CN106632142B - 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 - Google Patents
一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106632142B CN106632142B CN201611006487.XA CN201611006487A CN106632142B CN 106632142 B CN106632142 B CN 106632142B CN 201611006487 A CN201611006487 A CN 201611006487A CN 106632142 B CN106632142 B CN 106632142B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- dissolved
- acts
- obtaining
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 109
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 41
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 29
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- -1 methylene fluorine Chemical compound 0.000 claims description 13
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N disulfur dichloride Chemical compound ClSSCl PXJJSXABGXMUSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical group CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 11
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 9
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 9
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims description 8
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 claims description 8
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims description 8
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 claims description 8
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 claims description 7
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 claims description 7
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 claims description 7
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 claims description 7
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 claims description 7
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 claims description 7
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 claims description 6
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 6
- 241000242678 Schistosoma Species 0.000 claims description 6
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N methionine Chemical compound CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 5
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 claims description 4
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims description 4
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 claims description 4
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 claims description 3
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical group CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F Chemical compound F[S](F)F PSCXEUSWZWRCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound I[CH2] KPJPHPFMCOKUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000000347 anti-schistosomal effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 201000004409 schistosomiasis Diseases 0.000 abstract description 20
- 241001442514 Schistosomatidae Species 0.000 abstract description 12
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 150000004868 1,2,5-thiadiazoles Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 abstract 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 9
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclohexyl(oxo)methyl]-3,6,7,11b-tetrahydro-1H-pyrazino[2,1-a]isoquinolin-4-one Chemical compound C1C(C2=CC=CC=C2CC2)N2C(=O)CN1C(=O)C1CCCCC1 FSVJFNAIGNNGKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 7
- 229960002957 praziquantel Drugs 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- 241000242677 Schistosoma japonicum Species 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003810 ethyl acetate extraction Methods 0.000 description 4
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 4
