CN113200978B - 异噻(硒)唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类异噻（硒）唑酮类衍生物及其在抗冠状病毒药物中的应用，所述衍生物的结构如通式Ⅰ、Ⅱ所示：
本发明的化合物对冠状病毒PLpro蛋白具有强效的抑制活性，能显著抑制冠状病毒。多数化合物的IC50值均处于纳摩尔级别，其中抑制活性最强的化合物1的IC50值为53.92 nM，可用于制备抗冠状病毒药物的应用。
Description
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一类含异噻(硒)唑酮类衍生物及其在制备抗COVID-19 冠状病毒药物中的应用。
背景技术
截止2020年12月3日，全球新型冠状病毒肺炎(coronavirus disease-19，COVID-19) 累计确诊人数65024651例，累计死亡1500985例，并且保持较高的增长速率，对全球的公共 卫生安全构成极大的威胁，迫切需要开发特效药。当前，尽管世界各国在开发治疗新冠肺炎 药物上投入大量资金，可是进展依旧缓慢，迄今为止还没上市的特效药。因此，研发出防治 新冠肺炎的特效药已然成为医药领域的首要任务。
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)是一类具有囊膜结构的单股正链RNA病毒，由结构蛋白、 非结构蛋白以及辅助蛋白构成。近期研究表明，有多种酶和蛋白在SARS-CoV-2感染患病中 起着重要作用如包膜蛋白、突刺蛋白、主要蛋白酶以及木瓜样蛋白酶等(Liu W R etal.Learning from the Past:Possible Urgent Prevention and Treatment Optionsfor Severe Acute Respiratory Infections Caused by 2019-nCoV.ChemBioChem,2020,21,730-738)。其中木瓜样蛋白酶 (papain-like prote-ase,PLpro)不仅能调控病毒基因的转录与复制，还能够通过参与宿主细胞蛋 白去泛素化或ISG修饰阻断宿主细胞对病毒感染的先天免疫应答(Frieman M et al.Severe acute respiratory syndromecoronavirus papain-like protease ubiquitin-like domain and catalytic domainregulate antagonism of IRF3 and NF-kappaB signaling J.Virol,2009,83,6689-6705)。基 于PLpro独特的生物学功能，其可作为研发抗新冠肺炎药物的重要靶点。
苯并异噻唑啉酮和苯并异硒唑啉酮通常作为抗菌药物的母核结构，具有脂溶性好、抗菌 谱广等特性，在医药领域得到广泛运用。例如饶子和院士团队发现2-苯基苯并异硒唑-3-酮能 够抑制病毒基因的转录与复制，且在细胞试验中表现出优异的抗病毒效果，目前已经进入Ⅱ 期临床研究(Jin Z,Du X,Xu Y,et al.Structure of Mpro from COVID-19virus and discovery of its inhibitors Nature,2020,582,1-9.)。MikolajZmudzinski等人报道2-苯基苯并异硒唑-3-酮的衍 生物对PLpro具有一定的抑制活性，但是与2-苯基苯并异硒唑-3-酮相比活性没有显著提升， 其IC50值均处于微摩尔级别(Mikolaj Zmudzinski,Wioletta Rut,Kamila Olech,et.Ebselen derivatives are verypotent dual inhibitors of SARS-CoV-2proteases-PLpro and Mpro in vitro studiesal.bioRxiv 2020.08.30.273979；doi:https://doi.org/10.1101/2020.08.30.273979)。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的一个目的是提供一类具有强效的PLpro抑制活 性，能显著抑制冠状病毒，可作为抗SARS-CoV-2的潜在药物的异噻(硒)唑啉酮类衍生物。
本发明的另一个目的是提供上述异噻(硒)唑啉酮类衍生物用于制备PLpro酶抑制剂的 用途，以及用于制备预防和/或治疗抗冠状病毒药物的用途。
本发明的第三个目的是提供一种用于制备治疗或预防新型冠状肺炎的含异噻唑酮类或异 硒唑酮类化合物衍生物或其药用盐的药物组合物。
本发明的异噻唑啉酮类或异硒唑啉酮类衍生物对冠状病毒PLpro蛋白具有强效的抑制活 性，多数化合物的IC50值均处于纳摩尔级别，其中抑制活性最强的化合物1的IC50值为53.92 nM，可作为抗SARS-CoV-2的潜在药物。
为了达到上述目的，本发明提供了一类如下式Ⅰ或Ⅱ所示结构的异噻(硒)唑酮类衍生物 及其药学上可接受的盐：
通式Ⅰ中，
为苯环，X为Se或S原子，n为0～3，Y为N原子，
选自被R取代的 苯环、吡啶、嘧啶、咪唑、或三氮唑单环芳杂环基，所述
的取代基R为H、任意取代的 C1～C6的烷基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、甲氧基、氨基、或硝基；或
通式Ⅱ中，
为吡啶、嘧啶、咪唑、或三氮唑单环芳杂环基，X为Se或S原子，n为0～3，Y为N或C原子，R为C1～C6的烷基，羧酸、烷基酰胺、苯基酰胺、烷基酯基、或苯 基酯基。
进一步的，通式Ⅰ中，
为苯环、吡啶、嘧啶、咪唑、或三氮唑单环芳杂环基，X为Se或S原子，n为0～3，Y为N原子，
选自被R取代的苯环、吡啶、嘧啶、咪唑、或三氮 唑单环芳杂环基，所述
的取代基R为卤素、羟基、三氟甲基、氰基、甲氧基、氨基、或 硝基；
通式Ⅱ中，
为嘧啶、咪唑、或三氮唑单环芳杂环基，X为Se或S原子，n为0～3，Y为N或C原子，R为羧酸、烷基酰胺、苯基酰胺、烷基酯基、或苯基酯基。
再进一步的，通式Ⅰ中，
为苯环或吡啶，X为Se或S原子，n为0～3，Y为N原子， 
选自被R取代的苯环或吡啶，所述
的取代基R为氟、氯、三氟甲基、甲氧基、或硝基。
更进一步的，本发明还提供了下列结构的化合物及其药学上可接受的盐：
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1)；
2-(6-氟-[3,4'-联吡啶]-2'-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(2)；
2-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(3)；
2-(6'-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(4)；
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(5)；
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(6)；
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(7)；
2-(3-((辛基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(8)；
