CN112110877A - 苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用 - Google Patents

苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于抗冠状病毒药物发现技术领域，公开了一种苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒中的应用，本发明涉及邻碘苯甲酰胺衍生物的合成；苯并异硒唑酮衍生物制备，相应的邻碘苯甲酰胺衍生物、硒氰酸钾碘化亚铜、1，10‑菲啰啉、碳酸铯溶于DMF，在氮气保护下，搅拌反应，反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到苯并异硒唑酮衍生物。本发明旨在发展抑制3CL蛋白酶活性更强、抗病毒活性更高、毒性低的抗冠状病毒的药物。本发明提供了苯并异硒唑酮衍生物在抗冠状病毒方面的应用，涉及苯并异硒唑酮衍生物用于制备预防或/和抗冠状病毒的药物中的应用，以及用于制备预防或/和抗冠状病毒的药物组合物。

Description

苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用
技术领域
本发明属于抗冠状病毒药物发现技术领域，尤其涉及一种苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用。
背景技术
目前：新型冠状病毒被鉴定为SARS-CoV-2在全球爆发并蔓延，SARS-CoV-2具有较强的传染能力，感染者会出现严重的急性呼吸道感染症状，严重者还会出现肺水肿，ARDS或多器官功能衰竭而致死。尽管各国卫生医疗部门采取积极措施来应对疫情，但因缺少特效治疗药物，仍然不能有效阻止SARS-CoV-2蔓延和因感染带来的人员伤亡。
3CL蛋白酶(Mpro)是SARS-CoV-2主要蛋白酶，在介导病毒复制和转录中起重要作用。抑制Mpro蛋白酶的活性能够有效抑制病毒的复制率，因此Mpro被认为是抗SARS-CoV-2药物研发的重要靶点。新型抗炎药物依布硒林表现出对SARS-CoV-2较好的抑制作用，但其临床效果仍需进一步评价。尽管Mpro蛋白酶作为治疗SARS-CoV-2的靶标寄予厚望，由于目前Mpro蛋白酶抑制剂主要是通过与C145的巯基形成共价键来抑制Mpro的活性。因体内含巯基众多，所以这种与巯基结合的抑制剂进入体内会大大降低其在体内的有效浓度，并且缺乏特异性。因此目前仍缺少靶向Mpro活性化合物作为成药研究的候选者。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：目前仍缺少靶向Mpro活性化合物作为成药研究的候选者。
如何降低化合物与Mpro蛋白酶的C145残基的硫醇共价键形成，增强非共价键结合，提高在抗冠状病毒的活性是解决缺少Mpro蛋白酶抑制剂作为成药研究的候选者所面临的难题。
通过对苯并异硒唑酮衍生物的结构改造，提高其对Mpro蛋白酶活性的抑制，增强其抗冠状病毒的活性，发现治疗冠状病毒特效药物，能够有效阻止SARS-CoV-2蔓延和因感染带来的人员伤亡。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及抗冠状病毒药物中应用。
本发明是这样实现的，一种苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，所述苯并异硒唑酮衍生物分子式为：
Figure BDA0002678008960000021
其中R1为：4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、苯基；R2为氢原子、氨基。
进一步，R2为氢原子，R1为4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基。
进一步，R2为3或4位氨基，R1为苯基。
进一步，所述苯并异硒唑酮衍生物的化合物满足以下条件：
Figure BDA0002678008960000022
EB2-1:2-(4-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000031
EB2-3:2-(3-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000032
EB2-5:2-(3-三氟甲基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000033
EB2-6:2-(4-苯氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000034
EB2-7:2-(3-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000035
EB2-8:2-(3-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000041
EB2-9:2-(3-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000042
EB2-10:2-(4-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000043
EB2-11:2-(4-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000044
EB2-12:2-(4-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000045
EB2-13:2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000046
EB2-14:6-氨基-2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000051
EB2-15:2-(3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000052
EB2-16:2-(4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000053
EB2-17:2-(3-氯-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000054
EB2-18:2-(2-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000055
EB2-19:2-(2-氟-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000056
EB2-20:5-氨基-2-苯基[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000061
EB2-21:2-(3-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000062
EB2-22:2-(4-甲基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-23:2-(5-氨基-3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000063
EB2-24:2-(3-氨基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-25:2-(3-甲氧基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮。
进一步，所述冠状病毒为人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、重症急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、新型冠状病毒。
进一步，所述冠状病毒选自新型冠状病毒SARS-CoV-2。
进一步，所述药物为任何药学可接受的剂型。
进一步，所述药物为任何药学可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供一种所述苯并异硒唑酮衍生物的制备方法，所述苯并异硒唑酮衍生物的制备方法包括：
第一步，邻碘苯甲酰胺衍生物的合成，将相应的邻碘苯甲酸溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶DMAP与芳胺加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物；其中邻碘苯甲酸、芳胺、DMAP、EDC摩尔比为1:1.1:0.2:1.4；
第二步，苯并异硒唑酮衍生物的制备。相应的邻碘苯甲酰胺衍生物、硒氰酸钾碘化亚铜、1，10-菲啰啉、碳酸铯溶于DMF，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到苯并异硒唑酮衍生物。