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000005554 pickling Methods 0.000 description 4
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 4
- 239000004470 DL Methionine Substances 0.000 description 3
- 241000565675 Oncomelania Species 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 3
- OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(trichloromethyl)benzene Chemical group ClC(Cl)(Cl)C1=CC=C(C(Cl)(Cl)Cl)C=C1 OTEKOJQFKOIXMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 241000242683 Schistosoma haematobium Species 0.000 description 2
- 241000242680 Schistosoma mansoni Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 2
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentacosane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(C)C ZRNSSRODJSSVEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLJQQTBOPGJKKU-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-4-phenyl-1,2,5-thiadiazole Chemical class BrCC1=NSN=C1C1=CC=CC=C1 OLJQQTBOPGJKKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 4,4'-Methylenebis(N,N-dimethylaniline) Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1CC1=CC=C(N(C)C)C=C1 JNRLEMMIVRBKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEYTZVVSYBTFCX-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-aminophenyl)-(4-iminocyclohexa-2,5-dien-1-ylidene)methyl]aniline;4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1.C1=CC(N)=CC=C1C(C=1C=CC(N)=CC=1)=C1C=CC(=[NH2+])C=C1.C12=CC=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=C1CC1=C(O)C(C([O-])=O)=CC2=CC=CC=C12 CEYTZVVSYBTFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLQSJLSVPZCPPZ-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hept-3-ene Chemical class C1C=CCC2OC12 QLQSJLSVPZCPPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056519 Abdominal infection Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000242722 Cestoda Species 0.000 description 1
- 241001327965 Clonorchis sinensis Species 0.000 description 1
- 241000242711 Fasciola hepatica Species 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PNLBRIQSFNDTFD-UHFFFAOYSA-N ICC1=NSN=C1C1=CC=CC=C1 Chemical class ICC1=NSN=C1C1=CC=CC=C1 PNLBRIQSFNDTFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- DREXRFWZUBSPBF-UHFFFAOYSA-N N#CN.[S] Chemical compound N#CN.[S] DREXRFWZUBSPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N Niridazole Chemical compound S1C([N+](=O)[O-])=CN=C1N1C(=O)NCC1 RDXLYGJSWZYTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000935974 Paralichthys dentatus Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229910006124 SOCl2 Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001593750 Turcica Species 0.000 description 1
- 241000234314 Zingiber Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N [Na].CC(O)=O Chemical compound [Na].CC(O)=O BDKZHNJTLHOSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000000507 anthelmentic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000425 anti-bilharzial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229910052787 antimony Inorganic materials 0.000 description 1
- WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N antimony atom Chemical compound [Sb] WATWJIUSRGPENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMUJWLXKZUCOEI-UHFFFAOYSA-N antimony sodium Chemical compound [Na].[Sb] BMUJWLXKZUCOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical class C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 244000000013 helminth Species 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N hycanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(CO)=CC=C2NCCN(CC)CC MFZWMTSUNYWVBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000216 hycanthone Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N lucanthone Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C(C)=CC=C2NCCN(CC)CC FBQPGGIHOFZRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005239 lucanthone Drugs 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012092 media component Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N monofluoromethane Natural products FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229960005130 niridazole Drugs 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960000462 oxamniquine Drugs 0.000 description 1
- XCGYUJZMCCFSRP-UHFFFAOYSA-N oxamniquine Chemical compound OCC1=C([N+]([O-])=O)C=C2NC(CNC(C)C)CCC2=C1 XCGYUJZMCCFSRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950007815 pararosaniline embonate Drugs 0.000 description 1
- 230000024241 parasitism Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQJBVZYLIIMND-UHFFFAOYSA-J potassium;antimony(3+);2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound [K+].[Sb+3].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O.[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O IIQJBVZYLIIMND-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000004383 yellowing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种1，2，5‑噻二唑‑2氧化物类似物及其应用，属于药物化学领域。所述化合物通过阻断血吸虫细胞正常的氧化还原平衡生理代谢过程来杀灭血吸虫，在药物浓度为25μM时，本发明中化合物F1给药48小时后，血吸虫杀灭率达87.5％，浓度为100μM时杀灭率达100％，可以作为治疗血吸虫病新药开发的药物先导物，为预防和治疗血吸虫病提供新的手段。
Description
技术领域
本发明涉及1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用，属于药物化学领域。
背景技术
血吸虫病至今仍是严重危害人类身体健康的一种重要人兽共患寄生虫病，是热带与亚热带地区的重要公共卫生问题。在人体寄生的血吸虫包括：日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃及血吸虫、间接血吸虫和眉公血吸虫共五种。全世界约有76个国家有血吸虫病流行，有6亿多人口受到血吸虫感染的威胁，有2000万人感染了血吸虫，每年有20余万人死于血吸虫病。由于缺乏有效的预防血吸虫感染的疫苗，目前血吸虫病防治主要采取以化疗结合媒介控制为主的综合性防治措施，查病治病、消灭传染源是当前血吸虫病防治工作的核心。
酒石酸锑钾是最早用于血吸虫病治疗的药物，1918年Christopherson用其治疗埃及血吸虫病，开创血吸虫病化学药物治疗的先河，该药对其它血吸虫病亦有很好的疗效，至20世纪60年代，已治疗了近500万日本血吸虫病病例，在血吸虫病防治史上发挥了重要作用。该药需要静脉注射给药，会引起严重的心脏毒性及肝脏毒性，现已停止使用。随后人们又研制了用于血吸虫病治疗的非锑剂化合物，如：硫蒽酮、海蒽酮、奥沙尼喹、尼立达唑、硝硫氰胺、奥拉普唑等等，这些药物虽然对血吸虫感染有一定的治疗效果，但因其副作用均比较大，并没有被推广应用。中国学者先后研制出用于日本血吸虫病治疗的口服药物：没食子酸锑钠、呋喃丙胺、六氯对二甲苯和双羟萘酸副品红等药物，均因副作用大及疗效不确定，目前均已停止使用。
20世纪70年代，由德国的怡黙克与拜耳药厂合作研发的广谱抗蠕虫药吡喹酮问世，该药对寄生于人体和动物的多种寄生虫，特别对血吸虫，华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫、姜片吸虫及绦虫的成虫及幼虫都有显著的杀灭作用，并且具有毒性低，疗程短，可以口服用药等诸多优点，很适用于现场大规模普治。现在该药已在全世界的血吸虫病及其它寄生虫病治疗中得到广泛使用，在控制血吸虫病流行中发挥了关键的作用，已成为当前治疗血吸虫病唯一的有效治疗药物。由于吡喹酮大规模的使用，药物的选择性压力，使得曼氏血吸虫和埃及血吸虫已出现了耐药株，日本血吸虫亦发现了实验室耐药株。如果继续大规模使用，很可能出现吡喹酮耐药株流行的局面，在没有新的治疗血吸虫病有效药物问世的情况下，将给全世界未来的血吸虫病治疗带来严重的困难与挑战。虽然我国研制的抗疟药青蒿素类药物对血吸虫的幼虫有一定的治疗效果，但其对血吸虫的成虫治疗效果比较差。因此，研究新的可以替代吡喹酮的血吸虫病治疗新药已成为一个非常紧迫的问题。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种化合物或其药学上可接受的盐，具体是一类结构如下所示的1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物：
其中，R1包括羟甲基、卤代甲基、氰基；
R2包括H，甲氧基，亚甲基氧取代芳基，亚甲基氧取代C1-C5直链烷烃，亚甲基氧取代末端溴的C1-C5直链烷烃，溴取代的C1-C4稀氧基，溴取代的C1-C3炔氧基。
在本发明的一种实施方式中，所述卤代甲基包括氟代甲基，氯代甲基，溴代甲基，碘代甲基。
在本发明的一种实施方式中，所述化合物中R1选自以下任一种：羟甲基、卤代甲基、氰基；R2选自以下任一种：H；甲氧基；亚甲基氧取代芳基；亚甲基氧取代C1-C5直链烷烃，亚甲基氧取代末端溴的C1-C5直链烷烃，溴取代的C1-C4稀氧基，溴取代的C1-C3炔氧基；
在本发明的一种实施方式中，所述化合物包括3-氰基-4-苯基-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-(氟甲基)-4-苯基-1,2,5-噻二唑2-氧化物(3-(氯甲基)-4-苯基-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-(溴甲基)-4-苯基-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-(碘甲基)-4-苯基-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-(溴甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-羟基苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物4-(4-(3-溴丙氧基)苯基)-3-氨基-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-炔丙基氧基)苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-丁烷氧基)苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-苄氧基)苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物3-氰基-4-(4-(4-溴-2-丁烯氧基)苯基)-1,2,5-噻二唑2-氧化物
在本发明的一种实施方式中，所述化合物具体如表1所示：