2-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(9)；
3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(10)；
2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(11)；
叔丁基(3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(12)；
N-辛基-3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(13)；
叔丁基(3-((3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(14)；
2-(2-乙基苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(15)；
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(16)；
2-(3-((甲基(辛基)氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(17)；
2-(3-硝基苄基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(18)；
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丙 基)氨基二甲酸酯(19)；
2-(5-((3-氨基丙基)硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(20)；
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丙 基)氨基甲酸酯(21)；
叔丁基(4-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丁 基)氨基二甲酸酯(22)；
N-(2-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)乙基)异烟酰胺(23)；
2-(4'-氟-[[1,1'-联苯]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(24)；
2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)烟酸甲酯(25)；
2-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(26)；
5-(3-氧代苯并[d][1,2]selenazol-2(3H)-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-腈(27)；
2-苄基-[1,2]异硒唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(28)；
2-苯基-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(29)；
叔丁基(3-(3-氧代-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(30)；
2-(2-乙基苯基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(31)；
2-([1,1'-联苯]-2-基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(32)。
本发明所述化合物在药学上可接受的盐，为医药上允许的无机酸或者有机酸形成的盐， 优选为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、酒石酸或醋酸。
本发明所述异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备PLpro酶抑 制剂的用途。
本发明所述异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物或其药学上可接受的盐用于制备预防治疗新 型冠状肺炎药物中的用途。
一种药物组合物，包含治疗有效剂量的本发明所述异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物或其 药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体。所述药物组合物可以是普通片剂或 胶囊、缓释片剂、控释片剂、颗粒剂、口服液、糖浆剂、栓剂、透皮制剂、注射剂等制剂学 上常规的制剂形式。
本发明测定了全部新合成化合物及部分已知化合物的核磁数据，确定了新合成化合物的 结构。药理实验结果证明，所述异噻唑啉酮类或异硒唑啉酮类衍生物相比于现有技术中的化 合物，对冠状病毒PLpro蛋白具有更强效的抑制活性，多数化合物的IC50值均处于纳摩尔级 别，其中抑制活性最强的化合物1的IC50值为53.92nM，可作为抗SARS-CoV-2的潜在药物。
具体实施方式
下面通过具体实施例来进一步详细说明本发明。
本发明所述异噻唑酮类或异硒唑酮类化合物及其衍生物可以通过以下方法制备得到：
化合物L-3的合成方法如下：
a、将二硫代水杨酸溶于二氯亚砜，加入催化量的N,N-2甲基甲酰胺，回流反应5小时；
b、将a所得反应液浓缩至淡黄色固体，得到化合物L-2；
c、将含有氨基的中间体溶于无水二氯甲烷中，加入三倍当量的三乙胺，于冰浴中搅拌 15分钟，将化合物2溶于无水二氯甲烷中并缓慢滴加至上述反应液中，缓慢升至室温后搅拌 过夜反应；
d、将c所得反应物加饱和氯化钠水溶液洗涤后，经柱层析纯化得到化合物L-3；
化合物L-6的合成方法如下：
a、将二硒代水杨酸溶于二氯亚砜，加入催化量的N,N-2甲基甲酰胺，回流反应5小时；
b、将a所得反应液浓缩至淡黄色固体，得到化合物L-5；
c、将含有氨基的中间体溶于无水二氯甲烷中，加入三倍当量的三乙胺，于冰浴中搅拌 15分钟，将化合物L-5溶于无水二氯甲烷中并缓慢滴加至上述反应液中，缓慢升至室温后搅 拌过夜反应；
d、将c所得反应物加饱和氯化钠水溶液洗涤后，经柱层析纯化得到化合物L-6；
化合物L-10的合成方法如下：
将3-溴异烟酸溶于二氯亚砜，加入催化量的N,N-2甲基甲酰胺，回流反应5小时；
b、将a所得反应液浓缩至淡黄色固体，得到化合物L-8；
c、将含有氨基的中间体溶于无水二氯甲烷中，加入三倍当量的三乙胺，于冰浴中搅拌 15分钟，将化合物9溶于无水二氯甲烷中并缓慢滴加至上述反应液中，缓慢升至室温后搅拌 过夜反应；
d、将c所得反应物加饱和氯化钠水溶液洗涤后，经柱层析纯化得到化合物L-9；
e、将化合物L-9和碘化亚铜、1,10-菲罗啉、无水碳酸钾、硒粉加入圆底烧瓶中，加入无 水N,N-二甲基甲酰胺，之后于110℃下反应22小时；
f、将e所得的反应物经水洗，柱层析纯化，得到化合物L-10。
本发明的部分化合物为：
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1)；
