CN111902419B - 新的核苷或核苷酸衍生物及其用途 - Google Patents
新的核苷或核苷酸衍生物及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111902419B CN111902419B CN201980021422.8A CN201980021422A CN111902419B CN 111902419 B CN111902419 B CN 111902419B CN 201980021422 A CN201980021422 A CN 201980021422A CN 111902419 B CN111902419 B CN 111902419B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydroxy
- tetrahydrofuran
- oxo
- hydroxymethyl
- dihydropyrimidin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 title abstract description 20
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 title abstract description 17
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 title abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 16
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 14
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- -1 amino, cyano, nitro, azido, mercapto, hydroxy Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 27
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 26
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 18
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 11
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 11
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002853 C1-C4 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005157 alkyl carboxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000004990 dihydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 claims description 5
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=N1 DMYLUKNFEYWGCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 2
- 125000005334 azaindolyl group Chemical group N1N=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=N1 RWPLUWYTWPBLER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 80
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 78
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 4-amino-1-[(2r,3r,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NVZFZMCNALTPBY-XVFCMESISA-N 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 5
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N gemcitabine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 OKKDEIYWILRZIA-OSZBKLCCSA-N 0.000 description 5
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 4
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 4
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001442 anti-mosquito Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000003501 vero cell Anatomy 0.000 description 3
- ODWJFUQRQUCRJZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(O)=O ODWJFUQRQUCRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACUUWNDDRIFDCM-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NC=CC(C(Cl)=O)=N1 ACUUWNDDRIFDCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBDBWCUGHXFTN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound CC1=NC=CC(C(O)=O)=N1 CDBDBWCUGHXFTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJHSHZXDDVMCKU-FMKGYKFTSA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(N(C=C1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1F)O[Si](C)(C)C)CO[Si](C)(C)C)=O UJHSHZXDDVMCKU-FMKGYKFTSA-N 0.000 description 2
- VFIOFJHCTKNENJ-RAIGVLPGSA-N 4-amino-1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-trimethylsilyloxy-5-(trimethylsilyloxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(N(C=C1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H](C1(F)F)O[Si](C)(C)C)CO[Si](C)(C)C)=O VFIOFJHCTKNENJ-RAIGVLPGSA-N 0.000 description 2
- BLHOBSPLRQJLMC-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)N=C1 BLHOBSPLRQJLMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPKUGKJFOOZLHN-UHFFFAOYSA-N 5-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 YPKUGKJFOOZLHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWMYXZFRJDEBKC-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N=C1 HWMYXZFRJDEBKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZYCZLWEPUPSRW-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)N=C1 VZYCZLWEPUPSRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKYRCTVBMNXTBT-UHFFFAOYSA-N 5-nitropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=N1 QKYRCTVBMNXTBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVHYHFFJUDLEPS-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound C1=NC(C(=O)Cl)=CC=C1C1=CC=CC=C1 AVHYHFFJUDLEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNCJXSKAKGXNKJ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound C1=NC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 CNCJXSKAKGXNKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDIXMUVENCORLG-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 DDIXMUVENCORLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 JNYLMODTPLSLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241001502567 Chikungunya virus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 2
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 2
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000907316 Zika virus Species 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylpropane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].C[C-](C)C CQRPUKWAZPZXTO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- IQSQSSQXPUBICC-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=N1 IQSQSSQXPUBICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- DIKAUBKIDNXNNW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxypentane Chemical compound CCCCC(OCC)(OCC)OCC DIKAUBKIDNXNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJUDPGSSVRLXBB-FTLITQJKSA-N 1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidin-2-one Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)N1C(NCC1)=O)=O)F IJUDPGSSVRLXBB-FTLITQJKSA-N 0.000 description 1
- LSDKOZCLVHMAKK-AVPPRXQKSA-N 1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-one Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](n2ccc(nc2=O)N2CCCC2=O)C(F)(F)[C@@H]1O LSDKOZCLVHMAKK-AVPPRXQKSA-N 0.000 description 1
- UDPGXNCWBOVMOP-SZEHBUNVSA-N 1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)pyrimidin-2-one Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)N1C(N(CC1)C)=O)=O)F UDPGXNCWBOVMOP-SZEHBUNVSA-N 0.000 description 1
- GMLIAHAINSUARE-GEYFKDNZSA-N 1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(3-methyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)pyrimidin-2-one Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)N1C(C(CC1)C)=O)=O)F GMLIAHAINSUARE-GEYFKDNZSA-N 0.000 description 1
- BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isocyanatoethane Chemical compound ClCCN=C=O BCMYXYHEMGPZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C=N1 UPPPWUOZCSMDTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLBBQLJPRXPVOS-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrazole-4-carbonyl chloride Chemical compound CN1C=C(C(Cl)=O)C=N1 QLBBQLJPRXPVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH2+]CCCl FGSHJLJPYBUBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXGBKYDPTQMSFS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1C(Cl)=O NXGBKYDPTQMSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQKHRMBSNRCFPL-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-2-methyl-6-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound CC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1CCl ZQKHRMBSNRCFPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 3-methylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=CN=C1C(O)=O LMHIBYREWJHKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHZTQYPRAPFHO-OJAKKHQRSA-N 4-amino-1-[(2R,3R,4R,5R)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound NC1=NC(N(C=C1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1F)O[Si](C)(C)C(C)(C)C)CO)=O QMHZTQYPRAPFHO-OJAKKHQRSA-N 0.000 description 1
- MAKBJUIOPCTFNB-YUSALJHKSA-N 4-amino-1-[(2r,4r,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-3,3-difluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 MAKBJUIOPCTFNB-YUSALJHKSA-N 0.000 description 1