表1 1，2，5-噻二唑-2-氧化物类似物举例
本发明的第二个目的是提供一种上述化合物的制备方法，包括方案(a),(b)，(c),(d)；
(a)所述化合物中R1为氰基，R2为H时，通过下列反应方案实施：
a.将化合物1溶于二氯甲烷中，在-25～0℃与按质量比1:1的三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯作用得到化合物2；
b.将化合物2溶于甲醇中，于pH≥10，回流条件下与盐酸羟胺作用得到化合物3；
c.将化合物3溶于乙腈中，-25～0℃与氯化硫作用得到化合物4；
d.将化合物4溶于四氯化碳中，与NBS和AIBN作用得到化合物5；
e.将化合物5溶于乙醇中，与醋酸钠作用得到化合物6；
f.将化合物6溶于异丙醇中，与氯化铜在回流条件下得到化合物7；
g.将化合物7溶于二氯甲烷中，与戴斯-马丁氧化剂作用得到化合物8；
h.将化合物8溶于乙醇中，与盐酸羟胺和吡啶作用得到化合物9；
i.将化合物9溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与氯化亚砜作用得到化合物10。
(b)所述化合物R2为H，R1为卤代甲基时，通过下列反应方案实施：
将化合物7通过与R1相应的卤化试剂反应得到化合物11；所述卤代甲基包括亚甲基氟亚甲基氯亚甲基碘所述卤化试剂包括二乙胺基三氟化硫，氯化亚砜，碘。
(c)所述化合物R1为氰基，R2为羰基时，通过下列反应方案实施
a.将化合物12溶于二氯甲烷中，在-25～0℃下与三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯作用得到化合物13；
b.将化合物13溶于甲醇中，于pH≥10，在回流条件下与盐酸羟胺作用得到化合物14；
c.将化合物14溶于乙腈中，在-25～0℃下与氯化硫作用得到化合物15；
d.将化合物15溶于四氯化碳中，与NBS和AIBN作用得到化合物16；
e.将化合物16溶于乙醇中，与醋酸钠作用得到化合物17；
f.将化合物17溶于异丙醇中，与氯化铜在加热条件下得到化合物18；
g.将化合物18溶于二氯甲烷中，与戴斯-马丁氧化剂作用得到化合物19；
h.将化合物19溶于乙醇中，与盐酸羟胺和吡啶作用得到化合物20；
i.将化合物20溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与氯化亚砜作用得到化合物21；
j.将化合物21溶于甲基磺酸中，与DL-蛋氨酸作用得到化合物22；
(d)所述化合物R1为氰基，R2为甲氧基，或亚甲基氧取代芳基，或亚甲基氧取代C1-C5直链烷烃，或亚甲基氧取代末端溴的C1-C5直链烷烃，或溴取代的C1-C4稀氧基，或溴取代的C1-C3炔氧基时，通过下列反应方案实施：
在本发明的一种实施方式中，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、二氯甲烷、水、四氯化碳、乙醇中的一种或多种。
本发明的第三个目的是提供所述化合物在制备抗血吸虫药物中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述应用是指在抗日本血吸虫方面的应用。
本发明的第四个目的是提供一种抗血吸虫的药物组合物，所述药物组合物含有所述的化合物。
有益效果：本发明设计并合成了一类新型1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物，具有麻痹虫体和杀虫作用。本发明化合物结构相对简单，易于制备，可用于制备治疗血吸虫病的药物，其作用效果与商业化药物相当，并能够克服现有抗血吸虫病药物长期用药产生的抗药性导致的疗效差或者治疗无效的现象。
附图说明
图1为本发明化合物结构通式。
具体实施方式
具体实施方式中，NMR用Bruker生产的BrukerAVⅢ400M仪器测定，NMR定标：δH/C7.26/77.0ppm(CDCl3)；质谱用Waters 2695LC/MS液质联用仪；试剂主要由上海化学试剂公司提供，产品纯化主要用柱层析法，硅胶(200-300目)，柱色谱法所用的硅胶型号为粗空(ZLX－Ⅱ)，由青岛海洋化工厂分厂生产。
如未作特别说明，本发明所采用的方法和仪器等为本领域公知的技术。
实施例1
按如下方案制备化合物：
试剂和条件：a)三甲基氯硅烷，亚硝酸异戊酯，二氯甲烷(DCM),-20℃升至室温(rt),保持2h；b)盐酸羟胺，甲醇-水(V:V＝3:1)，回流(reflux),3h；c)氯化硫，吡啶，乙腈，-25℃～-5℃,1h；d)溴代丁二酰亚胺(NBS)，偶氮二异丁腈(AIBN)，CCl4，reflux,18h；e)醋酸钠，四丁基溴化銨，乙醇，reflux,3h；f)氯化铜，异丙醇，reflux,18h；g)戴斯马丁氧化剂，DCM,rt,18h；h)盐酸羟胺，乙醇，reflux,3h；i)氯化亚砜,DMF,rt,18h；
反应步骤具体为：将1.0当量(eq)化合物1溶于四倍体积的二氯甲烷中，降温至-25℃，然后依次加入TMSCl(1.1eq)和亚硝酸异戊酯(1.1eq)，然后0℃搅拌0.5h，室温搅拌2h。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后旋蒸除去大部分DCM，残留夜放置冰箱过夜，固体析出，过滤得化合物2；将盐酸羟胺(2.0eq)溶于水中，加入氢氧化钠(1.0eq)，然后加入化合物2(1.0eq)的甲醇溶液。加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后冷却至0℃，过滤，固体干燥后即化合物3；将化合物3(1.0eq)溶于乙腈中，降至-25℃，氮气保护，加入吡啶(2.5eq)，然后慢慢滴加氯化硫(2.0eq)，反应液-5℃搅拌1h。采用薄层色谱法(TLC)跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物4；将化合物4(1.0eq)溶于四氯化碳中，加入NBS(2.0eq)，AIBN(0.2eq)，氮气保护，反应液加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物5；将化合物5(1.0eq)溶于乙醇中，加入醋酸钠(1.5eq)和四丁基溴化銨(催化量)，然后加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经加水，乙酸乙酯萃取，干燥旋干得目标产物化合物6；将化合物6(1.0eq)溶于异丙醇，加入氯化铜(0.3eq)加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经萃取，旋干，柱纯化得产物化合物7；之后，将化合物7(1.0eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物8；然后将化合物8(1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.2eq)、吡啶(1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物9；之后，将化合物9(1.0eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(4.0eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到淡黄色化合物10。(采用本法可制备F-1)
实施例2
按如下方案制备化合物：
将化合物7溶于相应溶剂中，与卤化试剂反应，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用乙酸乙酯萃取、减压浓缩反应液除尽溶剂、柱层析(石油醚与乙酸乙酯作淋洗剂)分离等得到化合物11；其中对应卤化剂为二乙胺基三氟化硫(DASY)，二氯亚砜，碘；其中R1为亚甲基氟亚甲基氯亚甲基碘
采用本方案可制备出化合物F-2，F-3，F-4，F-5。
实施例3
按如下方案制备化合物：
试剂和条件：a)三甲基氯硅烷，亚硝酸异戊酯，DCM,-20℃-rt,2h；b)盐酸羟胺，甲醇-水，reflux,3h；c)氯化硫，吡啶，乙腈，-25℃--5℃,1h；d)NBS,AIBN,CCl4，reflux,18h；e)醋酸钠，四丁基溴化銨，乙醇，reflux，3h；f)氯化铜，异丙醇，reflux,18h；g)戴斯-马丁氧化剂，DCM,rt,18h；h)盐酸羟胺，乙醇，reflux,3h；i)氯化亚砜，DMF,rt,18h；j)DL-蛋氨酸，甲磺酸，60℃.