2-(6-氟-[3,4'-联吡啶]-2'-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(2)；
2-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(3)；
2-(6'-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(4)；
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(5)；
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(6)；
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(7)；
2-(3-((辛基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(8)；
2-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(9)；
3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(10)；
2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(11)；
叔丁基(3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(12)；
N-辛基-3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(13)；
叔丁基(3-((3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(14)；
2-(2-乙基苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(15)；
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(16)；
2-(3-((甲基(辛基)氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(17)；
2-(3-硝基苄基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(18)；
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丙 基)氨基二甲酸酯(19)；
2-(5-((3-氨基丙基)硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(20)；
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丙 基)氨基甲酸酯(21)；
叔丁基(4-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代)丁 基)氨基二甲酸酯(22)；
N-(2-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)乙基)异烟酰胺(23)；
2-(4'-氟-[[1,1'-联苯]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(24)；
2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)烟酸甲酯(25)；
2-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(26)；
5-(3-氧代苯并[d][1,2]selenazol-2(3H)-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-腈(27)；
2-苄基-[1,2]异硒唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(28)；
2-苯基-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(29)；
叔丁基(3-(3-氧代-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(30)；
2-(2-乙基苯基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(31)；
2-([1,1'-联苯]-2-基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(32)。
本发明通过下列具体实施例对发明内容做进一步的详细说明。应该理解的是，其不是对 本发明保护范围的限制。任何在本发明保护范围内的简单替换和改进，都应涵盖于本发明的 保护范围之内。
实施例1：
将6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-胺(100mg，0.53mmol)、三乙胺(160mg，1.6mmol)加入50 mL圆底烧瓶中，加入15mL干燥过的二氯甲烷，在冰浴中搅拌10分钟后，将化合物2(110mg，0.53mmol)溶于5mL干燥过的二氯甲烷并缓慢加入上述反应液中，缓慢升至室温反应，TLC检测反应完全。向反应液中加入水20mL。反应液转移至分液漏斗，分离有机层，水层 加二氯甲烷(30mL×3)萃取，收集合并有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯化得白色固体。
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.68(d,J＝4.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.94– 7.87(m,1H),7.77–7.70(m,2H),7.68(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.18(dd, J＝8.5,2.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.22,162.75(d,J＝235Hz),149.46, 147.13(d,J＝20Hz),146.86,142.06,141.85(d,J＝8.1Hz),140.88,133.34,132.22(d,J＝4Hz), 131.31,126.62,126.39,124.92,123.45,122.66,110.12,109.75。
实施例2：
2-(6-氟-[3,4'-联吡啶]-2'-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(2)。参考实施例1的合成方 法。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ9.02(s,1H),8.58–8.57(m,1H),8.49(d,J＝5.2Hz,1H), 8.16–8.12(m,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.43 (t,J＝7.5Hz,1H),7.34–7.32(m,1H),7.09–7.07(m,1H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ 162.48,162.22(d,J＝254Hz),156.45,148.89–148.43(m),140.98,138.50,134.02,133.36(d,J＝ 3.8Hz),130.38(d,J＝7.7Hz),126.80,125.99,123.68,123.17,116.64,113.36,110.09,109.93。
