(FWH-271)；之后，将化合物26(1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物27；然后将化合物27(1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.2eq)、吡啶(1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后，浓缩去除乙醇、酸洗、萃取、浓缩去除溶剂得到黄色化合物28；之后，将化合物28(1eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到淡黄色化合物29(FWH-266)；
下述制备例中，NMR用Bruker生产的Bruker AVⅢ400M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm(CDCl3)；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX－Ⅱ)，由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
试剂和条件:a)EtOH,H2O，浓H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂,DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜；g)NBS,AIBN,CCl4,80℃,过夜。
将化合物1(10g,61.7mmol)溶于乙醇中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩去除溶剂得到油状化合物2(10g，85.4％)；将化合物2(10g，52.6mmol，1eq)溶于DCM中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H还原剂(1.5M)(88mL，131.5mmol,2.5eq)，滴完后，再在常温下反应1h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀盐酸酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物3(5g，64.1％)；将化合物3(5g，33.8mmol,1eq)溶于乙酸(10mL)，然后缓慢加入NaNO2(4.7g，67.6mmol，2eq)的水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离得到黄色化合物4(2g，28.6％)；之后，将化合物4(2g，9.7mmol，1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(4.9g，11.6mmol，1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物5(1.5g，75％)；然后将化合物5(1.5g，7.4mmol，1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(0.6g，8.8mmol，1.2eq)、吡啶(0.7g，8.8mmol，1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物6(0.8g，50％)；之后，将化合物6(0.8g，3.65mmol，1eq)溶于DMF(10mL)，缓慢滴加SOCl2(1.7g，14.6mmol，4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离得到淡黄色化合物7(0.4g，54.8％)；最后，将化合物7(FWH201)(0.4g，2.0mmol，1eq)溶于CCl4(10mL)，依次加入NBS(0.39g，2.2mmol，1.1eq)、AIBN(0.04g，0.22mmol，0.1eq)，在惰性气体保护条件下回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过过滤、浓缩、柱层析分离得到化合物8(FWH-280)(0.3g，53.6％)。
实施例2：
将化合物8(50mg，0.18mmol，1.0eq)溶于DMF(2mL)中，依次加入碳酸铯(70.4mg，0.22mmol,1.2eq)，对羟基苯甲醛(22.0mg，0.18mmol，1.0eq)。然后升温至40℃,搅拌反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗，收集有机相浓缩得到粗品，柱层析分离(PE:EA＝8:1至3:1)得到化合物9(FWH-321-1)(25mg，43.7％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.19(s,2H),7.03(d,J＝8.0Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.91(d,J＝8.0Hz,2H),9.84(s,1H)。
除了用以下相应反应化合物替换实施例2中的对羟基苯甲醛外，以和实施例2相同的方法合成以下化合物：
实施例3：
试剂和条件:a)EtOH,H2O，conc.H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂,DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜；g)L-蛋氨酸，甲基磺酸，60℃。