具体步骤为：将化合物12(1.0eq)溶于二氯甲烷中，降温至-20℃，然后依次加入TMSCl(1.1eq)和亚硝酸异戊酯(1.1eq)，然后0℃搅拌0.5h，室温搅拌2h。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后旋蒸除去大部分DCM，残留夜放置冰箱过夜，固体析出，过滤得化合物13；将盐酸羟胺(2.0eq)溶于水中，加入氢氧化钠(1.0eq)，然后加入化合物13(1.0eq)的甲醇溶液。加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后冷却至0℃，过滤，固体干燥后即化合物14；将化合物14(1.0eq)溶于乙腈中，降至-25℃，氮气保护，加入吡啶(2.5eq)，然后慢慢滴加氯化硫(2.0eq)，反应液-5℃搅拌1小时。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物15；将化合物15(1.0eq)溶于四氯化碳中，加入NBS(2.0eq)，AIBN(0.2eq)，氮气保护，反应液加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物16；将化合物16(1.0eq)溶于乙醇中，加入醋酸钠(1.5eq)和四丁基溴化銨(催化量)，然后加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经加水，乙酸乙酯萃取，干燥旋干得目标产物化合物17；将化合物17(1.0eq)溶于异丙醇，加入氯化铜(0.3eq)加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经萃取，旋干，柱纯化得产物化合物18；之后，将化合物18(1eq)溶于DCM，加入戴斯-马丁氧化剂(1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物19；然后将化合物19(1eq)溶于乙醇，依次加入盐酸羟胺(1.2eq)、吡啶(1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物20之后，将化合物20(1eq)溶于DMF，缓慢滴加SOCl2(4eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到淡黄色化合物21；将化合物21(1eq)溶于甲基磺酸中，加入的DL-蛋氨酸(1.5eq)，60℃搅拌3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和、萃取、饱和食盐水以及无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物22。采用本法可制备F-6，F-7，F-8。
实施例4
按如下方案制备化合物：
将化合物22(1.0eq)溶于DMF中，依次加入碳酸铯(1.2eq)，溴代烷烃(1.0eq)。TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采用乙酸乙酯萃取、减压浓缩反应液除尽溶剂、柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)分离等得到化合物23；其中R2为3-溴-丙烷氧基4-溴-2-丁烯-1-氧基3-丙炔基苄氧基丁烷氧基
实施例5
按如下方案制备化合物：
试剂和条件：a)三甲基氯硅烷，亚硝酸异戊酯，二氯甲烷(DCM),-20℃～室温(rt),2h；
b)盐酸羟胺，甲醇-水，reflux,3h；c)氯化硫，吡啶，乙腈，-25℃--5℃,1h；d)NBS,AIBN,CCl4,reflux,18h；e)醋酸钠，四丁基溴化銨，乙醇，reflux,3h；f)氯化铜，异丙醇,，reflux,18h；g)戴斯马丁氧化剂，DCM,rt,18h；h)盐酸羟胺，乙醇，reflux,3h；i)氯化亚砜，DMF,rt,18h；
将化合物1(40g,0.3mol,1.0eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，降温至-20℃,然后依次加入TMSCl(35.6g,0.33mol,1.1eq)和亚硝酸异戊酯(38.6g,0.33mol,1.1eq)，然后0℃搅拌0.5h，室温搅拌2h。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后旋蒸除去大部分DCM，残留夜放置冰箱过夜，固体析出，过滤得化合物2(25g,产率:52％)；将盐酸羟胺(4.2g,60mmol,2.0eq)溶于水(30mL)中，加入氢氧化钠(1.2g,30mmol,1.0eq)，然后加入化合物2(5g,30mmol,1.0eq)的甲醇(80mL)溶液。加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后冷却至0℃，过滤，固体干燥后即化合物3(2.5g,产率:46％)；将化合物3(3.6g,20mmol,1.0eq)溶于乙腈(100mL)中，降至-25℃，氮气保护，加入吡啶(4mL,50mmol,2.5eq)，然后慢慢滴加氯化硫(3.2mL,40mmol,2.0eq)，反应液-5℃搅拌1小时。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物4(1g,产率:26％)；将化合物4(500mg,2.6mmol,1.0eq)溶于四氯化碳中(10mL)，加入NBS(460mg,5.2mmol,2.0eq)，AIBN(400mg,2.6mmol,0.2eq)，氮气保护，反应液加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物5(500mg，产率:71％)；将化合物5(500mg,1.84mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸钠(375mg,2.76mmol,1.5eq)和四丁基溴化銨(50mg)，然后加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经加水，乙酸乙酯萃取，干燥旋干得目标产物化合物6(350mg,产率:76％)；将化合物6(250mg,1.0mmol,1.0eq)溶于异丙醇(5mL)，加入氯化铜(40mg,0.3mmol,0.3eq)加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经萃取，旋干，柱纯化得产物化合物7(100mg,产率:48％)；之后，将化合物7(2.1g,10mmol,1eq)溶于DCM(50mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(5g,12mmol,1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物8(2.1g,产率:100％)；然后将化合物8(2.1g,10
mmol,1eq)溶于乙醇(25mL)，依次加入盐酸羟胺(0.9g,13mmol,1.2eq)、吡啶(1.0mL,13mmol,1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物9(1g，产率:44％)；之后，将化合物9(2.2g,10mmol,1eq)溶于DMF(25mL)，缓慢滴加SOCl2(5mL)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到化合物10，命名为F-1(0.8g,产率40％)。
表2
实施例6
按如下方案制备化合物：
将化合物7(100mg,0.485mmol,1.0eq)溶于5mL DCM中，加入一滴甲醇，降至0℃，慢慢加入DAST(625mg,3.88mmol,8.0eq)。加完后此温度下搅拌1h。点板显示反应完毕。加水淬灭，DCM萃取。柱纯化得化合物F-2(70mg,产率：69％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.41(s,1H),5.53(s,1H),7.52-7.57(m,3H),7.79-7.84(m,2H).