- UBUJWUHOVVPOMB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylbutanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(C)CCBr UBUJWUHOVVPOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXZNFSVRLDKPE-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=N1 QRXZNFSVRLDKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNCJGPOTUFPVTB-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=C(CCl)C=N1 YNCJGPOTUFPVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=C(CCl)C=N1 ZDEBRYJZUMDNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXBCIPHBHWKFF-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 UOXBCIPHBHWKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 5-cyanopyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=N1 HRLVPHGCEGTVLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=N1 JTKFIIQGMVKDNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 6-Methoxy-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 NVDJVEQITUWZDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIEMCUFYSOEIDU-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=N1 DIEMCUFYSOEIDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPOCOANFUVSCLZ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 IPOCOANFUVSCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJDLCTNVHJEBDG-UHFFFAOYSA-N 6-fluoropyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)N=C1 UJDLCTNVHJEBDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQDGFDNSIYDMJW-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=N1 NQDGFDNSIYDMJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWBODXXZITTPO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=N1 KSWBODXXZITTPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJHDJHFWFDKYBU-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrazine-2-carbonyl chloride Chemical compound Cc1cncc(n1)C(Cl)=O LJHDJHFWFDKYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDSUJIRXXROKQG-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1=CN=CC(C(O)=O)=N1 YDSUJIRXXROKQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASOBSCZLSEAQQ-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(C(Cl)=O)C=N1 AASOBSCZLSEAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=N1 RZOKQIPOABEQAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPYJKTJNVOXHCY-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 OPYJKTJNVOXHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXOPUGLYEYDAMC-UHFFFAOYSA-N 6-phenylpyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CXOPUGLYEYDAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 201000009182 Chikungunya Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEDDBLWGNKASCH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(=O)(Cl)Cl.N1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C(=O)(Cl)Cl.N1=CC=CC=C1 FEDDBLWGNKASCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QGLBZNZGBLRJGS-UHFFFAOYSA-N Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanone Chemical compound CC1CCOC1=O QGLBZNZGBLRJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000710781 Flaviviridae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- ODGBDUBCORFKCE-HLUHBDAQSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-1-methylpyrazole-4-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C=1C=NN(C=1)C)=O)F ODGBDUBCORFKCE-HLUHBDAQSA-N 0.000 description 1
- QWSBGXOTJSFZLE-IRUJWGPZSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C1=NC(=NC=C1)C)=O)F QWSBGXOTJSFZLE-IRUJWGPZSA-N 0.000 description 1
- WBDNHRMMYKRSIW-GAJTVXKRSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-3-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1C)=O)=O)F WBDNHRMMYKRSIW-GAJTVXKRSA-N 0.000 description 1
- HFCBKMWMCDQOQF-IRUJWGPZSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)F)=O)=O)F HFCBKMWMCDQOQF-IRUJWGPZSA-N 0.000 description 1
- PLKVCPDTUHEDQX-MPKXVKKWSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-methoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)OC)=O)=O)F PLKVCPDTUHEDQX-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- JZMGAORNEMMQQY-MPKXVKKWSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)C)=O)=O)F JZMGAORNEMMQQY-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- FJLHXHFRRORESA-IRUJWGPZSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)=O)F FJLHXHFRRORESA-IRUJWGPZSA-N 0.000 description 1
- HCCSYTQBIVVVND-SZVBFZGTSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)F HCCSYTQBIVVVND-SZVBFZGTSA-N 0.000 description 1
- OBKNUMBSMVVADS-XTWCZFFVSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-fluoropyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=C(C=C1)F)=O)=O)F OBKNUMBSMVVADS-XTWCZFFVSA-N 0.000 description 1
- GFVVUZFWQBAOHY-GAJTVXKRSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=C(C=C1)OC)=O)=O)F GFVVUZFWQBAOHY-GAJTVXKRSA-N 0.000 description 1
- AMJGEFSRMDIUGF-MPKXVKKWSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C)=O)=O)F AMJGEFSRMDIUGF-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- QUIJIFFMJAFOAA-MPKXVKKWSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=C(C=C1)C)=O)=O)F QUIJIFFMJAFOAA-MPKXVKKWSA-N 0.000 description 1
- BSLJSDSWGZQBFW-SZVBFZGTSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O)F BSLJSDSWGZQBFW-SZVBFZGTSA-N 0.000 description 1
- CJFJJJUWWTYCCE-HLUHBDAQSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C=1N=NC=CC=1)=O)F CJFJJJUWWTYCCE-HLUHBDAQSA-N 0.000 description 1
- MJTCOGWABQDCJZ-IRUJWGPZSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=CC=C1)=O)=O)F MJTCOGWABQDCJZ-IRUJWGPZSA-N 0.000 description 1
- XJQKOQKIACINLR-IRUJWGPZSA-N N-[1-[(2R,4R,5R)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound FC1([C@@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=CC=C1)=O)=O)F XJQKOQKIACINLR-IRUJWGPZSA-N 0.000 description 1
- RQLRSMSWWRYPIA-LHMODEAPSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C1=NC(=NC=C1)C)=O RQLRSMSWWRYPIA-LHMODEAPSA-N 0.000 description 1
- QVTCNICKGJYLPB-OPQSFPLASA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-methoxypyridine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)OC)=O)=O QVTCNICKGJYLPB-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
- WARLZMVTCIKMAZ-OPQSFPLASA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)C)=O)=O WARLZMVTCIKMAZ-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
- CDNMBJQGUAXZOZ-LHMODEAPSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-nitropyridine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])=O)=O CDNMBJQGUAXZOZ-LHMODEAPSA-N 0.000 description 1
- ROLSGEJKPKKYCM-UIXUWTQFSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-5-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC=C(C=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O ROLSGEJKPKKYCM-UIXUWTQFSA-N 0.000 description 1
- ILKFBOBDCUEYCL-OBEQPXDXSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methoxypyridine-3-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=C(C=C1)OC)=O)=O ILKFBOBDCUEYCL-OBEQPXDXSA-N 0.000 description 1
- TWMOFSQBGUUXIA-LHMODEAPSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methylpyrazine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C1=NC(=CN=C1)C)=O TWMOFSQBGUUXIA-LHMODEAPSA-N 0.000 description 1
- BKLITBQNUMHPPX-OPQSFPLASA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-methylpyridine-3-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=C(C=C1)C)=O)=O BKLITBQNUMHPPX-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
- MTWHUSNBYMMGOQ-UIXUWTQFSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]-6-phenylpyridine-2-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=NC(=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O MTWHUSNBYMMGOQ-UIXUWTQFSA-N 0.000 description 1
- DAGONJKAKDCYSA-VUXODMRMSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C=1N=NC=CC=1)=O DAGONJKAKDCYSA-VUXODMRMSA-N 0.000 description 1
- YOHGSDWPSJYHNF-LHMODEAPSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyridine-3-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(C1=CN=CC=C1)=O)=O YOHGSDWPSJYHNF-LHMODEAPSA-N 0.000 description 1