实施例3：
2-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(3)。参考实施例 1的合成方法。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.69–8.67(m,1H),8.66(s,1H),8.15(d,J＝ 7.5Hz,1H),7.99–7.96(m,1H),7.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝8.2Hz,2H),7.73–7.71(s, 1H),7.69–7.67(m,1H),7.45–7.39(m,1H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ162.56,153.77, 149.94–149.69(m),146.92,145.99,138.50,134.91,134.02,133.40,131.44,130.43,126.80, 125.99(d,J＝4.7Hz),123.24(d,J＝18.1Hz),121.17,120.00,115.83。
实施例4：
2-(6'-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(4)。参考实施例1的合 成方法。1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.68–8.65(m,1H),8.40–8.38(m,1H),8.22(d,J＝ 8.8,1.6Hz,1H),8.12(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,1H), 7.76–7.71(m,1H),7.68–7.64(m,1H),7.46–7.42(d,J＝7.5Hz,1H),7.40(d,J＝9.1Hz,1H), 4.12(s,3H).13C NMR(100MHz,Methanol-d4)δ164.75,162.56,153.77,147.12,146.83,138.50, 134.91,134.02,131.44,130.28,129.61,126.80,126.11,125.87,123.17,115.83,109.55,53.88。
实施例5：
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(5)。参考实施例1的合成方法。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.62(dd,J＝4.8,1.7Hz,1H),8.07–7.98(m,2H),7.79–7.69 (m,2H),7.64(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.17(t,J＝8.8 Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.53,162.17(d,J＝257Hz),148.82,146.96, 141.92,140.72,134.92,134.07(d,J＝3.0Hz),133.16,130.35(d,J＝8.6Hz),126.59,126.31, 125.09,123.59,122.60,116.13,115.92。
实施例6：
将3-(4-氟苯基)吡啶-2-胺(200mg,1.07mmol)、三乙胺(303mg，3.0mmol)加入50mL圆底烧瓶中，加入15mL干燥过的二氯甲烷，在冰浴中搅拌10分钟后，将2-氯硒基苯 甲酰氯(293.5mg,1.16mmol)溶于5mL干燥过的二氯甲烷并缓慢加入上述反应液中，缓慢 升至室温反应，TLC检测反应完全。向反应液中加入水20mL。将反应液转移至分液漏斗， 分离有机层，水层加二氯甲烷(30mL×3)萃取，收集合并有机层用无水硫酸钠干燥，柱层析纯 化得白色固体。
2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(6)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ:8.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.68 (d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.41-7.30(m,4H),7.03(t,J＝8.5Hz,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:164.61,148.66,147.66,140.06,138.84,134.42,133.70,132.66,129.40, 129.32,129.21,127.05,126.34,124.05,123.06,115.91,115.69,77.27。
实施例7：
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(7)。参考实施例6的合 成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.60(d,J＝4.7Hz,1H),8.17(s,1H),8.04(dd,J＝23.6, 7.9Hz,2H),7.88(t,J＝8.1Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,2H),7.56(dd,J＝7.7,4.8Hz,1H),7.39(t, J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ171.82,163.46, 161.45,152.48,147.36(d,J＝16Hz),146.25,137.81,131.12,130.31(d,J＝8.6Hz),129.93, 128.83,126.45,125.20,123.65,118.92,116.76,110.29,110.13。
实施例8：
2-(3-((辛基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(8)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝7.8Hz, 1H),7.66(t,J＝7.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.44(m,2H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.20 (d,J＝7.6Hz,1H),3.73(s,2H),1.42(p,J＝7.0Hz,2H),1.21(s,12H),0.81(t,J＝6.8Hz, 3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:140.10,132.59,129.27,129.07,128.33,126.65,126.32,125.86,124.47,123.36,53.00,49.03,31.71,29.70,29.41,29.15,27.25,22.53,14.39。