以对应的方法合成表3所示化合物：
表3
实施例7
按如下方案制备化合物：
试剂和条件：a)三甲基氯硅烷，亚硝酸异戊酯，DCM，-20℃-rt,2h；b)盐酸羟胺，甲醇-水，reflux,3h；c)氯化硫，吡啶，乙腈，-25℃--5℃,1h；d)NBS,AIBN,CCl4,reflux,18h；e)醋酸钠，四丁基溴化銨，乙醇，reflux,3h；f)氯化铜，异丙醇，reflux,18h；g)戴斯马丁氧化剂，DCM,rt,18h；h)盐酸羟胺，乙醇，reflux,3h；i)氯化亚砜，DMF,rt,18h；j)DL-蛋氨酸，甲磺酸，60℃.
将化合物12(49g,0.3mol,1.0eq)溶于二氯甲烷(200mL)中，降温至-20℃，然后依次加入TMSCl(35.6g,0.33mol,1.1eq)和亚硝酸异戊酯(38.6g,0.33mol,1.1eq)，然后0℃搅拌0.5h，室温搅拌2h。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后旋蒸除去大部分DCM，残留夜放置冰箱过夜，固体析出，过滤得化合物13(25g,产率:43％)；将盐酸羟胺(4.2g,60mmol,2.0eq)溶于水(30mL)中，加入氢氧化钠(1.2g,30mmol,1.0eq)，然后加入化合物13(5.8g,30mmol,1.0eq)的甲醇(80mL)溶液。加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后冷却至0℃，过滤，固体干燥后即化合物14(2.5g,产率:40％)；将化合物14(4.2g,20mmol,1.0eq)溶于乙腈(100mL)中，降至-25℃，氮气保护，加入吡啶(4mL,50mmol,2.5eq)，然后慢慢滴加氯化硫(3.2mL,40mmol,2.0eq)，反应液-5℃搅拌1小时。TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物15(1.5g,产率:34％)；将化合物15(577mg,2.6mmol,1.0eq)溶于四氯化碳中(10mL)，加入NBS(460mg,5.2mmol,2.0eq)，AIBN(400mg,2.6mmol,0.2eq)，氮气保护，反应液加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过滤，旋蒸，柱纯化得到化合物16(500mg,产率:62％)；
将化合物16((554mg,1.84mmol,1.0eq)溶于乙醇(10mL)中，加入醋酸钠(375mg,2.76mmol,1.5eq)和四丁基溴化銨(50mg)，然后加热回流3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经加水，乙酸乙酯萃取，干燥旋干得目标产物化合物17(450mg,产率:87％)；将化合物17(280mg,1.0mmol,1.0eq)溶于异丙醇(5mL)，加入氯化铜(40mg,0.3mmol,0.3eq)加热回流过夜，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经萃取，旋干，柱纯化得产物化合物18(140mg,产率:59％)；之后，将化合物18(2.4g,10mmol,1eq)溶于DCM(50mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(5g,12mmol,1.2eq)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过抽滤、中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到淡黄色化合物19(2.4g,产率:100％)；然后将化合物19(2.4g,10mmol,1eq)溶于乙醇(25mL)，依次加入盐酸羟胺(0.9g,13mmol,1.2eq)、吡啶(1.0mL,13mmol,1.2eq)，加料完毕后升温至95℃回流反应3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过旋蒸去除乙醇、酸洗、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂得到黄色化合物20(1.5g,产率:60％)；之后，将化合物20(2.5g,10mmol,1eq)溶于DMF(25mL)，缓慢滴加SOCl2(5mL)，在常温下搅拌过夜反应，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后经过中和、萃取、旋蒸浓缩去除溶剂、柱层析分离等得到化合物21(1.2g,产率:52％)；将化合物21(233mg,1mmol,1eq)溶于甲基磺酸(2mL)中，加入的、DL-蛋氨酸(223mg,1.5mmol,1.5eq)，60℃搅拌3h，TLC跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后采取中和、萃取、饱和食盐水以及无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物22(100mg,产率:46％)。
表4
实施例8
按如下方案制备化合物：
将化合物22(50mg,0.23mmol,1.0eq)溶于2mL DMF中，依次加入碳酸铯(91mg,0.28mmol,1.2eq)，溴代正丁烷(31.5mg,0.23mmol,1.0eq)。加热至40℃搅拌，TLC来跟踪测定反应的完成程度，反应完毕后往反应液中加50mL乙酸乙酯，用水反萃DMF，收集有机相浓缩得到粗品，柱层析分离(PE:EA＝10：1至4：1)得到化合物F-11。(30mg,产率：48％)1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.0(t,J＝8.0Hz,3H),1.49-1.57(m,2H),1.78-1.83(m,2H),4.05(t,J＝6.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.85(d,J＝8.0Hz,2H).