进一步，所述第一步还可以采用：邻碘苯甲酰氯溶于干燥的二氯甲烷中，然后将芳胺与三乙胺的二氯甲烷混合溶液滴加到上述溶液中，然后室温搅拌2小时。反应液浓缩，经经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物，其中邻碘苯甲酸、芳胺、三乙胺摩尔比为1:1.2:3。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备抗冠状病毒的药物组合物，所述用于制备抗冠状病毒的药物组合物包含所述苯并异硒唑酮衍生物的化合物及其药学可接受的盐、剂型以及载体。
进一步，所述冠状病毒选自人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、重症急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、新型冠状病毒。
进一步，所述冠状病毒选自新型冠状病毒SARS-CoV-2。
结合上述的所有技术方案，本发明所具备的优点及积极效果为：本发明属于一系列3CL蛋白酶(Mpro)活性抑制剂，具有抗冠状病毒活性的苯并异硒唑酮衍生物用于制备抗冠状病毒的药物中的应用。本发明在依布硒啉基础上改造出抑制3CL蛋白酶(Mpro)活性率更强、抗病毒活性更高、毒性低的抗冠状病毒的药物。
本发明抑制3CL蛋白酶(Mpro)活性的实验效果表1如下：
化合物代号 抑制率(0.3μM)
EB(依布硒啉) 61.21±0.76
EB 2-1 71.60±0.69
EB 2-3 68.65±0.39
EB 2-5 19.23±0.52
EB 2-6 50.06±0.62
EB 2-7 67.28±0.14
EB 2-8 56.26±0.46
EB 2-9 71.63±0.39
EB 2-10 67.00±0.47
EB 2-11 77.68±0.60
EB 2-12 55.25±0.76
EB 2-13 49.23±0.88
EB 2-14 63.67±0.75
EB 2-15 49.93±0.88
EB 2-16 66.02±0.65
EB 2-17 74.04±0.55
EB 2-18 75.08±0.30
EB 2-19 93.72±0.01
EB 2-20 47.00±1.66
EB 2-21 59.24±0.42
EB 2-22 14.61±2.50
EB 2-23 41.66±0.80
EB 2-24 46.94±0.48
EB 2-25 29.70±2.50
本发明为发展对抑制3CL蛋白酶(Mpro)活性更强、抗病毒活性更高、毒性低的抗冠状病毒药物；提供了苯并异硒唑酮衍生物在抗冠状病毒方面的应用。本发明涉及苯并异硒唑酮衍生物用于制备预防或/和抗冠状病毒的药物中的应用，以及用于制备预防或/和抗冠状病毒的药物组合物。冠状病毒选自人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、重症急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、新型冠状病毒，尤为为新型冠状病毒SARS-CoV-2。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例中所需要使用的附图做简单的介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下还可以根据这些附图获得其它的附图。
图1是本发明实施例提供的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法流程图。
图2是本发明实施例提供的苯并异硒唑酮衍生物的制备路线图。
图3是本发明实施例提供的苯并异硒唑酮衍生物对3CL水解酶(Mpro)活性的抑制作用示意图。
图4是本发明实施例提供的苯并异硒唑酮衍生物抑制3CL水解酶(Mpro)活性的量效关系示意图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及抗冠状病毒药物中应用，下面结合附图对本发明作详细的描述。
本发明提供具有以下结构的苯并异硒唑酮衍生物及其药学可以接受的盐在用于制备预防或/和抗冠状病毒的药物中的应用：
Figure BDA0002678008960000101
其中R1为：4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、苯基。R2为氢原子、氨基。
在一个优选实施方式中，所述化合物满足以下条件：R2为氢原子，R1为4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基R1为苯基。R2为3或4位氨基，R1为苯基。
在一个优选实施方式中，化合物满足以下条件：
Figure BDA0002678008960000102
EB2-1:2-(4-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000103
EB2-3:2-(3-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000111
EB2-5:2-(3-三氟甲基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000112
EB2-6:2-(4-苯氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000113
EB2-7:2-(3-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000114
EB2-8:2-(3-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000115
EB2-9:2-(3-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000116
EB2-10:2-(4-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000121
EB2-11:2-(4-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000122
EB2-12:2-(4-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000123
EB2-13:2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000124
EB2-14:6-氨基-2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000125
EB2-15:2-(3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000126
EB2-16:2-(4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000131
EB2-17:2-(3-氯-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000132
EB2-18:2-(2-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000133
EB2-19:2-(2-氟-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000134
EB2-20:5-氨基-2-苯基[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000135
EB2-21:2-(3-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000136
EB2-22:2-(4-甲基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-23:2-(5-氨基-3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure BDA0002678008960000141
EB2-24:2-(3-氨基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-25:2-(3-甲氧基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮。
本发明涉及苯并异硒唑酮衍生物化合物的药学上可接受的盐包括：与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磺酸、硝酸、磷酸、碳酸灯；与有机酸形成的盐，例如马来酸、苹果酸、丁二酸、乳糖酸、棕榈酸、苯磺酸、柠檬酸、抗坏血酸等。
如图1所示，本发明提供的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法包括以下步骤：
S101：邻碘苯甲酰胺衍生物的合成。将相应的邻碘苯甲酸溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP)与芳胺加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物。其中邻碘苯甲酸、芳胺、DMAP、EDC摩尔比为1:1.1:0.2:1.4。
S102：苯并异硒唑酮衍生物的制备。相应的邻碘苯甲酰胺衍生物、硒氰酸钾碘化亚铜、1，10-菲啰啉、碳酸铯溶于DMF，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到苯并异硒唑酮衍生物。