实施例9：
2-(3-(氨基甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(9)。参考实施例6的合成方 法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(d,J＝7.7Hz,1H),7.68 (s,1H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(q,J＝7.3Hz,2H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),3.99(s, 2H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.73,145.44,140.66,139.21,133.06,130.47,128.70,128.53,127.96,126.90,126.37,123.04,121.72。
实施例10：
3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(10)。参考实施例6的合成方法。 1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.15(t,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.92(d, J＝7.8Hz,1H),7.83(ddd,J＝7.8,2.3,1.2Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H), 7.52-7.45(m,4H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.73,145.45,140.67,139.21,133.06, 130.46,128.71,128.53,127.96,126.90,126.37,123.04,121.72,39.73。
实施例11：
2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(11)。参考实施例6 的合成方法。HRMS(ESI)calcd for C14H20N3OSe[M+H]+326.0766,found 326.0766。
实施例12：
叔丁基(3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(12)。参考 实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(d,J ＝7.8Hz,1H),7.71-7.63(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),4.71(s,2H),1.40(s,18H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:152.49,140.30,140.01,132.73,129.65,128.95,128.42,126.74,126.29,124.70,123.83,123.32, 82.61,49.15,28.02。
实施例13：
N-辛基-3-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)苯磺酰胺(13)。参考实施例6的合 成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.18(t,J＝1.9Hz,1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.84(dt,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.72-7.59(m,4H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H),2.77(q,J＝6.6Hz,2H),1.34(p,J＝6.8Hz,2H),1.14(s,10H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.75,142.05,140.96,133.07,130.68,128.52,128.05,126.89,126.36,123.63,122.13,43.00,31.60,29.35,28.98,28.91,26.42,22.49,14.35。
实施例14：
叔丁基(3-((3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)甲基)苯基)氨基甲酸酯(14)。 参考实施例6的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.66-7.56(m,1H),7.45(dd,J＝13.9,6.5Hz,2H),7.35 (d,J＝8.2Hz,1H),7.23(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,1H),4.86(s,2H),1.45 (s,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ:153.27,140.35,139.84,139.29,132.09,129.33, 128.37,128.01,126.37,122.14,118.07,117.90,79.54,47.44,28.64。
实施例15：
2-(2-乙基苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(15)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(t,J＝7.5Hz,1H),7.35-7.19(m,4H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ:143.30,139.35,136.27,132.29,129.55,129.25,129.23, 126.74,126.50,126.30,124.32,24.30,13.89。
实施例16：
2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(16)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.48(d,J＝8.1Hz,1H),7.86(dd,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.81(t,J＝1.9Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.3,7.1,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.42(td,J＝7.4,1.1Hz,1H),7.37(dt,J＝7.6,1.3Hz,1H),4.31(s,2H),2.72(s,6H)；13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:165.55,141.45,140.31,132.02,131.74,130.04,129.90,127.98,127.94,127.48,126.95,126.31,125.74,59.76,42.13。