- DMKPRPLTQSMUJN-VUXODMRMSA-N N-[1-[(2S,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-2-oxopyrimidin-4-yl]pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound F[C@H]1[C@H](O[C@@H]([C@H]1O)CO)N1C(N=C(C=C1)NC(=O)C1=NC=NC=C1)=O DMKPRPLTQSMUJN-VUXODMRMSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020329 Zika virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N amantadine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1C(C2)CC3CC2CC1([NH3+])C3 WOLHOYHSEKDWQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001280 amantadine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 1
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=N1 PSAYJRPASWETSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=N1 YPOXGDJGKBXRFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005727 virus proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/067—Pyrimidine radicals with ribosyl as the saccharide radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/073—Pyrimidine radicals with 2-deoxyribosyl as the saccharide radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/06—Pyrimidine radicals
- C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及新的核苷或核苷酸衍生物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐；以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年1月24日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2018-0009009号的权益，其公开内容通过引用全部并入本文。
本公开涉及新的核苷或核苷酸衍生物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐；以及包含它们作为活性成分的用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物及其用途。
背景技术
核苷或核苷酸衍生物已用于病毒感染或癌症相关疾病的临床治疗。
据报道吉西他滨具有抗RNA病毒(例如流感病毒、肠病毒、SARS和MERS冠状病毒)和逆转录病毒(例如人类免疫缺陷病毒)的抗病毒活性(Clouser等人，2012；Kang等人，2015；de Wilde等人，2014)。作为基于细胞的抗病毒测试的结果，吉西他滨对流感病毒(甲型和乙型)、肠病毒(柯萨奇病毒、脊髓灰质炎病毒)和冠状病毒科(冠状病毒)显示出广泛的疗效。
然而，已观察到对培养的细胞的广泛毒性，并且在用于流感病毒感染的Madin-Darby犬肾细胞(MDCK，衍生自犬肾细胞)的情况下，当以100μM的浓度施用3天时，诱导约50％的细胞死亡。
因此，通过合成能够改善细胞毒性同时保持抗病毒活性的新的核苷或核苷酸衍生物来研究抗病毒功效。
发明内容
技术问题
本公开的目的是提供表现出抗病毒活性的新的核苷或核苷酸化合物、其外消旋体、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。
本公开的另一个目的是提供它们的制备方法。
本公开的又一个目的是提供用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含本公开的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
技术方案
为了实现上述目的，本发明人进行了深入研究，并且发现新设计和合成的核苷或核苷酸衍生物具有抗病毒活性，从而完成了本公开。
在下文中，将更详细地描述本公开。
核苷或核苷酸衍生物化合物
根据本公开的实施方式，提供了由以下化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2是氢或卤素；
R3是杂芳基或杂环基(其中所述杂芳基或杂环基是未被取代的，或者1至4个氢可以被选自由卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟烷基、C1-6二羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6环烷基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基组成的组中的取代基取代)，R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基或杂芳基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；所述杂芳基可以是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；
所述环烷基和所述杂环基中的每一个可以任选地被C1-6烷基、羟基、氧代、C1-6羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和所述杂芳基中的每一个可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、吡嗪基、羟基、氧代、硝基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-6烷基磺酰基中的一个至三个取代。
根据本公开的另一种实施方式，提供了化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2是氢或卤素；
R3是杂芳基或杂环基(其中所述杂芳基或杂环基是未被取代的，或者所述杂芳基或杂环基的1至4个氢被选自由卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C1-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基组成的组中的取代基取代)，
R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、芳基或杂芳基；
卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；所述杂芳基可以是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；
所述环烷基和所述杂环基中的每一个可以任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、C1-4烷基甲酰基、羧基、C1-4烷基羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和所述杂芳基中的每一个可以任选地被C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-3烷氧基-C1-3烷基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氰基、吡嗪基、羟基、氧代、硝基、甲酰基、C1-4烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基或C1-4烷基磺酰基中的一个至三个取代。
根据本公开的又一种实施方式，提供了化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基(其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基是未被取代的，或者其1至4个氢可以被选自由卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C1-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基组成的组中的取代基取代)；
所述芳基为苯基；
所述杂环基可以是四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、氧杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二氧代四氢苯硫基、二氧代硫杂环戊基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或氧代噁唑烷基；
所述杂芳基可以是四唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂吲哚基；
所述环烷基和杂环基中的每一个可以任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、卤素或C1-4卤代烷基中的一个至三个取代；和
所述芳基和杂芳基中的每一个可以任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基或氧代中的一个至三个取代。
根据本公开的另一种实施方式，提供了化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y是氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或-NHC(O)R3，其中氧代吡咯烷基和氧代咪唑烷基可以是未被取代的，或者其1至3个氢可以被选自由氟、甲基和三氟甲基组成的组中的取代基取代；
R2为氢或氟；和
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基(其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未被取代的，或其1至4个氢可以被选自由氟、氯、甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、三氟甲基和苯基组成的组中的取代基取代)。
根据本公开的另一种实施方式，提供了化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中
Y为氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、烟酰氨基、吡啶甲酰氨基、氟代烟酰氨基、甲基烟酰氨基、哒嗪基羰基氨基、氟吡啶甲酰氨基、甲基吡啶甲酰氨基或三氟甲基烟酰氨基。
根据本公开的一种实施方式，该化合物可以选自由以下组成的组：
1)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
2)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
3)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-氟代烟酰胺；
4)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺；
5)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
7)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
8)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
9)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-氟吡啶甲酰胺；
10)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
11)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
12)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
13)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶甲酰胺；
14)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
15)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
16)((S)-(((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(4-(烟酰胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯；
17)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
18)1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
19)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺；
20)5-氨基-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺·盐酸盐；
21)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
22)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺；
23)6-氯-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
24)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
25)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺；
26)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
27)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
28)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺；
29)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
30)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺；
31)5-氨基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
32)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺；
33)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
34)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
35)5-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
36)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
37)5-氰基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
38)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
39)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
40)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
41)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
42)6-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
43)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺；和
44)((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟代-3-羟基-5-(4-(2-甲基嘧啶-4-甲酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。然而，本公开不限于此。
本公开的化学式1的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在，由药学上可接受的游离酸形成的酸加成盐可用作所述盐。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指由化学式1表示的化合物的任何有机或无机加成盐，其浓度对于患者是相对无毒且无害的并有效地活化，并且其副作用不使以上化合物的有益功效降低。
其中，有机酸和无机酸可以用作游离酸。无机酸的实例包括盐酸、磷酸、硫酸、硝酸等。有机酸的实例包括甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、柠檬酸、乳酸、乙醇酸、葡糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸、香草酸、氢碘酸等，但不限于此。