在本发明中，步骤S101还包括：邻碘苯甲酰氯溶于干燥的二氯甲烷中，然后将芳胺与三乙胺的二氯甲烷混合溶液滴加到上述溶液中，然后室温搅拌2小时。反应液浓缩，经经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物。其中邻碘苯甲酸、芳胺、三乙胺摩尔比为1:1.2:3。
本发明提供的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法业内的普通技术人员还可以采用其他的步骤实施，图1的本发明提供的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法仅仅是一个具体实施例而已。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述。
实施例1：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-1的制备
Figure BDA0002678008960000151
将2-碘-苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-氨基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-氨基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-1。具体见图2。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.68–7.62(m，1H)，7.49–7.43(m，1H)，7.19–7.14(m，2H)，6.63–6.58(m，2H)，5.25(s，2H)。
实施例2：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-3的制备
Figure BDA0002678008960000161
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-氨基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(3-氨基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-3。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.8，0.8Hz，1H)，7.70–7.64(m，1H)，7.50–7.44(m，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝2.1Hz，1H)，6.77(ddd，J＝7.9，2.1，0.8Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.0，2.1，0.9Hz，1H)，5.31(s，2H)。
实施例3：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-5的制备
EB2-5分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-三氟甲基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(3-三氟甲基苯基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(3-三氟甲基苯基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-5。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(s，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.85(d，J＝9.7Hz，1H)，7.75–7.69(m，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.54–7.49(m，1H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ165.94(s)，141.10(s)，139.28(s)，133.12(s)，131.10(s)，130.07(s)，128.88–128.47(m)，126.91(s)，126.40(s)，122.52(s)，121.10(d，J＝4.0Hz)。
实施例4：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-6的制备
EB2-6分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-苯氧基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-苯氧苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-苯氧苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-6。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.7，0.7Hz，1H)，7.72–7.66(m，1H)，7.66–7.61(m，2H)，7.52–7.46(m，1H)，7.46–7.40(m，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.08(td，J＝7.9，1.5Hz，4H)。
实施例5：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-7的制备
Figure BDA0002678008960000181
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-甲氧基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(3-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-7。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70–7.64(m，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.39–7.30(m，2H)，7.16(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，3.79(s，3H)。
实施例6：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-8的制备
Figure BDA0002678008960000182
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-羟基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(3-羟基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-8。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92–7.88(m，1H)，7.71–7.66(m，1H)，7.51–7.46(m，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15(t，J＝2.2Hz，1H)，7.05(ddd，J＝8.0，2.0，0.8Hz，1H)，6.67(ddd，J＝8.2，2.3，0.8Hz，1H)。
实施例7：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-9的制备
Figure BDA0002678008960000191
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-氟苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(3-氟苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-9。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.73–7.68(m，2H)，7.53–7.47(m，2H)，7.45–7.42(m，1H)，7.12(tdd，J＝8.6，2.6，1.0Hz，1H)。
实施例8：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-10的制备
Figure BDA0002678008960000201
