JP7190494B2 - 新規なヌクレオシドまたはヌクレオチド誘導体およびこれらの用途 - Google Patents
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Description
本出願は、2018年1月24日付韓国特許出願第10-2018-0009009号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示されたすべての内容は本明細書の一部として含まれる。
Yは、ヘテロシクリルまたは-NHC(O)R3であり;
R1は、水素または
R2は、水素またはハロであり;
R3は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ここで、前記ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、C1-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびC1-3アルコキシ-C1-3アルキル、およびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい);
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
前記ハロは、F、Cl、BrまたはIであり;
前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む3員~10員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む5員~10員単一または融合環形態であってもよく;
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されてもよく;
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはC1-6アルキルスルホニルで置換されてもよい。
Yは、ヘテロシクリルまたは-NHC(O)R3であり;
R1は、水素または
R2は、水素またはハロであり;
R3は、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルであり(ここで、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルは、非置換されるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ジヒドロキシアルキル、C1-4シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ヘテロシクリル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい);
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
ハロは、F、Cl、BrまたはIであり;
前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む3員~10員単一または融合環形態であり、ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む5員~10員単一または融合環形態であってもよく;
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1-4ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ホルミル、C1-4アルキルホルミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルまたはC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されてもよく;
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-4アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルまたはC1-4アルキルスルホニルで置換されてもよいものである、
化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり(ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルは、非置換されるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ジヒドロキシアルキル、C1-4シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ヘテロシクリル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよい);
前記アリールは、フェニルであり;
前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたはオキソオキサゾリジニルであってもよく;
前記ヘテロアリールは、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリルまたはアザインドリルであり;
前記それぞれのシクロアルキルおよびヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロまたはC1-4ハロアルキルで置換されてもよく;
前記それぞれのアリールおよびヘテロアリールは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはオキソで置換されてもよいものである、
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
Yはオキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたは-NHC(O)R3であり、前記オキソピロリジニルおよびオキソイミダゾリジニルは非置換されるかまたは1~3個の水素がフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された置換基で置換されてもよく;
R2は、水素またはフルオロであり;
R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである(ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、非置換されるか、1~4個の水素がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群より選択された置換基で置換されてもよい)、
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
Yは、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、ニコチノイルアミノ、ピコリノイルアミノ、フルオロニコチノイルアミノ、メチルニコチノイルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、フルオロピコリノイルアミノ、メチルピコリノイルアミノまたはトリフルオロメチルニコチノイルアミノである
化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
1)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
2)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
3)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フルオロニコチンアミド;
4)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルニコチンアミド;
5)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
6)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
7)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
8)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
9)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フルオロピコリンアミド;
10)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メチルピコリンアミド;
11)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
12)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-3-メチルピコリンアミド;
13)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルピコリンアミド;
14)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
15)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
16)イソプロピル((S)-(((2R、3R、5R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-(ニコチンアミド)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホイル)-L-アラニネート;
17)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド;
18)1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
19)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-ニトロピコリンアミド;
20)5-アミノ-N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド.ヒドロクロリド;
21)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メトキシピコリンアミド;
22)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メトキシニコチンアミド;
23)6-クロロ-N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
24)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
25)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フェニルピコリンアミド;
26)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
27)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド;
28)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フェニルピコリンアミド;
29)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
30)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-ニトロピコリンアミド;
31)5-アミノ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
32)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルニコチンアミド;
33)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
34)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
35)5-フルオロ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
36)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
37)5-シアノ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
38)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メチルピコリンアミド;
39)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メトキシピコリンアミド;
40)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
41)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
42)6-フルオロ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
43)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メトキシニコチンアミド;および
44)イソプロピル((S)-(((2R、3R、4R、5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-(2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホイル)-L-アラニネートからなる群より選択されるものであってもよい。但し、これに制限されない。
[反応式1]
[反応式2]