将化合物10(10g，56.2mmol)溶于乙醇中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩去除溶剂得到油状化合物11(10g，86.2％)；将化合物11(10g，48.5mmol，1eq)溶于DCM中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H还原剂(1.5M)(81mL，121.4mmol，2.5eq)，滴完后，再在常温下反应1h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀盐酸酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物12(5g，62.5％)；将化合物12(5g，30.5mmol，1eq)溶于乙酸(10mL)，然后缓慢加入NaNO2(4.2g,61mmol,2eq)的水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离得到黄色化合物13(FWH-222)(2g，30％)；之后，将化合物13(2g，9.0mmol，1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(4.6g，10.8mmol，1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物14(1.5g，75％)；然后将化合物14(1.5g，6.8mmol，1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(0.56g，8.2mmol，1.2eq)、吡啶(0.65g，8.2mmol，1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物15(0.8g，50％)；之后，将化合物15(0.8g，3.4mmol，1eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(1.62g，13.6mmol，4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离得到淡黄色化合物7(0.4g，54.1％)；最后，将化合物16(0.4g，1.8mmol，1eq)溶于甲基磺酸(5mL)中，加入L-蛋氨酸(0.41g，2.8mmol，1.5eq)60℃搅拌3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和、萃取、饱和食盐水以及无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物17(FWH-203)(0.2g，54％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H)。
将化合物17(50mg，0.25mmol，1.0eq)溶于DMF(2mL)中，依次加入碳酸铯(96.4mg，0.30mmol，1.2eq)，1,3-二溴丙烷(42.7mg，0.25mmol，1.0eq)。加热至40℃搅拌，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗，收集有机相浓缩得到粗品，柱层析分离(PE:EA＝10:1至4:1)得到化合物18(FWH-324)(30mg，41.7％)。
除了用以下相应反应化合物替换实施例3中的1,3-二溴丙烷外，以和实施例3相同的方法合成以下化合物：
实施例4：
把化合物19(5g，16mmol，1.0eq)溶于的浓硝酸(15mL)中，降温至0℃，慢慢往里滴加浓硫酸(15mL)，滴完后常温搅拌6h。原料反应完毕，加入碳酸氢钠水溶液中和反应，乙酸乙酯萃取，有机相经过食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱纯化得化合物20(2g，35.1％)。将化合物20(2g，5.6mmol，1.0eq)溶于无水乙醇(20mL)中，加入钯碳催化剂(0.2g)，在氢气环境(气球)中常温搅拌12h。反应完毕后，通过过滤，浓缩，得到化合物21(1.7g，93％)。将化合物21(20mg，0.07mmol，1.0eq)溶于乙腈(2mL)中，加入碳酸钾(19mg，0.14mmol，2.0eq)，常温搅拌0.5h后，加入化合物8(23.3mg，0.07mmol，1.0eq)，然后加热至55℃反应过夜，将反应液过滤，浓缩，柱纯化得到化合物22(FWH-526)(5mg，16％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.43-1.74(m,10H),2.33-2.39(m,1H),2.58-2.68(m,1H),2.75-2.83(m,2H),3.96-4.03(m,1H),4.29-4.83(m,6H),6.55-6.58(m,1H),6.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.33-7.41(m,1H),7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例5：
试剂和条件:a)EtOH,H2O，conc.H2SO4,95℃,过夜；b)DIBAL-H,DCM,-70℃rt；c)NaNO2,AcOH-H2O,rt,3h；d)戴斯-马丁氧化剂,DCM,rt,过夜；e)NH4OH-HCl,吡啶,EtOH,95℃,3h；f)SOCl2,DMF,rt,过夜。