另外，可使用碱获得药学上可接受的金属盐。此时，特别地，钠盐、钾盐或钙盐在药学上适合制备成金属盐，但不限于此。另外，相应的银盐可以通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应而获得。
作为本公开的核苷或核苷酸衍生物的盐，可以无限制地使用所有类型的药学上可接受的盐，只要它们是表现出与核苷或核苷酸衍生物化合物等效的抗病毒活性的核苷或核苷酸衍生物的盐即可。
核苷或核苷酸衍生物化合物的制备方法
本公开的化学式1的化合物可以由4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮通过一些列反应合成，作为具体方面，可以根据以下的反应方案1制备。
然而，反应方案1仅是用于制备本公开化合物的示例性方法，并且用于制备本公开化合物的方法不限于此，并且可以通过使用本领域已知的方法或通过适当地对其改变来进行。
如上所述，本领域已知的一种或多种反应可以进一步从作为本公开化合物的起始材料的4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮或4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮进行，从而引入取代基(R3)。
例如，基于下面的反应方案1，对化合物1中的醇进行保护反应以合成化合物2，使用各种羰基卤化物使该化合物2经历酰胺反应，从而获得核苷衍生物化合物3，该核苷衍生物化合物3为本公开的期望化合物。
[反应方案1]
优选地，可以不受限制地使用通常在保护反应中用作保护基的各种基团作为保护基(P)，并且在根据本公开的特定实施方式中，使用三甲基甲硅烷基(TMS)或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)基团。
此外，该反应可以通过使中间体2与含有适合于期望化合物的取代基(R3)的羰基卤化物在吡啶/DCM溶剂中反应来进行。优选地，该反应可以在-78至60℃下进行7至18小时。
例如，基于下面的反应方案2，由化合物4进行亚磷酰胺反应以合成化合物5，然后使用各种羰基卤化物使化合物5进行酰胺反应，然后进行脱保护反应以获得核苷酸衍生物化合物6，即本公开的期望化合物。
[反应方案2]
优选地，上述反应可以通过使化合物4与t-BuMgCl在THF溶剂中反应以合成亚磷酰胺化合物5来进行，然后使亚磷酰胺化合物5与含有适合于期望化合物的取代基R3的羰基卤化物反应，随后进行脱保护反应。优选地，脱保护反应可以使用四丁基氟化铵(TBAF)溶液在0℃至室温下进行0.5至1小时。
含有核苷或核苷酸衍生物化合物的组合物、其用途以及使用其进行预防或治疗的 方法
本公开提供了用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含以下化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
[化学式1]
化学式1中的取代基如上定义。
根据本公开的化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐可以表现出抗病毒活性。
因此，包含本公开的化学式1的化合物或其外消旋体、立体异构体或药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物表现出普遍的抗病毒活性，因此可有效地用于预防或治疗病毒感染相关疾病。
具体地，本公开的药物组合物可以有效地用于预防或治疗病毒感染相关疾病。
病毒性疾病可以是由HIV、HBV、HCV、流感病毒、小RNA病毒、黄病毒、甲病毒、白蛉病毒、埃博拉病毒或冠状病毒引起的疾病，但不限于此。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本公开的组合物来延迟或抑制病毒相关疾病的发生、传播或复发的任何行为，如本文所用，术语“治疗”是指通过施用本公开的组合物更好地改善或改变上述疾病的症状。
基于组合物的总重量，根据本公开的药物组合物可以包含0.1至75重量％，更优选1至50重量％的由化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
另外，本公开的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂，并且可以以通过常规方法配制以达到与各自目的一致的各种形式使用，例如散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂的口服剂型，气雾剂以及无菌注射溶液的注射剂，并且可以通过多种途径施用，包括口服施用或静脉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药。可以包含在该组合物中的合适的载体、赋形剂或稀释剂的实例可以是乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、非晶态纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，本公开的组合物可进一步包含填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、香料、乳化剂、防腐剂等。
本公开的组合物以药学有效量施用。如本文所用，术语“药学有效量”是指足以以适用于任何药物治疗的合理的受益/风险比来治疗疾病并且不引起副作用的量。有效剂量水平可以根据多种因素确定，这些因素包括患者的健康状况、疾病的类型、严重程度、药物活性、对药物的敏感性、施用方法、施用时间，施用途径、排泄率、治疗持续时间、联合或共同施用药物以及医学领域熟知的其他因素。本公开的药物组合物可以作为单独的治疗剂或与其他治疗剂联合施用，并且可以与常规治疗剂顺序或同时施用。该组合物可以一次或多次施用。考虑所有上述因素，重要的是以足以获得最大治疗效果而无副作用的最小可能量施用该组合物，这是本领域技术人员容易确定的。
具体地，本公开的组合物中化合物的有效量可以根据患者的年龄、性别或体重而变化，并且该化合物通常可以每天一次或隔天一次或每天一次至六次以每1kg体重1至100mg，优选5至60mg的剂量施用。然而，有效量可以根据施用途径、疾病的严重程度、患者的性别、体重或年龄而变化，因此，本公开的范围不以任何方式受剂量的限制。
根据本公开的另一种实施方式，提供了一种用于预防或治疗受试者的病毒相关疾病的方法，该方法包括将由化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐施用至有需要的对象。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指患有上述病毒相关疾病或潜在地患有所述疾病的动物，包括人、猴、牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔或豚鼠。通过将本公开的药物组合物施用至受试者可以有效地预防或治疗上述疾病。本公开的药物组合物可以与常规治疗剂联合施用。
如本文所用，术语“施用”是指以某些适当的方法将规定量的物质引入患者中，并且本公开的组合物可以通过任何通用途径来施用，只要该组合物可以达到靶标组织即可。具体地，考虑多种施用方式，包括腹膜内、静脉内、肌内、皮下、皮内、口服、局部、鼻内、肺内和直肠内，但不限于此。同样，本公开的药物组合物可以使用能够将活性成分递送至靶细胞的任何装置来施用。优选的施用方式和制剂为静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射、滴注注射等。
除了作为活性成分的核苷或核苷酸衍生物化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐之外，取决于要预防或治疗的疾病类型，本公开的药物组合物还可包含用于预防或治疗已知疾病的熟知的药物。例如，当用于预防或治疗病毒性疾病时，除了包含核苷或核苷酸衍生物化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以外，该组合物还可以包含熟知的抗病毒剂，并且可以与其他熟知的疗法联合使用来治疗疾病。其他疗法包括化学疗法、放射疗法、激素疗法、骨髓移植、干细胞替代疗法、其他生物疗法、免疫疗法等，但不限于此。
有益效果
本公开的新型核苷或核苷酸衍生物具有优异的抗病毒和抗癌活性，因此可有效地用于预防或治疗病毒感染相关的疾病。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例的方式更详细地描述本公开的配置和效果。这些实施例仅出于说明目的，并且本公开的范围不限于此。
制备例1：4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-(三甲基甲硅烷基氧基)-5-((三甲基甲硅烷基氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(I-A)的制备
将4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮·盐酸盐(600mg，2.002mmol)溶解于吡啶(10ml)中，然后向其中添加TMSCl(0.76ml，6.006mmol)。将混合物在55℃至60℃下搅拌17小时。反应溶液用EtOAc稀释，然后用饱和CuSO4水溶液洗涤5次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到期望产物(600mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝407.8(M+H+)
制备例2：4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5-(((三甲基甲硅烷基)氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(IB)
将4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(1g，4.078mmol)溶解于吡啶(10ml)中，然后向其中添加TMSCl(1.54ml，12.234mmol)。将混合物在70℃下搅拌6小时。反应溶液用EtOAc稀释，然后用饱和CuSO4水溶液洗涤5次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到期望产物(1.57g)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝390.1(M+H+)
实施例1：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺的制备
步骤1：将4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮·盐酸盐(1g，3.337mmol)溶解于吡啶(16.7ml)中，然后向其中添加TMSCl(1.4ml，11.012mmol)。将混合物在55℃至60℃搅拌3.5小时，然后加入烟酰氯盐酸盐(720mg，4.044mmol)，并在相同温度下搅拌7小时。反应溶液用EtOAc稀释，然后用饱和CuSO4水溶液洗涤5次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到产物(1.67g)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝513.0(M+H+)
步骤2：将从步骤1获得的化合物(1.65g，3.219mmol)溶解于DCM(6ml)中，然后在0℃下缓慢添加4M HCl的二噁烷(8ml)溶液。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液减压浓缩。将残余物用纯净水稀释，并添加2N NaOH水溶液以将pH调节到6至7。将沉淀的固体过滤并干燥，得到期望产物(1.08g)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝369.0(M+H+)
实施例2：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺的制备
吡啶甲酰氯盐酸盐(141.5mg，0.674mmol)和I-A(260mg，0.683mmol)以与实施例1中所述类似的方式反应，得到期望产物(71.5mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝368.2(M+H+)
实施例3：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-氟代烟酰胺的制备
6-氟代烟酰氯(133mg，0.834mmol)和I-A(200mg，0.490mmol)以与实施例1中所述类似的方式反应，得到期望产物(38.6mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝386.2(M+H+)
实施例4：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺的制备
6-甲基烟酰氯(133mg，0.834mmol)和I-A(100mg，0.245mmol)以与实施例1中所述类似的方式反应，得到期望产物(32mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝382.3(M+H+)
实施例5：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
哒嗪-3-羰基氯(210mg，1.472mmol)和I-A(500mg，1.226mmol)以与实施例1中所述类似的方式反应，得到期望产物(54.4mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝369.2(M+H+)
实施例6：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：将I-A(200mg，0.49mmol)溶解于氯仿(5ml)中。向其中添加2-氯乙基异氰酸酯(0.04ml，0.49mmol)，并将混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，下一反应无需纯化即可进行。
步骤2：将通过步骤1获得的化合物溶解于THF(2.5ml)中，在-20℃下向其中添加60％NaH(37mg，1.47mmol)。逐渐升高反应温度，并将混合物在室温下搅拌18小时。将冰添加到反应混合物中，搅拌5分钟，然后用EtOAc稀释。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩。将残余物用MeOH稀释，向其中添加DCM，将沉淀的固体过滤并干燥，得到期望产物(96.1mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝332.2(M+H+)
实施例7：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：将吡啶甲酰基4-溴丁酰氯(0.4ml，3.434mmol)和TEA(1.2ml，8.587mmol)在-50℃下缓慢添加到溶解于DCM(8.5ml)的I-A(162mg，0.397mmol)中。将反应溶液在10℃下搅拌24小时，然后用DCM稀释并用纯净水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到中间体(800mg)，下一步反应无需纯化即可进行。
步骤2：由步骤1获得的化合物(800mg，1.437mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(303.2mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝331.2(M+H+)
实施例8：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：将(2R,3R,5R)-5-(4-氨基-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)-4,4-二氟-2-((3-氟苯甲酰氧基)甲基)四氢呋喃-3-基3-氟苯甲酸酯(200mg，0.394mmol)溶解于DCM(4ml)中，然后向其中加入吡啶(0.05ml，0.591mmol)和氯甲酸苯酯(0.06ml，0.472mmol)。在室温下搅拌1小时后，将反应溶液减压浓缩。将残余物溶解于吡啶(4ml)中，然后添加2-氯-N-甲基乙胺盐酸盐(256mg，1.97mmol)并在50℃下搅拌8小时。将反应溶液用EtOAc稀释，然后用饱和CuSO4水溶液洗涤5次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到产物(170mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝626.9(M+H+)
步骤2：将由步骤1获得的化合物(170mg，0.288mmol)溶解于MeOH(1ml)中，向其中添加7N NH3的MeOH溶液(2ml)。在室温下搅拌18小时后，将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，得到期望产物(64.3mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝346.2(M+H+)
实施例9：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-氟吡啶甲酰胺的制备