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-氟苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-氟苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-10。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.72–7.69(m，1H)，7.66(ddd，J＝7.1，4.1，1.7Hz，2H)，7.52–7.47(m，1H)，7.33–7.28(m，2H)。
实施例9：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-11的制备
Figure BDA0002678008960000202
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-羟基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-羟基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-11。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.62(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.70–7.64(m，1H)，7.50–7.44(m，1H)，7.39–7.33(m，2H)，6.86–6.81(m，2H)。
实施例10：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-12的制备
Figure BDA0002678008960000211
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-甲氧基苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-甲氧基苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-12。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.08(d，J＝8.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.71–7.65(m，1H)，7.53–7.46(m，3H)，7.05–7.00(m，2H)，3.79(s，3H)。
实施例11：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-13的制备
Figure BDA0002678008960000212
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-氯苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-氯苯基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-12。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.73–7.67(m，3H)，7.54–7.49(m，3H)。
实施例12：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-14的制备
EB2-14分子结构式
将2-碘-4-硝基苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-4-硝基-N-苯基苯甲酰胺。
2-碘-4-硝基-N-苯基苯甲酰胺(184mg)溶解入乙醇与水中，然后加入铁粉(115mg)与氯化铵(55mg)，在氮气保护下，回流8小时。反应液经过滤除去铁粉，然后柱层析得到2-碘-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺。
2-碘-4-氨基-N-苯基苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-14。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.66(d，J＝1.1Hz，1H)，7.64(d，J＝0.9Hz，1H)，7.57(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48–7.43(m，2H)，7.27–7.20(m，1H)，7.16(d，J＝2.0Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.5，2.0Hz，1H)，6.08(s，2H)。
实施例13：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-15的制备
Figure BDA0002678008960000231
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-吡啶胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-15。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.89(s，1H)，8.46(d，J＝3.2Hz，1H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.2，2.5，1.4Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.74–7.68(m，1H)，7.55–7.48(m，2H)。
实施例14：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-16的制备
Figure BDA0002678008960000232
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-吡啶胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-吡啶基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-16。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.58(s，2H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.85(d，J＝5.0Hz，2H)，7.75–7.70(m，1H)，7.54–7.48(m，1H)。
实施例15：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-17的制备
EB2-17分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与2-氯吡啶-4-胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(2-氯-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(2-氯-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-17。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.40(d，J＝5.7Hz，1H)，8.10(t，J＝4.7Hz，2H)，7.95(dd，J＝7.8，0.9Hz，1H)，7.77–7.70(m，2H)，7.54–7.49(m，1H)。
实施例16：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-18的制备
EB2-18分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-甲基吡啶-4-胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(3-甲基-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(3-甲基-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-18。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.54(d，J＝30.1Hz，2H)，8.12(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.53–7.48(m，1H)，7.35(d，J＝5.1Hz，1H)，2.16(s，3H)。
实施例17：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-19的制备