将化合物23(10g，44.1mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入浓硫酸作催化剂在95℃条件下搅拌过夜，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后用碳酸氢钠中和，乙酸乙酯萃取，浓缩去除溶剂得到油状化合物24(10g，89.2％)；将化合物24(10g，39.2mmol，1eq)溶于DCM中，在-70℃条件下，缓慢滴入DIBAL-H(1.5M，65mL，98.3mmol，2.5eq)，滴完后，常温下反应1h，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后，在-20℃条件下，采取稀盐酸淬灭、抽滤、萃取、浓缩溶剂得到化合物25(5g，60.0％)；将化合物25(5g，23.5mmol，1eq)溶于乙酸(10mL)，然后缓慢加入NaNO2(3.24g，46.9mmol，2eq)的水溶液，反应液颜色慢慢变黄，随后常温下搅拌过夜，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后采取中和﹑萃取、浓缩溶剂、柱层析分离得到黄色化合物26(FWH-271)(2g，31.4％)；之后，将化合物26(2g，7.4mmol，1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(3.9g，8.8mmol，1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物27(1.5g，75％)；然后将化合物27(5g，18.6mmol，1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.5g，22.3mmol，1.2eq)、吡啶(1.8g，22.3mmol，1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后，经过浓缩去除乙醇，酸洗、萃取、浓缩去除溶剂得到黄色化合物28(3.5g，64.8％)；之后，将化合物28(2g，7.0mmol，1eq)溶于DMF(10mL)，缓慢滴加SOCl2(3.3g，28mmol，4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、浓缩去除溶剂、柱层析分离得到淡黄色化合物29(FWH-266)(1.0g，53.5％)。
实施例6化合物对日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶活性抑制作用的测定试剂：5-联硫代-双-2-硝基苯甲酸(DTNB)为BIO BASIC INC公司(加拿大)产品；原型辅酶Ⅱ(NADPH)为Roche公司(瑞士)生产；乙二胺四乙酸(EDTA)购自上海生工生物有限公司。0.1M磷酸钠缓冲液(pH 7.4)：取77.4mL的1MNa2HPO4和22.6mL的1M NaH2PO4混合，再用蒸馏水稀释至1 000mL。
仪器：BECMAN DU 800
方法：50nM的日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(SjTGR)在1mM的NADPH存在的情况下分别与2,4,6,10,20μM的噁二唑类似物在25℃下孵育15分钟，加入含有10mMEDTA，100μM NADPH，3mM DTNB的0.1M磷酸钾(pH 7.4)的磷酸缓冲液启动反应,记录前2min412nm处吸光度值的变化。每种抑制剂的每一个浓度均重复3次。同时以无抑制剂反应为对照，观察每种抑制剂对SjTGR的硫氧还蛋白还原酶活力的抑制效果。同时使SPSS 13.0计算每种药物对SjTGR抑制的IC50值。
结果：对本发明合成的噁二唑类化合物抑制日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶活性的效果进行了测定，其中16种化合物对日本血吸虫硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶活性具有显著的抑制作用，具体数据见表1和图1。
表1本发明噁二唑类似物对硫氧还蛋白谷胱甘肽还原酶(TGR)的抑制作用
实施例7：本发明的噁二唑类似物对日本血吸虫成虫的体外杀伤作用测定
一、实验目的：
观察各种噁二唑类化合物对体外培养的日本血吸虫的杀伤作用。
二、实验样品：
临时使用100％的二甲基亚砜(购自上海生工生物有限公司)溶解实验所需样品药物浓度，配成10mM的储存液，使用时用RPMI 1640培养基(购于GIBCO公司)稀释成4个浓度(即10，25，50，100μM)，并设吡喹酮(Praziquantel，PZQ，购于Sigma公司)作为实验的阳性对照药，检测每种化合物对体外培养的血吸虫的杀伤作用。
三、实验方法：
日本血吸虫尾蚴(江苏株)自人工感染的钉螺逸出，血吸虫感染性钉螺由江苏省血吸虫病防治研究所钉螺室提供。ICR小鼠，体重20～22g，购自扬州大学医学动物中心。每只小鼠经腹部感染日本血吸虫尾蚴50条后，35d后剖杀小鼠，经门静脉灌注收集成虫。
血吸虫成虫用普通的RPMI 1640培养基冲洗干净后，立即转移到预先加好培养基的24孔板中，培养基成份为RPMI 1640,含20mM HEPES(PH 7.5)，青霉素100IU/mL，链霉素100μg/L，10％胎牛血清(Gibco),体积为2ml。每孔加入两对雌雄合抱的成虫或者两条雌虫和两条雄虫。在含5％CO2的37℃培养箱中，培养30～60min后，加入不同浓度的各种化合物(10mM的储存液用RPMI 1640稀释成浓度为10，25，50，100μM)，同时设定RPMI 1640(购于GIBCO公司)，1％二甲基亚砜DMSO(购自上海生工生物有限公司)阴性对照及PZQ阳性对照(购于Sigma公司)，分别于24、48、72h观察虫体活力及死亡情况。其中，RPMI 1640阴性对照，不加任何药物和溶剂；1％DMSO阴性对照为RPMI1640培养基中加DMSO至1％(此浓度为本药物研究中DMSO的最高使用浓度)；PZQ为吡喹酮，是目前公认的最有效的杀血吸虫药物。实验重复2～3次。
虫体活力减轻程度，轻度即为虫体活力与对照相比稍减轻，虫体挛缩，虫体内部结构清晰可见；重度即为虫体基本无活动，仅有吸盘蠕动，虫体膨大，内部结构模糊；虫体死亡定义为观察2min内虫体无活动，伴有形态学改变：虫体膨大，表皮有散在的空泡，内部结构模糊等。
四、实验结果
体外杀虫试验结果显示，30种噁二唑类似物中有27种化合物对日本血吸虫成虫有显著的杀伤作用。具体结果如表2.