将6-氟吡啶甲酸(300mg，2.126mmol)溶解于DCM(4.25ml)中，在0℃下缓慢添加DMF(16.5μl，0.213mmol)和草酰氯(0.27ml，3.189mmol)。将反应溶液在室温下搅拌22小时，然后减压浓缩。残余物用乙醚洗涤并干燥，得到中间体(339mg)，为杏黄色固体。在-78℃下，将获得的6-氟吡啶甲酰氯(88mg，0.552mmol)和DIPEA(0.48ml，2.76mmol)缓慢添加至溶解于DCM(1.2ml)的I-A(150mg，0.368mmol)中。将反应溶液在室温下搅拌18小时，然后用DCM稀释，并用纯净水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到期望产物(36.7mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝386.8(M+H+)
实施例10：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺的制备
使5-甲基吡啶甲酸(200mg，1.458mmol)与草酰氯(0.38ml，4.374mmol)反应，获得的5-甲基吡啶甲酰氯(119mg，0.766mmol)和I-A(260mg，0.683mmol)以与实施例8所述类似的方式反应，得到期望产物(67.5mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝382.8(M+H+)
实施例11：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
使2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸(205mg，1.000mmol)与草酰氯(0.36ml，3.000mmol)反应，得到的2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氯(164.7mg，0.737)和I-A(200mg，0.491mmol)以与实施例8中所述类似的方式反应，得到期望产物(75mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝450.6(M+H+)
实施例12：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使3-甲基吡啶甲酸(300mg，2.188mmol)与草酰氯(0.56ml，6.563mmol)反应，得到的3-甲基吡啶甲酰氯(86mg，0.552mmol)和I-A(150mg，0.368mmol)以与实施例8中所述类似的方式反应，得到产物(80mg)，为黄色液体。
LC-MS(ESI,m/z)＝455.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(80mg，0.165mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(44mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝383.0(M+H+)
实施例13：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶甲酰胺的制备
使6-甲基吡啶甲酸(300mg，2.188mmol)与草酰氯(0.56ml，6.563mmol)反应，得到的6-甲基吡啶甲酰氯(68.7mg，0.442mmol)与I-A(150mg，0.368mmol)以与实施例8中所述类似的方式反应，得到期望产物(14.4mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝383.0(M+H+)
实施例14：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
步骤1：使6-(三氟甲基)烟酸(150mg，0.784mmol)与草酰氯(0.13ml，1.569mmol)反应，得到的6-(三氟甲基)烟酰氯(62mg，0.294mmol)和I-A(100mg，0.245mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(108mg)，为杏黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝581.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(108mg，0.185mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(19.8mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝437.0(M+H+)
实施例15：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的制备
步骤1：使1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(300mg，2.380mmol)与草酰氯(0.4ml，4.720mmol)反应，得到的1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(85mg，0.588mmol)和I-A(200mg，0.490mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(148mg)，为杏黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝516.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(148mg，0.287mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(18.2mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝372.1(M+H+)
实施例16：((S)-(((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(4-(烟酰胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤1：将4-氨基-1-((2R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3,3-二氟-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(365mg，0.967mmol)溶解于THF(10ml)中，冷却至0℃。缓慢添加0.85ml的t-BuMgCl(1.7M)的THF溶液并搅拌15分钟。将((R)-(全氟苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯溶解于少量THF中，然后缓慢添加。温度缓慢升至室温后，将反应混合物在室温下搅拌22小时。浓缩反应溶液，然后通过柱色谱法纯化，得到产物(442mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝647.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(442mg，0.683mmol)以与实施例1的步骤1中所述类似的方式反应，得到产物(497mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝752.2(M+H+)
步骤3：将由步骤2获得的化合物(442mg，0.683mmol)溶解于THF(0.5ml)中并冷却至0℃。缓慢添加0.16ml的TBAF(1M)的THF溶液，然后在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应溶液，然后通过柱色谱法纯化，得到期望产物(52mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝638.1(M+H+)
实施例17：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使6-苯基吡啶甲酸(250mg，1.254mmol)与草酰氯(0.27ml，3.189mmol)反应，得到的6-苯基吡啶甲酰氯(159.9mg，0.735mmol)和I-A(200mg，0.49mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到中间体，为黄色液体，无需纯化进行下一步反应。
LC-MS(ESI,m/z)＝589.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(0.49mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(123mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝445.0(M+H+)
实施例18：1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮的制备
步骤1：使3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(1g，9.988mmol)与溴化氢溶液(33wt.％的乙酸溶液，9.98ml，30.266mmol)和亚硫酰氯(6ml，50.432mmol)反应，得到的4-溴-2-甲基丁酰氯(0.12ml，0.919mmol)和IA(250mg，0.513mmol)以与实施例9中所述的类似方式进行，得到产物(349mg)，为橙色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝516.1(M+H+)
步骤2：将由步骤1获得的化合物(300mg，0.581mmol)溶解于DMF(0.6ml)中，向其中添加TEA(0.2ml，1.402mmol)，并在微波反应器中在200℃下反应1小时。反应溶液用EtOAc稀释，然后用纯净水洗涤。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到期望产物(210mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝490.1(M+H+)
实施例19：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-硝基吡啶甲酸(300mg，1.785mmol)与草酰氯(0.46ml，5.353mmol)反应，得到的5-硝基吡啶甲酰氯(98.6mg，0.442mmol)和I-A(150mg，0.368mmol)以与实施例8中所述类似的方式反应，得到产物(100mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝558.0(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(100mg，0.179mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(59mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝414.0(M+H+)
实施例20：5-氨基-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺·盐酸盐的制备
将实施例19的步骤1获得的化合物(110mg，0.197mmol)在氢气下与10％Pd/C(55mg)反应，并且得到的化合物(90mg，0.197mmol)以与实施例1的步骤2类似的方式反应，得到期望产物(82mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝384.1(M+H+)
实施例21：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-甲氧基吡啶甲酸(200mg，1.305mmol)与草酰氯(0.28ml，3.264mmol)反应，得到的5-甲氧基吡啶甲酰氯(126mg，0.735mmol)和I-A(200mg，0.49mmol)以与实施例8中所述类似的方式进行反应，得到产物(110mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝543.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(110mg，0.202mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(35mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝399.0(M+H+)
实施例22：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺的制备
步骤1：使6-甲氧基烟酸(200mg，1.305mmol)与草酰氯(0.22ml，2.611mmol)反应，所得到的6-甲氧基烟酰氯(168mg，0.980mmol)和4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮·盐酸盐(200mg，0.668mmol)以与实施例1中所述类似的方式进行反应，得到产物(106mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝543.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(106mg，0.195mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(71.8mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝399.1(M+H+)
实施例23：6-氯-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺的制备
步骤1：6-氯烟酰氯(117mg，0.668mmol)和4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮·盐酸盐(200mg，0.668mmol)以与实施例1中所述类似的方式进行反应，得到产物(95mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝547.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(95mg，0.173mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(30.4mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝403.0(M+H+)
实施例24：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：使2-甲基嘧啶-4-甲酸(200mg，1.448mmol)与草酰氯(0.24ml，2.896mmol)反应，得到的2-甲基嘧啶-4-羰基氯(104mg，0.668mmol)和4-氨基-1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮·盐酸盐(200mg，0.668mmol)以与实施例1中所述类似的方式反应，得到产物(246mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝527.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(246mg，0.466mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(83mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝384.1(M+H+)
实施例25：N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-苯基吡啶甲酸(300mg，1.505mmol)与草酰氯(0.25ml，3.011mmol)反应，得到的5-苯基吡啶甲酰氯(138mg，0.637mmol)和I-A(200mg，0.490mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(190mg)，为杏黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝589.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(190mg，0.322mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(49.7mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝445.1(M+H+)
实施例26：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺的制备
步骤1：烟酰氯HCl(158.6mg，0.891mmol)和I-B(315.5mg，0.81mmol)以与实施例9中所述相似的方式反应，得到产物(130mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝493.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(130mg，0.262mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(60mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝351.0(M+H+)