LC-MS(ESI、m/z)=407.8(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=390.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=513.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=369.。0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=368.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=386.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=382.3(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=369.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=332.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=331.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=626.9(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=346.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=386.8(M+H+)
5-methylpicolinic acid(200mg、1.458mmol)をoxalyl chloride(0.38ml、4.374mmol)と反応させて得られた5-methylpicolinoyl chloride(119mg、0.766mmol)とI-A(260mg、0.683mmol)を前記実施例8と類似の方法で反応させて白色固体で67.5mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI、m/z)=382.8(M+H+)
2-methyl-6-(trifluoromethyl)nicotinic acid(205mg、1.000mmol)をoxalyl chloride(0.36ml、3.000mmol)と反応させて得られた2-methyl-6-(trifluoromethyl)nicotinoyl chloride(164.7mg、0.737mmol)とI-A(200mg、0.491mmol)を前記実施例8と類似の方法で反応させて白色固体で75mgの表題化合物を収得した。
LC-MS(ESI、m/z)=450.6(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=455.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=383.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=383.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=581.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=437.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=516.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=372.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=647.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=752.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=638.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=589.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=445.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=516.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=490.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=558.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=414.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=384.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=543.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=399.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=543.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=399.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=547.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=403.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=527.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=384.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=589.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=445.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=493.1(M-H+)
LC-MS(ESI、m/z)=351.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=571.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=427.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=571.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=427.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=510.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=366.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=540.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=396.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=366.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=509.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=365.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=496.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=352.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=510.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=366.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=513.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=369.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=496.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=352.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=520.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=376.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=509.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=365.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=525.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=381.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=577.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=433.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=563.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=419.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=513.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=369.0(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=525.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=381.1(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=629.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=749.2(M+H+)
LC-MS(ESI、m/z)=635.0(M+H+)
Claims (9)
- 下記化学式1で表される化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩:
[化学式1]
上記化学式中、
Yは、ヘテロシクリルまたは-NHC(O)R3であり;
R1は、水素または
であり;
R2’は、水素またはハロであり;
R2’’は、ハロであり;
R3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、C1-6アミノアルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ジヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、C3-6シクロアルキル、ヘテロシクリル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、およびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよく、該C3-6シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1-6ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-6ハロアルキル、C1-6アルコキシ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されてもよく;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたは該ヘテロアリールは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-6アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、ジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-6アルキルカルバモイル、ジ(C1-6アルキル)カルバモイルまたはC1-6アルキルスルホニルで置換されてもよく;
前記ハロは、F、Cl、BrまたはIであり;
前記ヘテロシクリルは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジオキサニル、ジチアニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピロリニル、オキセタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ジオキソテトラヒドロチオフェニル、ジオキソチオラニル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたはオキソオキサゾリジニルであり、
前記ヘテロアリールは、窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む5員~10員の単一環の形態である。 - Yは、ヘテロシクリルまたは-NHC(O)R3であり;
R1は、水素または
であり;
R2’は、水素またはハロであり;
R2’’は、ハロであり;
R3は、ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、非置換であるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ジヒドロキシアルキル、C3-4シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ヘテロシクリル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよく、該C3-4シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、C1-4ヒドロキシアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、ホルミル、C1-4アルキルホルミル、カルボキシ、C1-4アルキルカルボキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルまたはC1-3アルコキシ-C1-3アルキルで置換されてもよく;
R4、R5およびR6は、それぞれ独立して、水素、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールまたは該ヘテロアリールは、選択的に、1~3個のC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C1-3アルコキシ-C1-3アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、シアノ、ピラジニル、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、ホルミル、C1-4アルキルホルミル、カルボキシ、C1-6アルキルカルボキシ、アミノ、C1-4アルキルアミノ、ジ(C1-4アルキル)アミノ、カルバモイル、C1-4アルキルカルバモイル、ジ(C1-4アルキル)カルバモイルまたはC1-4アルキルスルホニルで置換されてもよく;
ハロは、F、Cl、BrまたはIであり;
前記ヘテロシクリルは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む3員~10員の単一または融合環の形態であり、
前記ヘテロアリールは窒素、酸素、硫黄またはこれらの組み合わせから構成された群より選択される1つ以上のヘテロ元素を含む5員~10員の単一環の形態である、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。 - R3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルであり、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニルは、非置換であるか、1~4個の水素がハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、アジド、チオール、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アミノアルキル、C1-4ヒドロキシアルキル、C1-4ジヒドロキシアルキル、C3-4シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ヘテロシクリル、C1-3アルコキシ-C1-3アルキルおよびアリールからなる群より選択された置換基で置換されてもよく、該C3-4シクロアルキルまたは該ヘテロシクリルは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、ヒドロキシ、オキソ、ハロまたはC1-4ハロアルキルで置換されてもよく;
前記アリールは、フェニルであり、該フェニルは、選択的に、1~3個のC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、ハロ、ヒドロキシまたはオキソで置換されてもよい、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。 - Yはオキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニルまたは-NHC(O)R3であり、前記オキソピロリジニルおよびオキソイミダゾリジニルは非置換であるかまたは1~3個の水素がフルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群より選択された置換基で置換されてもよく;
R 3は、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルである(ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニルは、非置換であるか、1~4個の水素がフルオロ、クロロ、メチル、シアノ、ニトロ、アミノ、メトキシ、トリフルオロメチルおよびフェニルからなる群より選択された置換基で置換されてもよい)、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。 - Yは、オキソピロリジニル、オキソイミダゾリジニル、ニコチノイルアミノ、ピコリノイルアミノ、フルオロニコチノイルアミノ、メチルニコチノイルアミノ、ピリダジニルカルボニルアミノ、フルオロピコリノイルアミノ、メチルピコリノイルアミノまたはトリフルオロメチルニコチノイルアミノである、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体、またはこれらの薬学的に許容可能な塩。
- 前記化学式1の化合物は、
1)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
2)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
3)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フルオロニコチンアミド;
4)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルニコチンアミド;
5)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキシアミド;
6)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
7)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
8)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
9)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フルオロピコリンアミド;
10)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メチルピコリンアミド;
11)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
12)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-3-メチルピコリンアミド;
13)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルピコリンアミド;
14)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
15)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド;
16)イソプロピル((S)-(((2R、3R、5R)-4,4-ジフルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-(ニコチンアミド)-2-オキソピリミジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホイル)-L-アラニネート;
17)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド;
18)1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-4-(3-メチル-2-オキソピロリジン-1-イル)ピリミジン-2(1H)-オン;
19)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-ニトロピコリンアミド;
20)5-アミノ-N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド.ヒドロクロリド;
21)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メトキシピコリンアミド;
22)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メトキシニコチンアミド;
23)6-クロロ-N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
24)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
25)N-(1-((2R、4R、5R)-3,3-ジフルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フェニルピコリンアミド;
26)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
27)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-フェニルピコリンアミド;
28)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-フェニルピコリンアミド;
29)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド;
30)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-ニトロピコリンアミド;
31)5-アミノ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
32)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルニコチンアミド;
33)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリダジン-3-カルボキサミド;
34)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メチルピラジン-2-カルボキサミド;
35)5-フルオロ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
36)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピリミジン-4-カルボキサミド;
37)5-シアノ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ピコリンアミド;
38)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メチルピコリンアミド;
39)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-5-メトキシピコリンアミド;
40)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
41)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ニコチンアミド;
42)6-フルオロ-N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)ニコチンアミド;
43)N-(1-((2S、3R、4R、5R)-3-フルオロ-4-ヒドロキシ-5-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン-2-イル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリミジン-4-イル)-6-メトキシニコチンアミド;および
44)イソプロピル((S)-(((2R、3R、4R、5R)-4-フルオロ-3-ヒドロキシ-5-(4-(2-メチルピリミジン-4-カルボキサミド)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ)(フェノキシ)ホスホイル)-L-アラニネートからなる群より選択されるものである、請求項1に記載の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1~6のいずれか一項に記載の化学式1の化合物、そのラセミ体、立体異性体またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含むウイルス感染関連疾患の予防または治療用薬学的組成物。
- 前記ウイルス関連疾患は、HIV、HBV、HCV、インフルエンザ(influenza)、ピコルナ(picorna)、フラビ(flavi)、アルファ(alpha)、フレボ(phlebo)、エボラ(ebola)またはコロナ(corona)ウイルス疾患である、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を追加的に含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
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