实施例17：
2-(3-((甲基(辛基)氨基)甲基)苯基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(17)。参 考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.88 (d,J＝7.7Hz,1H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.46 (t,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),3.51(s,2H),2.34(s, 2H),2.16(s,3H),1.44(q,J＝7.2Hz,2H),1.20(tt,J＝10.7,5.9Hz,11H),0.79(t,J＝6.5 Hz,3H)；13CNMR(125MHz,DMSO-d6)δ:140.21,132.62,129.36,129.11,128.33,126.66, 126.48,126.32,125.00,123.50,61.55,56.93,42.18,31.70,29.28,29.15,27.15,22.52,14.37。
实施例18：
2-(3-硝基苄基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(18)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.22-8.15(m,2H),8.10(dt,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.70(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),5.11(s,2H)； 13CNMR(150MHz,CDCl3)δ:167.41,148.51,139.41,137.82,134.35,132.59,130.47,129.25,126.63,124.19,123.22,123.45,47.63。
实施例19：
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代) 丙基)氨基二甲酸酯(19)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ: 8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.51(t,J＝7.5Hz,1H), 3.60(t,J＝7.0Hz,2H),3.23(t,J＝7.1Hz,2H),1.93(p,J＝7.2Hz,2H),1.41(s,18H).HRMS(ESI)calcd for C22H28N4O5NaS2Se[M+Na]+595.0559,found 595.0551。
实施例20：
2-(5-((3-氨基丙基)硫基)-1,3,4-噻二唑-2-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(20)。 参考实施例6的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.46(s,1H),7.98(d,J＝7.7Hz,1H),7.73(t,J＝7.7Hz,1H),7.51(t,J＝7.4Hz,1H),3.75(qd,J＝5.2,4.6,2.4Hz,8H),2.95(t,J＝7.5Hz,2H),2.03(p,J＝7.4Hz,2H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:166.10,159.59,159.01,141.52,133.87,128.28,128.13,127.85,126.93,37.86,30.90,27.30。
实施例21：
叔丁基(3-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代) 丙基)氨基甲酸酯(21)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07 (d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),6.90 (t,J＝5.8Hz,1H),3.21(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(q,J＝6.4Hz,2H),1.79(p,J＝6.9Hz,2H),1.34(s,9H).HRMS(ESI)calcd for C17H21N4O3S2Se[M+H]+473.0215,found 473.0207。
实施例22：
叔丁基(4-((5-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)-1,3,4-噻二唑-2-基)硫代) 丁基)氨基二甲酸酯(22)。参考实施例6的合成方法。13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ:169.89,152.54,150.46,82.13,45.66,34.36,28.02,27.81,26.82.HRMS(ESI)calcd forC23H30N4NaO5S2Se[M+Na]+609.0715,found 609.0709。
实施例23：
N-(2-(3-氧代苯并[d][1,2]异硒唑-2(3H)-基)乙基)异烟酰胺(23)。参考实施例6的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.99(t,J＝5.6Hz,1H),8.73(d,J＝5.1Hz,2H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.79-7.70(m,2H),7.66-7.55(m,1H),7.42(t,J＝7.4Hz,1H),3.92(t,J＝5.8Hz,2H),3.56(q,J＝5.8Hz,2H)；13C NMR(101MHz, DMSO-d6)δ:167.03,165.42,150.72,141.77,140.13,131.95,128.19,127.79,126.29,126.20,121.71,43.08,39.45。
实施例24：
2-(4'-氟-[[1,1'-联苯]-2-基)苯并[d][1,2]硒烯唑-3(2H)-酮(24)。参考实施例6的合 成方法。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.39(m,8H),7.38-7.30 (m,2H),6.96(t,J＝8.5Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:167.03,140.41,138.95,135.67,132.43,131.06,130.47,130.39,130.11,129.40,129.13,128.68,126.36,126.02,123.90, 115.48,115.27,29.73。