采用相同的方法合成以下化合物：
表5
实施例9
使用100％的二甲基亚砜(购自上海生工生物有限公司)溶解实验所需样品药物浓度，配成10mM的储存液，使用RPMI 1640培养基(购于GIBCO公司)稀释成4个浓度(即10，25，50，100μM)，并以商业化产品吡喹酮(Praziquantel，PZQ，购于Sigma公司)，和与本发明的化合物结构相似的作为实验的阳性对照药物，在相同条件下检测每种化合物对体外培养的血吸虫的杀伤作用。
日本血吸虫尾蚴(江苏株)自人工感染的钉螺逸出，血吸虫感染性钉螺由江苏省血吸虫病防治研究所钉螺室提供。ICR小鼠，体重20～22g，购自扬州大学医学动物中心。每只小鼠经腹部感染日本血吸虫尾蚴50条后，35d后剖杀小鼠，经门静脉灌注收集成虫。
血吸虫成虫用普通的RPMI 1640培养基冲洗干净后，立即转移到装有培养基的24孔板中，培养基成份为RPMI 1640,含20mM HEPES(PH 7.5)，青霉素100IU/mL，链霉素100μg/L，10％胎牛血清(Gibco),体积为2ml。每孔加入两对雌雄合抱的成虫，或者两条雌虫和两条雄虫。在含5％CO2的37℃培养箱中，培养30～60min后，加入浓度分别为10，25，50，100μM化合物，以RPMI 1640(购于GIBCO公司)，1％二甲基亚砜DMSO(购自上海生工生物有限公司)阴性对照，分别于24、48、72h观察虫体活力及死亡情况。其中，RPMI1640为不加任何药物和溶剂的阴性对照；1％DMSO为10mM的药物储存液用RPMI 1640稀释为四个浓度时最高的DMSO浓度，即在RPMI 1640中DMSO的浓度为1％的溶剂对照；PZQ为吡喹酮，其在RPMI 1640中处于不同浓度时对成虫的杀伤作用，作为阳性对照。实验重复2～3次。
虫体活力减轻程度，轻度即为虫体活力与对照相比稍减轻，虫体挛缩，虫体内部结构清晰可见；重度即为虫体基本无活动，仅有吸盘蠕动，虫体膨大，内部结构模糊；虫体死亡定义为观察2min内虫体无活动，伴有形态学改变：虫体膨大，表皮有散在的空泡，内部结构模糊等。
表6不同化合物对日本血吸虫体外杀伤作用
体外杀虫试验结果(表6)表明本发明化合物对日本血吸虫具有良好的杀伤作用，在药物浓度为25μM时，本发明中化合物F1给药48小时后血吸虫杀灭率达87.5％，浓度为100μM时杀灭率达100％，比已报道的化合物1,2,5-噁二唑的体外杀虫活性具有良好的优势，并且明显高于已成药化合物PZQ。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
Claims (5)
1.一种化合物，其特征在于，结构式为：
所述化合物的结构式为：
2.权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，为方案(a),(b)，(c),(d)；
(a)所述化合物中R1为氰基，R2为H时，通过下列反应方案实施：
a.将化合物1溶于二氯甲烷中，-25～0℃与当量比为1:1的三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯作用得到化合物2；
b.将化合物2溶于甲醇中，于pH≥10，回流条件下以1:2的当量比与盐酸羟胺作用得到化合物3；
c.将化合物3溶于乙腈中，-25～0℃与吡啶、氯化硫作用得到化合物4；
d.将化合物4溶于四氯化碳中，与当量比为10:1的NBS和AIBN作用得到化合物5；
e.将化合物5溶于乙醇中，与醋酸钠作用得到化合物6；
f.将化合物6溶于异丙醇中，以1:0.2～0.5的当量比与氯化铜在回流条件下得到化合物7；
g.将化合物7溶于二氯甲烷中，以1:1～1.5的当量比与戴斯-马丁氧化剂作用得到化合物8；
h.将化合物8溶于乙醇中，与当量比为1:1的盐酸羟胺和吡啶作用得到化合物9；
i.将化合物9溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与氯化亚砜作用得到化合物10；
(b)所述化合物R2为H，R1为卤代甲基时，通过下列反应方案实施：
将化合物7通过与R1相应的卤化试剂反应得到化合物11；所述卤代甲基是亚甲基氟，亚甲基氯，亚甲基碘；所述卤化试剂是二乙胺基三氟化硫，氯化亚砜，碘；
(c)所述化合物R1为氰基，R2为羟基时，通过下列反应方案实施：
a.将化合物12溶于二氯甲烷中，在-25～0℃下与当量比为1:1三甲基氯硅烷和亚硝酸异戊酯作用得到化合物13；
b.将化合物13溶于甲醇中，于pH≥10，在回流条件下以1:2的当量比与盐酸羟胺作用得到化合物14；
c.将化合物14溶于乙腈中，在-25～0℃下与氯化硫作用得到化合物15；
d.将1eq化合物15溶于四氯化碳中，加入0.2eq偶氮二异丁腈、2eqN-溴代琥珀酰亚胺，氮气保护，反应液加热回流过夜，得到化合物16；
e.将化合物16溶于乙醇中，以2:3的当量比与醋酸钠作用得到化合物17；
f.将化合物17溶于异丙醇中，与氯化铜在加热条件下得到化合物18；
g.将化合物18溶于二氯甲烷中，与戴斯-马丁氧化剂作用得到化合物19；
h.将化合物19溶于乙醇中，与当量比为1:1的盐酸羟胺和吡啶作用得到化合物20；
i.将化合物20溶于N,N-二甲基甲酰胺中，与氯化亚砜作用得到化合物21；
j.将化合物21溶于甲基磺酸中，与DL-蛋氨酸作用得到化合物22；
(d)所述化合物R1为氰基，R2为甲氧基时，通过下列反应方案实施：
其中R为甲基。
3.权利要求1所述化合物在制备抗血吸虫药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，是在抗日本血吸虫方面的应用。
5.一种抗血吸虫的药物组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611006487.XA CN106632142B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201611006487.XA CN106632142B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106632142A CN106632142A (zh) | 2017-05-10 |