实施例27：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.407mmol)溶解于吡啶(2ml)中，然后向其中添加TMCSI(0.3ml，1.223mmol)。将混合物在55℃至60℃下搅拌6小时，然后冷却至5℃，向其中添加6-苯基吡啶甲酰氯(177mg，0.407mmol)，并在相同温度下搅拌1小时。将反应溶液用EtOAc稀释，然后用饱和CuSO4水溶液洗涤5次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，得到产物(272mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝571.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(272mg，0.477mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(134mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝427.1(M+H+)
实施例28：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-苯基吡啶甲酸(300mg，1.505mmol)与草酰氯(0.25ml，3.011mmol)反应，得到的5-苯基吡啶甲酰氯(111mg，0.513mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(125mg)，为杏黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝571.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(125mg，0.219mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(69.5mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝427.1(M+H+)
实施例29：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：使2-甲基嘧啶-4-甲酸(200mg，1.448mmol)与草酰氯(0.24ml，2.896mmol)反应，得到的2-甲基嘧啶-4-羰基氯(104mg，0.668mmol)和4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.816mmol)以与实施例27中所述类似的方式反应，得到产物(320mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝510.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(320mg，0.627mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(174.5mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝366.1(M+H+)
实施例30：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-硝基吡啶甲酸(300mg，1.785mmol)与草酰氯(0.46ml，5.353mmol)反应，得到的5-硝基吡啶甲酰氯(143mg，0.4770mmol)和I-B(300mg，0.770mmol)以与实施例9中所述相似的方式反应，得到产物(213mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝540.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(213mg，0.394mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(64.6mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝396.0(M+H+)
实施例31：5-氨基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺的制备
将由实施例30的步骤2获得的化合物(58mg，0.146mmol)在氢气下与10％Pd/C(55mg)反应，通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩，得到期望产物(32.8mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝366.1(M+H+)
实施例32：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺的制备
步骤1：使6-甲基烟酸(400mg，2.916mmol)与草酰氯(0.5ml，5.833mmol)反应，得到的6-甲基烟酰氯(126mg，0.816mmol)和4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.816mmol)以与实施例27中所述类似的方式反应，得到产物(159mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝509.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(159mg，0.312mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(103.9mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝365.1(M+H+)
实施例33：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
步骤1：使哒嗪-3-甲酸(415mg，3.344mmol)与草酰氯(0.85ml，10.032mmol)反应，得到的哒嗪-3-羰基氯(586mg，3.303mmol)和4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(700mg，2.753mmol)以与实施例27中所述类似的方式反应，得到产物(729mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝496.1(M+H+)
步骤2：使由步骤1获得的化合物(729mg，1.470mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应。将沉淀的固体过滤并干燥，得到期望产物(523.2mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝352.1(M+H+)
实施例34：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备
步骤1：使6-甲基吡嗪-2-甲酸(200mg，1.448mmol)与草酰氯(0.24ml，2.896mmol)反应，得到的6-甲基吡嗪-2-羰基氯(88.4mg，0.564mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(115mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝510.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(115mg，0.225mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(54mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝366.1(M+H+)
实施例35：5-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-氟吡啶甲酸(141mg，1mmol)与草酰氯(0.257ml，3mmol)反应，得到的5-氟吡啶甲酰氯HCl(120.54mg，0.615mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述的类似方式反应，得到产物(115mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝513.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(115mg，0.22mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(48mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝369.0(M+H+)
实施例36：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺的制备
步骤1：使嘧啶-4-甲酸(200mg，1.611mmol)与草酰氯(0.4ml，4.833mmol)反应，得到的嘧啶-4-羰基氯(137.6mg，0.769mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(106mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝496.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(115mg，0.225mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(54mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝352.1(M+H+)
实施例37：5-氰基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-氰基吡啶甲酸(148mg，1mmol)与草酰氯(0.257ml，3mmol)反应，得到的5-氰基吡啶甲酰氯HCl(125mg，0.615mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式进行反应，得到产物(100mg)，为黄色液体。
LC-MS(ESI,m/z)＝520.0(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(100mg，0.192mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(52mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝376.0(M+H+)
实施例38：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-甲基吡啶甲酸(200mg，1.458mmol)与草酰氯(0.37ml，4.375mmol)反应，得到的5-甲基吡啶甲酰氯(197mg，1.026mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(215mg)，为白色液体。
LC-MS(ESI,m/z)＝509.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(215mg，0.422mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(106.4mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝365.1(M+H+)
实施例39：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺的制备
步骤1：使5-甲氧基吡啶甲酸(200mg，1.305mmol)与草酰氯(0.33ml，3.915mmol)反应，得到的5-甲氧基吡啶甲酰氯(213mg，1.026mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(139mg)，为白色液体。
LC-MS(ESI,m/z)＝525.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(139mg，0.264mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(57mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝381.1(M+H+)
实施例40：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
步骤1：使2-甲基-6-(三氟甲基)烟酸(200mg，0.974mmol)与草酰氯(0.25ml，2.922mmol)反应，得到的2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰氯(329mg，1.572mmol)和4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.816mmol)以与实施例27中所述类似的方式反应，得到产物(98mg)，为黄色液体。
LC-MS(ESI,m/z)＝577.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(98mg，0.169mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(64.8mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝433.1(M+H+)
实施例41：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺的制备
步骤1：使6-(三氟甲基)烟酸(200mg，1.046mmol)与草酰氯(0.26ml，3.139mmol)反应，得到的6-(三氟甲基)烟酰氯(189mg，0.769mmol)和4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(200mg，0.816mmol)以与实施例27中所述类似的方式反应，得到产物(202mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝563.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(202mg，0.359mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(66mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝419.0(M+H+)
实施例42：6-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺的制备
步骤1：使6-氟代烟酸(200mg，1.417mmol)与草酰氯(0.36ml，4.252mmol)反应，得到的6-氟代烟酰氯(100.5mg，0.513mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(175mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝513.1(M+H+)
步骤2：使由步骤1获得的化合物(175mg，0.342mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(15mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝369.0(M+H+)
实施例43：N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺的制备
步骤1：使6-甲氧基吡啶甲酸(200mg，1.305mmol)与草酰氯(0.33ml，3.915mmol)反应，得到的6-甲氧基吡啶甲酰氯(213mg，1.026mmol)和I-B(200mg，0.513mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(125mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝525.1(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(125mg，0.238mmol)以与实施例1的步骤2中所述类似的方式反应，得到期望产物(31.4mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝381.1(M+H+)
实施例44：((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟代-3-羟基-5-(4-(2-甲基嘧啶-4-甲酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯的制备
步骤1：4-氨基-1-((2R,3R,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-3-氟代-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)嘧啶-2(1H)-酮(395mg，1.10mmol)以与实施例16的步骤1中所述类似的方式反应，得到产物(318mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝629.2(M+H+)
步骤2：由步骤1获得的化合物(307mg，0.488mmol)以与实施例9中所述类似的方式反应，得到产物(345mg)，为黄色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝749.2(M+H+)
步骤3：将由步骤2获得的化合物(120mg，0.160mmol)溶解于THF(0.8ml)中，并冷却至-5℃。缓慢添加0.17ml的TBAF(1M)的THF溶液后，在相同温度下搅拌混合物20分钟。将水添加到反应溶液中，用EtOAc稀释，然后用水洗涤3次。用Na2SO4干燥有机层，并减压浓缩，然后通过柱色谱法纯化，得到期望产物(60mg)，为白色固体。