实施例25：
2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)烟酸甲酯(25)。参考实施例6的合成方法。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.59(m,1H),8.18(d,J＝8.8Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.67(t,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.44–7.37(m,1H),7.31–7.28(m,1H),3.86(s, 3H).13C NMR(100MHz,Chloroform-d)δ150.52,146.93,141.65,139.58,133.14,127.32,125.75, 124.57,123.11,121.41,120.43,52.77。
实施例26：
2-(1,3-二苯基-1H-吡唑-5-基)苯并[d][1,2]异硒唑-3(2H)-酮(26)。参考实施例6的 合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.05(d,J＝8.1Hz,1H),7.99-7.89(m,2H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(ddt,J＝29.3,15.4,7.6Hz,10H),7.13(s,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ:167.14,150.83,141.28,139.02,138.26,133.34,132.98,129.70,129.28,128.74,128.62,128.24,126.85,126.69,125.69,123.79,104.03,31.44,14.45。
实施例27：
5-(3-氧代苯并[d][1,2]selenazol-2(3H)-基)-1-苯基-1H-吡唑-4-腈(27)。参考实施例 6的合成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.43(s,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(dd,J ＝7.9,1.4Hz,1H),7.75-7.68(m,1H),7.48(d,J＝4.1Hz,5H),7.46-7.41(m,1H).13CNMR(100 MHz,DMSO-d6)δ173.76,141.80,140.83,138.50,137.81,129.93,129.50,128.83,127.19,126.45, 125.19,123.65,118.92,114.86,79.33。
实施例28：
在50mL圆底烧瓶中，加入CuI(163mg,0.86mmol)与1,10-菲罗啉(154mg,0.86mmol)， 加入无水10mL DMF室温搅拌20分钟。将化合物11(180mg,0.86mmol)、Se粉(203mg, 2.58mmol)及K2CO3(356mg,2.58mmol)依次加入上述反应体系中，于110℃反应22小时，TLC检测原料反应完全。加入饱和NaHCO3溶液搅拌2小时，用乙酸乙酯(20mL×3) 萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥过滤，柱层析纯化，得灰白色固体。
2-苄基-[1,2]异硒唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(28)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.21 (s,1H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.41-7.26(m,5H),4.94(s,2H)；13CNMR(126MHz,DMSO-d6)δ:165.69,148.14,146.30,138.41,135.92,135.07,129.03,128.46,128.05,121.29,47.22。
实施例29：
2-苯基-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(29)。参考实施例28的合成方法。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ:9.25(s,1H),8.65(d,J＝5.1Hz,1H),7.81(d,J＝5.0Hz,1H),7.63 (d,J＝7.8Hz,2H),7.46(t,J＝7.7Hz,2H),7.29(t,J＝7.4Hz,1H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:164.35,148.04,146.79,139.54,135.80,135.41,129.74,126.84,125.32,121.63。
实施例30：
叔丁基(3-(3-氧代-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(30)。 参考实施例28的合成方法。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.26(s,1H),8.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.81(dd,J＝5.0,1.0Hz,1H),7.51(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),4.17(d,J＝6.2Hz,2H),1.39(s,9H)；13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ:164.33,156.28,148.04,146.82,142.10,139.49,135.78,129.60,125.41, 123.72,123.68,121.68,78.36,43.59,28.71。
实施例31：
2-(2-乙基苯基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(31)。参考实施例28的合成方 法。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.11(s,1H),8.74(d,J＝5.2Hz,1H),8.02(d,J＝5.1Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.35-7.27(m,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ:165.12,146.52,146.03,143.07,135.44,133.55,129.77,129.48, 129.23,126.99,122.79,29.71,24.29,13.88。
实施例32：