表2噁二唑类似物对体外培养的日本血吸虫的杀伤作用
1640为不加任何药物的阴性对照；1％DMSO为阴性对照，其为加入最大浓度药物时的DMSO浓度；PZQ为吡喹酮在不同浓度时对成虫的杀伤作用，作为阳性对照。
根据以上试验数据可以看出，本发明化合物对日本血吸虫有显著的杀伤作用，同时部分化合物没有显示对TGR的酶抑制活性，这一结果表明，本发明的化合物所作用的靶点除了TGR之外，很有可能还作用于日本血吸虫的其他靶点。
Claims (9)
1.一种如通式I所示的化合物，
其中，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为苯基氧基亚甲基，其中，所述苯基可以被溴、硝基、甲醛基和甲氧基中的1-3个取代基取代；萘基氧基亚甲基，所述萘基可以被甲醛基取代；喹啉基氧基亚甲基，所述喹啉基可以被甲基取代；香豆素基氧基亚甲基或者吡喹酮基氨基亚甲基
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为苯基氧基亚甲基，其中，所述苯基可以被溴、硝基、甲醛基和甲氧基中的1-3个取代基取代；或者吡喹酮基氨基亚甲基
3.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1为羟甲基或者氰基；
R2为 或者
4.一种1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物的化合物，该化合物选自以下化合物：
5.一种制备权利要求1至4中任一项所述的化合物的方法，所述方法通过以下反应操作2或4来实施：
反应操作2：
将化合物8溶于溶剂中，依次加入碳酸铯和羟基化合物，反应完毕等得到化合物9，
其中R3为对硝基苯基苯基；对甲醛基苯基2-甲醛基萘基对溴苯基2-甲基喹啉-8-基2-甲氧基-4-甲醛基-2-基或者香豆素基
反应操作4：
包括以下步骤：
1)将化合物19溶于浓硝酸中，降温至0℃，滴加浓硫酸，滴完后常温搅拌反应得化合物20；
2)将化合物20溶于溶剂中，加入钯碳催化剂，在氢气环境中常温搅拌12h，得到化合物21；
3)将化合物21溶于溶剂中，加入2.0eq碳酸钾，常温搅拌0.5h，加入1.0eq化合物8，然后加热至55℃反应过夜，得到化合物22。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、四氢呋喃、水、四氯化碳、乙醇和二氯甲烷中的一种或多种。
7.权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备抗血吸虫的药物的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中，所述抗血吸虫的药物为抗日本血吸虫的药物。
9.一种用于抗血吸虫的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的权利要求1至4中任一项所述的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310298298.4A CN104003954B (zh) | 2013-02-22 | 2013-07-16 | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2013100569925 | 2013-02-22 | ||
| CN201310056992 | 2013-02-22 | ||
| CN201310056992.5 | 2013-02-22 | ||
| CN201310298298.4A CN104003954B (zh) | 2013-02-22 | 2013-07-16 | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104003954A CN104003954A (zh) | 2014-08-27 |
| CN104003954B true CN104003954B (zh) | 2017-02-08 |
Family
ID=51364888
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310298298.4A Expired - Fee Related CN104003954B (zh) | 2013-02-22 | 2013-07-16 | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104003954B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106632142B (zh) * | 2016-11-16 | 2019-04-23 | 江苏艾凡生物医药有限公司 | 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 |
| CN106946868B (zh) * | 2016-12-18 | 2019-12-03 | 何黎琴 | 一氧化氮供体型香豆素衍生物、其制备方法及医药用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20110207784A1 (en) * | 2008-08-14 | 2011-08-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, | Oxadiazole-2-oxides as antischistosomal agents |
-
2013
- 2013-07-16 CN CN201310298298.4A patent/CN104003954B/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Structure Mechanism Insights and the Role of Nitric Oxide Donation Guide the Development of Oxadiazole-2-Oxides as Therapeutic Agents against Schistosomiasis;Ganesha Rai et al.;《J.Med.Chem.》;20090917;第52卷(第20期);6474-6483 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104003954A (zh) | 2014-08-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106928206B (zh) | 醛基类化合物及其制法和用途 | |
| CN110041327A (zh) | 吡啶酮衍生物、其组合物及作为抗流感病毒药物的应用 | |
| CN110105348A (zh) | 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途 | |
| CN103570722A (zh) | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2013530130A (ja) | ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用 | |
| CN104003954B (zh) | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 | |
| CN103848795B (zh) | 一种1,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102775368A (zh) | 一类噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN104936964B (zh) | 具有增强抗生素活性的活性的螺异噁唑啉化合物 | |
| JP2016539956A (ja) | ゲムシタビン誘導体、該誘導体を含む組成物及び該誘導体の製薬用途 | |
| CN104974108B (zh) | 一类2,2’‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103570730A (zh) | 具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN113200978B (zh) | 异噻(硒)唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用 | |
| CN102260253A (zh) | 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途 | |
| CN106317030B (zh) | 一种4-吲哚基香豆素衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103910725B (zh) | 一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途 | |
| CN111233843B (zh) | 一种γ-丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103288803B (zh) | 苯并咪唑酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN114805141A (zh) | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 | |
| CN106474109A (zh) | 异土木香内酯衍生物及其盐在制备治疗炎症性肠病药物中的应用 | |
| JP5851631B2 (ja) | 嘔吐反応防止可能なホスホジエステラーゼ４阻害剤 | |
| CN102399197B (zh) | 2-(2-羟基-2-取代苯乙基硫基)-3h-嘧啶-4-酮类化合物及其合成方法与用途 | |
| CN102212032A (zh) | 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 | |
| WO2017004797A1 (en) | Pyrrolidinone compounds | |
| CN114702501B (zh) | 一种具有抗肿瘤功效的咪唑类肽脱甲酰基酶抑制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170208 |