LC-MS(ESI,m/z)＝635.0(M+H+)
在下表1中按结构和名称总结了以上实施例。
[表1]
/>
/>
/>
/>
实验例1：抗流感病毒的功效测试
为了检查实施例的化合物是否对各种流感病毒表现出活性，进行了以下实验。
(1)流感病毒感染的细胞的制备
MDCK(Madin-Darby犬肾)细胞购自ATCC(美国)，并在含有10％胎牛血清(FBS)的最小必需培养基(MEM)中培养。将培养箱保持在37℃的温度，并将二氧化碳的浓度保持在5％。
甲型流感病毒/波多黎各(Puerto Rico)/8/34(H1N1)(以下称为“PR8”)，甲型流感病毒/香港/8/68(H3N2)(以下称为“HK”)和乙型流感病毒/Lee/40(以下称为“Lee”)是从ATCC购买的。将流感病毒PR8和HK接种到10日龄的蛋中，并在37℃下增殖。用流感病毒Lee感染MDCK细胞并进行增殖。此时，将2μg/ml的TPCK-胰蛋白酶(Sigma，St.Louis，MO)添加到无血清培养基中。培养温度保持在35℃下。感染后3天，收获蛋尿囊液或细胞培养基并以1,000rpm离心5分钟以除去细胞来源的碎屑，从而获得增殖的病毒。通过使用鸡红细胞的血凝素(HA)测定病毒滴度，或通过用病毒感染新鲜的MDCK细胞后对病毒空斑的数量计数，来测定病毒滴度。分装每种病毒，并保存在70℃下。
(2)细胞病变效应降低的测量
用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤在96孔板中充分生长的MDCK细胞，然后每孔接种50至100个空斑形成单位(PFU)的流感病毒。将其在35℃下放置一个小时，以使细胞感染单个病毒，包括PR8、HK和Lee。通过磷酸盐缓冲液洗涤除去未感染的病毒后，在递增浓度的每种化合物的存在下将补充有2mg/ml的TPCK-胰蛋白酶的MEM培养基添加到模拟感染或病毒感染的细胞中。在感染后的第三天，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)确定细胞活力[Y.Jang等人,2016.KR-23502靶向B型流感病毒核糖核蛋白的核输出的抗病毒活性(Antiviral activity of KR-23502 targeting nuclear export ofinfluenza B virus ribonucleoproteins),Antiviral Res 134:77-88]。
为了简要地总结方法，将细胞培养基除去，将100μl的MTT溶液(2.5mg/ml)添加到每孔中，将样品放置在37℃下1小时以进行充分进行细胞裂解。该反应通过添加100μl的MTT溶剂(4mM HCl,0.1％Nondet P-40(NP40)在异丙醇中的溶液)停止反应，用分光光度计(型号：SpectraMax M3酶标仪，来自Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在540nm至690nm下测量吸收强度。计算出50％细胞毒性浓度(CC50，引起正常细胞50％损伤的化合物的浓度)和50％有效浓度(EC50，使病毒感染引起的细胞毒性正常化50％的浓度)。作为对照组，使用常规的标准抗病毒剂，金刚烷胺盐酸盐(AMT；Sigma)、奥司他韦羧酸盐(OSV-C；USBiological，Swampscott，MA)和利巴韦林(RBV；Sigma)。
[表2]核苷或核苷酸衍生物的抗流感病毒功效
实验例2：抗冠状病毒功效测试
为了检查实施例的化合物是否表现出各种抗冠状病毒活性，进行了以下实验。
1.感染冠状病毒的细胞的制备
Huh-7(人肝癌7)细胞购自JCRB细胞库(日本研究资源生物资源库(JapaneseCollection of Research Bioresources Cell Bank))，并在含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM(杜氏改良伊格尔培养基)中培养。MRC-5细胞购自ATCC(美国)，并在含有10％牛血清的MEM(最小必需培养基)中培养。将培养箱保持在37℃的温度，并将二氧化碳的浓度保持在5％。
MERS病毒(MERS-CoV/KOR/KNIH/002_05_2015)由韩国疾病预防控制中心提供。人冠状病毒hCoV 229E、OC43、猫传染性腹膜炎病毒(FIPV)购自ATCC。使MERS病毒感染在37℃下增殖的Huh-7细胞。同样地，使hCoV229E和OC43感染增殖的MRC-5细胞。FIPV在CRFK细胞上增殖。感染后两到三天，将细胞培养基以3,000rpm离心20分钟以去除细胞杂质，从而获得增殖的病毒。通过在用于每种病毒增殖的细胞上感染病毒后对病毒空斑数进行计数来确定病毒滴度。将每种病毒以少量分装，并保存在70℃下。
2.细胞病变效应降低的测量
将生长在96孔板中的Huh-7(MERS)、MRC-5(hCoV 229E，O43)和CRFK(FIPV)细胞每孔接种各自相应的病毒后，将含有稀释至各种浓度的各实施例化合物的培养基添加到每个孔中。在感染后的第三天，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)测量细胞活力。用分光光度计(型号：SpectraMax M3酶标仪，来自Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在540nm至690nm下测量吸收强度。计算出50％细胞毒性浓度(CC50，引起正常细胞50％损伤的化合物的浓度)和50％有效浓度(EC50，使病毒感染引起的细胞毒性正常化50％的浓度)。作为对照组，使用吉西他滨(Sigma)。
[表3]核苷或核苷酸衍生物的抗冠状病毒功效
实验例3：抗蚊媒介病毒(登革热、寨卡、基孔肯雅热)功效测试
为了检查实施例的化合物是否表现出各种抗蚊媒介病毒活性，进行了以下实验。
1.黄病毒和甲病毒感染的细胞的制备
Vero(非洲绿猴肾)细胞购自ATCC(美国)，并在含10％牛血清的DMEM中培养。将培养箱保持在37℃的温度，并将二氧化碳的浓度保持在5％。
属于黄病毒属的登革病毒新几内亚C(NGC)(以下称为“DENV”)购自国家病原性病毒保藏中心(NCPV，英国)。寨卡病毒(MR766)购自ATCC(美国)。基孔肯雅病毒属于甲病毒属，是国内患者分离株，购自韩国疾病控制与预防中心的国家病原资源库。使黄病毒和甲病毒感染在37℃下增殖的Vero细胞。通过在用病毒感染MDCK细胞后对病毒空斑数进行计数来确定病毒滴度。每种病毒少量分装，并保存在70℃下。
2.使用免疫荧光测定来测量病毒感染的减少
在每孔中用登革病毒或寨卡病毒各自接种在96孔板中生长的Vero细胞后，将包含稀释至各种浓度的各实施例化合物的培养基添加到每个孔中。感染后第三天，使用4G2单克隆抗体通过免疫荧光染色对感染的细胞进行分析，显示与黄病毒膜蛋白的交叉反应。使用图像分析装置Operetta(PerkinElmer)测量荧光值。
3.细胞病变效应降低的测量
在每孔中用基孔肯雅病毒接种在96孔板中生长的Vero细胞后，将包含稀释至各种浓度的各实施例化合物的培养基添加至每个孔中。在感染后的第三天，使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)测量细胞活力。用分光光度计(型号：SpectraMaxM3酶标仪，来自Molecular Devices，Sunnyvale，CA)在540nm至690nm下测量吸收强度。计算出50％细胞毒性浓度(CC50，引起正常细胞50％损伤的化合物的浓度)和50％有效浓度(EC50，使病毒感染引起的细胞毒性正常化50％的浓度)。作为对照组，使用氯喹(Sigma)。
[表4]核苷或核苷酸衍生物的抗蚊媒介病毒功效
/>
Claims (9)
1.一种由以下化学式1表示的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
[化学式1]
在化学式1中，
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2 ’是氢或卤素；
R2”是卤素；
R3是杂芳基，其中所述杂芳基是未被取代的，或者所述杂芳基的1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6氨基烷基、C1-6羟烷基、C1-6二羟烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基，其中所述C3-6环烷基或杂环基任选地被C1-6烷基、羟基、氧代、C1-6羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、甲酰基、C1-6烷基甲酰基、羧基、C1-6烷基羧基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；
R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-6烷基或苯基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、二噻烷基、二氧戊环基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡咯啉基、氧杂环丁基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、二氧代四氢苯硫基、二氧代硫杂环戊基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或氧代噁唑烷基；并且所述杂芳基是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组。
2.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y是杂环基或-NHC(O)R3；
R1是氢或
R2 ’是氢或卤素；
R2”是卤素；
R3是杂芳基，其中所述杂芳基是未被取代的，或者所述杂芳基的1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基，其中所述C3-4环烷基或杂环基任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、C1-4羟烷基、卤素、氰基、硝基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、甲酰基、C1-4烷基甲酰基、羧基、C1-4烷基羧基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基或C1-3烷氧基-C1-3烷基中的一个至三个取代；
R4、R5和R6各自独立地为氢、C1-4烷基或苯基；
所述卤素为F、Cl、Br或I；
所述杂环基是含有一个或多个杂原子的3元至10元单环或稠环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组；并且所述杂芳基是含有一个或多个杂原子的5元至10元单环的形式，所述杂原子选自由氮、氧、硫或其组合组成的组。
3.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基或三嗪基是未被取代的，或者其1至4个氢被选自由以下组成的组中的取代基取代：卤素、氨基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4氨基烷基、C1-4羟烷基、C1-4二羟烷基、C3-4环烷基、C1-4烷氧基、杂环基、C1-3烷氧基-C1-3烷基和芳基，其中所述C3-4环烷基或杂环基任选地被C1-4烷基、羟基、氧代、卤素或C1-4卤代烷基中的一个至三个取代；
所述芳基为苯基，其中所述芳基任选地被C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、羟基或氧代中的一个至三个取代；
所述杂芳基是四唑基、咪唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、呋咱基、噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基或氮杂吲哚基。
4.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y是氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基或-NHC(O)R3，其中氧代吡咯烷基和氧代咪唑烷基是未被取代的，或者其1至3个氢被选自由氟、甲基和三氟甲基组成的组中的取代基取代；
R2 ’是氢或氟；
R2”是卤素；和
R3是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其中所述吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基是未被取代的，或1至4个氢被选自由氟、氯、甲基、氰基、硝基、氨基、甲氧基、三氟甲基和苯基组成的组中的取代基取代。
5.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
Y为氧代吡咯烷基、氧代咪唑烷基、烟酰氨基、吡啶甲酰氨基、氟代烟酰氨基、甲基烟酰氨基、哒嗪基羰基氨基、氟吡啶甲酰氨基、甲基吡啶甲酰氨基或三氟甲基烟酰氨基。
6.根据权利要求1所述的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
化学式1的化合物选自由以下组成的组：
1)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
2)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
3)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-氟代烟酰胺；
4)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺；
5)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
6)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
7)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
8)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
9)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-氟吡啶甲酰胺；
10)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
11)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
12)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-3-甲基吡啶甲酰胺；
13)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡啶甲酰胺；
14)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
15)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
16)((S)-(((2R,3R,5R)-4,4-二氟-3-羟基-5-(4-(烟酰胺基)-2-氧代嘧啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯；
17)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
18)1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-4-(3-甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)嘧啶-2(1H)-酮；
19)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺；
20)5-氨基-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺·盐酸盐；
21)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
22)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺；
23)6-氯-N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
24)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
25)N-(1-((2R,4R,5R)-3,3-二氟-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺；
26)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
27)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶甲酰胺；
28)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-苯基吡啶甲酰胺；
29)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基嘧啶-4-甲酰胺；
30)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-硝基吡啶甲酰胺；
31)5-氨基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
32)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基烟酰胺；