EB2-19分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3-氟吡啶-4-胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(3-氟-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(3-氟-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-19。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.72(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(d，J＝5.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.7，1.0Hz，1H)，7.74(ddd，J＝9.4，7.5，3.3Hz，2H)，7.54–7.49(m，1H)。
实施例18：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-20的制备
EB2-20分子结构式
将2-碘-5-硝基苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与苯胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-5-硝基-N-苯基苯甲酰胺。
2-碘-4-硝基-N-苯基苯甲酰胺(184mg)溶解入乙醇与水中，然后加入铁粉(115mg)与氯化铵(55mg)，在氮气保护下，回流8小时。反应液经过滤除去铁粉，然后柱层析得到2-碘-5-氨基-N-苯基苯甲酰胺。
2-碘-5-氨基-N-苯基苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-20。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.64–7.58(m，2H)，7.40(dd，J＝10.7，5.1Hz，2H)，7.18(t，J＝7.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，5.29(s，2H)。
实施例19：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-21的制备
EB2-21分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与2-甲基吡啶-4-胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(2-甲基-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(2-甲基-4-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-21。1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.88(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.62(d，J＝1.7Hz，1H)，7.56(dd，J＝5.6，1.8Hz，2H)，7.48–7.42(m，1H)，7.04–6.95(m，2H)，2.46(s，3H)。
实施例20：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-22的制备
Figure BDA0002678008960000271
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与4-甲基-2-吡啶胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(4-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(4-甲基-2-吡啶基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-22。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.07(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.7，7.3，1.6Hz，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，1H)，7.31–7.23(m，2H)，7.17–7.12(m，1H)，7.01(s，1H)，2.12(s，3H)。
实施例21：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-23的制备
EB2-23分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与3，5-吡啶二胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(5-氨基-3-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(5-氨基-3-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-23。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.60(d，J＝7.8Hz，1H)，8.08(d，J＝2.1Hz，1H)，7.86–7.81(m，1H)，7.75(d，J＝2.3Hz，1H)，7.61–7.56(m，1H)，7.41(t，J＝6.9Hz，2H)，7.21(t，J＝2.3Hz，1H)，5.50(s，2H)。
实施例22：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-24的制备
EB2-24分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与2，6-吡啶二胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到N-(3-氨基-2-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺。
N-(3-氨基-2-吡啶基)-2-碘苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-24。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86(d，J＝7.1Hz，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67–7.62(m，1H)，7.43(dt，J＝7.2，6.2Hz，3H)，6.14(d，J＝5.0Hz，2H)。
实施例23：苯并异硒唑酮衍生物代表化合物EB2-25的制备
EB2-25分子结构式
将2-碘苯甲酸(5mmol)溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶(DMAP，1mmol)与2-甲氧基-4-吡啶胺(5.5mmol)加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，7mmol)，在室温下搅拌过夜。反应液浓缩，经柱层析纯化得到2-碘-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺。
2-碘-N-(2-甲氧基-4-吡啶基)苯甲酰胺(1.3mmol)、硒氰酸钾(1.56mmol)、碘化亚铜(1.95mmol)、1，10-菲啰啉(1.95mmol)、碳酸铯(3.25mmol)溶于3ml DMF中，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到依布硒啉系列化合物EB2-25。1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.05(d，J＝5.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.45(dtd，J＝9.0，7.4，1.5Hz，2H)，7.34(dd，J＝7.6，1.3Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.7，1.7Hz，1H)，7.20(d，J＝1.5Hz，1H)，3.83(s，3H)。
实施例24：苯并异硒唑酮衍生物抑制3CL水解酶(Mpro)活性的测试
采用抗冠肽(MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2，GL Biochem)FRET法，选择冠状病毒3CL水解酶(Mpro)测试了依布硒啉系列化合物的抑制活性。使用抗冠肽(MCA-AVLQSGFR-Lys(Dnp)-Lys-NH2)作为反应底物。在避光条件下将0.2μM SARS-Cov-2 Mpro蛋白、20μM底物和0.3μM化合物加入96孔板中，每组设置五个副孔，30℃下反应30分钟，使用多功能酶标仪检测每组的荧光强度，激发波长为320nm，发射波长为405nm。实验分为空白对照组，阳性对照组和实验组。以依布硒作为实验阳性对照组，活性高于阳性对照组的作为候选化合物拟合量效关系曲线。实验结果具体见图3。