| CN106632142B true CN106632142B (zh) | 2019-04-23 |
Family
ID=58806782
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201611006487.XA Expired - Fee Related CN106632142B (zh) | 2016-11-16 | 2016-11-16 | 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106632142B (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104003954A (zh) * | 2013-02-22 | 2014-08-27 | 江苏省血吸虫病防治研究所 | 一类1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法和用途 |
-
2016
- 2016-11-16 CN CN201611006487.XA patent/CN106632142B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104003954A (zh) * | 2013-02-22 | 2014-08-27 | 江苏省血吸虫病防治研究所 | 一类1,2,5-噁二唑-2氧化物类似物、其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Structure Mechanism Insights and the Role of Nitric Oxide Donation Guide the Development of Oxadiazole-2-Oxides as Therapeutic Agents against Schistosomiasis;Rai et al.;《J. Med. Chem.》;20090917;第52卷(第20期);第6474–6483页 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106632142A (zh) | 2017-05-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH05221926A (ja) | アルカン酸誘導体、その製造方法およびロイコトリエンが介在する疾患または症状に使用するための調剤学的組成物 | |
| CH644116A5 (de) | Imidazolderivate. | |
| CN114667289A (zh) | 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂 | |
| EP3448375A1 (en) | Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same | |
| WO2022007372A1 (zh) | 嘧啶酮类衍生物及其制备方法和在抗结核杆菌感染中的应用 | |
| CA2136324A1 (en) | 5'-indolinyl oxazolidinones useful against mycobacterium tuberculosis | |
| CN102367239B (zh) | 2-芳基-2,3-二氢-4h-1,3-苯并噻嗪-4-酮衍生物及其用途 | |
| WO2022129909A1 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| DK168010B1 (da) | Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse | |
| CN106632142B (zh) | 一种1，2，5-噻二唑-2氧化物类似物及其应用 | |
| CN106632133B (zh) | 噻唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102516113B (zh) | 系列联苯醚衍生物以及在制备抗结核病药物方面的用途 | |
| KR900003368B1 (ko) | 신규한 인데노티아졸 유도체의 제조방법 | |
| JPH072793A (ja) | 複素環式化合物 | |
| JP5932827B2 (ja) | チアゾールアミン誘導体および抗ピコルナウイルス感染薬剤としてのその使用 | |
| CN102260253A (zh) | 苯并[5,6]环庚基[1,2-b]吡啶衍生物、制备方法、药物组合物及其抗过敏性疾病的用途 | |
| CN101921225B (zh) | 吡啡尼酮类化合物、其制备方法和应用 | |
| CN111925313B (zh) | 具有pde4抑制活性的化合物、制备方法、组合物及用途 | |
| CN103910725B (zh) | 一类吡喹酮类似物、其制备方法和用途 | |
| AU2021404159A9 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| AU2021404159A1 (en) | Cannabinoid derivatives as pharmaceutically active compounds and method of preparation thereof | |
| US4089965A (en) | Thiazolylphenylguanidines as antirhinovirus agents | |
| CN104003954B (zh) | 一类1,2,5‑噁二唑‑2氧化物类似物、其制备方法和用途 | |
| CH637650A5 (fr) | Procede de preparation d'un acide chromone carboxylique. | |
| RU2602504C1 (ru) | Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190423 |