2-([1,1'-联苯]-2-基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(32)。参考实施例28的合 成方法。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.05(s,1H),8.74(d,J＝5.0Hz,1H),8.48 (s,1H),7.43(dd,J＝8.3,6.3Hz,3H),7.37-7.26(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6) δ:165.93,150.68,150.19,143.37,139.16,138.05,134.17,130.78,130.52,129.05,128.80,128.28,127.80,127.58,127.37,121.54。
下面是本发明部分化合物的体外PLpro酶抑制活性的药理实验及结果。
一、本发明部分化合物对PLpro酶抑制活性测试
(1)实验方法
测定0.5μmol/L浓度下不同化合物对新型冠状病毒PLpro的酶促反应的初速率。新型冠状 病毒PLpro活性测定的缓冲体系为：20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。实验组的PLpro总浓 度为200nmol/L，在25℃的孵育温度下，加入不同化合物的溶解物，室温震荡孵育15min，迅 速加入20μmol/L荧光底物ub-AMC，每隔1.5min记录一次荧光读数，共测定30min。对照组 则加入相同体积的缓冲液，其余实验条件均保持与实验组相同。用于荧光强度测定的仪器为 多功能酶标仪SpectraMax iD5，激发光和发射光的波长分别为320nm和425nm。根据酶促反应 速率计算出每个化合物的剩余活性，计算公式如下：
RA(residual activity)＝(vi/v0)，以及抑制率IR(inhibition rate)＝(1-vi/v0)×100％， 其中v0为不加抑制剂的酶促反应的初速度；vi为加抑制剂的酶促反应的初速度。
(2)实验结果
表1.部分化合物对新冠状毒PLpro的抑制率
注：GRL0617为PLpro特异性抑制剂。
试验结果如表1所示，与空白组相比，被测化合物都具有明显抑制新冠状病毒PLpro的 活性，而其中化合物1、5、23、25以及31能够极显著抑制新型冠状病毒PLpro的活性。
二、本发明部分化合物对PLpro酶半数抑制浓度IC50的测定
(1)实验方法
以ub-AMC作为荧光底物，测定在不同浓度的化合物处理下，新型冠状病毒PLpro的酶 促反应的初速率。新型冠状病毒PLpro活性测定的缓冲体系为：20mmol/L磷酸盐缓冲液(pH 6.8)。实验组的PLpro总浓度为200nmol/L，在25℃的孵育温度下，加入7.8nmol/L，15.7nmol/L，31.3nmol/L，62.5nmol/L，125nmol/L，250nmol/L，500nmol/L，1000nmol/L浓度 的化合物，室温震荡孵育15min，迅速加入20μmol/L荧光底物ub-AMC，进行化合物的IC50检测；每隔1.5min记录一次荧光读数，共测定30min。对照组则加入相同体积的缓冲液，其 余实验条件均保持与实验组相同。用于荧光强度测定的仪器为多功能酶标仪SpectraMax iD5，激发光和发射光的波长分别为320nm和425nm。以化合物浓度的对数值为横坐标，对 应的抑制率的值为纵坐标，制作曲线，并通过四参数法计算出化合物的IC50值。
(2)实验结果见表2所示：
表2.部分化合物对PLpro酶的IC50值
活性数据分析：
实验结果如表2所示，依据PLpro酶抑制活性测试结果，选取表中五个化合物开展进一 步的半数抑制浓度测定。结果表明化合物1、5以及31对PLpro表现出强效的抑制活性，可作 为抗SARS-CoV-2病毒的潜在药物开展进一步研究。
Claims (7)
1.异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物，其特征在于，所述衍生物为：
2-(6'-氟-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(1)，其结构式如下：
或2-(6-氟-[3,4'-联吡啶]-2'-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(2)，其结构式如下：
或2-(6'-(三氟甲基)-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(3)，其结构式如下：
或2-(6'-甲氧基-[3,3'-联吡啶]-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(4)，其结构式如下：
或2-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯并[d]异噻唑-3(2H)-酮(5)，其结构式如下：
或2-(3-氧代苯并[d]异噻唑-2(3H)-基)烟酸甲酯(25)，其结构式如下：
或2-苄基-[1,2]异硒唑[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(28)，其结构式如下：
或2-苯基-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(29)，其结构式如下：
或叔丁基(3-(3-氧代-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-2(3H)-基)苄基)氨基二甲酸酯(30)，其结构式如下：
或2-(2-乙基苯基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(31)，其结构式如下：
或2-([1,1'-联苯]-2-基)-[1,2]异硒唑并[5,4-c]吡啶-3(2H)-酮(32)，其结构式如下：
2.权利要求1所述的异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物在制备PLpro酶抑制剂中的用途。
3.权利要求1所述的异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物在用于制备预防和/或治疗抗冠状病毒药物中的用途。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含：1)治疗有效剂量的权利要求1所述的异噻唑酮类或异硒唑酮类衍生物、或其药学上可接受的盐、立体异构体，和2)药学上可接受的载体。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为医药上允许的无机酸或者有机酸形成的盐。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述的有机酸或无机酸为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、酒石酸或醋酸。
7.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为普通片剂或胶囊、缓释片剂或控释片剂或胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆剂、栓剂、注射剂。
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