IC50测试，选取0.2μM SARS-Cov-2 Mpro蛋白、20μM底物和11个浓度梯度(0.001-10μM)测试候选化合物的IC50。另设表面活性剂组(0.01％Triton X-100)排除化合物聚集影响Mpro蛋白的活性。每组浓度设置五个副孔，30℃下反应30分钟，使用多功能酶标仪检测每组的荧光强度，激发波长为320nm，发射波长为405nm。实验结果具体见图4。
实施例25：抗2019-新型冠状病毒的活性评价测试
用qRT-PCR方法测定候选化合物对人肺泡上皮细胞(HPAEpiC)细胞的体外抗病毒作用。将HPAEpiC细胞接种到12孔板中，在37℃下孵育24h。细胞与候选药物(10μM)预孵育1h，随后加入SARS-COV-2病毒(MOI为0.01)感染细胞2h，随后洗掉含病毒/药物混合物的培养基，加入新鲜的培养基继续培养72h。收集细胞，提取病毒RNA，使用qRT-PCR检测病毒RNA拷贝数。
Figure BDA0002678008960000301
Figure BDA0002678008960000311
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (13)

1.一种苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述苯并异硒唑酮衍生物分子式为：
Figure FDA0002678008950000011
其中R1为：4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基、苯基；R2为氢原子、氨基。
2.如权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，R2为氢原子，R1为4-氨基苯基、3-氨基苯基、3-三氟甲基苯基、4-苯氧基苯基、3-甲氧基苯基、3-羟基苯基、4-氟苯基、4-羟基苯基、4-甲氧基苯基、4-氯苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-氯-3-吡啶基、3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基、5-氨基-3-吡啶基、6-氨基-2-吡啶基。
3.如权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，R2为3或4位氨基，R1为苯基。
4.如权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述苯并异硒唑酮衍生物的化合物满足以下条件：
Figure FDA0002678008950000012
EB2-1:2-(4-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000021
EB2-3:2-(3-氨基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000022
EB2-5:2-(3-三氟甲基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000023
EB2-6:2-(4-苯氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000024
EB2-7:2-(3-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000025
EB2-8:2-(3-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000031
EB2-9:2-(3-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000032
EB2-10:2-(4-氟苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000033
EB2-11:2-(4-羟基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000034
EB2-12:2-(4-甲氧基苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000035
EB2-13:2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000036
EB2-14:6-氨基-2-(4-氯苯基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000041
EB2-15:2-(3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000042
EB2-16:2-(4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000043
EB2-17:2-(3-氯-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000044
EB2-18:2-(2-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000045
EB2-19:2-(2-氟-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000046
EB2-20:5-氨基-2-苯基[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000051
EB2-21:2-(3-甲基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000052
EB2-22:2-(4-甲基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-23:2-(5-氨基-3-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
Figure FDA0002678008950000053
EB2-24:2-(3-氨基-2-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮；
EB2-25:2-(3-甲氧基-4-吡啶基)[1,2]苯并异硒唑-3(2H)-酮。
5.如权利要求1所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述冠状病毒为人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、重症急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、新型冠状病毒。
6.如权利要求5所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述冠状病毒选自新型冠状病毒SARS-CoV-2。
7.如权利要求1～6任意一项所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述药物为任何药学可接受的剂型。
8.如权利要求1～6任意一项所述的苯并异硒唑酮衍生物在预防或抗冠状病毒的药物中的应用，其特征在于，所述药物为任何药学可接受的盐。
9.一种如权利要求1～6任意一项所述苯并异硒唑酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述苯并异硒唑酮衍生物的制备方法包括：
第一步，邻碘苯甲酰胺衍生物的合成，将相应的邻碘苯甲酸溶于干燥的二氯甲烷中，然后将4-二甲氨基吡啶DMAP与芳胺加入到上述溶液中，最后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐EDC·HCl，在室温下搅拌过夜，反应液浓缩，经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物；其中邻碘苯甲酸、芳胺、DMAP、EDC摩尔比为1:1.1:0.2:1.4；
第二步，苯并异硒唑酮衍生物的制备，相应的邻碘苯甲酰胺衍生物、硒氰酸钾碘化亚铜、1，10-菲啰啉、碳酸铯溶于DMF，在氮气保护下，于110℃搅拌反应2小时，反应液用乙酸乙酯萃取、水洗、干燥、浓缩，经柱层析得到苯并异硒唑酮衍生物。
10.如权利要求9所述的苯并异硒唑酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一步还可以采用：邻碘苯甲酰氯溶于干燥的二氯甲烷中，将芳胺与三乙胺的二氯甲烷混合溶液滴加到上述溶液中，室温搅拌2小时，反应液浓缩，经经柱层析纯化得到邻碘苯甲酰胺衍生物，其中邻碘苯甲酸、芳胺、三乙胺摩尔比为1:1.2:3。
11.一种用于制备抗冠状病毒的药物组合物，其特征在于，所述用于制备抗冠状病毒的药物组合物包含权利要求5所述苯并异硒唑酮衍生物的化合物及其药学可接受的盐、剂型以及载体。
12.如权利要求11所述的用于制备抗冠状病毒的药物组合物，其特征在于，所述冠状病毒选自人冠状病毒OC43、人冠状病毒229E、人冠状病毒NL63、人冠状病毒HKU1、重症急性呼吸综合征冠状病毒、中东呼吸综合征冠状病毒、新型冠状病毒。
13.如权利要求11所述的用于制备抗冠状病毒的药物组合物，其特征在于，所述冠状病毒选自新型冠状病毒SARS-CoV-2。
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