33)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)哒嗪-3-甲酰胺；
34)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
35)5-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
36)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)嘧啶-4-甲酰胺；
37)5-氰基-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)吡啶甲酰胺；
38)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲基吡啶甲酰胺；
39)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-5-甲氧基吡啶甲酰胺；
40)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)烟酰胺；
41)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)烟酰胺；
42)6-氟代-N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)烟酰胺；
43)N-(1-((2S,3R,4R,5R)-3-氟代-4-羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-基)-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-4-基)-6-甲氧基烟酰胺；和
44)((S)-(((2R,3R,4R,5R)-4-氟代-3-羟基-5-(4-(2-甲基嘧啶-4-甲酰胺基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸异丙酯。
7.一种用于预防或治疗病毒感染相关疾病的药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至6中任一项中所述的化学式1的化合物、其外消旋体、其立体异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中，
病毒相关疾病是由HIV、HBV、HCV、流感病毒、小RNA病毒、黄病毒、甲病毒、白蛉病毒、埃博拉病毒或冠状病毒引起的疾病。
9.根据权利要求7所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0009009 | 2018-01-24 | ||
| KR1020180009009A KR20190090301A (ko) | 2018-01-24 | 2018-01-24 | 신규한 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유도체 및 이들의 용도 |
| PCT/KR2019/001036 WO2019147050A1 (ko) | 2018-01-24 | 2019-01-24 | 신규한 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유도체 및 이들의 용도 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111902419A CN111902419A (zh) | 2020-11-06 |
| CN111902419B true CN111902419B (zh) | 2023-11-24 |
Family
ID=67395519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980021422.8A Active CN111902419B (zh) | 2018-01-24 | 2019-01-24 | 新的核苷或核苷酸衍生物及其用途 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11655268B2 (zh) |
| EP (1) | EP3744726A4 (zh) |
| JP (1) | JP7190494B2 (zh) |
| KR (1) | KR20190090301A (zh) |
| CN (1) | CN111902419B (zh) |
| WO (1) | WO2019147050A1 (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11446244B2 (en) * | 2020-01-17 | 2022-09-20 | Matthew McLeay | Compositions containing verteporfin, ribavirin, gemcitabine, or combinations thereof and methods of use for treating COVID-19, cancer, or non cancer diseases |
| CA3198433A1 (en) * | 2020-11-11 | 2022-05-19 | Wuming YAN | Oligonucleotides, reagents and preparation thereof |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781283A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 曾慧慧 | 硫氧还蛋白还原酶抑制剂化合物及其制备方法和其应用 |
| WO2015066053A2 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Targeted therapeutics |
| CN105263941A (zh) * | 2013-03-22 | 2016-01-20 | 亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科 | 2-{[(2r,3s,5r)-5-(4-氨基-2-氧代-2h-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸烷基酯类、hcv rna-聚合酶ns5b的核苷抑制剂、其制备方法及用途 |
| CN105792830A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-07-20 | Z·索 | 取代的吉西他滨双环酰胺类似物和使用其的治疗方法 |
| CN106459130A (zh) * | 2014-03-03 | 2017-02-22 | 纽科利制药公司 | 吉西他滨类似物 |
| CN109153639A (zh) * | 2016-03-14 | 2019-01-04 | 斯法尔制药私人有限公司 | 葫芦巴碱类化合物 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19627898A1 (de) | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Hoechst Ag | Festphasensynthese von Oligonucleotiden |
| US20030008841A1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-09 | Rene Devos | Anti-HCV nucleoside derivatives |
| CN105001291B (zh) | 2014-04-15 | 2018-12-04 | 上海知萌生物医药科技有限公司 | 吉西他滨化学传递前药及其制备方法和应用 |
-
2018
- 2018-01-24 KR KR1020180009009A patent/KR20190090301A/ko active Search and Examination
-
2019
- 2019-01-24 WO PCT/KR2019/001036 patent/WO2019147050A1/ko unknown
- 2019-01-24 US US16/963,900 patent/US11655268B2/en active Active
- 2019-01-24 EP EP19743401.2A patent/EP3744726A4/en active Pending
- 2019-01-24 JP JP2020540631A patent/JP7190494B2/ja active Active
- 2019-01-24 CN CN201980021422.8A patent/CN111902419B/zh active Active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101781283A (zh) * | 2009-01-16 | 2010-07-21 | 曾慧慧 | 硫氧还蛋白还原酶抑制剂化合物及其制备方法和其应用 |
| CN105792830A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-07-20 | Z·索 | 取代的吉西他滨双环酰胺类似物和使用其的治疗方法 |
| CN105263941A (zh) * | 2013-03-22 | 2016-01-20 | 亚历山大·瓦西里耶维奇·伊瓦切恩科 | 2-{[(2r,3s,5r)-5-(4-氨基-2-氧代-2h-嘧啶-1-基)-3-羟基-四氢-呋喃-2-基甲氧基]-苯氧基-磷酰基氨基}-丙酸烷基酯类、hcv rna-聚合酶ns5b的核苷抑制剂、其制备方法及用途 |
| WO2015066053A2 (en) * | 2013-10-28 | 2015-05-07 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Targeted therapeutics |
| CN106459130A (zh) * | 2014-03-03 | 2017-02-22 | 纽科利制药公司 | 吉西他滨类似物 |
| CN109153639A (zh) * | 2016-03-14 | 2019-01-04 | 斯法尔制药私人有限公司 | 葫芦巴碱类化合物 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| acile functionalization at the C4 position of pyrimidine nucleosides via amide group activation with (benzotriazol-1-yloxy) tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and biological evaluations of the products;Hari K.Akula等;《Organic & Biomolecular Chemistry》;20170207;第15卷(第5期);第1130-1139页，参见第1136页图5，化合物21b，21c，21d、Table6 * |
| An Efficient Amination Method for Manufacturing Cytidines;Hironori Komatsu等;《Organic Process Research & Development》;20040520;第8卷(第4期);第564-567页，参见第565页 化合物9 * |
| Facile rearrangement of N4-(a-aminoacyl)cytidines to N-(4-cytidinyl)amino acid amides;Deyi Zhang等;《Tetrahedron Letters》;20080208;第49卷;第2052–2055页，参见第2053页化合物5h * |
| Hybridization triggered cross-Unking of deoxyoligonudeotides;Thomas R.Webb等;《Nucleic Acids Research》;19861001;第14卷(第19期);第7661-7674页，参见第7662页 化合物1b * |
| Synthesis and anti-HIV activity of C4-modified pyrimidine nucleosides;Mark P. Wallis等;《Il Farmaco》;19990101;第54卷(第1-2期);第83-89页，参见第85页Table 1 化合物9，第88页5.2抗病毒和细胞毒性检测 * |
| Synthesis and Hybridization Ability of Oligodeoxyribonucleotides Incorporating N-Acyldeoxycytidine Derivatives;Wada, Akio Kobori等;《European Journal of Organic Chemistry》;20011119;第2001卷(第24期);第4583-4593页，参见第4584页scheme 1 * |
| SYNTHESIS OF N4-MONO- AND DIALKYL-2"-DEOXYCYTIDINES AND THEIR INSERTION INTO AN OLIGONUCLEOTIDE;A. KRASZEWSKI 等;《Tetrahedron Letters》;19860101;第127卷(第7期);第861-864页，参见第862页 化合物IIIk * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2019147050A1 (ko) | 2019-08-01 |
| US20210040135A1 (en) | 2021-02-11 |
| EP3744726A4 (en) | 2022-01-26 |
| JP2021511354A (ja) | 2021-05-06 |
| JP7190494B2 (ja) | 2022-12-15 |
| US11655268B2 (en) | 2023-05-23 |
| KR20190090301A (ko) | 2019-08-01 |
| CN111902419A (zh) | 2020-11-06 |
| EP3744726A1 (en) | 2020-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104822267B (zh) | 乙型肝炎病毒共价闭合环状dna形成的抑制剂及其使用方法 | |
| JP6843103B2 (ja) | グルタルイミド誘導体、その使用、それに基づいた医薬組成物及びグルタルイミド誘導体を製造するための方法 | |
| JP2013545818A (ja) | インフルエンザウイルス複製阻害物質 | |
| TW201623265A (zh) | 抗病毒化合物、醫藥組合物及其使用方法 | |
| JP2013545817A (ja) | インフルエンザウイルス複製阻害物質 | |
| JP2023537402A (ja) | 抗ウイルス剤としての機能化ペプチド | |
| CN111902419B (zh) | 新的核苷或核苷酸衍生物及其用途 | |
| CN112110877A (zh) | 苯并异硒唑酮衍生物、制备方法及在抗冠状病毒药物中应用 | |
| CN110105348A (zh) | 新型迈克尔受体类肠病毒71型抑制剂的制备及用途 | |
| CN102655746B (zh) | 亚氨基糖以及治疗病毒性疾病的方法 | |
| Xu et al. | Discovery of novel substituted N-(4-Amino-2-chlorophenyl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide analogues as potent human adenovirus inhibitors | |
| WO2022142727A1 (zh) | 一种抗病毒化合物及其制备方法 | |
| CN109771432B (zh) | 氨基葡萄糖及其衍生物作为抗病毒药物的应用 | |
| CN102316900A (zh) | 具有抗rna病毒活性的苯胺衍生物 | |
| KR101107839B1 (ko) | 4?아미노?3?아릴아미노?6?아릴피라졸로〔3，4?ｄ〕피리미딘유도체，이들의 제조 방법 및 항바이러스제로서의 이들의 용도 | |
| KR102145025B1 (ko) | 신규한 뉴클레오사이드 또는 뉴클레오타이드 유도체 및 이들의 용도 | |
| CN104211666A (zh) | 2,3-环氧丁二酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
| CN108129366A (zh) | 抗病毒化合物、制备方法及其用途 | |
| CN114805141A (zh) | 4-胍基苯甲酸芳基酯类化合物及其在抗SARS-CoV-2病毒中的用途 | |
| JP2022538155A (ja) | 第三級アミン誘導体及びウイルス感染症の治療のためのそれらの使用 | |
| CN113045494A (zh) | 吡啶酮衍生物及其在制备预防和/或治疗结核分枝杆菌所引起的结核病的药物中的用途 | |
| CN109745302B (zh) | 大黄素衍生物、其制备方法及应用 | |
| EP3050871B1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
| CN115141206B (zh) | 一种ɑ-硫辛酸石蒜碱偶联物及其制备方法和应用 | |
| CN114159445B (zh) | 筛选抑制新型冠状病毒感染的小分子药物的方法及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |