JP2004513083A - ヌクレオシド誘導体 - Google Patents
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Abstract
R1が、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノまたはアジドであり;R2が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり;R3が、水素であるか;あるいはR2とR3が一緒に、=CH2を表すか;またはR2とR3が、フッ素を表し;Xが、O、SまたはCH2であり;a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そしてBが、式(B1)(式中、R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;R9は、水素、アルキルまたはアリールである)の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;またはBが、式(B2)(式中、R4、R5およびR6は、上記に定義したとおりである)の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味するか;またはBが、式(B3)(式中、R4およびR6は、上記に定義したとおりであり;R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;Yは、O、SまたはNR11であり;R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味するか;またはBが、式(B4)(式中、Zは、OまたはSであり;R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;またはBが、式(B5)(式中、Y、Z、R10およびR13は、上記に定義したとおりである)の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式I(I)の化合物のC型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用。本発明は、新規および公知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体、サブゲノムC型肝炎ウイスル(HCV)RNA複製の阻害剤としてのそれらの使用、およびそのような化合物の薬学的組成物に関する。
Description
【0001】
本発明は、HCVレプリコンRNA複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。詳細には、本発明は、新規および公知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体、サブゲノムC型肝炎ウイスル(HCV)RNA複製の阻害剤としてのそれらの使用、およびそのような化合物の薬学的組成物に関する。新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体については、本発明は、それらを製造する方法、薬学的組成物、およびそのような化合物の薬物での使用にも関する。本発明の化合物は、HCV感染症を治療するための治療薬としての潜在的用途を有する。
【0002】
C型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓疾患の主要原因となっている。HCVに感染した患者は、肝硬変および結果として生じる肝細胞癌を発症する危険があり、それ故、HCVは、肝臓移植の主な適応症である。HCV感染症の治療に利用することができる認可されている治療法は、現在、二つだけである(R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35)。インターフェロン−α単独療法と、さらに最近では、インターフェロン−αとヌクレオシド類似体、リバビリン(Virazole)の併用療法がある。
【0003】
リバビリン(Ribavirin)は、一定の範囲のDNAおよびRNAウイルスに対して活性を有する広範な抗ウイルス薬である(R.A. Smith and W. Kirkpatrick (Eds.): Ribavirin − A Broad Spectrum Antiviral Agent, Academic Press, New York, 1980)が、その作用のメカニズムは、決定的には確立されておらず、リバビリンの多数の異なる特性が特定されているが、それらはウイルス疾患の状態の違いによって相対的な重要性が変わりうる。これらの特性には、免疫応答の媒介(C.D. Hultgrenら、J. Gen. Virol., 1998, 79, 2381)、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの低下(G. Dusheikoら、J. Hepatol., 1996, 25, 591)、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の一リン酸としての阻害(D.G. Streeterら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1973, 70, 1174)およびウイルスDNAまたはRNA複製の直接阻害(R.W. Sidwellら、Science, 177, 705)が挙げられる。
【0004】
ウイルス感染症の治療用に認可されている多数の薬物は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であり、これらのヌクレオシド類似体薬の大部分は、対応する三リン酸への変換の結果として、ウイルスポリメラーゼ酵素の阻害により、ウイルス複製を阻害する。この三リン酸への変換は、一般に、細胞キナーゼによって媒介され、従って、HCV複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価は、細胞ベースのアッセイを用いてしか適切には行われない。HCVについて、感染の真の細胞ベースのウイルス複製アッセイまたは動物モデルの有効性は、充分ではない。
【0005】
C型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科に属する。これは、RNAウイルスであり、そのRNAゲノムは、後代RNAを確実に合成するために必要な複製機構をプロセッシング後に生じる大きなポリプロテインをエンコードしている。HCV RNAゲノムによってエンコードされている非構造タンパク質の大部分が、RNA複製に関係すると考えられる。Lohmannら、〔V.Lohmannら、Science, 1999, 285, 110−113〕は、サブゲノムHCV RNA分子が導入され、高効率での複製が確認されているヒト肝癌(Huh7)細胞系の構築を記載している。これらの細胞系におけるRNA複製のメカニズムは、感染肝細胞における完全長HCV RNAゲノムの複製と同一であると考えられる。これらの細胞系を単離するために用いられるサブゲノムHCV cDNAクローンは、HCV複製のヌクレオシド類似体阻害剤を特定するための、細胞ベースのアッセイを開発するための基礎となっている。
【0006】
式Iの化合物は、肝癌細胞系におけるサブゲノムC型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが確認されている。これらの化合物は、ヒトにおけるHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬として効能がある可能性を有する。
【0007】
この目的は、下記式I:
【0008】
【化47】
【0009】
〔式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノまたはアジドであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R3は、水素であるか;あるいは
R2とR3は一緒に、=CH2を表すか;または
R2とR3は、フッ素を表し;
Xは、O、SまたはCH2であり;
a、b、c、dは、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bは、下記式:
【0010】
【化48】
【0011】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bは、下記式:
【0012】
【化49】
【0013】
(式中、R4、R5およびR6は、上記に定義したとおりである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味するか;または
Bは、下記式:
【0014】
【化50】
【0015】
(式中、
R4およびR6は、上記に定義したとおりであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
Yは、O、SまたはNR11であり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味するか;または
Bは、下記式:
【0016】
【化51】
【0017】
(式中、
Zは、OまたはSであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bは、下記式:
【0018】
【化52】
【0019】
(式中、Y、Z、R10およびR13は、上記に定義したとおりである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する〕
の化合物のC型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用によって達成することができる。
【0020】
本明細書中に用いられる用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。好ましくは、用語「アルキル」は、炭素原子1〜7個を有する、場合により置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。
【0021】
アルキル鎖に適する置換基は、
アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、
ニトロ、シアノ、アジド、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、
アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル
の中の一つ以上から選択されうる。
【0022】
アルキル基の置換基としてのアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、一つ以上のメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ビニル、アリル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノまたはニトロで置換されていてもよい。
【0023】
R1におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換の直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはペンチルである。
【0024】
R4におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなアリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R4におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0025】
R5におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなアリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R5におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0026】
R6におけるアルキル、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R6におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−エチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0027】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルキルは、互いに独立して、好ましくは、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルの中の一つ以上から選択される。このアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、一つ以上のメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アミノ、ビニル、アリル、カルボキシ、アルキルカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアミノスルホニルで置換されていてもよい。好ましくは、R7およびR8におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、1−ベンジル−1−メチルエチル、クロロフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、2−クロロフェニルエチル、3−クロロフェニルエチル、4−クロロフェニルエチル、ジクロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、トリルブチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、メトキシフェニルブチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、アミノフェニルプロピル、アミノフェニルブチル、フェノールメチル、フェノールエチル、フェノールプロピル、フェノールブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル、メチルピリジルエチル、メチルピリジルプロピル、クロロピリジルメチル、クロロピリジルエチル、クロロピリジルプロピル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、メチルプロピルメチル、メチルピロリルエチル、メチルピロリルプロピル、メチルピロリルブチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、2−(3−インドリル)メチル、2−(3−インドリル)エチル、2−(3−インドリル)プロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルブチル、チエニルメチル、チエニルエチル、2−(2−チエニル)エチル、チエニルプロピル、チエニルブチル、シクロヘキシルメチル、1−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、2−(4−シアノメチルフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル、(2−メチルフェニル)メチル、(3−メチル)ブチル、4−(アミノフェニル)メチル、2−(4−モルホリニル)エチル、2(R,S)−フェニルプロピル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(1−メチル−2−ピロリル)エチル、2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチル、2−エチル−4−イミダゾリル、メチル−1−ナフチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、4−フルオロベンジル、4−(ヒドロキシカルボニル)ベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、2,5−ジメトキシベンジル、2−(2−チエニル)エチル、2−(4−アミノフェニル)エチル、2−フェノキシエチル、(2−チエニル)メチル、4−(t−ブチル)ベンジル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1(S)−フェニルエチルである。
【0028】
R9(NHOR9に関して)におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよい。R9において好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0029】
R10におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で置換されていてもよい。
【0030】
R10において好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0031】
R11におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で置換されていてもよい。R11において最も好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0032】
R12におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはペンチルである。
【0033】
R13におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシまたはアミノの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノで置換されていてもよい。好ましくは、R13におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、メチルピリジルメチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、メチルピロリルメチル、メチルピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルである。
【0034】
本明細書中に用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、これは、場合により置換されている飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環または炭素環、例えば、フェニルと縮合していてもよい。
【0035】
シクロアルキルに適する置換基は、アルキルのために挙げたものの中の一つ以上から選択することができる。
【0036】
R5におけるシクロアルキルは、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノから選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R5におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0037】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるシクロアルキルは、互いに独立して、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノから選択される。アリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R7およびR8におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0038】
R13におけるシクロアルキルは、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロシクリルアミノの中の一つ以上から選択される。アリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R13におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0039】
本明細書中に用いられる用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチオルキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ(これらの異性体を含む)などの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基(この「アルキル」部分は、上記に定義したとおりである)を示す。
【0040】
このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアミノから選択される。
【0041】
R1におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R1におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0042】
R2におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R2におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0043】
R4におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R4におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0044】
R5におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R5におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0045】
R6におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R6におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0046】
R12におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R12におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0047】
本明細書中に用いられる用語「アルコキシアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルコキシ基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、t−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、ブチルオキシペンチル、t−ブチルオキシペンチル、ペンチルオキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘキシル、プロピルオキシヘキシル、ブチルオキシヘキシル、t−ブチルオキシヘキシル、ペンチルオキシヘキシル、ヘキシルオキシヘキシル、メトキシヘプチル、エトキシヘプチル、プロピルオキシヘプチル、ブチルオキシヘプチル、t−ブチルオキシヘプチル、ペンチルオキシヘプチル、ヘキシルオキシヘプチル、ヘプチルオキシヘプチル(これらの異性体を含む)である。
【0048】
R13におけるアルコキシアルキルは、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルである。
【0049】
本明細書中に用いられる用語「アルケニル」は、炭素原子2〜7個、好ましくは炭素原子2〜4個を有し、かつ一つまたは二つのオレフィン性二重結合、好ましくは一つのオレフィン性二重結合を有する非置換のまたは置換されている炭化水素鎖基を示す。例は、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)または2−ブテニル(クロチル)である。
【0050】
本明細書中に用いられる用語「アルケニルアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルケニル基を示す。例は、ビニルメチル(例えば、1−プロペニルまたは2−プロペニル)、1−プロペニルメチル、2−プロペニルメチルまたは2−ブテニルメチルである。
【0051】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルケニルアルキルは、互いに独立して、好ましくは、1−プロペニル、2−プロペニル、1−プロペニルメチルまたは2−プロペニルメチルである。
【0052】
本明細書中に用いられる用語「アルキニル」は、炭素原子2〜7個、好ましくは炭素原子2〜4個を有し、かつ一つまたは可能であるなら二つの三重結合、好ましくは一つの三重結合を有する非置換のまたは置換されている炭化水素鎖基を示す。例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルまたは3−ブチニルである。
【0053】
本明細書中に用いられる用語「アルキニルアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルキニル基を示す。例は、エチニルメチル、1−プロピニルメチル、2−プロピニルメチル、1−ブチニルメチル、2−ブチニルメチルまたは3−ブチニルメチルである。
【0054】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルキニルアルキルは、互いに独立して、好ましくは、エチニルメチル、1−プロピニルメチルまたは2−プロピニルメチルである。
【0055】
本明細書中に用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、1個、2個、3個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上記に定義したような直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−イソブチル、ヒドロキシ−t−ブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルなどである。
【0056】
R1、R7、R8、R13におけるヒドロキシアルキルは、好ましくは、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−イソブチル、ヒドロキシ−t−ブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルであり、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノールが好ましい。
【0057】
本明細書中に用いられる用語「ハロアルキル」は、1個、2個、3個またはそれ以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義したような直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。例は、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−ヨードエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルなどである。
【0058】
R5、R12およびR13におけるハロアルキルは、好ましくは、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−ヨードエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0059】
本明細書中に用いられる用語「アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖(アルキル)S−基(ここで「アルキル」部分は、上記に定義したとおりであり、従って、一つ以上のアリールまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよい)を示す。例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、トリルプロピルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピリドプロピルチオ、ピロリルメチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。
【0060】
R4、R5、R6およびR12におけるアルキルチオは、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、フェニルブチルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、トリルプロピルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピリジルプロピルチオ、ピロリルメチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。R4、R5、R6およびR12において好ましいアルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。
【0061】
本明細書中に用いられる用語「アリール」は、場合により置換されているフェニルおよびナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)を示し、このフェニルおよびナフチルは、両方とも、場合により置換されている飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環または炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと場合によりベンズ縮合しており、例えば、1,2−ジデヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラデヒドロナフチル、アントリル、1,2−ジデヒドロアントリル、1,2,3,4−テトラデヒドロアントリル、フェナントレニル(例えば、9−フェナントレニル)、1,2−ジデヒドロフェナントレニルまたは1,2,3,4−テトラデヒドロフェナントレニルを示す。
【0062】
アリールに適する置換基は、アルキルのために挙げたものから選択することができるが、加えて、ハロゲン、ヒドロキシおよび場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールオキシは、その選択に加えることができる置換基である。
【0063】
適するアリールの例は、トリル、ナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)、p−エチルフェニル、p−プロピルフェニル、p−(i)プロピルフェニル、p−ブチルフェニル、p−(i)ブチルフェニル、p−(t)ブチルフェニル、4−(2−メチルプロピル)フェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−メチルチオフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、ビフェニル(例えば、3−ビフェニリルまたは4−ビフェニリル)、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−プロピルフェニル、m−(i)プロピルフェニル、m−ブチルフェニル、m−(i)ブチルフェニル、m−(t)ブチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−エトキシフェニル、m−メチルチオフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−プロピルフェニル、o−(i)プロピルフェニル、o−ブチルフェニル、o−(i)ブチルフェニル、o−(t)ブチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、p−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。R5におけるアリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)、トリル、フェナントレニル(例えば、9−フェナントレニル)、p−エチルフェニル、p−プロピルフェニル、p−(i)プロピルフェニル、p−ブチルフェニル、p−(i)ブチルフェニル、p−(t)ブチルフェニル、4−(2−メチルプロピル)フェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−メチルチオフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−プロピルフェニル、m−(i)プロピルフェニル、m−ブチルフェニル、m−(i)ブチルフェニル、m−(t)ブチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−エトキシフェニル、m−メチルチオフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−プロピルフェニル、o−(i)プロピルフェニル、o−ブチルフェニル、o−(i)ブチルフェニル、o−(t)ブチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。
【0064】
R5、R7、R8、R9、R10およびR12におけるアリールは、好ましくは、トリル、p−エチルフェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、4−ビフェニリル、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。
【0065】
本明細書中に用いられる用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって結合されている、上記に定義したようなアリール基を示す。例は、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどである。
【0066】
R4、R5、R6およびR12におけるアリールオキシは、好ましくは、フェニルオキシまたはナフチルオキシであり、フェニルオキシが好ましい。
【0067】
本明細書中に用いられる用語「アリールチオ」は、(アリール)S−基(ここで「アリール」部分は、上記に定義したとおりである)を示す。例は、フェニルチオまたはナフチルチオである。
【0068】
R4、R5、R6およびR12におけるアリールチオは、好ましくは、フェニルチオまたはナフチルチオであり、フェニルチオが好ましい。
【0069】
本明細書中に用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている飽和、部分不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式複素環構造を示し、これは、場合により置換されている飽和、部分不飽和または芳香族単環式炭素環または複素環と縮合していてもよい。
【0070】
適するヘテロシクリルの例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例えば、4−チオモルホリニル)、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリル、チアントレン(例えば、1−チアントレニル)またはヘプタメチレンイミン、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、4−メチルピペラジニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2−イソインドリニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4−イル、8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル、1−ヘキサメチレンイミノ、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、4−フェニル−1−ピペラジニルである。
【0071】
ヘテロシクリルに適する置換基は、アルキルのために挙げたものから選択することができるが、加えて、場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基(=O)またはアミノスルホニルは、その選択に加えることができる置換基である。
【0072】
R4におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、1−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリルである。R4におけるヘテロシクリルに適する置換基は、非置換のまたは置換されているアルキル、非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアノおよびアミノから選択することができる。
【0073】
R5におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、1−インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1,2,3,6−テトラデヒドロピリジン、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、1−チアントレニルまたはヘプタメチレンイミン、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、4−メチルピペラジニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2−イソインドリニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンズオキサゼピン−4−イル、8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル、1−ヘキサメチレンイミノ、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、4−フェニル−1−ピペラジニルである。
【0074】
R5におけるヘテロシクリルに適する置換基は、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアルキル、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアンおよびアミノから選択することができる。置換されているヘテロシクリルの例は、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、フェニリルピペラジニル、メトキシフェニリルピペラジニル(例えば、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)、エトキシフェニリルピペラジニル、プロピルオキシフェニリルピペラジニル、ベンゾ縮合チアントレンまたは4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジルである。
【0075】
R6におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1,2,3,6−テトラデヒドロピリジン、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリル、チアントレンまたはヘプタメチレンイミンである。
【0076】
R6におけるヘテロシクリルに適する置換基は、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアルキル、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアンおよびアミノから選択することができる。置換されているヘテロシクリルの例は、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、フェニリルピペラジニル、メトキシフェニリルピペラジニル、エトキシフェニリルピペラジニル、プロピルオキシフェニリルピペラジニルまたはベンゾ縮合チアントレンである。
【0077】
R11またはR12におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1−ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリルである。R4におけるヘテロシクリルに適する置換基は、非置換のまたは置換されているアルキル、非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアノおよびアミノから選択することができる。
【0078】
用語「ヘテロシクリルアミノ」は、式:(ヘテロシクリル)N(H)(式中、ヘテロシクリルは、上記に定義したとおりである)を指す。例は、フリルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ、ジヒドロピラニルアミノ、チエニルアミノ、ピラジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、キノリニルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジノニルアミノ、(N−オキシド)−ピリジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ピペリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ベンゾチエニルアミノ、イミダゾリルアミノまたはベンゾチアゾリルアミノである。
【0079】
R5またはR12におけるヘテロシクリルアミノは、好ましくは、フリルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ、ジヒドロピラニルアミノ、チエニルアミノ、ピラジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、キノリニルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジノニルアミノ、(N−オキシド)−ピリジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ピペリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ベンゾチエニルアミノ、イミダゾリルアミノまたはベンゾチアゾリルアミノである。
【0080】
本明細書中に用いられる用語「アシル」は、式:C(=O)R(式中、Rは、水素、1〜7個の炭素原子を有する非置換のもしくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基、またはフェニル基である)を示す。最も好ましいアシル基は、Rが、水素、1〜4個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基、またはフェニル基であるものである。
【0081】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアシルは、互いに独立して、好ましくは、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル(プロピオニル)、プロピルカルボニル、ブチルカルボニルまたはフェニルカルボニル(ベンゾイル)である。
【0082】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
【0083】
R1におけるハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である。
【0084】
R4におけるハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【0085】
R5におけるハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【0086】
R6におけるハロゲンは、好ましくは、塩素または臭素である。
【0087】
R12またはR13におけるハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【0088】
本発明中で、用語「X」は、O、SまたはCH2、好ましくはOまたはCH2を表す。最も好ましい「X」は、Oを表す。
【0089】
本発明中で、用語「Y」は、O、S、またはNR11(式中、R11は、水素、ヒドロキシ、または炭素原子1〜7個を有する非置換のもしくはアリール置換されている直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基を示すアルキルを表す)を表す。好ましくは、「Y」は、O、S、またはNR11(式中、R11は、水素、ヒドロキシ、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルを表す)を表す。
【0090】
本発明中で、用語「Z」は、OまたはSを表し、Oは、さらに好ましい。
【0091】
本出願を通して示される化合物の図式表示において、塗りつぶした先細の線(▼)は、その不斉炭素が属する環の面より上にある置換基を示し、破線(−−−)は、その不斉炭素が属する環の面より下にある置換基を示し、そして波線(〜)は、その分子の面より上または下、いずれにあってもよい置換基を示す。本明細書を通して示される化合物の図式表示は、便宜上記載されるものであり、立体異性体、エナンチオマーおよびラセミ化合物を含む他の形態を包含するものと解釈され、示された特定の形態に限定されるものとは解釈されないことは、ご理解いただきたい。
【0092】
式Iの化合物は、立体異性を示す。本発明の化合物は、式Iの化合物のあらゆる異性体またはこれらの異性体の混合物であることができる。一つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物および中間体は、立体異性体のラセミ混合物として得られ、これを、本発明のプロセスにおける適切な段階において、当該技術分野において知られている方法によって分割して、所望の立体配置を有する立体異性体または純粋なエナンチオマーを得ることができる。または、所望の異性体は当該技術分野において公知の方法で直接に合成可能である。
【0093】
本発明の化合物中の不斉炭素原子は、a、b、cおよびdとして示される。a、b、cおよびdとして示される不斉炭素原子各々の立体配置は、それが表す特定の立体異性体に従って示すことができる。本発明の化合物は、「a」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、「b」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、「c」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、および「d」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物を含む。本発明の特に好ましい態様において、a、b、cおよびdは、不斉炭素を示し、α−D、β−D、α−Lまたはβ−Lリボフラノシル環を形成する。好ましくは、a、b、cおよびdは、不斉炭素原子を示し、α−Dまたはβ−Dリボフラノシル環を形成し、最も好ましくはβ−Dリボフラノシル環を形成する。
【0094】
式Iの化合物は、互変異性を示し、これは、本発明の化合物が、容易に相互変換することができる二つ以上の化合物として存在できることを意味する。多くの場合、これは、二つの別の原子(これらのうちのいずれかに、水素原子が共有結合している)の間の水素原子の交換を単に意味する。互変異性化合物は、互いが移動可能な平衡状態で存在し、そのため、個別の物質を調製するつもりが、それらの成分の構造を基に予想されるすべての化学的および物理的特性を示す混合物を普通は生成してしまう。
【0095】
互変異性の最も一般的なタイプは、カルボニル(すなわち、ケト)化合物および不飽和ヒドロキシ化合物(すなわち、エノール)を含むものである。構造的変換は、指摘したような結合の再配置を伴う、炭素と酸素の原子間の水素原子のシフトである。
【0096】
例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト型が、主型であり、フェノールでは、エノール型が、主成分である。中間的状態は、例えば、アセト酢酸エチルに代表され、これは、室温で、ケト約92.4パーセントとエノール7.6パーセントを含み、−78℃では、これら二つの型の相互転換が、個々の物質を分離するために充分なほど遅くなる。
【0097】
本発明の式Iの化合物には様々な互変異性型が存在すること、およびそれらが本発明に包含されることは、ご理解いただけよう。
【0098】
本発明の好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0099】
【化53】
【0100】
(式中、
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、式Iに定義したとおりであるが;但し、
R4が、NH2でなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とする)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bが、下記式:
【0101】
【化54】
【0102】
(式中、
Z、R7、R8、R9、R12、R13は、式Iで定義したとおりであるが;但し、
R12が、ヒドロキシ、アルコキシ、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bが、下記式:
【0103】
【化55】
【0104】
(式中、
Y、Z、R10およびR13は、式Iで定義したとおりであるが;但し、
R10が、メチルまたはヒドロキシエチルでないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0105】
本発明のさらに好ましい態様は、
R1が、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
好ましくは、R1が、ヒドロキシであり;
R2が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり、
好ましくは、R2が、ヒドロキシであり;
R3が、水素であるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、Oであり;
a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成し、
好ましくは、a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、β−D−リボフラノシル環を形成している、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0106】
本発明の特に好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0107】
【化56】
【0108】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素、塩素またはNH2であり、
最も好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、NR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R5は、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり、
最も好ましくは、R6は、水素またはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり、
最も好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0109】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0110】
【化57】
【0111】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素または塩素であり、
最も好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、NR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R5は、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり、
最も好ましくは、R6は、水素またはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり、
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R4が、NH2でなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とし、
好ましくは、R5が、NH(CH3)でないことを条件とする)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0112】
本発明の特に好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0113】
【化58】
【0114】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0115】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0116】
【化59】
【0117】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は水素、NR7R8またはヒドロキシであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり、
好ましくは、R10は、水素またはアルキルであり;
Yは、O、SまたはNR11であり、
好ましくは、Yは、O、S、NHまたはN−アルキルであり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8である)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0118】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0119】
【化60】
【0120】
(式中、
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R12は、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、NR7R8、NHOR9、ヘテロシクリルアミノ、NHNR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R12はヒドロキシ、アルキルまたはNR7R8であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
最も好ましくは、R13は水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0121】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0122】
【化61】
【0123】
(式中、
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R12は、アルキル、ヘテロシクリル、NR7R8、NHOR9、ヘテロシクリルアミノ、NHNR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R12は、ヒドロキシ、アルキルまたはNR7R8であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
最も好ましくは、R13は、水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R12が、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とし、
好ましくはR12は、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でないこと条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0124】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0125】
【化62】
【0126】
(式中、
Yは、O、SまたはNR11であり、
好ましくは、Yは、OまたはNR11であり;
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり、
好ましくは、R10は、水素であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0127】
本発明のさらに好ましい態様は、
R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1 〜 4−アルキル、C1 〜 4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
【0128】
【化63】
【0129】
(式中、
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、C1 〜 4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1 〜 4−アルキルである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0130】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり、
好ましくは、Xが、CH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
【0131】
【化64】
【0132】
(式中、
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルであるが;但し、
R12が、N(CH3)2でなく、かつR13が、塩素または臭素でないことを条件とし、
好ましくは、R12が、N(CH3)2でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0133】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0134】
【化65】
【0135】
(式中、
Yは、O、SまたはNR11であり;
Zは、OまたはSであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであるが;但し、
R10が、メチルまたはヒドロキシエチルでないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0136】
C型肝炎ウイルスによって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための式Iの化合物の使用に関するさらに好ましい態様を表1(下記参照)に記載する:
【0137】
【表1】
【0138】
本発明の式Iの化合物は、以下のように調製される:
【0139】
式Iの化合物は、一般には有機化学の技術分野、および具体的にはヌクレオシド類似体合成の技術分野において知られている様々な方法によって調製されうる。合成のための出発原料は、市場の供給源から用意に入手することができ、または公知、すなわち当該技術分野において公知の技術によってそれら自体を調製されうる。ヌクレオシド類似体の調製方法の一般概説は、以下のものに含まれている:
A M Michelson ”The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Academic Press, New York 1963.
L Goodman ”Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry” ed P O P Ts’ O, Academic Press, New York 1974, Vol. 1, chapter 2.
”Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry” ed W W Zorbach and R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 and 2.
【0140】
炭素環式ヌクレオシドの合成は、L Agrofoglioら、(Tetrahedron, 1994, 50, 10611)によって概説されている。
【0141】
式Iの化合物の合成のために利用できる戦略には、以下のものが挙げられる:
【0142】
1.下記式II:
【0143】
【化66】
【0144】
(式中、
R3は、上記に定義したとおりであり;
R14は、ヒドロキシ保護基であり;
R15は、R1について定義したとおりであるが、但し、R1がヒドロキシである場合、R15は、基OR17(式中、R17は、ヒドロキシ保護基である)であり;
R16は、R2について定義したとおりであるが、但し、R2がヒドロキシである場合、R16は、基OR17(式中、R17は、ヒドロキシ保護基である)であり;
Xは、O、SまたはCH2であり;
Wは、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、S−ベンジルまたはハロゲンなどの脱離基であり;そして
a、b、c、dは、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されている)
の保護フラノース誘導体、保護チオフラノース誘導体または保護シクロペンタン誘導体と、
下記式III:
【0145】
【化67】
【0146】
(式中、R4、R5およびR6は、式Iで定義したとおりである)
の適切なプリン、または
下記式IV:
【0147】
【化68】
【0148】
(式中、Z、R12およびR13は、式Iで定義したとおりである)
のピリミジン、あるいは
例えば、重金属またはシリル誘導体などのプリンまたはピリミジンの誘導体との縮合。
【0149】
ヒドロキシ保護基R14またはR17の個々の性質は、従来の技術に従って選択される。ヒドロキシ保護基の例は、アシル(例えば、アセチル)、アロイル(例えば、ベンゾイル)、エーテル(例えば、ビス−アセトニド)、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル)またはアリールメチル(例えば、ベンジル、トリフェニルメチル)である。
【0150】
縮合反応は、低温、周囲温度または高温で、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中、臭化水銀もしくは塩化第二スズなどのルイス酸触媒またはスルホン酸トリメチルシリルトリフルオロメタンの使用を含む標準的な方法を用いて行うことができる。Xが、OまたはSである式IIの保護フラノースまたは保護チオフラノースと適切なピリミジンまたはプリン誘導体との縮合反応の例は、以下のとおりである:
【0151】
a)J Davoll and B A Lowry J Am Chem Soc 1951, 73, 1650; J J Fox, N Yung, J Davoll and G B Brown J Am Chem Soc 1956, 78, 2117 が記載しているように、この反応は、式IIIのプリンまたは式IVのピリミジンの重金属誘導体(例えば、クロロ水銀誘導体)と式IIの化合物との縮合によって行うことができる。
【0152】
b)K A Watanabe,D H Hollenberg and J J Fox Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides 1974, 1, 1 が記載しているように、この反応は、アルコキシピリミジンと式IIの化合物との縮合を含むこともできる。
【0153】
c)U Niedballa and H Vorbruggen J Org Chem 1976, 41, 2084; U Niedballa and H Vorbruggen J Org Chem 1974,39,3672; A J Hubbard,A S Jones and R T Walker Nucleic Acids Res 1984,12,6827 が記載しているように、この反応は、式IIIのプリンまたは式IVのピリミジンのシリル誘導体と式IIの化合物との縮合によって行うことができる。
【0154】
d)T Simadate, Y Ishudo and T Sato Chem Abs 1962, 56, 11 692、および W Pfleiderer, R K Robins Chem Ber 1965,98,1511 は、真空下、p−トルエンスルホン酸の存在下での全アシル化糖(per−acylated sugar)とプリンとの縮合を記載している。
【0155】
e)K A Watanabe,D H Hollenberg and J J Fox Carbohydrates, Nucreosides and Nucleotides 1974, 1, 1は、さらなるカップリング反応を記載している。
【0156】
XがCH2である式IIの保護シクロペンタン誘導体と、適切な式IIIのプリン誘導体または式IVのピリミジン誘導体との縮合反応の例は、以下のとおりである:
【0157】
a)H Kapeller, H Baumgartner and H Griengl,Monattsh Chem, 1997, 128, 191、および Wangら、Tet Lett 1997, 38, 4207 が記載しているような、式IIIのプリン誘導体または式IVのピリミジン誘導体との、XがCH2である式IIの化合物中の脱離基Wの求核性置換。
【0158】
b)T Jennyら、Helv Chim Acta 1992, 25, 1944 が記載しているような、試薬としてトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルなどのジアゾジカルボン酸ジエステルとを用いる、Mitsunobu条件下での、WがOHである式IIのシクロペンタン誘導体とプリン誘導体との反応。
【0159】
このような方法は、多くの場合、アノマーヌクレオシド誘導体の混合物を生じることとなり、このような混合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーなどの当該技術分野において知られている標準的な技術によって分離することができる。
【0160】
上述の縮合反応のための式IIIのプリン誘導体および式IVのピリミジン誘導体は、市販品として購入することができ、または当該技術分野において知られている手順により調製されうる。
【0161】
式IIIのプリン誘導体の調製は、G Shawが、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” pub Pergamon Press Vol.5 chapter 4.09, p499 および ”Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” pub Pergamon Press Vol 7, chapter 7.11 p397 において概説している。
【0162】
式IVのピリミジン誘導体の調製は、D J Brownが、”The Chemistry of Heterocyclic Compound − The Pyrimidines” 1962 and Supplement 1,1970,pub John Wiley and Sons, New Yorkにおいて、 D J Brownが、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” pub Pergamon Press Vol.5 Chapter 4.09, p499において、および K Unheim and T Benneche が、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” pub Pergamon Press Vol.6 chapter 6.02 p93において概説している。
【0163】
例えば、式IIIの適切なプリン塩基は、プリン塩基の2、6または8位がハロゲンまたはスルホナートなどの適する脱離基で置換されている対応するプリンから調製されうる。脱離基を有するこのようなプリン前駆体は、市販されており、例えば、6−クロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2,6−ジクロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2−クロロ−6−アミノプリン(Aldrich Chemical Company)、8−ブロモアデニン(Sigma−Aldrich Company Limited)、または当該技術分野において知られている手順によって得ることができる。例えば、2−および6−クロロ置換プリンは、オキシ塩化リンなどの塩素化剤の使用により、対応する2−および6−ヒドロキシプリンそれぞれの塩素化によって調製されうるが(D S Bukuniら、Indian J Chem Sect B 1984, 23, 1286; M P LaMontagneら、J Heterocycl Chem 1983, 20, 295)、一方、プリンの8位への臭素の導入は、例えば、臭素(M Manoら、Chem Pharm Bull 1983, 31, 3454)またはN−ブロモスクシンイミド(J L Kelleyら、J Heterocycl Chem 1990, 27, 1505)などの臭素化剤を用いて直接臭素化することによって達成されうる。その6−置換基が、アルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、飽和環状アミノ、窒素によって結合されているへテロ芳香族、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、ヒドラジン、アルキルヒドラジノであるプリンは、対応する6−ハロプリンを適切なアルコキシド、チオール、アミン、窒素含有ヘテロ環、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理することによって調製されうる(例えば、M−Y Chaeら、J Med Chem, 1994, 37, 342; G Niebch and F Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochem. Biophys. Biol. 1972, 27, 675; M P LaMontagneら、J Heterocycl Chem 1983,20,295; K G Estepら、J Med Chem 1995, 38, 2582)。同様に、2−置換プリンを、対応する2−ハロプリンから調製することができ、例えば、その2−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR7R8であるプリンは、アルコキシド、チオールまたはアミンで処理することによって対応する2−ハロプリンから調製されうる(例えば、G B Barlin and D M Fenn, Aust J Chem, 1983, 36, 633; D A Nugielら、J Org Chem,1997, 62, 201)。同様に、8−置換プリンは、対応する8−ハロプリンから調製されうる。例えば、その8−置換基が、アルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR7R8であるプリンは、適切なアルコキシド、チオールまたはアミンを用いて対応する8−ブロモプリンを処理することによって調製されうる(Xingら、Tet Lett, 1990, 31, 5849; M Manoら、Chem Pharm Bull 1983, 31, 3454)。その2、6または8−置換基が環状アミン部分である場合、プリンは、ジハロアルカンなどの適切なジアルキル化剤との反応により6−アミノプリンから調製されうる。その6−置換基が、窒素原子によって結合されている窒素含有へテロ芳香族である場合には、プリンは、ジカルボニル化合物、またはアセタールなどのその反応性誘導体との反応によって、6−アミノプリンから調製されうる。例えば、6−(1H−ピロール−1−イル)−1H−プリンは、K G Estepら、J Med Chem 1995, 38, 2582が記載しているように、2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応によって6−クロロプリンから調製されうる。
【0164】
縮合反応に用いられる式IIのフラノースおよびチオフラノース誘導体は、炭水化物化学の技術分野において知られている方法によって調製されうる。
【0165】
フラノース誘導体は、DまたはL型のリボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースなどの市販の炭水化物出発原料から調製されうる。その化学的性質に合う保護基の導入後に、2−ヒドロキシ置換または3−ヒドロキシ置換、いずれかの修飾が可能である。例えば、M E Jung,C Castro, S I Khan, Nucleosides and Nucleotides; 1998, 17, 2383; G Parmentier, G Scmitt, F Dolle, B Luu Tet 1994, 50, 5361が例示しているように、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナートまたはジアゾアルカンなどのアルキル化剤での直接アルキル化によって、対応するO−アルキル誘導体が生じる。K C Nicolaouら、J Am Chem Soc 1988, 110, 4672 が記載しているように、いずれかのヒドロキシをハロなどの脱離基に変換させ、その後、還元することによって、2−または3−デオキシ糖誘導体が生じる。また、標準的な方法によっていずれかのヒドロキシをハロまたはスルホナートなどの脱離基に変換させ、その後、求核試薬、例えば、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウムで置換して、アジド基を導入する(A M Ozolsら、Synthesis, 1980, 557)。フッ素置換基の直接導入は、F Puech, G Gosselin and J−L Imbach Tet Lett 1989, 30, 3171が記載しているようにジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤を用いることによって、またはTet Asym 1990, 1 715に記載されているようにヒドロキシ置換基をハロまたはスルホナートなどの脱離基へ変換させ、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用いて置換することによって、達成されうる。
【0166】
3′−アルキル置換フラノースは、K Ayei−Aye and D C Baker, Carbohydr Res 1988, 183, 261およびM Okabeら、J Org chem, 1988, 53, 4780が記載しているように、γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトンから糖環を構成することによって調製されうる。または、K C Schneider and S A Benner, Tet Lett, 1990, 31, 355が記載しているように、シクロヘキセンカルボン酸誘導体を用いることができる。
【0167】
3′−ヒドロキシメチル置換フラノースは、L Svanssonら、J Org Chem 1991,56, 2993が記載しているように、3−〔〔(4−ブロモベンジル)オキシ〕メチル〕オキシラン−2−メタノールから合成されうる。
【0168】
2,2−ジフルオロフラノース誘導体は、R Fernandez, M I Mateu, R Echarri and S Castillon Tet 1998, 54, 3523が記載しているように、D−グルコースまたはD−マンノースから調製されうる。XがSである式IIのチオフラノース誘導体は、L Bellon, J L Barascut, J L Imbach Nucleosides and Nucleotides 1992, 11, 1467などの文献手順によって調製され、上記フラノース類似体と同様の方式で修飾されうる。
【0169】
XがCH2である式IIのシクロペンタン誘導体は、有機化学の技術分野において知られている方法によって、ならびにL Agrofolioら、Tetrahedron 1994, 50, 10611に記載されている方法および参照によって、調製されうる。
【0170】
2.グリコシル化後のヘテロ環塩基の構築
このような方法には以下のものが含まれる:
【0171】
a)例えば、N J Cusack, B J Hildick, D H Robinson, P W Rugg and G Shaw JCS Perkin I 1973, 1720、またはG Shaw, R N Warrener, M H Maguire and R K Ralph, J Chem Soc 1958, 2294 が記載しているような、フラノシルアミン誘導体を用いるもの。
【0172】
b)例えば、J Smejkal, J Farkas, and F Sorm Coll Czech Chem Comm 1966, 31, 291が記載しているような、ピリミジンヌクレオシド合成にフラノシル尿素を用いるもの。
【0173】
c)L B Townsend Chem Rev 1967, 67, 533が概説しているような、イミダゾールヌクレオシドからのプリンヌクレオシドの調製。
【0174】
d)Y F Shealy and J D Clayton J Amer Chem Soc 1969, 91, 3075; R Vince and S Daluge J Org Chem 1980, 45, 531; R C Cermak and R Vince Tet Lett 1981, 2331; R D Elliottら、J Med Chem 1994,37,739; A D Borthwickら、J Med Chem 1990, 33, 179 が記載しているように、XがCH2である式Iの化合物の調製は、1−ヒドロキシメチル−4−アミノシクロペンタン誘導体から達成されうる。
【0175】
3.既成ヌクレオシドの修飾または相互変換
A.プリンまたはピリミジン塩基部分の修飾
方法には、以下のものが含まれる:
【0176】
a)J R Tittensor and R T Walker European Polymer J 1968, 4, 39、およびH Hayatsu Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 1976, Vol. 16, p75が記載しているような、アミノプリンヌクレオシドまたはアミノピリミジンヌクレオシドの脱アミノ化。
【0177】
b)4−ヒドロキシピリミジンヌクレオシドの4−ヒドロキシ基の、脱離基への変換、および求核試薬での置換。このような脱離基には、J Brokes and J Beranek Col Czech Chem Comm 1974, 39, 3100が記載しているようなハロゲン、またはK J Divakar and C B Reece J Chem Soc Perkin Trans I 1982, 1171が記載しているような1,2,4−トリアゾールが含まれる。
【0178】
c)ピリミジンヌクレオシドの5−置換は、例えば、D E Bergstrom and J L Ruth J Amer Chem Soc 1976, 98, 1587が記載しているように、5−水銀または5−パラジウムなどの5−金属誘導体の使用によって達成される。ピリミジンヌクレオシドの5位へのフルオロの導入は、M J Robins Ann New York Acad Sci 1975, 225, 104 が記載しているように、トリフルオロメチルハイポフルオライトなどの試薬を用いて達成されうる。
【0179】
d)修飾されたプリンヌクレオシドは、その2、6または8−置換基がハロゲンもしくはスルホナートなどの適する脱離基または1,3,4−トリアゾールである対応するプリンヌクレオシド誘導体から調製されうる。従って、例えば、プリンの6−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノまたはヒドラジノである化合物は、適切なアルコール、チオールまたはアミン、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンで適切な6−ハロプリンヌクレオシド誘導体または6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)プリンヌクレオシド誘導体を処理することによって調製されうる。V Nair and A J Fassbender Tet 1993, 49, 2169、および V Samano, R W Miles and M J Robins J Am Chem Soc 1994, 116, 9331は、このような変換を記載している。その6−置換基が環状アミン部分または芳香族アミン部分である場合、プリンヌクレオシド類似体は、それぞれ、ジハロアルカンなどの適切なジアルキル化剤との反応、またはジカルボニル化合物もしくはアセタールなどのその反応性誘導体との反応によって、6−アミノプリンヌクレオシド誘導体から調製されうる。例えば、M Haidoune and R Mornet J Heterocyclic Chem 1995, 31, 1462が記載しているとおり。同様に、8−置換プリンヌクレオシドは、L Tai−Shun, C Jia−Chong, I Kimiko and A C Sartorelli J Med Chem 1985, 28, 1481; Nandananら、J Med Chem 1999, 42, 1625; J Jansons, Y Maurinsh, and M Lidaks Nucleosides and Nucleotides 1995, 14, 1709 が記載しているように、適切な求核性試薬、例えば、アルコキシド、チオールまたはアミンで対応する8−ハロプリンヌクレオシドを処理することによって調製されうる。8−シアノ置換基の導入は、L−L Gundersen, Acat Chem Scand 1996, 50, 58が記載しているように、金属シアン化物を用いる置換によって達成されうる。2−修飾プリンヌクレオシドは、T Steinbrecher, C Wamelung, F Oesch and A Seidl Angew Chem Int Ed Engl 1993, 32, 404が記載しているものと同様の方法で調製されうる。
【0180】
e)プリンヌクレオシドの2、6または8−位における置換基が、炭素炭素結合、例えば、アルキルまたはアリールによって結合されている場合には、金属触媒クロスカップリング手順を用いて、適切な2、6または8−ハロ置換プリンヌクレオシド類似体で出発することができる。AA Van Aerschottら、J Med Chem 1993, 36, 2938; D E Bergstrom and P A Reday Tet Lett 1982, 23, 4191; M Hocek, A Holy, I Votruba and H Dvarakova J Med Chem 2000, 43, 1817; C Tu, C Keane and B E Eaton Nucleosides and Nucleotides 1995, 14, 1631は、このような手順を記載している。
【0181】
f)ピリミジンヌクレオシド類似体における3−窒素の酸化またはプリンヌクレオシド誘導体における1−窒素の酸化は、G B Brown Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology ed J N Davidson and W E Cohn, Academic Press, New York 1968, 8, 209 が記載しているように、過酸化水素または有機過酸化物を用いて達成されうる。
【0182】
g)ウラシルヌクレオシド類似体における3−窒素のアルキル化は、ジアゾアルカン(Miles, Biochim Biophys Acta, 1956, 22,247)、アルキルスルホナート(Scannelら、Biochim Biophys Acta, 1959, 32, 406)またはハロゲン化アルキル(Andersonら、J Chem Soc 1952,369)などのアルキル化剤を用いて達成されうる。シトシンヌクレオシド類似体における3−窒素のアルキル化は、ハロゲン化トリアルキルスルホニウム(K Yamauchi, J Chem Soc Perkin Trans 1, 1980, 2787)またはエポキシド(W Zhanら、Chem Res Toxicol, 1998, 8, 148)などのアルキル化剤を用いて同様に達成されうる。同様に、プリンヌクレオシド類似体1−窒素のアルキル化は、ハロゲン化アルキル(W A Szarekら、Can J Chem 1985, 63, 2149)またはアルキルスルホナート(M Kawanaら、J Chem Soc Perkin Trans 1, 1992, 4, 469)などのアルキル化剤を用いて達成されうる。アリール置換基は、例えば、T Maruyamaら、Nucleosides and Nucleotides, 1997, 16, 1079、および T Maruyamaら、J Chem Soc Perkin Trans I, 1995, 733 が記載しているように、酸化銅(I)などの銅触媒の存在下でハロゲン化アリールを用いる直接アリール化によって、プリンヌクレオシドの1−窒素に、またはピリミジンヌクレオシドの3−窒素に導入されうる。
【0183】
4.B.炭水化物部分の修飾
方法には、以下のものが含まれる:
【0184】
a)そのさらなる化学的性質に合う保護基の導入後、ヌクレオシド類似体における2′−ヒドロキシ置換基または3′−ヒドロキシ置換基の修飾が、可能である。例えば、C G Edmondsら、J Chem Soc Chem Comm 1987, 12, 909; P J L M Quaedfiegら、J Org Chem 1991, 56, 5486が例示しているように、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナートまたはジアゾアルカンなどのアルキル化剤での直接アルキル化によって、対応するO−アルキル誘導体が生じる。例えば、L De Napoliら、Nucleosides and Nucleotides, 1993, 12, 981が記載しているようなトリフェニルホスフィンおよびテトラハロアルカンとの反応により、いずれかのヒドロキシをハロなどの脱離基に変換させ、その後、還元することによって、D G Norman and C B Reese, Synthesis 1983, 304 が記載しているような2−または3−デオキシ糖誘導体が生じる。または、D H R Barton and R Subranian J Chem Soc Chem Comm 1976, 867 が記載しているように、フェノキシチオカーボナートまたはイミダゾイルチオカーボナートなどのチオカーボナート基への変換によってヒドロキシ官能基を誘導し、その後、ハロゲン化トリアルキルスズなどのラジカル還元剤を用いて還元する。フッ素置換基の直接導入は、P Herdewijn, A Van Aerschot and L Kerremans Nucleosides and Nucleotides 1989, 8, 65 が記載しているように、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤を用いて達成されうる。ハロまたはスルホナートなどの脱離基へのヒドロキシ置換基の変換によって、H Hrebabecky,A Holy and e de Clercq Collect Czech Chem Comm 1990, 55, 1800; K E B Parkes and K Taylor Tet Lett 1988, 29, 2995 が例示しているようなフッ化テトラブチルアンモニウム、アジ化リチウム、t−ブチルイソシアニドまたは金属シアン化物などの求核試薬を用いる置換も可能になる。このような求核試薬反応は、Huangら、J Med Chem 1991, 34, 1640が例示しているように、2′,3′−エポキシヌクレオシドを用いて、またはCollaら、Eur J Med Chem Chim Ther 1985, 20, 295に代表されるような2,3′−アンヒドロピリミジンヌクレオシドを用いて行われてもよい。
【0185】
b)F Hansske, M D Fritz and M J Robins, Tetrahedron 1984, 40, 125 が記載しているものに類似した方法を用いて、既成ヌクレオシドの3′および5′−ヒドロキシ基に対する適切な保護基の導入後に非保護の2′−ヒドロキシ基をケトンに酸化することができる。得られた2′−ケトヌクレオシドを、S Czernecki, L Mulard, J−M Valery, and A Commercon, Can J Chem 1993, 71, 413の方法で、臭化メチルトリフェニルホスホニウムなどのオレフィン化試薬と反応させることによって、2′−デオキシ−2′−メチリデンヌクレオシド誘導体が生じる。
【0186】
c)D Bergstrom, E Romo and P Shum Nucleosides and Nucleotides 1987, 6, 53 が記載しているように、2′−ケトヌクレオシドとジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤との反応を、2′,2′−ジフルオロヌクレオシドの調製に用いることができる。
【0187】
d)アルキル基をヌクレオシドの3′−位に導入する主な方法は、例えばD Yu and M d’Alarco, J Org Chem 1989, 54, 3240 が記載しているような3′−ヨードヌクレオシドから、またはJ Fiandor and S Y Tam, Tet Lett, 1990, 31, 597 およびC K Chuら、J Org Chem, 1989, 54, 2767 が記載しているような3′−O−フェノキシチオカルボニルヌクレオシドから、あるいはM J Camarasaら、J Med Chem, 1989, 32, 1732 が記載しているような3′−ケトヌクレオシドへのシアニドの付加によって、3′−位に適切に誘導される保護ヌクレオシドのフリーラジカルカップリングを含む。3′−ヒドロキシメチル置換基は、M J Bamfordら、J Med Chem, 1990, 33, 2494 が記載しているように、対応する3′−C−ホルミルヌクレオシドの還元によって導入されうる。そしてまた、その3′−C−ホルミルヌクレオシドは、3′−ケトヌクレオシドの加工によって、または2′,3′−アンヒドロヌクレオシドから生成されうる。
【0188】
既成ヌクレオシド誘導体は、市場で入手可能であるか、上記の方法に従って合成するかのいずれかである。
【0189】
新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体、それらの製造方法、薬学的組成物および薬物におけるこのような化合物の使用も本発明の一部である。詳細には、本化合物は、サブゲノムC型肝炎ウイルス(HCV)RNA複製の阻害剤およびそのような化合物の薬学的組成物として有用である。
【0190】
本発明の新規化合物は、以下に列挙される新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体である:
【0191】
下記式I−a:
【0192】
【化69】
【0193】
〔式中、
R1′は、ヒドロキシであり;
R2′は、ヒドロキシであり;
X′は、Oであり;
a′、b′、c′およびd′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
B′は、下記式:
【0194】
【化70】
【0195】
(式中、
R4′は、水素であり;
R5′は、NHR8′であり;
R6′は、水素であり;
R8′は、アルキルであり、
好ましくは、R8′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルまたは3−フェニルプロピルである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0196】
下記式I−b:
【0197】
【化71】
【0198】
〔式中、
R1″は、ヒドロキシであり;
R2″は、ヒドロキシであり;
X″は、Oであり;
a″、b″、c″およびd″は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
B″は、下記式:
【0199】
【化72】
【0200】
(式中、
R4″は、水素であり;
R6″は、水素であり;
R10″は、アルキルであり、
好ましくは、R10″は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルであり;
Y″は、NR11″であり;
R11″は、アルキルであり、
好ましくは、R11″は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルまたは3−フェニルプロピルである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0201】
下記式I−c:
【0202】
【化73】
【0203】
〔式中、
R1″′は、ヒドロキシであり;
R2″′は、ヒドロキシであり;
X″′は、Oであり;
a″′、b″′、c″′およびd″′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″′は、下記式:
【0204】
【化74】
【0205】
(式中、
R12″′は、アルキルチオまたはヘテロシクリルであり、
好ましくは、R12″′は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオまたはオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,3−トリゾリルもしくは1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例えば、4−チオモルホリニル)、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリルであり;
R13″′は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13″′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素であり;
Z″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0206】
下記式I−d:
【0207】
【化75】
【0208】
〔式中、
R1″″は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1″″は、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1 〜 4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
さらに好ましくは、R1″″は、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキルまたはC1 〜 4−アルコキシであり、
最も好ましくは、R1″″は、ヒドロキシであり;
R2″″およびR3″″は、フッ素を表し;
X″″は、OまたはCH2であり、
好ましくは、X″″は、CH2であり;
a″″、b″″、c″″およびd″″は、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;および
基B″″は、下記式:
【0209】
【化76】
【0210】
(式中、
Z″″は、Oであり;
R12″″は、NR7″″R8″″であり、
好ましくは、R12″″は、水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R13″″は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13″″は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり、
さらに好ましくは、R13″″は、水素、メチル、エチルまたはフッ素であり、
そして最も好ましくは、R13″″は、水素であり;
R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルであり、
さらに好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
そして最も好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素である)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4−bを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0211】
下記式I−e:
【0212】
【化77】
【0213】
〔式中、
R1″″′は、アルコキシであり、
好ましくは、R1″″′は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシであり;
R2″″′は、水素であり;
X″″′は、Oであり;
a″″′、b″″′、c″″′およびd″″′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″′は、下記式:
【0214】
【化78】
【0215】
(式中、
R10″″′は、水素であり;
R13″″′は、アルキルであり、
好ましくは、R13″″′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルであり;
Y″″′は、Oであり;
Z″″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0216】
下記式I−f:
【0217】
【化79】
【0218】
〔式中、
R1″″″は、ヒドロキシであり;
R2″″″は、ヒドロキシであり;
X″″″は、Oであり;
a″″″、b″″″、c″″″およびd″″″は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″″は、下記式:
【0219】
【化80】
【0220】
(式中、
R10″″″は、水素であり;
R13″″″は、ハロゲンであり、
好ましくは、R13″″″は、フッ素、塩素または臭素であり;
Y″″″は、NR11″″″であり;
R11″″″は、ヒドロキシであり;
Z″″″は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−bを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0221】
下記式I−g:
【0222】
【化81】
【0223】
〔式中、
R1″″″′は、ヒドロキシであり;
R2″″″′は、ヒドロキシであり;
X″″″′は、Oであり;
a″″″′、b″″″′、c″″″′およびd″″″′は、不斉炭素原子を示し、L−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″″′は、下記式:
【0224】
【化82】
【0225】
(式中、
R10″″″′は、水素であり;
R13″″″′は、水素であり;
Y″″″′は、NR11″″″′であり;
R11″″″′は、ヒドロキシであり;
Z″″″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−cを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0226】
用語は、それらが新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体のために用いられる場合、上記に定義したとおりである。
【0227】
式Iの化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテルおよびその薬学的に許容される塩のさらに好ましい態様を表2に列挙する:
【0228】
【表2】
【0229】
式Iの新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、肝癌細胞系においてサブゲノムC型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが確認されている。これらの化合物は、ヒトにおけるHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬としての効能がある可能性を有する。従って、式Iの本新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、ヒトにおけるHCV感染症の治療における治療上有効な物質であり、このような疾病の治療用の薬物として用いることができる。
【0230】
式Iの新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、特に、免疫が介在している状態または疾病、ウイルス性疾患、細菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、高増殖性血管疾患、腫瘍および癌を治療するための薬物として用いることもできる。
【0231】
詳細には、本発明の化合物および本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤、および免疫系のモジュレータとして有用であり、レトロウイルス感染症およびC型肝炎ウイルス感染症などのウイスル性疾患の治療に(単独で、またはインターフェロンもしくはそれらの誘導体(ポリエチレングリコールとの抱合体など)と併せて)用いることができる。
【0232】
これらは、単独で用いてもよいし、または他の治療上有効な薬剤、例えば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス薬、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤および/または抗血管高増殖剤と併用してもよい。
【0233】
側鎖に存在するあらゆる官能基(すなわち、反応性の基)を、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991に記載されているような、それ自体が知られている基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基を、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)またはベンジルオキシカルボニル(Z)によって保護することができる。
【0234】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在しうる。さらに、本発明の化合物は、オレフィン性二重結合を有する場合、(E)または(Z)配置を有することができる。また、各キラル中心は、RまたはS配置のものでありうる。これらの化合物のこのような異性体のすべてが、本発明に包含される。
【0235】
酸性である式Iの化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基とで、および有機塩基、例えば、N−エチルピぺリジン、ジベンジルアミンなどと薬学的に許容される塩を生成することができる。塩基性である式Iの化合物は、無機酸、例えば、塩酸および臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などと、および有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などと薬学的に許容される塩を生成することができる。このような塩の生成および分離を、当該技術分野において知られている方法に従って行うことができる。
【0236】
特にC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療に用いるための薬物に使用するための公知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体も、それらの化合物およびそれらの化合物を含有する薬学的組成物についての医学的使用が以前に知られていない場合には、本発明の一部である。
【0237】
アッセイ方法:Lohmannら、によって報告されている方法〔V. Lohmannら、Science, 1999, 285, 110−113〕の翻案を用いて、本化合物の活性を検定した。
【0238】
HCVレプリコンアッセイ:
HCVレプリコン含有細胞系を用いて、そのレプリコンRNAの複製を阻害できる小分子を特定する。レプリコンRNA複製は、感染した肝細胞におけるHCV RNA複製を模倣するため、上記の特性を有する小分子は、抗HCV薬のさらなる開発のために興味深いと考えられる。
【0239】
HCVレプリコンRNA複製の阻害によって、細胞中のレプリコンRNAは減少することとなり、これを、このRNAを特異的に定量する方法を用いて測定することができる。
【0240】
ノーザンブロット(Northern blot)法: このRNAの定量のための一つの方法は、いずれの当業者にも知られている標準的なノーザンブロット法を用いる。
【0241】
キネティックPCR(kinetic PCR)法: レプリコンRNAの定量についての第二のアッセイは、細胞を適正な濃度の小分子とともにインキュベートした後、細胞中に残存するレプリコンRNAの増幅に基づく。この方法は、レプリコンRNAを対応する相補DNA(cDNA)に逆転写し、その後、Taqman Kinetic PCR技術(PE Biosystems)を用いて、そのcDNAを増幅することを含む。これは、蛍光染料と消光染料を併せて含有する相補レポーターオリゴヌクレオチド(プローブ)とのcDNAのハイブリッド形成から成る。隣接オリゴヌクレオチドプライマーを用いてハイブリッドされたレポータープローブを含むDNA配列を増幅することによって、蛍光染料と消光染料とを分離する。これは、結果として、各増幅サイクル中の蛍光発光を増大させることとなる。
【0242】
レプリコンRNA中に存在するネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子配列を、特異的に設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを用いる増幅のために選択した。(a)小分子の毒性作用または細胞静止作用に依存して変化しうる細胞数および(b)全RNA抽出中のエラーについての調節には、ホストβ−アクチン遺伝子の増幅を正規化のために用いる。
【0243】
反応中のPCR産物の蓄積は、レポーター染料の蛍光発光の増大を測定することによって、直接モニターされる。その後、細胞から抽出される全RNA中に元々存在するHCVレプリコンRNA(およびβ−アクチンRNA)の量を、閾サイクル(threshold cycle)、例えば、そのバックグラウンドより上の統計学的に有意な蛍光発光の増大があるサイクルとして表す。
【0244】
この手順に関しては、5% FCSを含有する増殖培地(DMEM)中のHCVレプリコン含有ヒト肝癌Huh7細胞(9−13)を、96ウエルプレートに1ウエルあたり細胞5×103で配置し、そのプレートを一晩インキュベートした。24時間後、増殖培地0.1ml中の異なる希釈の化合物をウエルに添加し、プレートを37℃で3日間、さらにインキュベートした。RNeasy(登録商標)の手順(Qiagen 製造業者使用説明書)を用いて、各ウエルから発生する全RNAを抽出し、その全RNAを最終量0.13mlで溶出した。次に、逆転写(RT)段階を用いるcDNAへの変換に、全RNAの2μlサンプルを用いた。10× Taqman RT緩衝剤1μl、25mM MgCl2 2.2μl(最終濃度5.5mM)、dNTPミックス2μl(各500μM)、ランダムヘキサマープライマー0.5μl(2.5μM)、RNase阻害剤0.2μl(0.4u/μl)、RT 0.25μl(1.25u/μl)、H2O 1.85μlを含有するRTマスターミックスを96ウエルプレートに分配し、全RNA 2μlを各ウエルに添加した。RT反応は、そのプレートを25℃で10分間、48℃で30分間、95℃で5分間インキュベートし、4℃に冷却することによって行われた。その後、cDNAサンプルを−20℃で保管し、PCR反応に直接用いる。PCR反応に関しては、水90μlの添加によってcDNAを希釈し、Taqman Universal PCRミックス(PE Biosystems)12.5μl、20× レプリコンプローブ/プライマーミックス(プライマー300nM、プローブ100nM)1.25μl、20× β−アクチンプローブ/プライマーミックス(PDAR PE Biosystems)1.25μlを含む96ウエル光学プレートの各ウエルに、希釈されたcDNAサンプル各10μlを二重に添加する。化合物不在の状態でインキュベートした9−13細胞から抽出した全RNAより誘導されたcDNAの3倍希釈物5種を二重に含めることによって、各プレートについて、標準曲線を作成した。cDNAサンプルを省くことによって、陰性対照をプレートに含めた(テンプレート対照ではない)。光学プレートの各ウエルにしっかりと蓋をし、プレートを混合する。プレートを数秒間、3000rpmで遠心分離して、内容物が確実に各ウエルの底にあるようにする。その後、プレートを7700Kinetic PCR機に挿入し、デフォルト設定を用いて反応を開始させた。
【0245】
レプリコンRNAレベルを、未処理の9−13細胞対照値に対して50%低下させるために必要とする薬物濃度(IC50)を、レプリコンRNA減少率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【0246】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター: 第三のアッセイは、細胞内HCVレプリコンRNAレベルについての簡便な読取りとしてレポーターを用いるという考えに基づく。この目的のために、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を、リボソーム内部認識部位(IRES)配列の直ぐ後のレプリコン構成体NK5.1(Kriegerら、J. Virol. 75: 4614)の最初のオープンリーディングフレームに導入し、口蹄病ウイルス由来の自己分解ペプチド2A(Ryan & Drew, EMBO Vol 13: 928−933)によってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合させた。インビトロでの転写後、RNAをヒト肝癌Huh7細胞にエレクトロポレートし、G418抵抗性コロニーを単離し、拡張させた。安定的に選択された細胞系2209−23は、複製HCVサブゲノムRNAを含むことを示した。そのレプリコンによって表されたウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞内のそのRNAレベルを反映している。
【0247】
アッセイ手順に関しては、5%ウシ胎仔血清(FCS)(GibcoBRL cat no. 10106−169)を含むダルベッコのMEM(GibcoBRL cat no. 31966−021)中で培養したウミシイタケルシフェラーゼHCVレプリコン細胞(2209−23)を、96ウエルプレートに1ウエルあたり細胞5000個で配置し、一晩インキュベートした。24時間後、増殖培地中の異なる希釈度の化合物を細胞に添加し、その後、これを37℃で3日間、さらにインキュベートした。アッセイは、一方は乳白色でもう一方は透明の複製プレートで行って、化合物の活性および細胞毒性を並行して測定し、細胞増殖に基づく低下のために観察される活性がないことを確認した。
【0248】
インキュベーション時間終了時に、白色プレート内の細胞を回収し、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイ系(Promega cat no. E1960)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下のパラグラフに記載するすべての試薬は、この製造業者のキットに含まれ、試薬の調製は、製造業者の使用説明書に従った。簡単に言うと、細胞は、1ウエルあたりPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.0)200μlで2回洗浄し、1×溶解用緩衝液(bassive lysis buffer)25μlで溶解し、その後、室温で20分間インキュベートした。100マイクロリットルのLAR II試薬を各ウエルに添加した。その後、プレートをLB 96Vマイクロプレートルミノメーター(MicroLumat Plus, Berthold)に挿入し、Stop & Glo試薬100μlをその機械によって各ウエルに注入し、2秒遅れの10秒測定プログラムを利用して信号を測定した。レプリコンレベルを未処理細胞の対照値に対して50%低下させるために必要とされる薬物濃度、IC50を、ルシフェラーゼ活性低下率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【0249】
生物学的試験の結果:
上記のアッセイを用いて、化合物をHCVレプリコンRNA複製の阻害について試験した。その結果の例を以下の表に示す:
【0250】
【表3】
【0251】
化合物246、247、249、252および253は、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイで試験した。
【0252】
式Iの化合物の人体に対する投与:
本発明の化合物は、単独で用いてもよいし、またはC型肝炎ウイルス感染症治療用の他の治療薬と併用してもよい。
【0253】
単独で投与されようと、他の治療薬と併せて投与されようと、式Iの化合物は、カプセル、錠剤または液状形態で経口投与することができる。有効成分を破壊することなく適正な投薬量が送達されるならば、鼻スプレーによる投与、経皮的投与、坐薬による投与、徐放性製剤による投与、および肺吸入による投与などの他のタイプの投与も考えられる。
【0254】
C型肝炎ウイルス感染症を治療するために必要な式Iの化合物の量は、疾病の重症度および患者の個性、性別および体重を含む多数の因子に依存するであろうし、最終的にはかかりつけの医師の裁量であろう。しかし、一般に、適切な有効量は、1日に患者の体重1キログラムあたり0.05〜100mg、好ましくは1日に体重1キログラムあたり0.1〜50mg、そして最も好ましくは1日に体重1キログラムあたり0.5〜20mgの範囲内である。適量は、1日に体重1キログラムあたり約2〜16mgである。望ましい用量は、好ましくは、1日をとおして適切な間隔で投与される、2、3、4、5、6またはそれより多くの副次的用量として提供される。これらの副次的用量は、例えば、単位剤形1個あたり有効成分1〜1500mg、好ましくは5〜1000mg、最も好ましくは10〜700mgを含有する単位剤形で投与することができる。
【0255】
併用療法は、少なくとも一つの式Iの化合物または生理学的に機能しうる誘導体および少なくとも一つの他の生理学的に許容される薬剤を投与することを含む。有効成分および生理学的に許容される薬剤は、一緒に投与してもよいし、または別々に投与してもよく、別々に投与する時には、同時に行ってもよいし、またはいずれかの順序で逐次的に行ってもよい。有効成分および生理学的に許容される薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果を達成するように選択されるであろう。好ましくは、併用療法は、一つの式Iの化合物または生理学的に機能しうる誘導体およびインターフェロンアルファの投与を含む。投与されるインターフェロンアルファは、好ましくはインターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、コンセンサスインターフェロン、精製インターフェロンアルファ製品またはPEG化インターフェロンアルファ2aまたはPEG化インターフェロンアルファ2bから選択される。好ましくは、投与されるインターフェロンアルファの量は、週、TIW、QODまたは日ベースで、1週間あたり2,000,000〜10,000,000IUである。インターフェロンアルファまたはPEG化インターフェロンアルファ調合剤を投与する好ましい方法は、非経口投与、好ましくは皮下、IVまたはIM注射である。
【0256】
式Iの化合物を調合剤として投与することは、好ましいことである。本発明の調合剤は、少なくとも一つの式Iの有効成分とともに、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤および場合により一つ以上の他の治療薬を含む。経口投与用の調合剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤(これらは、各々、所定量の有効成分を含む)であってよく、薬学の技術分野においてよく知られているいずれかの方法によって調製されうる。有効成分と同様に、経口用調合剤は、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、保存薬、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)または分散剤を含有することができる。経口使用のための調合剤は、胃液酸度を中和するために緩衝剤を含むこともできる。
【0257】
実施例:
以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造することができた:
成分 錠剤あたり
式Iの化合物 100mg
ラクトース 131mg
微結晶性セルロース 60mg
クロスカルメロースナトリウム 6mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
錠剤重量 300mg
【0258】
式Iの化合物を調製するための以下の実施例は、本発明を説明するものである。式Iの公知の化合物は、ほとんどが市販されており(供給業者を示す)、または以下の手順に従って調製されうる:
実施例1:6−ジメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D2754。
実施例2:6−(1(S)−メチル−2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. P7665。実施例3:3′−デオキシアデノシン、 Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. C3394。
実施例4:6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd. Cat. No. P2673。
実施例5:6−シクロヘキシルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd, Cat. No. C9901。
実施例6:2−クロロアデノシン、Aldrich Chemical Company, Cat. No. 86,186−3。
実施例7:アデノシン−1−オキシド、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A8540。
実施例8:9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. P9278。
実施例9:3′−デオキシグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D7285。
実施例10:8−ブロモアデノシン、Aldrich Company Ltd., Cat. No. 12,750−7。
実施例11:8−ブロモ−2′−デオキシアデノシン、Maybridge Chemical Company, Cat. No. BTB 14107。
実施例12:8−ブロモグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. B1893。
実施例13:6−チオグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat No. M6625。
実施例14:イノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. I1024。
実施例15:6−チオイノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M7250。
実施例16:6−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M4002。
実施例17:L−イノシン、Penta, Cat. No. 09−02700。
実施例18:8−ブロモイノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. B4004。
実施例19:6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. C8276。
実施例20:2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、 Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A4634。
実施例21:2′−デオキシ−5−フルオロウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F0503。
実施例22:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロウラシル、George−Uhe Company Inc., Cat. No. 000265。
実施例23:4−チオウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. T4509。
実施例24:5−フルオロウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F5130。
実施例25:5−ブロモウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat No. B9752。
実施例26:3−メチルウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M4129。
実施例27:5−メチルウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M8905。
実施例28:1−(β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、Sigma Aldrich Company Ltd., Cat. No. M8905。
実施例29:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−メチルウラシル、Sigma Aldrich Company Ltd., Cat. No. T3766。
実施例30:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ヨードウラシル、George−Uhe Company Inc., Cat. No. 000322。
実施例31:3′−デオキシ−5−メチルウリジン、Berry, Cat No. PY7260。
実施例32:5−フルオロシチジン、ICN Biomedicals Inc., Cat. No. 151156。
実施例33:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F3504。
実施例34:5−メチルシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No M4524。
実施例35:2′,3′−ジデオキシシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D5782。
実施例36:N4−アセチルシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A7766。
実施例37:3′−デオキシシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D5179。
【0259】
実施例38
無水エタノール5ml中の6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン0.25gおよびN−メチルプロピルアミン0.7gを還流温度で1時間加熱した。室温に冷却した後、その溶液を減圧下で濃縮し、その混合物を、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(10:90)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(N−メチルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン0.04gを淡黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 324 [M+H]+。
【0260】
実施例39
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとチオモルホリンを反応させて、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−チオモルホリン)プリンを淡褐色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 354 [M+H]+。
【0261】
実施例40
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとN−メチルアリルアミンを反応させて、6−(N−メチル−2−プロペニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンをオフホワイトの固体として得た;質量スペクトル (ESI) 322 [M+H]+。
【0262】
実施例41
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとN−メチルプロパルギルアミンを反応させて、6−(N−メチル−2−プロピニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンをオフホワイトの固体として得た;質量スペクトル (ESI) 320 [M+H]+。
【0263】
また、実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンと適切なアミンとを用いて出発し、以下の実施例を調製した:
実施例42:6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(K. Kikugawa ら、J. Med. Chem., 1972,15, 387)。
実施例43:6−ジエチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Walsh ら、J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6221)。
実施例44:6−(1(R,S)−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例45:6−(1−ベンジル−1−メチルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例46:6−(3−フェニルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例47:9−(β−D−リボフラノシル)−6−〔2−(2−チエニル)エチルアミノ〕プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例48:6−ジベンジルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Endo and Zemlicka, J. Org. Chem., 1979, 44, 3652)。
実施例49:6−ヘキシルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例50:6−(3−ピリジルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(Kissmann and Weiss, J. Org. Chem., 1956, 21, 1053)。
実施例51:6−〔4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン。
実施例52:6−〔4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン。
実施例53:6−〔2−(3−インドリル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Shikita ら、Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1410)。
実施例54:6−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ)〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例55:6−(N−メチルフェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 358 [M+H]+。
実施例56:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル)プリン;質量スペクトル m/z 398 [M+H]+。
実施例57:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)プリン;質量スペクトル m/z 384 [M+H]+。
実施例58:6−(4−メチルピペラジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745)。
実施例59:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル)プリン;質量スペクトル m/z 398 [M+H]+。
実施例60:6−〔2−(4−シアノメチルフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 411 [M+H]+。
実施例61:6−(2,3−ジヒドロ−1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 370 [M+H]+。
実施例62:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル)プリン;質量スペクトル m/z 416 [M+H]+。
実施例63:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4−イル)プリン;質量スペクトル m/z 400 [M+H]+。
実施例64:6−(8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 477 [M+H]+。
実施例65:6−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745)。
実施例66:6−〔−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Shikita ら、Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1410)。
実施例67:6−(2−イソインドリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 370 [M+H]+。
実施例68:6−(7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 477 [M+H]+。
実施例69:6−(N−シクロヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例70:6−(N−ヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例71:6−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 460 [M+H]+。
実施例72:6−〔N−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 474 [M+H]+。
実施例73:6−〔N−(5−アミノペンチル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 367 [M+H]+。
実施例74:6−〔(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例75:6−〔(2−メチルフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(A. M. Aronov ら、J. Med. Chem., 1998, 41, 4790)。
実施例76:6−(ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745);質量スペクトル (ESI) m/z 350 [M+H]+。
実施例77:6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. Legraverend ら、Tetrahedron, 1984, 40, 709);質量スペクトル (ESI) m/z 322 [M+H]+。
実施例78:6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE 2157036);質量スペクトル (ESI) m/z 352 [M+H]+。
実施例79:6−(1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. Legaverend ら、Tetrahedron, 1984, 40, 709);質量スペクトル (ESI) m/z 336 [M+H]+。
実施例80:6−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. H. Fleysher ら、J. Med. Chem., 1980, 23, 1448);質量スペクトル (ESI) m/z 308 [M+H]+。
実施例81:6−(2−プロピニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. H. Fleysher ら、J. Med. Chem., 1980, 23, 1448);質量スペクトル (ESI) m/z 306 [M+H]+。
実施例82:6−(1−メチル)エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(A. M. Aronov ら、J. Med. Chem., 1998, 41, 4790)質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
実施例83:6−ビス−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE 2338963);質量スペクトル (ESI) m/z 348 [M+H]+。
実施例84:6−(2−フェニルエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachiら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636);質量スペクトル (ESI) m/z 386 [M+H]+。
実施例85:6−エチルメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
実施例86:6−ビス−〔(3−メチル)ブチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 408 [M+H]+。
実施例87:6−(4−アミノフェニル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. J. Robinsら、Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 1627)。
実施例88:6−(2−ピリジルメチル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachiら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例89:6−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン (P. F. Guengerich and V. M. Raney, J. Amer. Chem. Soc., 1992, 114, 1074)。
実施例90:6−ジプロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. de Zwartら、Nucleosides and Nucleotides, 1998, 17, 969)。
【0264】
実施例91
K.Aritomo,T.Wada and M.Sekine, J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1837 が記載しているものと同様の方法で、2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチルシリル)アデノシンを用いて出発し、6−〔2−フェニル−(N−プロピオニル)エチルアミン)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 428 [M+H]+。
【0265】
実施例92
K. Aritomo, T. Wada and M. Sekine, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1837が記載しているものと同様の方法で、2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチルシリル)アデノシンを用いて出発し、6−(N−ベンゾイル−2−フェニルエチルアミン)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 476 [M+H]+。
【0266】
実施例93
T. Itayaら、Chem Pharm. Bull. 1977, 25, 1449 が記載しているものと同様の方法で、アデノシンを用いて出発し、1−ベンジル−6−イミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0267】
実施例94
T. Itayaら、Chem Pharm. Bull. 1977, 25, 1449 が記載しているものと同様の方法で、6−(2−フェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(実施例83に記載したものと同様の方法で調製したもの)を用いて出発し、1−メチル−6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 386 [M+H]+。
【0268】
実施例95
メチルアミンの2Mメタノール溶液5ml中の2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.34gの溶液を窒素下、還流下で、一晩加熱した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物を、分取HPLCにより精製し、2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン10mgを薄黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0269】
出発原料として用いた2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンは、以下のように調製した:
2−アミノ−6−クロロプリン38mgの無水アセトニトリル1ml懸濁液をビス(トリメチルシリル)アセトアミド0.22mlで処理し、還流温度で15分間加熱した。得られた溶液に、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース95mgの無水アセトニトリル1ml溶液を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル51μlを添加した。その溶液を窒素下で2.5時間、還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解して、水で2回洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、粗2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンを得、これをさらに精製することなく用いた;質量スペクトル (ESI) m/z 614 [M+H]+。
【0270】
実施例96
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でメチルアミンと処理することによって、2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(R.Saladinoら、Tetrahedron, 1996, 52, 6759)を得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0271】
実施例97
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でモルホリンと処理することによって、2−アミノ−6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Justus Leibigs Ann. Chem., 1976, 745)を得た。
【0272】
実施例98
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でピロリジンと処理することによって、2−アミノ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 337 [M+H]+。
【0273】
実施例99
2,4−ジアミノプリン84mgの無水アセトニトリル2ml懸濁液をビス(トリメチルシリル)アセトアミド0.55mlで処理し、その溶液を還流温度で15分間加熱して、溶液を得た。その溶液に、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース237mgの無水アセトニトリル2ml溶液を添加した。その溶液を窒素下で16時間、還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。残留物をアンモニアの2Mメタノール溶液10mlに溶解し、その溶液を室温で42時間攪拌し、その後、蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、2,6−ジアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン(D. M. Brownら、Nucleosides and Nucleotides, 1999, 18, 2521)50mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 283 [M+H]+。
【0274】
実施例100
実施例99に記載したものと同様の方法で、2,6−ジアミノプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2,6−ジアミノ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でアンモニアと処理することによって、2,6−ジアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た(ICN Biomedicals Inc.から市販もされている)。
【0275】
実施例101
ベンゼン50ml中の2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン4.5g、ピロリジン1.1gおよびトリエチルアミン2.8mlの混合物を室温で1時間放置し、その後、水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアンモニアの飽和メタノール溶液に溶解し、その溶液を一晩、室温で放置した。溶液を蒸発させ、残留物をn−ブタノールから再結晶して、2−クロロ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W.Kampeら、Patent No. DE2157036)2.5gを得た;融点229℃;質量スペクトル (ESI) m/z 356 [M+H]+。
【0276】
実施例102
実施例101に記載したものと同様の手順により、2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンおよびヘキサメチレンイミンを用いて出発し、2−クロロ−6−(1−ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W. Kampeら、Patent No. DE2157036)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 384 [M+H]+。
【0277】
実施例103
実施例101に記載したものと同様の手順により、2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンおよび4−ヒドロキシピペリジンを用いて出発し、2−クロロ−6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W. Kampeら、Patent No. DE2157036)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 386 [M+H]+。
【0278】
実施例104
Kissmanら、J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 18が記載しているものと同様の手順により、6−〔(N−シクロヘキシル)メチルアミノ〕−2−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 410 [M+H]+。
【0279】
実施例105
アデノシン30gと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン16.4mlの氷酢酸70ml溶液を還流温度で1時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留油をアセトンで摩砕して、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン17.0gを淡橙色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 318 [M+H]。
【0280】
実施例106
実施例105に記載したものと同様の方法で、6−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)プリンとジメトキシテトラヒドロフランを反応させることによって、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−アラビノフラノシル)プリンを融点212〜213℃の淡褐色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 318 [M+H]+。
【0281】
実施例107
6−アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン150mgと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン74mgの氷酢酸5ml溶液を窒素下、110℃で1時間加熱した。その後、低真空下で溶媒を蒸発させて、褐色の残留物を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン18mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 334 [M+H]+。
【0282】
実施例108
9−(3′−デオキシ−β−D−リボフラノシル)アデノシン150mgと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン83mgの氷酢酸5ml溶液を窒素下、110℃で2時間加熱した。その後、低真空下で溶媒を蒸発させて、ベージュ色の固体を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:49)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−6−(1−ピロリル)プリン70mgを融点175〜176℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 302 [M+H]+。
【0283】
実施例109
6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.51gと33%アンモニア水溶液20mlのメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)30ml溶液を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を蒸発させ、水50mlで希釈し、ジエチルエーテル50mlで2回抽出し、その後、酢酸エチル50mlで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−L−リボフラノシル)プリン0.12gを融点114〜115℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 318 [M+H]+。
【0284】
出発原料として用いた6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンを、以下のように調製した:
6−(1−ピロリル)プリン(K. G. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582に従って調製したもの)1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノース0.97gの1,2−ジクロロエタン30ml懸濁液に、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド2.30gを滴下し、その混合物を80℃に加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.635gを滴下した後、その混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン60mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で4回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を、溶離に酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.56gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 630 [M+H]。
【0285】
実施例110
実施例109に記載したものと同様の方法で、6−(1−インドリル)プリン(M.Haidoune and R. Mornet, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1461)と1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを反応させ、その後、脱保護することによって、6−(1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル m/z 368 [M+H]+。
【0286】
実施例111
実施例109に記載したものと同様の方法で、6−(1−イミダゾリル)プリン(G. E. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582)と1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを反応させ、次いで脱保護することによって、6−(1−イミダゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル m/z 319 [M+H]+。
【0287】
実施例112
ナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液150μlを、6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン0.445gの無水メタノール10mlの攪拌溶液に添加した。一晩、室温で攪拌した後、氷酢酸を数滴添加し、その混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、メタノール/ジクロロメタン(10:90)の溶離剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プリン0.2gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 320 [M+H]。
【0288】
出発原料として用いた6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンを、以下のように調製した:
オキシ塩化リン3.7ml、その後、トリエチルアミン30mlを、5℃未満で、1,2,4−トリアゾール13.1gのアセトニトリル150ml溶液に滴下した。1時間攪拌した後、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルイノシン5.0gのアセトニトリル150ml懸濁液を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル100mlで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで2回抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その混合物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン2.7gを白色の泡状物として得た;質量スペクトル (ESI) 446 [M+H]。
【0289】
実施例113
実施例112に記載したものと同様の方法で6−(1−ピラゾリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンとナトリウムメトキシドを反応させ、その後、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製することで、6−(1−ピラゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 319 [M+H]。
【0290】
出発原料として用いた6−(1−ピラゾリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンは、以下のように調製した:
クロロトリメチルシラン0.78mlを、6−(1−ピラゾリル)プリン(K. G. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582に従って調製したもの)0.372g、β−D−リボフラノース−1−アセテート−2,3,5−トリベンゾアート1.0g、ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸1.62gおよびヘキサメチルジシラザン0.3mlのアセトニトリル30mlの攪拌溶液に滴下し、その混合物を還流温度で21時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をジクロロメタン30mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その混合物を、メタノール/ジクロロメタン(5:95)の溶離剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(ピラゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリン0.06gを黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 630 [M+H]。
【0291】
実施例114
V. Samano, R. W. Robins and M. J. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 9331の手順によって、9−(β−D−リボフラノシル)6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 320 [M+H]+。
【0292】
実施例115
アデノシンを用いて出発して、J. A. Montogomery, J. A. Secrist and C. A. Krauth, 米国特許第5,102,873号の手順と同様にして6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−1−オキシドを調製した。
【0293】
実施例116
Yamazakiら、Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2172の手順により、融点270℃(分解)の6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2(1H)−オンを調製した。
【0294】
実施例117
G. R. Gough and H. M. Maguire, J. Med. Chem., 1967, 10, 475の手順により、融点142℃(分解)の2−メトキシ−6−メチルアミノ−9−(1−β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0295】
実施例118
T. Schaeffer, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80,3738の手順により、2−クロロアデノシン(Aldrich Chemical Co.)を用いて出発して、2−メトキシアデノシンを調製した。
【0296】
実施例119
J. F. Gerster and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1966, 31, 3528の手順により、2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。(Sigma−Aldrich Chemical Co.)。
【0297】
実施例120
Johnsonら、J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80; 699の手順により、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発して、6−メトキシ−9−(1−β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 283 [M+H]+。
【0298】
実施例121
C. W. Noell and R. K. Robins, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 1074の手順により、2−アミノ−6−ベンジルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0299】
実施例122
W. Kampeら、Patent No. ZA 6707630の手順により、6−ベンジルチオ−2−ヒドロキシ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 391 [M+H]+。
【0300】
実施例123
B. S. Schultz and W. Pleiderer, Tet. Lett., 1985, 26, 5421の手順により、グアノシンから9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2,6,8(1H,3H,7H)−トリオンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 342 [M+CH3CN+H]+。
【0301】
実施例124
C. B. Reese and R. Saffhill, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 2937の手順により、2−(アセチルアミノ)イノシンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 326 [M+H]+。
【0302】
実施例125
8−ブロモアデノシン0.5gと水0.5mlの混合物をメチルアミンの33%エタノール溶液1mlで処理した。その混合物を70℃で12時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。粗生成物(0.54g)を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9〜3:9)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、8−(メチルアミノ)アデノシン(J. B. Chattopadhyaya and C. B. Reese, Synthesis, 1977, 725)0.34gを250℃を越える融点の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0303】
実施例125に記載したものと同様の方法で、エタノールまたはエタノール水溶液中で8−ブロモアデノシンと適切なアミンを用いて出発し、以下の実施例を調製した:
実施例126:8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例127:融点213〜216℃の8−ベンジルアミノアデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett., 1998, 24, 3505)。
実施例128:融点207〜209℃(分解)の8−(1−ピペリジニル)アデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett. 1998, 24, 3505)。
実施例129:融点205〜207℃の8−(ジメチルアミノ)アデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett. 1998, 24, 3505)。
実施例130:融点180〜183℃の8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例131:融点210〜213℃の8−(4−モルホリニル)アデノシン。
実施例132:融点118〜120℃の8−(N−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例133:融点235〜237℃(分解)の8−(3−ピリジルメチルアミノ)アデノシン。
実施例134:融点260〜170℃の8−(エチルアミノ)アデノシン(R. A. Long and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1967, 32, 2751)。
実施例135:融点145〜150℃(分解)の8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)アデノシン。
実施例136:融点210〜215℃の8−〔2−(4−モルホリニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例137:融点209〜212℃の8−(ヘキシルアミノ)アデノシン(Patent No. JP53124293)。
実施例138:融点203〜205℃の8−(2−シクロヘキシルエチルアミノ)アデノシン。
実施例139:融点159〜161℃(分解)の8−(2(R,S)−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例140:融点117〜124℃(分解)の8−〔2−(4−メチルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例141:融点225〜228℃の8−〔2−(1−メチル−2−ピロリル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例142:融点157〜163℃(分解)の8−〔2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例143:融点220〜223℃(分解)の8−(4−フェニル−1−ピペラジニル)アデノシン。
実施例144:融点148〜156℃(分解)の8−(2−(4−イミダゾリル)アデノシン(T. Prakash and K. N. Ganesh, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1994, 1357)。
実施例145:融点140〜150℃の8−(1−ナフチルメチルアミノ)アデノシン。
実施例146:融点262〜265℃(分解)の8−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例147:融点190℃の8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン。
実施例148:融点155〜158℃(分解)の8−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例149:融点164〜168℃(分解)の8−〔2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例150:融点234〜237℃(分解)の8−(2−プロペニルアミノ)アデノシン。
実施例163:融点187〜190℃の8−〔(4−tert−ブチル)ベンジルアミノ〕アデノシン。
実施例164:融点120〜130℃の8−(1(R)−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例165:融点112〜130℃の8−(1(S)−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例166:融点165〜167℃の8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン。
実施例167:融点110〜125℃の8−〔2−ヒドロキシ−1(S)−フェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
【0304】
実施例125に記載したものと同様の手順によって、8−ブロモ−2′−デオキシアデノシンから以下の実施例を調製した:
実施例168:融点192〜195℃の2′−デオキシ−8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例169:融点198〜201℃の2′−デオキシ−8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例170:融点132〜134℃の8−ベンジルアミノ−2′−デオキシアデノシン。
実施例171:融点168〜171℃の2′−デオキシ−8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン。
実施例172:融点159〜161℃の2′−デオキシ−8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン。
【0305】
実施例173
実施例125に記載されている手順と同様にして8−ブロモイノシンから8−(4−モルホリニル)イノシン(M. Sechenova, Fiziol. Zh. SSSR, 1989, 75, 457)を調製した。
【0306】
実施例174
実施例125に記載されている手順と同様にして、8−ブロモイノシンから融点225〜228℃の8−ベンジルアミノイノシン(Chattopaohyaya and Reese, Synthesis,1978, 908)を調製した。
【0307】
実施例175
G. S. Buenger, Synthesis, 1990,962の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点254〜255℃の8−(メチルチオ)アデノシンを調製した。
【0308】
実施例176
G. S. Buenger, Synthesis, 1990,962の手順と同様にして、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点206〜210℃の8−(ベンジルチオ)アデノシン(E, Liepinsら、Bioorg. Khim., 1988, 14, 1393)を調製した。
【0309】
実施例177
G. S. Buenger, Synthesis, 1990, 962の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点199〜201℃の8−(ベンジルオキシ)アデノシンを調製した。
【0310】
実施例178
G. S. Buenger. Synthesis, 1990,962の手順と同様にして、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点172−175℃の8−エトキシアデノシンを調製した。
【0311】
実施例179
Holmes and Robins, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1242の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点242〜248℃(分解)の6−アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8(7H)−チオンを調製した。
【0312】
実施例180
H. Steinmausら、J. Org. Chem., 1971, 36, 3594の手順により、アデノシンを用いて出発して、8−〔(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル〕アデノシンを調製した。
【0313】
実施例181
9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.31gの無水メタノール3ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液67μlで処理した。その混合物を室温で2時間攪拌し、この間に、白色の沈殿が分離した。氷酢酸を数滴添加し、その混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をエタノールから再結晶することによって、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.11gを融点166〜167℃(分解)の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 335 [M+H]+。
【0314】
出発原料として用いた9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリンは、以下のように調製した:
無水トルエン24ml中の9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−クロロプリン0.5g、チオフェン−3−ボロン酸0.23g、無水炭酸カリウム0.21gおよびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.034gを含有する混合物を窒素下で攪拌し、100℃で5時間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル50mlで希釈し、水20mlおよびブライン20mlで洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ゴム状物を得た。これを、溶離に酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.31gをゴム状物として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 461 [M+H]+。
【0315】
実施例182
実施例181に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンとフェニルボロン酸を反応させ、その後、脱保護することによって、6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M. Hoceck, A. Holy, I. Votruba and H. Dvorakova, J. Med. Chem., 2000, 43, 1817)を融点224〜225℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 329 [M+H]+。
【0316】
実施例181に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンと一定範囲のアリールボロン酸の反応を、Mettler Toledo Myriad反応器を用いて同時に行った。中間体、粗6−アリール−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンを、溶離に酢酸エチル/ヘキサンを用いるJones Flashmaster II逐次クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、その後、実施例181に記載したものと同様の方法でメタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して、下に列挙する6−アリール−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た:
【0317】
実施例183:6−(4−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 347 [M+H]+。
実施例184:6−(4−クロロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 363 [M+H]+。
実施例185:6−(4−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 343 [M+H]+。
実施例186:6−(4−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例187:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1−チアントレニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 467 [M+H]+。
実施例188:6−(4−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 405 [M+H]+。
実施例189:6−(4−メチルチオフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 375 [M+H]+。
実施例190:6−(2−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 343 [M+H]+。
実施例191:6−(9−フェナントレニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 429 [M+H]+。
実施例192:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 397 [M+H]+。
実施例193:6−(2−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 421 [M+H]+。
実施例194:6−(4−tert−ブチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 385 [M+H]+。
実施例195:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 413 [M+H]+。
実施例196:6−(4−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 421 [M+H]+。
実施例197:6−(3−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例198:6−(2−ナフチル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン 質量スペクトル (ESI) m/z 379 [M+H]+。
実施例199:6−(3−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 405 [M+H]+。
実施例200:6−〔4−(2−メチルプロピル)フェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 385 [M+H]+。
実施例201:6−(3−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 347 [M+H]+。
実施例202:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 397 [M+H]+。
実施例203:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 373 [M+H]+。
実施例204:6−〔3−(1−メチル)エチルフェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 371 [M+H]+。
実施例205:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 413 [M+H]+。
実施例206:6−(4−エチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 357 [M+H]+。
【0318】
実施例207
実施例181に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンとフェニルボロン酸を反応させ、その後、脱保護することによって、2−アミノ−6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M. Hoceck, A. Holy, I. Votruba and H.Dvorakova, J. Med. Chem., 2000, 43, 1817)を融点187〜190℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 344 [M+H]+。
【0319】
実施例208
2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジン0.2gの無水メタノール1ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液0.05mlで処理した。その溶液を室温で2時間攪拌した。氷酢酸を数滴添加し、その混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点180〜181℃の5−エチルウリジン(C. Nakayamaら、J. Carbohyd. Nucleosides and Nucleotides, 1979, 6, 295)50mgを得た;質量スペクトル (ESI) 273 [M+H]+。
【0320】
出発原料として用いた2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジンは、以下のように調製した:
5−エチルウラシル0.84g、硫酸アンモニウム2mgおよびヘキサメチルジシラザン3.9mlの混合物を窒素下で攪拌し、還流下で3.5時間加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を減圧下で蒸発させて、油状物を得、これを無水アセトニトリル5mlに溶解した。この溶液を、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボース3.0gの無水アセトニトリル20ml溶液に添加した。その混合物を氷中で5℃未満に冷却し、5分の間に塩化第二スズ1.4mlを3回に分けて用いて処理し、その後、室温で一晩攪拌した。その混合物を水12mlで処理し、固体炭酸水素ナトリウムの添加によりpH8にした。得られたスラリーをHyfloのパッドによって濾過して、濾過された固体をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の残留固体3.3gを得た。これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジン2.7gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 585 [M+H]+。
【0321】
実施例208に記載したものと同様の方法で、以下の実施例を調製した:
実施例209:5−〔(1−メチル)エチル〕ウリジン(B. H. A. Knoblauchら、Eur. J. Med. Chem.,1999, 34, 809)。
実施例210:5−メトキシメチルウリジン(Patent No. JP57018696)。
実施例211:5−エトキシメチルウリジン。
実施例212:5−クロロウリジン(J. Asakura and M. J. Robins, J. Org. Chem., 1990, 55, 4928)。
実施例213:5−メチル−1−(β−L−リボフラノシル)ウラシル(A. Holy and F. Sorm, Collect. Czech. Chem. Commun., 1969, 34, 3383;質量スペクトル (ESI) m/z 259 [M+H]+。
【0322】
実施例214
Nakayamaら、J. Carbohydr., Nucleosides, Nucleotides, 1979, 6, 295の手順によって、融点164〜165℃の1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−エチルウラシルを調製した。
【0323】
実施例215
1−(β−D−アラビノフラノシル)ウラシル3.0gとN−ブロモスクシンイミド3.0gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留黄色油状物を、微細な固体が晶出するまで、エタノールとクロロホルム(4:1)の混合物とともに攪拌した。冷却後、その固体を濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ブロモウラシル(R.F.Shinaziら、J. Med. Chem., 1979, 22, 1273)2.3gを得た。エタノールからの再結晶によって、融点227℃(分解)の分析上純粋な物質を得た。
【0324】
実施例216
K. Felczak,ら、Nucleosides and Nucleotides, 1993, 12, 245の手順により、5−メチル−4−チオウリジンを調製した。
【0325】
実施例217
A. Miahら、Nucleosides and Nucleotides, 1997, 16, 53の手順により、4−メトキシ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した。
【0326】
実施例218
K. H. Scheit, Tet. Lett., 1967, 113の手順により、4−(メチルチオ)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 275 [M+H]+。
【0327】
実施例219
K. H. Scheit, Tet. Lett, 1967, 113の手順と同様にして、5−フルオロ−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 293 [M+H]+。
【0328】
実施例220
K. H. Scheit, Tet. Lett., 1967, 113の手順と同様にして、5−メチル−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル m/z 289 [M+H]+。
【0329】
実施例221
Foxら、Tet. Lett. 1966, 4927の手順と同様にして、5−フルオロ−4−チオウリジンを調製した。
【0330】
実施例222
Hofferら、J.Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 4112の手順により、1−(2−デオキシ−α−D−エリトロ−ペントフラノシル)−5−フルオロウラシルを調製した。
【0331】
実施例223
Zemlickaら、J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3213の手順により、2′−デオキシ−5−フルオロ−3−メチルウリジンを調製した。
【0332】
実施例224
Zemlickaら、J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3213のものと同様の手順によって、1−(α−D−エリトロ−2−デオキシペントフラノシル)−5−フルオロ−3−メチルウラシル(D. J. Adams and G. W. Gooday, Mach. Naturwiss. Tech., 1983, 39)を調製した。
【0333】
実施例225
無水クロロホルム22ml中のO2,2′−アンヒドロウリジン1.0gの攪拌スラリーを塩化水素ガスで5時間飽和させた。固体を濾別し、乾燥させて、1,4−ジオキサン150mlに懸濁させた。その懸濁液を、溶液が得られるまで、窒素下、75℃で加熱した。冷却後、これを蒸発させ、残留シロップを沸騰酢酸エチル50mlで摩砕した。固体が生成し、これを破壊した。冷却後、生成物を濾過して、2′−クロロ−2′−デオキシウリジン(Tetrahedron 1977, 33, 2131)1.05gを得た。エタノールからの再結晶によって、融点206〜207℃の分析上純粋な物質を得た。
【0334】
出発原料として用いたO−2,2′−アンヒドロウリジンは、以下のように調製した:
ウリジン10.0g、炭酸ジフェニル11.4g、炭酸水素ナトリウム0.2gおよびN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を窒素下で攪拌し、155℃で30分間加熱した。その溶液を冷却し、無水ジエチルエーテル200mlを滴下した。その混合物を一晩攪拌した後、沈殿した固体を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、融点241〜244℃のO2,2′−アンヒドロウリジン6.3gを得た。
【0335】
実施例226
トリフルオロ酢酸30ml中の臭化水素の飽和溶液をO2,2′−アンヒドロウリジン1.0gで処理した。その混合物を室温で4日間、封止したフラスコ内で攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固させて、褐色のシロップを得、これを放置して結晶させた。エタノールからの再結晶によって、融点194〜195℃の2′−ブロモ−2′−デオキシウリジン(Codingtonら、J. Org. Chem. 1964, 29, 558)を得た。
【0336】
実施例227
J. J. Fox and N. C. Miller. J. Org. Chem., 1963, 28, 936の手順により、融点170〜171℃の1−(2−デオキシ−β−D−リキソフラノシル)−5−メチルウラシルを調製した。
【0337】
実施例228
Johanssonら、Patent No. 5506215の手順により、3′−デオキシ−3′−フルオロ−5−メチルウリジンを調製した。
【0338】
実施例229
ベンゼン20mlおよび1,4−ジオキサン6.5ml中の2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジン2.0gの懸濁液を攪拌し、ヨードメタン0.5mlおよび粉末水酸化カリウム0.45gで処理した。その混合物を攪拌し、40℃で5時間加熱し、その後、蒸発させて、残留物をメタノール2mlに溶解し、水100mlに注いだ。得られた白色の乳濁液をクロロホルム100ml 4回分で抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を80%酢酸20mlに再び溶解した。その溶液を100℃で1時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。残留物を、溶離に酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−メトキシウリジン0.25gを得た。酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶することによって、融点118〜127℃の分析上純粋な物質を得た。
【0339】
出発原料として用いた2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジンは、以下のように調製した:
2′−デオキシ−5−エチルウリジン15.7gとクロロトリフェニルメタン20.4gの乾燥ピリジン290ml溶液を窒素下で攪拌し、100℃で30分間加熱した。その混合物を冷却し、氷/水3lに注ぎ、酢酸エチル500ml 3回分で抽出した。合わせた抽出物を水1.5lで洗浄し、その後、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン30mlに溶解させ、熱トルエン210mlを添加した。熱水浴を用いて沸騰させることによりアセトンを除去した。−20℃に冷却した後、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、融点168〜172℃の2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジン19.5gを得た。
【0340】
実施例230
Griffin and Todd, J. Chem. Soc., 1958, 1391の手順により、融点140℃(分解)の5′−ベンジルオキシ−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルウリジンを調製した。
【0341】
実施例231
C. K. Chuら、J. Med. Chem., 1989, 32, 612の手順により、融点161.5〜163.5℃の2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−ヨードウリジンを調製した。
【0342】
実施例232
C. K. Chuら、J. Med. Chem., 1989, 32, 612の手順により、融点116〜118℃の3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−エチルウリジンを調製した。
【0343】
実施例233
1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン2.0gのジオキサン23ml溶液を濃(32%)アンモニア水溶液3.5mlで処理し、その混合物を室温で6時間攪拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をアンモニアの飽和メタノール溶液36mlに溶解し、これを室温で3日間攪拌した。残留物を沸騰酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を濾過して、蒸発させた。残留物をエタノールに溶解し、その溶液を少量になるまで濃縮し、その後、エーテルで希釈した。分離したゴム状物が晶出し、その固体を濾過して、融点85〜88℃の3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルシチジン(T. S. Linら、J. Med. Chem., 1983, 26, 1691)0.47gを得た。
【0344】
出発原料として用いた1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、以下のように調製した:
【0345】
a)3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.34gの無水ピリジン13.5ml溶液を無水酢酸0.76mlで処理し、その混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール2.5mlを添加して、その溶液を30分間攪拌し、その後、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン125mlに溶解させ、その溶液を1m塩酸50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mlおよび水25mlで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、5′−O−アセチル−3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.46gを無色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【0346】
b)1,2,4−トリアゾール1.68gの無水アセトニトリル28ml懸濁液を攪拌し、50℃に加熱して、透明な溶液を得た。これを加熱浴から取り出し、攪拌しながら、反応混合物の温度を50〜52℃で維持するように、5分の間、オキシ塩化リン0.97mlを滴下した。結晶質の白色沈殿を分離した。その混合物を室温で15分間攪拌し、その後、氷中で5℃に冷却しながら、無水トリエチルアミン6.42mlを5〜10℃で3分の間、滴下した。混合物を室温でさらに15分間攪拌し、その後、粗5′−O−アセチル−3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.68gの無水アセトニトリル17ml溶液を3分間かけて添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、トリエチルアミン4.34mlおよび水1.08mlで処理した。混合物を10分間攪拌し、その後、蒸発乾固させて、残留物をジクロロメタン125mlに溶解させた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、蒸発させて、1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン2.0gを結晶質の固体をして得、これをさらに精製することなく用いた。
【0347】
実施例234
G. Gosselin,ら、Patent No. WO 0025799の手順により、1−(3−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル)−5−フルオロシトシンを調製した。
【0348】
実施例235
R. Saladinoら、Tetrahedron, 1996, 52, 6759の手順により、4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 258 [M+H]+。
【0349】
実施例236
T. Kulikowski and D. Shugar, Acta. Biochim. Pol., 1979, 26, 145の手順により、5−フルオロ−4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 276 [M+H]+。
【0350】
実施例237
氷酢酸10ml中にシチジン1.5gおよび2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン0.86gを含有する溶液を窒素下、110℃で、1時間加熱した。低真空下で溶媒を蒸発させてライラック色の固体を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−(1−ピロリル)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン90mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 294 [M+H]+。
【0351】
実施例238
1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オン0.3gの無水メタノール5ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液0.2mlで処理し、室温で24時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4(3H)−オキシイミノ−1−(β−L−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン79mgを融点138〜139℃の白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 260 [M+H]+。
【0352】
出発原料として用いた1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オンは、以下のように調製した:
【0353】
a)無水アセトニトリル50ml中のウラシル1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース1.5gの混合物をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド2.21mlで処理し、溶液が得られるまで、窒素下、76℃で加熱した。その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.98gを添加し、70℃で加熱して、一晩継続した。その混合物を冷却し、ジクロメタン500mlで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで3回洗浄した。そのジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gを白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 557 [M+]+。
【0354】
b)1,2,4−トリアゾール1.80gの溶液を、無水アセトニトリル25ml中で温めることによって調製した。その溶液を室温、窒素下で攪拌しながら、オキシ塩化リン0.86gを添加した。白色の懸濁液が得られ、これを氷中で5℃に冷却し、トリエチルアミン3.46mlで4分の間処理し、その後、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gの無水アセトニトリル25ml溶液を2分の間滴下して処理した。その混合物を室温で2.5時間攪拌し、その後、トリエチルアミンをさらに2.41ml、続いて、水0.63mlで処理して、10分間攪拌した。混合物をジクロロメタン150mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの10%溶液およびブラインで洗浄した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の粉末1.6gを得た。これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン1.12gを融点83〜84℃の白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 608 [M+H]+。
【0355】
c)塩酸ヒドロキシルアミン0.43gの無水メタノール15ml懸濁液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液4.96mlで処理した。10分間攪拌した後、メタノール20mlとテトラヒドロフラン20mlの混合物中の1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン0.75gの溶液を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:24)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オン0.605gを白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 572 [M+H]+。
【0356】
実施例239
実施例238に記載されている方法と同様にして、4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン(I. Wempenら、J. Med. Chem., 1968, 11, 144)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 260 [M+H]+。
【0357】
実施例240
実施例238に記載されている方法と同様にして、4−オキシイミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン(I. Wempenら、J. Med. Chem., 1968, 11, 144)を調製した。
【0358】
実施例241
実施例238に記載されている方法と同様にして、5−フルオロ−4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル m/z 319 [M+H]+。
【0359】
実施例242
S. L. Anlikerら、J. Pharm. Sci., 1994, 83, 716の手順により、1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−α−D−エリトロペントフラノシル)ウラシルを調製した。
【0360】
実施例243
S. L. Anlikerら、J. Pharm. Sci., 1994, 83, 716の手順により、1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリトロペントフラノシル)シトシンを調製した。
【0361】
実施例244
E Moyroud and P Strazewcki, Tetrahedron, 1999, 55, 1277の手順により、L−シチジンを調製したか、又は以下の実験方法に従った。
【0362】
1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン0.40gの1,4−ジオキサン10ml溶液を35%アンモニア水溶液0.5mlで処理し、室温で12時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を残し、これを、ジクロロメタン/メタノール(1:24、その後、1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−シチジン0.22gを得た。これを無水メタノール2mlに溶解し、1Mナトリウムメトキシド溶液100μlで処理した。その反応混合物を16時間攪拌し、その後、蒸発させ、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1、その後、に3:2)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、L−シチジン80mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 301 [M+H+MeCN]+。
【0363】
出発原料として用いた1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オンは、以下のように調製した:
【0364】
a)無水アセトニトリル50ml中にウラシル1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース1.5gを含有する混合物をN,O−ビス−トリメチルシリルアセトアミド1.82gで処理し、透明な溶液が得られるまで窒素下、76℃で加熱した。その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.98gを一度に添加し、70℃での加熱を16時間継続した。混合物を冷却し、ジクロロメタン500mlで希釈した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよびブラインで3回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gを白色の固体として得、これを、さらに精製することなく用いた。
【0365】
b)室温、窒素下で、1,2,4−トリアゾール1.80gの無水アセトニトリル25ml溶液に、オキシ塩化リン0.86gを添加した。混合物を氷浴で冷却し、15分間攪拌し、その後、4分の間、トリエチルアミン2.53g(3.46ml)で処理した。氷浴を取り外し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gの無水アセトニトリル25ml溶液を2分の間、滴下した。その反応混合物を室温、窒素下で2.5時間攪拌し、その後、トリエチルアミンをさらに2.41ml添加し、続いて水0.63mlを添加した。10分間攪拌した後、その反応混合物をジクロロメタン150mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液で洗浄した。そのジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させることによって、固体1.61gを得、これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン1.12gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 608 [M+H]+。
【0366】
実施例245
35%アンモニア水溶液中の1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)−シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン55mgの溶液を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−4−アミノ−1H−ピリミジン−2−オン35mgを無色の結晶として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 262[M+H]+。1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.71 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.73 (1H, t), 5.22 (1H, m), 5.68 (1H, d), 5.71 (1H, d), 7.15 (1H, br.s), 7.18 (1H, br.s), 7.56 (1H, d)。
【0367】
出発原料として用いた1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)−シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オンは、以下のように調製した:
【0368】
a)10%塩化水素メタノール溶液300ml中の(3aS,4R,7S,7aR)−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5−c〕ピリジン−6(3aH)−オン28gの溶液を周囲温度で3日間攪拌した。その反応混合物を減圧下で約100mlに濃縮し、冷蔵庫で冷却した。その白色の沈殿を回収し、メタノールで洗浄して、第一収量の(1S,2R,3S,4R)−4−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩25.44gを得た。合わせた母液と洗液を濃縮し、メタノールから再結晶して、第二収量4.30gを得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.68 (1H, dddd), 2.22 (1H, dddd), 3.2−3.35 (1H, br.m), 3.62 (3H, s), 3.80−3.90 (1H, br.m), 4.00−4.10 (1H, br.m), 5.20 (1H, br.s), 5.30 (1H, br.s), 8.39 (3H, br.s)。
【0369】
b)(1S,2R,3S,4R)−4−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩28.6gとジ−t−ブチルジカーボナート35.36gのジオキサン400ml溶液に、最小量の水に溶解させた炭酸水素ナトリウム27.2gを添加し、その反応混合物を周囲温度で36時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そのフィルターをアセトン300mlで充分に洗浄した。濾液および洗液を減圧下で約100mlに濃縮し、残留物を酢酸エチル300mlと水100mlの間で分配した。水層を酢酸エチル300mlでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル200mlから再結晶して、(1S,2R,3S,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル34.9gを無色の結晶として得た;H1 NMR (270MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.60−1.75 (1H, m), 2.35−2.45 (1H, m), 2.93 (1H, ddd), 3.10 (1H, br.s), 3.71 (3H, s), 3.80−3.95 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.65 (1H, br.s), 4.88 (1H, br.s)。
【0370】
c)(1S,2R,3S,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル33.77gの無水テトラヒドロフラン300ml溶液に、水素化ホウ素リチウム4.0gの無水テトラヒドロフラン100ml溶液を滴下し、その反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。過剰の水素化ホウ素リチウムを水10mlの添加によって分解し、暫くの間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そのフィルターをテトラヒドロフランで充分に洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、粗(1R,2S,3R,5R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを得、これをジオキサン100mlに再溶解して、塩化水素の4Mジオキサン溶液300mlを滴下して処理した。反応混合物を周囲温度で14時間攪拌した。溶媒および揮発性材料を窒素ガスでのパージによって除去し、その後、減圧下で蒸発させた。残留物をn−へキサン100mlで2回すすぎ、その後、真空下で乾燥させて、粗(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩を得た。この粗生成物と2,4−ジニトロ−フルオロベンゼン22.8gの無水N,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液を炭酸水素ナトリウムで処理して、その懸濁液を周囲温度で5時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィルターをメタノールで充分に洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1〜4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(1R,2S,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール30.15gを非晶質で黄色の固体として得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.32 (1H, ddd), 1.95−2.05 (1H, m), 2.35 (1H, ddd), 3.44 (2H, s), 3.70−3.85 (2H, m), 3.99 (1H, ddd), 4.62 (1H, br.t), 4.78 (1H, br.d), 5.03 (1H, br.d), 7.33 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.67 (1H, d), 8.86 (1H, d)。
【0371】
d)(1R,2S,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール30.15gとイミダゾール19.69gの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド150ml溶液にテトラ−イソプロピルジクロロシロキサンを一度に添加した。その反応混合物を室温、アルゴン下で14時間攪拌し、その後、水500mlに注ぎ、酢酸エチル400mlで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン300mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、黄色で粘着質の結晶を得、これを、n−へキサンから再結晶して、2〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オール43.23gを二回の収量で得た。
【0372】
e)2〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オール2.0gの乾燥アセトニトリル15ml溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードオキソール−3(1H)−オン4.0gを添加し、その懸濁液をアルゴン下、40℃で14時間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlとブライン40mlで順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。その黄色の非晶質残留物を、溶離にn−へキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オン1.50gを得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.02−1.15 (28H, m), 1.55−1.62 (1H, br.m), 2.16−2.28 (1H, m), 2.54−2.66 (1H, m), 3.93 (1H, dd), 4.14 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 4.30 (1H, d), 7.17 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.63 (1H, br.d), 9.14 (1H, d)。
【0373】
f)ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド複合体6.24mlの乾燥ジクロロメタン24mlの氷冷溶液に、2−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オン2.0gの乾燥ジクロロメタン24ml溶液を10分かけて滴下した。その混合物を0℃、アルゴン下で4時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム溶液100mlに注ぎ、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液200mlで3回、そしてブライン100mlで2回、順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その暗黄色で非晶質の残留物を、溶離にn−へキサン/ジクロロメタン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(3,3−ジフルオロ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラシクロペンタシクロオクテン−2−イル)(2,4−ジニトロフェニル)アミン0.59gを得た:1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.02−1.15 (28H, m), 1.60−1.72 (1H, br.m), 2.02−2.16 (1H, m), 2.36−2.48 (1H, m), 3.80 (1H, dt), 4.05 (1H, dd), 4.10−4.20 (2H, m), 7.05 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.50 (1H, br.d), 9.14 (1H, d)。
【0374】
g)(3,3−ジフルオロ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラシクロペンタシクロオクテン−2−イル)−(2,4−ジニトロフェニル)アミン0.677gのテトラヒドロフラン15mlの氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液2.5mlを添加し、その反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル40mlと水50mlの間で分配した。水層を酢酸エチル40mlで3回さらに抽出した。合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を溶離にジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(1R,3R,5R)−3−〔(2,4−ジクロロフェニル)アミノ〕−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール0.364gを薄黄色の固体として得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.70 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.54 (1H, m), 3.70−3.90 (3H, m), 4.18 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.66 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.78 (1H, br.d), 9.11 (1H, d)。
【0375】
h)使用前に1M水酸化ナトリウム溶液、蒸留した水およびメタノールで充分に洗浄したDowex−1イオン交換樹脂1.0gで、(1R,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ〕−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール0.36gの75%アセトン水溶液20ml溶液を処理した。その反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。樹脂を濾別し、75%アセトン水溶液約100mlで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、得られた水溶液を1M塩酸2mlで酸性化した。水溶液を酢酸エチル20mlで2回洗浄し、その後、凍結乾燥させて、(1R,3R,5R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール塩酸塩0.134gを無色の粉末として得た。
【0376】
i)(1R,3R,5R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール塩酸塩0.127gの無水N,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液に、乾燥したての4Åモレキュラーシーブを添加した。その混合物を−30℃で30分間攪拌し、その後、3−エトキシ−2−プロペノイルイソシアナートの0.427M溶液2.5mlで処理した。混合物を−30℃で30分間、その後、室温で14時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1、その後、5:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−3(3−エトキシ−E−2−プロペノイル)尿素0.157gを無色の固体として得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.23 (3H, t), 1.78−1.91 (1H, m), 2.04−2.15 (1H, m), 3.38−3.45 (2H, m), 3.60−3.75 (1H, m), 3.96 (2H, q), 4.22−4.44 (1H, m), 4.72 (1H, t), 5.51 (1H, d), 5.63 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.80 (1H, s). 10.21 (1H, s)。
【0377】
j)1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−3(3−エトキシ−E−2−プロペノイル)尿素0.15gの5%硫酸水溶液4mlの溶液を還流下で3時間沸騰させた。その反応混合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を無水エタノール35mlに懸濁させ、濾過した。フィルター上の材料を無水エタノール35mlで3回洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.215gを無色の粉末として得、これを、精製することなく用いた。
【0378】
k)粗1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.215gの無水酢酸3ml溶液に4−ジメチルアミノピリジン5mgを添加し、その反応混合物を室温で14時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル30mlと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を酢酸エチル30mlで更に2回抽出した。合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をt−ブチルメチルエーテルで摩砕して、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.148gを得、これを精製することなく用いた。
【0379】
l)1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.128gと1,2,4−1H−トリアゾール0.128gの乾燥ピリジン溶液に、ジクロロリン酸4−クロロフェニル180μlを滴下し、その反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル30mlと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を酢酸エチル30mlで更に2回抽出して、合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン0.112gを得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.86 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30−2.50 (1H, m), 2.50−2.70 (1H, m), 4.15−4.25 (2H, m), 5.19 (1H, ddd), 5.55−5.75 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.15 (1H, s), 9.29 (1H, s)。
【0380】
実施例246
1(R)−アミノ−2(S),3(R)−ジアセトキシ−4(R)−アセトキシメチルシクロペンタンを用いて出発し、Y. F. Shealy and C. A. O’Dell, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 353が記載しているものと同様の方法で、4−アミノ−1(R)−(2(S),3(R)−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−1H−ピリミジン−2−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 242 [M+H]+。
【0381】
実施例247
この化合物は、G. Gosselinら、J. Med. Chem. 1987, 30960, 982に従って調製されうる。1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.283gとフッ化アンモニウム0.245gの無水メタノール5ml溶液を攪拌し、窒素下、50〜60℃で24時間加熱した。溶液を蒸発させて、その白色の固体残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19〜2:3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(β−D−キシロフラノシル)シトシン50mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 244 [M+H]+。
【0382】
出発原料として用いた3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−1−(β−D−キシロフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
【0383】
a)1−(2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(F.Hansske, D. Madej and M. J. Robins, Tet., 1984, 40, 125に従って調製したもの)0.5gの無水ピリジン5ml溶液を無水酢酸120μlで処理し、室温で30時間攪拌した。無水酢酸をさらに120μl添加し、攪拌をさらに3日間継続した。その反応混合物を水0.2mlで処理し、その後、蒸発させた。その薄黄色の油性残留物をジクロロメタン70mlに溶解させ、その溶液を1M塩酸10mlで3回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル0.53gを薄黄色の油状物として得、これを、さらに精製することなく用いた。
【0384】
b)1,2,4−トリアゾール0.629gの無水アセトニトリル15ml溶液をオキシ塩化リン182μlで処理した。白色の懸濁液が生成し、これを氷中で15分間冷却し、その後、トリエチルアミン1.21mlで処理した。氷浴を取り外す一方で、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル0.52gの乾燥アセトニトリル10ml溶液を3分間かけて滴下した。その反応混合物を室温、窒素下で一晩攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9〜3:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−リボフラノシル)−4−(1−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.286gを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 566 [M+H]+。
【0385】
c)1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−リボフラノシル)−4−(1−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.28gの1,4−ジオキサン10ml溶液を濃アンモニア水溶液0.5mlで処理して、室温で12時間攪拌し、その後、蒸発させて、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.25gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 514 [M+H]+。
【0386】
実施例248
この化合物は、H.Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38 (5), 1136に従って調製されうる。1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(H. Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38, 1136に従って調製したもの)0.3gと80%酢酸の混合物を攪拌して、100℃で5時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。残留物を蒸留水10mlに再び溶解し、その溶液をジエチルエーテル5mlで3回洗浄した。その水溶液を蒸発乾固させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19〜1:12)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)ウラシル53mgを得た;質量スペクトル (CI) m/z 246 [M+H]+。
【0387】
実施例249
この化合物は、J. A. Wright, D. P. Wilson and J. J. Fox, J. Med. Chem. 1970, 13(2), 269に従って調製されうる。1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.2gの乾燥メタノール5ml溶液をAmberlyst 15イオン交換樹脂1.2gとともに5時間攪拌した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、その後、メタノール/1Mアンモニア溶液(1:1)10mlに懸濁させて、30分間攪拌した。その混合物を濾過し、樹脂をメタノールで充分に洗浄した。濾液をガラス状物になるまで蒸発させ、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)シトシン13mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 246 [M+H]+。
【0388】
出発原料として用いた1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
【0389】
a)1,2,4−トリアゾール1.71gの無水アセトニトリル20ml溶液を窒素下で攪拌し、オキシ塩化リン0.47mlで処理して、乳状懸濁液を得、これを15分間5℃未満に冷却し、その後、トリエチルアミン3.2mlで処理した。放置して室温に温めた後、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(H. Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38, 1136に従って調製したもの)2.0gのアセトニトリル15ml懸濁液を添加し、その混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.5gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 782 [M+H]+。
【0390】
b)1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.5gの1,4−ジオキサン10ml溶液を濃アンモニア溶液1mlで処理し、室温で16時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.23gを得た;質量スペクトル (CI) m/z 731 [M+H]+。
【0391】
実施例250
この化合物は、R. Z. Sterzycki, M. M. Mansuri and J. C. Martin、欧州特許出願(1990)公開第391411号に従って調製されうる。4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシン55mgの無水メタノール0.5ml溶液を1Mナトリウムメトキシド溶液0.05mlで処理し、室温で5時間攪拌した。氷酢酸を数滴添加することによってその溶液を中和し、蒸発させた。残留物をメタノール/酢酸エチルからの再結晶により精製し、3′−デオキシ−3′−ヒドロキシメチルシチジンを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 258 [M+H]+。
【0392】
出発原料として用いた4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
無水アセトニトリル15ml中の3−アセトキシメチル−1,2,5−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノース(R. M. Sterzyckiら、欧州特許出願第391411号の手順により調製したもの)0.3g、N−アセチルシトシン0.457gおよびビス−トリメチルシリルアセトアミド0.74mlの混合物を還流下で2.5時間加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.28mlで処理し、その後、3日間、50℃で加熱した。その薄黄色の溶液を酢酸エチル100mlで希釈し、1M塩酸50ml、飽和炭酸水素ナトリウム50ml、そしてブラインで洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシン55mgを得た;質量スペクトル (ESI) 426 [M+H]+。
【0393】
実施例251
この化合物は、R. Z. Sterzycki, M. M. Mansuri and J. C. Martin、欧州特許出願(1990)公開第391411号に従って調製されうる。2′−デオキシ−2′−メトキシウリジンは、ICN Biomedicals Inc.から購入することができる(Cat. No. 104991)。
【0394】
実施例252
この化合物は、E.Lescrinierら、Nucleosides and Nucleotides, 1996, 15, 1863に従って調製されうる。実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発し、6−エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 296 [M+H]+。
【0395】
実施例253
この化合物は、E. Lescrinierら、Nucleosides and Nucleotides, 1996, 15, 1863に従って調製されうる。実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発し、6−プロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
【0396】
本明細書中での治療への言及は、既存の状態の治療はもちろん予防にもおよぶこと、および動物の治療は、ヒトならびに他の哺乳動物の治療を包含することは、ご理解いただけよう。さらに、本明細書中に用いられるC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症に随伴する疾病もしくは状態またはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症によって媒介される疾病もしくは状態またはそれらの臨床症状の治療または予防も包含する。
【0397】
本明細書において、「含む(comprise)」は、「含む(include)または「から成る(consist of)」を意味し、「含んでいる(comprising)」は、「含んでいる(including)」または「から成っている(consisting of)」を意味する。
【0398】
ふさわしい場合には開示されている機能を果たすための手段または開示結果を達成するための方法もしくはプロセスがそれらの特定の形態でもしくは特有の表現で表現されている、上記の説明または下記のクレームまたは添付の図面において開示されている特徴を個別に用いて、またはこのような特徴をいずれかの組合せで用いて、本発明を別の形で実現することができる。
本発明は、HCVレプリコンRNA複製の阻害剤としてのヌクレオシド誘導体に関する。詳細には、本発明は、新規および公知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体、サブゲノムC型肝炎ウイスル(HCV)RNA複製の阻害剤としてのそれらの使用、およびそのような化合物の薬学的組成物に関する。新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体については、本発明は、それらを製造する方法、薬学的組成物、およびそのような化合物の薬物での使用にも関する。本発明の化合物は、HCV感染症を治療するための治療薬としての潜在的用途を有する。
【0002】
C型肝炎ウイルスは、世界中で慢性肝臓疾患の主要原因となっている。HCVに感染した患者は、肝硬変および結果として生じる肝細胞癌を発症する危険があり、それ故、HCVは、肝臓移植の主な適応症である。HCV感染症の治療に利用することができる認可されている治療法は、現在、二つだけである(R. G. Gish, Sem. Liver. Dis., 1999, 19, 35)。インターフェロン−α単独療法と、さらに最近では、インターフェロン−αとヌクレオシド類似体、リバビリン(Virazole)の併用療法がある。
【0003】
リバビリン(Ribavirin)は、一定の範囲のDNAおよびRNAウイルスに対して活性を有する広範な抗ウイルス薬である(R.A. Smith and W. Kirkpatrick (Eds.): Ribavirin − A Broad Spectrum Antiviral Agent, Academic Press, New York, 1980)が、その作用のメカニズムは、決定的には確立されておらず、リバビリンの多数の異なる特性が特定されているが、それらはウイルス疾患の状態の違いによって相対的な重要性が変わりうる。これらの特性には、免疫応答の媒介(C.D. Hultgrenら、J. Gen. Virol., 1998, 79, 2381)、血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルの低下(G. Dusheikoら、J. Hepatol., 1996, 25, 591)、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ(IMPDH)の一リン酸としての阻害(D.G. Streeterら、Proc. Natl. Acad. Sci., 1973, 70, 1174)およびウイルスDNAまたはRNA複製の直接阻害(R.W. Sidwellら、Science, 177, 705)が挙げられる。
【0004】
ウイルス感染症の治療用に認可されている多数の薬物は、ヌクレオシドまたはヌクレオシド類似体であり、これらのヌクレオシド類似体薬の大部分は、対応する三リン酸への変換の結果として、ウイルスポリメラーゼ酵素の阻害により、ウイルス複製を阻害する。この三リン酸への変換は、一般に、細胞キナーゼによって媒介され、従って、HCV複製の阻害剤としてのヌクレオシドの直接評価は、細胞ベースのアッセイを用いてしか適切には行われない。HCVについて、感染の真の細胞ベースのウイルス複製アッセイまたは動物モデルの有効性は、充分ではない。
【0005】
C型肝炎ウイルスは、フラビウイルス科に属する。これは、RNAウイルスであり、そのRNAゲノムは、後代RNAを確実に合成するために必要な複製機構をプロセッシング後に生じる大きなポリプロテインをエンコードしている。HCV RNAゲノムによってエンコードされている非構造タンパク質の大部分が、RNA複製に関係すると考えられる。Lohmannら、〔V.Lohmannら、Science, 1999, 285, 110−113〕は、サブゲノムHCV RNA分子が導入され、高効率での複製が確認されているヒト肝癌(Huh7)細胞系の構築を記載している。これらの細胞系におけるRNA複製のメカニズムは、感染肝細胞における完全長HCV RNAゲノムの複製と同一であると考えられる。これらの細胞系を単離するために用いられるサブゲノムHCV cDNAクローンは、HCV複製のヌクレオシド類似体阻害剤を特定するための、細胞ベースのアッセイを開発するための基礎となっている。
【0006】
式Iの化合物は、肝癌細胞系におけるサブゲノムC型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが確認されている。これらの化合物は、ヒトにおけるHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬として効能がある可能性を有する。
【0007】
この目的は、下記式I:
【0008】
【化47】
【0009】
〔式中、
R1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノまたはアジドであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R3は、水素であるか;あるいは
R2とR3は一緒に、=CH2を表すか;または
R2とR3は、フッ素を表し;
Xは、O、SまたはCH2であり;
a、b、c、dは、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bは、下記式:
【0010】
【化48】
【0011】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bは、下記式:
【0012】
【化49】
【0013】
(式中、R4、R5およびR6は、上記に定義したとおりである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味するか;または
Bは、下記式:
【0014】
【化50】
【0015】
(式中、
R4およびR6は、上記に定義したとおりであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
Yは、O、SまたはNR11であり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味するか;または
Bは、下記式:
【0016】
【化51】
【0017】
(式中、
Zは、OまたはSであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bは、下記式:
【0018】
【化52】
【0019】
(式中、Y、Z、R10およびR13は、上記に定義したとおりである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する〕
の化合物のC型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用によって達成することができる。
【0020】
本明細書中に用いられる用語「アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。好ましくは、用語「アルキル」は、炭素原子1〜7個を有する、場合により置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基を示す。
【0021】
アルキル鎖に適する置換基は、
アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、
ニトロ、シアノ、アジド、
アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルコキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオ、
アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、
カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル
の中の一つ以上から選択されうる。
【0022】
アルキル基の置換基としてのアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、一つ以上のメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ビニル、アリル、カルボキシ、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ジアリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノまたはニトロで置換されていてもよい。
【0023】
R1におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換の直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはペンチルである。
【0024】
R4におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなアリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R4におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0025】
R5におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなアリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R5におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0026】
R6におけるアルキル、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するようなヒドロキシ、アリールまたはヘテロシクリルの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチルもしくはエチルでアルキル化されていてもよいし、またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素でハロゲン化されていてもよい。好ましくは、R6におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル、2−ヒドロキシ−2−メチル−エチル、フェニルメチル(ベンジル)、クロロフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルプロピル、ピリジルメチル、クロロピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、チエニルメチル、チエニルエチル、チエニルプロピルである。
【0027】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルキルは、互いに独立して、好ましくは、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニルの中の一つ以上から選択される。このアリール、ヘテロシクリルまたはシクロアルキルは、一つ以上のメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、アミノ、ビニル、アリル、カルボキシ、アルキルカルボニル、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素またはアミノスルホニルで置換されていてもよい。好ましくは、R7およびR8におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、アミノペンチル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、シアノメチル、シアノエチル、シアノプロピル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピル、3−フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、1−ベンジル−1−メチルエチル、クロロフェニルメチル、ジクロロフェニルメチル、2−クロロフェニルエチル、3−クロロフェニルエチル、4−クロロフェニルエチル、ジクロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、トリルブチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、メトキシフェニルブチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、アミノフェニルプロピル、アミノフェニルブチル、フェノールメチル、フェノールエチル、フェノールプロピル、フェノールブチル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、2−ピリジルメチル、3−ピリジルメチル、4−ピリジルメチル、ピリジルエチル、ピリジルプロピル、メチルピリジルメチル、メチルピリジルエチル、メチルピリジルプロピル、クロロピリジルメチル、クロロピリジルエチル、クロロピリジルプロピル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、ピロリルプロピル、ピロリルブチル、メチルプロピルメチル、メチルピロリルエチル、メチルピロリルプロピル、メチルピロリルブチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、イミダゾリルプロピル、イミダゾリルブチル、2−(3−インドリル)メチル、2−(3−インドリル)エチル、2−(3−インドリル)プロピル、モルホリニルメチル、モルホリニルエチル、モルホリニルプロピル、モルホリニルブチル、チエニルメチル、チエニルエチル、2−(2−チエニル)エチル、チエニルプロピル、チエニルブチル、シクロヘキシルメチル、1−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルプロピル、シクロヘキシルブチル、2−(4−シアノメチルフェニル)エチル、2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル、2−(4−ヒドロキシフェニル)エチル、(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチル、(2−メチルフェニル)メチル、(3−メチル)ブチル、4−(アミノフェニル)メチル、2−(4−モルホリニル)エチル、2(R,S)−フェニルプロピル、2−(4−メチルフェニル)エチル、2−(1−メチル−2−ピロリル)エチル、2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチル、2−エチル−4−イミダゾリル、メチル−1−ナフチル、2−(4−クロロフェニル)エチル、2−(2,4−ジクロロフェニル)エチル、4−フルオロベンジル、4−(ヒドロキシカルボニル)ベンジル、4−トリフルオロメチルベンジル、2,5−ジメトキシベンジル、2−(2−チエニル)エチル、2−(4−アミノフェニル)エチル、2−フェノキシエチル、(2−チエニル)メチル、4−(t−ブチル)ベンジル、1(R)−フェニルエチル、1(S)−フェニルエチル、2−ヒドロキシ−1(S)−フェニルエチルである。
【0028】
R9(NHOR9に関して)におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素で置換されていてもよい。R9において好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0029】
R10におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル(これらの異性体を含む)などの、炭素原子1〜12個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で置換されていてもよい。
【0030】
R10において好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0031】
R11におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、下記に定義するアリール基である。このアリールは、一つ以上のメチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素で置換されていてもよい。R11において最も好ましいアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、クロロフェニルメチル、クロロフェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、トリルプロピル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチルである。
【0032】
R12におけるアルキルは、好ましくは、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基であり、最も好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはペンチルである。
【0033】
R13におけるアルキルは、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシルまたはヘプチルなどの、炭素原子1〜7個を有する非置換のまたは置換されている直鎖または分枝鎖炭化水素残基である。このアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、アルコキシまたはアミノの中の一つ以上から選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、一つ以上のメチル、トリフルオロメチル、メトキシまたはアミノで置換されていてもよい。好ましくは、R13におけるアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、メトキシメチル、エトキシメチル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、トリルメチル、トリルエチル、メトキシフェニルメチル、メトキシフェニルエチル、アミノフェニルメチル、アミノフェニルエチル、フェノールメチル、フェノールエチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、メチルピリジルメチル、ピロリルメチル、ピロリルエチル、メチルピロリルメチル、メチルピロリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチルである。
【0034】
本明細書中に用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを示し、これは、場合により置換されている飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環または炭素環、例えば、フェニルと縮合していてもよい。
【0035】
シクロアルキルに適する置換基は、アルキルのために挙げたものの中の一つ以上から選択することができる。
【0036】
R5におけるシクロアルキルは、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノから選択される。このアリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R5におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0037】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるシクロアルキルは、互いに独立して、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノから選択される。アリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R7およびR8におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0038】
R13におけるシクロアルキルは、好ましくは、炭素原子3〜7個を有する、場合により置換されているシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルである。このシクロアルキル基に適する置換基は、アリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノまたはヘテロシクリルアミノの中の一つ以上から選択される。アリールまたはヘテロシクリルは、メチル、エチル、トリフルオロメチル、メトキシ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の中の一つ以上で置換されていてもよい。好ましくは、R13におけるシクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、または一つ以上のアリール、ヘテロシクリル、メチル、アミノ、ヒドロキシ、フッ素または塩素で置換されているシクロヘキシルである。
【0039】
本明細書中に用いられる用語「アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチオルキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ(これらの異性体を含む)などの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基(この「アルキル」部分は、上記に定義したとおりである)を示す。
【0040】
このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ヒドロキシ、ハロゲンまたはアミノから選択される。
【0041】
R1におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R1におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0042】
R2におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R2におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0043】
R4におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R4におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0044】
R5におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R5におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0045】
R6におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R6におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0046】
R12におけるアルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシなどの、場合により置換されている直鎖または分枝鎖アルキル−オキシ基である。このアルコキシ基に適する置換基は、アリール、ハロゲンまたはアミノの中の一つ以上から選択される。好ましくは、R12におけるアルコキシは、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェニルメトキシ、トリルメトキシ、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモメトキシ、アミノメトキシ、アミノエトキシ、アミノプロピルオキシである。
【0047】
本明細書中に用いられる用語「アルコキシアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルコキシ基を示す。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、t−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、ブチルオキシペンチル、t−ブチルオキシペンチル、ペンチルオキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシヘキシル、プロピルオキシヘキシル、ブチルオキシヘキシル、t−ブチルオキシヘキシル、ペンチルオキシヘキシル、ヘキシルオキシヘキシル、メトキシヘプチル、エトキシヘプチル、プロピルオキシヘプチル、ブチルオキシヘプチル、t−ブチルオキシヘプチル、ペンチルオキシヘプチル、ヘキシルオキシヘプチル、ヘプチルオキシヘプチル(これらの異性体を含む)である。
【0048】
R13におけるアルコキシアルキルは、好ましくは、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピルである。
【0049】
本明細書中に用いられる用語「アルケニル」は、炭素原子2〜7個、好ましくは炭素原子2〜4個を有し、かつ一つまたは二つのオレフィン性二重結合、好ましくは一つのオレフィン性二重結合を有する非置換のまたは置換されている炭化水素鎖基を示す。例は、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)または2−ブテニル(クロチル)である。
【0050】
本明細書中に用いられる用語「アルケニルアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルケニル基を示す。例は、ビニルメチル(例えば、1−プロペニルまたは2−プロペニル)、1−プロペニルメチル、2−プロペニルメチルまたは2−ブテニルメチルである。
【0051】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルケニルアルキルは、互いに独立して、好ましくは、1−プロペニル、2−プロペニル、1−プロペニルメチルまたは2−プロペニルメチルである。
【0052】
本明細書中に用いられる用語「アルキニル」は、炭素原子2〜7個、好ましくは炭素原子2〜4個を有し、かつ一つまたは可能であるなら二つの三重結合、好ましくは一つの三重結合を有する非置換のまたは置換されている炭化水素鎖基を示す。例は、エチニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニルまたは3−ブチニルである。
【0053】
本明細書中に用いられる用語「アルキニルアルキル」は、上記に定義したようなアルキル基に結合している、上記に定義したようなアルキニル基を示す。例は、エチニルメチル、1−プロピニルメチル、2−プロピニルメチル、1−ブチニルメチル、2−ブチニルメチルまたは3−ブチニルメチルである。
【0054】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアルキニルアルキルは、互いに独立して、好ましくは、エチニルメチル、1−プロピニルメチルまたは2−プロピニルメチルである。
【0055】
本明細書中に用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、1個、2個、3個またはそれ以上の水素原子がヒドロキシ基によって置換されている、上記に定義したような直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。例は、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−イソブチル、ヒドロキシ−t−ブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルなどである。
【0056】
R1、R7、R8、R13におけるヒドロキシアルキルは、好ましくは、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ−イソプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシ−イソブチル、ヒドロキシ−t−ブチル、ヒドロキシペンチル、ヒドロキシヘキシル、ヒドロキシヘプチルであり、ヒドロキシメチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、1−ヒドロキシプロピル、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノールが好ましい。
【0057】
本明細書中に用いられる用語「ハロアルキル」は、1個、2個、3個またはそれ以上の水素原子がハロゲンによって置換されている、上記に定義したような直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。例は、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−ヨードエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルなどである。
【0058】
R5、R12およびR13におけるハロアルキルは、好ましくは、1−フルオロメチル、1−クロロメチル、1−ブロモメチル、1−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、1−フルオロエチル、1−クロロエチル、1−ブロモエチル、1−ヨードエチル、2−フルオロエチル、2−クロロエチル、2−ブロモエチル、2−ヨードエチル、2,2−ジクロロエチル、3−ブロモプロピルまたは2,2,2−トリフルオロエチルである。
【0059】
本明細書中に用いられる用語「アルキルチオ」は、直鎖または分枝鎖(アルキル)S−基(ここで「アルキル」部分は、上記に定義したとおりであり、従って、一つ以上のアリールまたはヘテロシクリルから選択される置換基で置換されていてもよい)を示す。例は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、トリルプロピルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピリドプロピルチオ、ピロリルメチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。
【0060】
R4、R5、R6およびR12におけるアルキルチオは、好ましくは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、フェニルブチルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、トリルプロピルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピリジルプロピルチオ、ピロリルメチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。R4、R5、R6およびR12において好ましいアルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、フェニルメチルチオ、フェニルエチルチオ、フェニルプロピルチオ、トリルメチルチオ、トリルエチルチオ、ピリジルメチルチオ、ピリジルエチルチオ、ピロリルエチルチオまたはピロリルプロピルチオである。
【0061】
本明細書中に用いられる用語「アリール」は、場合により置換されているフェニルおよびナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)を示し、このフェニルおよびナフチルは、両方とも、場合により置換されている飽和、部分不飽和もしくは芳香族単環式、二環式もしくは三環式複素環または炭素環、例えば、シクロヘキシルまたはシクロペンチルと場合によりベンズ縮合しており、例えば、1,2−ジデヒドロナフチル、1,2,3,4−テトラデヒドロナフチル、アントリル、1,2−ジデヒドロアントリル、1,2,3,4−テトラデヒドロアントリル、フェナントレニル(例えば、9−フェナントレニル)、1,2−ジデヒドロフェナントレニルまたは1,2,3,4−テトラデヒドロフェナントレニルを示す。
【0062】
アリールに適する置換基は、アルキルのために挙げたものから選択することができるが、加えて、ハロゲン、ヒドロキシおよび場合により置換されているアルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアリールオキシは、その選択に加えることができる置換基である。
【0063】
適するアリールの例は、トリル、ナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)、p−エチルフェニル、p−プロピルフェニル、p−(i)プロピルフェニル、p−ブチルフェニル、p−(i)ブチルフェニル、p−(t)ブチルフェニル、4−(2−メチルプロピル)フェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−メチルチオフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、ビフェニル(例えば、3−ビフェニリルまたは4−ビフェニリル)、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−プロピルフェニル、m−(i)プロピルフェニル、m−ブチルフェニル、m−(i)ブチルフェニル、m−(t)ブチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−エトキシフェニル、m−メチルチオフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−プロピルフェニル、o−(i)プロピルフェニル、o−ブチルフェニル、o−(i)ブチルフェニル、o−(t)ブチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、p−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。R5におけるアリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル(例えば、1−ナフチル、2−ナフチルまたは3−ナフチル)、トリル、フェナントレニル(例えば、9−フェナントレニル)、p−エチルフェニル、p−プロピルフェニル、p−(i)プロピルフェニル、p−ブチルフェニル、p−(i)ブチルフェニル、p−(t)ブチルフェニル、4−(2−メチルプロピル)フェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−メチルチオフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−プロピルフェニル、m−(i)プロピルフェニル、m−ブチルフェニル、m−(i)ブチルフェニル、m−(t)ブチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−エトキシフェニル、m−メチルチオフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−プロピルフェニル、o−(i)プロピルフェニル、o−ブチルフェニル、o−(i)ブチルフェニル、o−(t)ブチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。
【0064】
R5、R7、R8、R9、R10およびR12におけるアリールは、好ましくは、トリル、p−エチルフェニル、p−ヒドロキシフェニル、p−フルオロフェニル、p−クロロフェニル、p−ブロモフェニル、p−ヨードフェニル、p−メトキシフェニル、p−エトキシフェニル、p−ペルフルオロメチルフェニル、p−ペルフルオロメトキシフェニル、4−ビフェニリル、p−フェノキシフェニル、m−エチルフェニル、m−ヒドロキシフェニル、m−フルオロフェニル、m−クロロフェニル、m−ブロモフェニル、m−ヨードフェニル、m−メトキシフェニル、m−ペルフルオロメチルフェニル、m−ペルフルオロメトキシフェニル、m−フェノキシフェニル、o−エチルフェニル、o−ヒドロキシフェニル、o−フルオロフェニル、o−クロロフェニル、o−ブロモフェニル、o−ヨードフェニル、o−メトキシフェニル、o−エトキシフェニル、o−メチルチオフェニル、o−ペルフルオロメチルフェニル、o−ペルフルオロメトキシフェニルまたはo−フェノキシフェニルである。
【0065】
本明細書中に用いられる用語「アリールオキシ」は、酸素原子によって結合されている、上記に定義したようなアリール基を示す。例は、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどである。
【0066】
R4、R5、R6およびR12におけるアリールオキシは、好ましくは、フェニルオキシまたはナフチルオキシであり、フェニルオキシが好ましい。
【0067】
本明細書中に用いられる用語「アリールチオ」は、(アリール)S−基(ここで「アリール」部分は、上記に定義したとおりである)を示す。例は、フェニルチオまたはナフチルチオである。
【0068】
R4、R5、R6およびR12におけるアリールチオは、好ましくは、フェニルチオまたはナフチルチオであり、フェニルチオが好ましい。
【0069】
本明細書中に用いられる用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択された一つ以上のヘテロ原子を含有する、場合により置換されている飽和、部分不飽和または芳香族単環式、二環式または三環式複素環構造を示し、これは、場合により置換されている飽和、部分不飽和または芳香族単環式炭素環または複素環と縮合していてもよい。
【0070】
適するヘテロシクリルの例は、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,3−トリアゾリルまたは1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例えば、4−チオモルホリニル)、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリル、チアントレン(例えば、1−チアントレニル)またはヘプタメチレンイミン、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、4−メチルピペラジニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2−イソインドリニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4−イル、8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル、1−ヘキサメチレンイミノ、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、4−フェニル−1−ピペラジニルである。
【0071】
ヘテロシクリルに適する置換基は、アルキルのために挙げたものから選択することができるが、加えて、場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ基(=O)またはアミノスルホニルは、その選択に加えることができる置換基である。
【0072】
R4におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、1−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリルである。R4におけるヘテロシクリルに適する置換基は、非置換のまたは置換されているアルキル、非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアノおよびアミノから選択することができる。
【0073】
R5におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、1−インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1,2,3,6−テトラデヒドロピリジン、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、4−モルホリニル、4−チオモルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、1−チアントレニルまたはヘプタメチレンイミン、1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル、4−メチルピペラジニル、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2−イソインドリニル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル、2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンズオキサゼピン−4−イル、8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル、7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル、1−ヘキサメチレンイミノ、4−ヒドロキシピペリジン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル、4−フェニル−1−ピペラジニルである。
【0074】
R5におけるヘテロシクリルに適する置換基は、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアルキル、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアンおよびアミノから選択することができる。置換されているヘテロシクリルの例は、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、フェニリルピペラジニル、メトキシフェニリルピペラジニル(例えば、4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル)、エトキシフェニリルピペラジニル、プロピルオキシフェニリルピペラジニル、ベンゾ縮合チアントレンまたは4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジルである。
【0075】
R6におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1,2,3,6−テトラデヒドロピリジン、ピロリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、1−ピペリジニル、4−モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリル、チアントレンまたはヘプタメチレンイミンである。
【0076】
R6におけるヘテロシクリルに適する置換基は、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアルキル、上記に定義したような非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアンおよびアミノから選択することができる。置換されているヘテロシクリルの例は、メチルピペラジニル、エチルピペラジニル、プロピルピペラジニル、ブチルピペラジニル、フェニリルピペラジニル、メトキシフェニリルピペラジニル、エトキシフェニリルピペラジニル、プロピルオキシフェニリルピペラジニルまたはベンゾ縮合チアントレンである。
【0077】
R11またはR12におけるヘテロシクリルは、好ましくは、非置換のまたは置換されているフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、1−ピロリル、ピペリジニル、モルホリニル、イミダゾリルまたはベンゾチアゾリルである。R4におけるヘテロシクリルに適する置換基は、非置換のまたは置換されているアルキル、非置換のまたは置換されているアリール、ニトロ、シアノおよびアミノから選択することができる。
【0078】
用語「ヘテロシクリルアミノ」は、式:(ヘテロシクリル)N(H)(式中、ヘテロシクリルは、上記に定義したとおりである)を指す。例は、フリルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ、ジヒドロピラニルアミノ、チエニルアミノ、ピラジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、キノリニルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジノニルアミノ、(N−オキシド)−ピリジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ピペリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ベンゾチエニルアミノ、イミダゾリルアミノまたはベンゾチアゾリルアミノである。
【0079】
R5またはR12におけるヘテロシクリルアミノは、好ましくは、フリルアミノ、テトラヒドロフリルアミノ、ジヒドロピラニルアミノ、チエニルアミノ、ピラジニルアミノ、インドリルアミノ、インダゾリルアミノ、キノリニルアミノ、ベンゾフラニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピロリジノニルアミノ、(N−オキシド)−ピリジニルアミノ、ピロリルアミノ、ピラゾリルアミノ、ベンゾトリアゾリルアミノ、ピペリジニルアミノ、モルホリニルアミノ、チアゾリルアミノ、ピリジニルアミノ、イミダゾリジニルアミノ、ベンゾチエニルアミノ、イミダゾリルアミノまたはベンゾチアゾリルアミノである。
【0080】
本明細書中に用いられる用語「アシル」は、式:C(=O)R(式中、Rは、水素、1〜7個の炭素原子を有する非置換のもしくは置換されている直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基、またはフェニル基である)を示す。最も好ましいアシル基は、Rが、水素、1〜4個の炭素原子を有する非置換の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基、またはフェニル基であるものである。
【0081】
R7およびR8(NR7R8に関して)におけるアシルは、互いに独立して、好ましくは、メチルカルボニル(アセチル)、エチルカルボニル(プロピオニル)、プロピルカルボニル、ブチルカルボニルまたはフェニルカルボニル(ベンゾイル)である。
【0082】
用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、フッ素、塩素、臭素が好ましい。
【0083】
R1におけるハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素である。
【0084】
R4におけるハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【0085】
R5におけるハロゲンは、好ましくは、塩素である。
【0086】
R6におけるハロゲンは、好ましくは、塩素または臭素である。
【0087】
R12またはR13におけるハロゲンは、好ましくは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、さらに好ましくは、フッ素、塩素または臭素である。
【0088】
本発明中で、用語「X」は、O、SまたはCH2、好ましくはOまたはCH2を表す。最も好ましい「X」は、Oを表す。
【0089】
本発明中で、用語「Y」は、O、S、またはNR11(式中、R11は、水素、ヒドロキシ、または炭素原子1〜7個を有する非置換のもしくはアリール置換されている直鎖もしくは分枝鎖炭化水素残基を示すアルキルを表す)を表す。好ましくは、「Y」は、O、S、またはNR11(式中、R11は、水素、ヒドロキシ、フェニルメチル(ベンジル)、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチルを表す)を表す。
【0090】
本発明中で、用語「Z」は、OまたはSを表し、Oは、さらに好ましい。
【0091】
本出願を通して示される化合物の図式表示において、塗りつぶした先細の線(▼)は、その不斉炭素が属する環の面より上にある置換基を示し、破線(−−−)は、その不斉炭素が属する環の面より下にある置換基を示し、そして波線(〜)は、その分子の面より上または下、いずれにあってもよい置換基を示す。本明細書を通して示される化合物の図式表示は、便宜上記載されるものであり、立体異性体、エナンチオマーおよびラセミ化合物を含む他の形態を包含するものと解釈され、示された特定の形態に限定されるものとは解釈されないことは、ご理解いただきたい。
【0092】
式Iの化合物は、立体異性を示す。本発明の化合物は、式Iの化合物のあらゆる異性体またはこれらの異性体の混合物であることができる。一つ以上の不斉炭素原子を有する本発明の化合物および中間体は、立体異性体のラセミ混合物として得られ、これを、本発明のプロセスにおける適切な段階において、当該技術分野において知られている方法によって分割して、所望の立体配置を有する立体異性体または純粋なエナンチオマーを得ることができる。または、所望の異性体は当該技術分野において公知の方法で直接に合成可能である。
【0093】
本発明の化合物中の不斉炭素原子は、a、b、cおよびdとして示される。a、b、cおよびdとして示される不斉炭素原子各々の立体配置は、それが表す特定の立体異性体に従って示すことができる。本発明の化合物は、「a」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、「b」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、「c」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物、および「d」と示される炭素原子が、S、R、またはR,S−配置を有する化合物を含む。本発明の特に好ましい態様において、a、b、cおよびdは、不斉炭素を示し、α−D、β−D、α−Lまたはβ−Lリボフラノシル環を形成する。好ましくは、a、b、cおよびdは、不斉炭素原子を示し、α−Dまたはβ−Dリボフラノシル環を形成し、最も好ましくはβ−Dリボフラノシル環を形成する。
【0094】
式Iの化合物は、互変異性を示し、これは、本発明の化合物が、容易に相互変換することができる二つ以上の化合物として存在できることを意味する。多くの場合、これは、二つの別の原子(これらのうちのいずれかに、水素原子が共有結合している)の間の水素原子の交換を単に意味する。互変異性化合物は、互いが移動可能な平衡状態で存在し、そのため、個別の物質を調製するつもりが、それらの成分の構造を基に予想されるすべての化学的および物理的特性を示す混合物を普通は生成してしまう。
【0095】
互変異性の最も一般的なタイプは、カルボニル(すなわち、ケト)化合物および不飽和ヒドロキシ化合物(すなわち、エノール)を含むものである。構造的変換は、指摘したような結合の再配置を伴う、炭素と酸素の原子間の水素原子のシフトである。
【0096】
例えば、アセトアルデヒドなどの多くの脂肪族アルデヒドおよびケトンでは、ケト型が、主型であり、フェノールでは、エノール型が、主成分である。中間的状態は、例えば、アセト酢酸エチルに代表され、これは、室温で、ケト約92.4パーセントとエノール7.6パーセントを含み、−78℃では、これら二つの型の相互転換が、個々の物質を分離するために充分なほど遅くなる。
【0097】
本発明の式Iの化合物には様々な互変異性型が存在すること、およびそれらが本発明に包含されることは、ご理解いただけよう。
【0098】
本発明の好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0099】
【化53】
【0100】
(式中、
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、式Iに定義したとおりであるが;但し、
R4が、NH2でなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とする)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bが、下記式:
【0101】
【化54】
【0102】
(式中、
Z、R7、R8、R9、R12、R13は、式Iで定義したとおりであるが;但し、
R12が、ヒドロキシ、アルコキシ、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bが、下記式:
【0103】
【化55】
【0104】
(式中、
Y、Z、R10およびR13は、式Iで定義したとおりであるが;但し、
R10が、メチルまたはヒドロキシエチルでないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0105】
本発明のさらに好ましい態様は、
R1が、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはハロゲンであり、
好ましくは、R1が、ヒドロキシであり;
R2が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり、
好ましくは、R2が、ヒドロキシであり;
R3が、水素であるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、Oであり;
a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成し、
好ましくは、a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、β−D−リボフラノシル環を形成している、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0106】
本発明の特に好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0107】
【化56】
【0108】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素、塩素またはNH2であり、
最も好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、NR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R5は、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり、
最も好ましくは、R6は、水素またはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり、
最も好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0109】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0110】
【化57】
【0111】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素または塩素であり、
最も好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、ヒドロキシ、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲン、NR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R5は、アルキルチオ、アリール、ヘテロシクリル、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり、
最も好ましくは、R6は、水素またはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニルアルキルまたはアルキニルアルキルであり、
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R4が、NH2でなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とし、
好ましくは、R5が、NH(CH3)でないことを条件とする)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0112】
本発明の特に好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0113】
【化58】
【0114】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は、水素であり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R5は、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0115】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0116】
【化59】
【0117】
(式中、
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり、
好ましくは、R4は水素、NR7R8またはヒドロキシであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり、
好ましくは、R6は、水素、ハロゲンまたはNR7R8であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり、
好ましくは、R10は、水素またはアルキルであり;
Yは、O、SまたはNR11であり、
好ましくは、Yは、O、S、NHまたはN−アルキルであり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8である)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0118】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0119】
【化60】
【0120】
(式中、
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R12は、ヒドロキシ、アルキル、ヘテロシクリル、NR7R8、NHOR9、ヘテロシクリルアミノ、NHNR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R12はヒドロキシ、アルキルまたはNR7R8であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
最も好ましくは、R13は水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0121】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0122】
【化61】
【0123】
(式中、
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり、
好ましくは、R12は、アルキル、ヘテロシクリル、NR7R8、NHOR9、ヘテロシクリルアミノ、NHNR7R8またはSHであり、
最も好ましくは、R12は、ヒドロキシ、アルキルまたはNR7R8であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
最も好ましくは、R13は、水素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R12が、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とし、
好ましくはR12は、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でないこと条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0124】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0125】
【化62】
【0126】
(式中、
Yは、O、SまたはNR11であり、
好ましくは、Yは、OまたはNR11であり;
Zは、OまたはSであり、
好ましくは、Zは、Oであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり、
好ましくは、R10は、水素であり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、アルキルまたはハロゲンである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0127】
本発明のさらに好ましい態様は、
R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1 〜 4−アルキル、C1 〜 4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
【0128】
【化63】
【0129】
(式中、
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、C1 〜 4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1 〜 4−アルキルである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0130】
本発明のもう一つの好ましい態様は、
R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり、
好ましくは、Xが、CH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
【0131】
【化64】
【0132】
(式中、
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルであるが;但し、
R12が、N(CH3)2でなく、かつR13が、塩素または臭素でないことを条件とし、
好ましくは、R12が、N(CH3)2でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0133】
本発明のさらに好ましい態様は、
Bが、下記式:
【0134】
【化65】
【0135】
(式中、
Yは、O、SまたはNR11であり;
Zは、OまたはSであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであるが;但し、
R10が、メチルまたはヒドロキシエチルでないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、式Iの化合物の、C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用である。
【0136】
C型肝炎ウイルスによって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための式Iの化合物の使用に関するさらに好ましい態様を表1(下記参照)に記載する:
【0137】
【表1】
【0138】
本発明の式Iの化合物は、以下のように調製される:
【0139】
式Iの化合物は、一般には有機化学の技術分野、および具体的にはヌクレオシド類似体合成の技術分野において知られている様々な方法によって調製されうる。合成のための出発原料は、市場の供給源から用意に入手することができ、または公知、すなわち当該技術分野において公知の技術によってそれら自体を調製されうる。ヌクレオシド類似体の調製方法の一般概説は、以下のものに含まれている:
A M Michelson ”The Chemistry of Nucleosides and Nucleotides”, Academic Press, New York 1963.
L Goodman ”Basic Principles in Nucleic Acid Chemistry” ed P O P Ts’ O, Academic Press, New York 1974, Vol. 1, chapter 2.
”Synthetic Procedures in Nucleic acid Chemistry” ed W W Zorbach and R S Tipson, Wiley, New York, 1973, Vol. 1 and 2.
【0140】
炭素環式ヌクレオシドの合成は、L Agrofoglioら、(Tetrahedron, 1994, 50, 10611)によって概説されている。
【0141】
式Iの化合物の合成のために利用できる戦略には、以下のものが挙げられる:
【0142】
1.下記式II:
【0143】
【化66】
【0144】
(式中、
R3は、上記に定義したとおりであり;
R14は、ヒドロキシ保護基であり;
R15は、R1について定義したとおりであるが、但し、R1がヒドロキシである場合、R15は、基OR17(式中、R17は、ヒドロキシ保護基である)であり;
R16は、R2について定義したとおりであるが、但し、R2がヒドロキシである場合、R16は、基OR17(式中、R17は、ヒドロキシ保護基である)であり;
Xは、O、SまたはCH2であり;
Wは、アシルオキシ、アリールオキシ、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、S−ベンジルまたはハロゲンなどの脱離基であり;そして
a、b、c、dは、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されている)
の保護フラノース誘導体、保護チオフラノース誘導体または保護シクロペンタン誘導体と、
下記式III:
【0145】
【化67】
【0146】
(式中、R4、R5およびR6は、式Iで定義したとおりである)
の適切なプリン、または
下記式IV:
【0147】
【化68】
【0148】
(式中、Z、R12およびR13は、式Iで定義したとおりである)
のピリミジン、あるいは
例えば、重金属またはシリル誘導体などのプリンまたはピリミジンの誘導体との縮合。
【0149】
ヒドロキシ保護基R14またはR17の個々の性質は、従来の技術に従って選択される。ヒドロキシ保護基の例は、アシル(例えば、アセチル)、アロイル(例えば、ベンゾイル)、エーテル(例えば、ビス−アセトニド)、シリルエーテル(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル)またはアリールメチル(例えば、ベンジル、トリフェニルメチル)である。
【0150】
縮合反応は、低温、周囲温度または高温で、アセトニトリル、1,2−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルムまたはトルエンなどの溶媒中、臭化水銀もしくは塩化第二スズなどのルイス酸触媒またはスルホン酸トリメチルシリルトリフルオロメタンの使用を含む標準的な方法を用いて行うことができる。Xが、OまたはSである式IIの保護フラノースまたは保護チオフラノースと適切なピリミジンまたはプリン誘導体との縮合反応の例は、以下のとおりである:
【0151】
a)J Davoll and B A Lowry J Am Chem Soc 1951, 73, 1650; J J Fox, N Yung, J Davoll and G B Brown J Am Chem Soc 1956, 78, 2117 が記載しているように、この反応は、式IIIのプリンまたは式IVのピリミジンの重金属誘導体(例えば、クロロ水銀誘導体)と式IIの化合物との縮合によって行うことができる。
【0152】
b)K A Watanabe,D H Hollenberg and J J Fox Carbohydrates, Nucleosides and Nucleotides 1974, 1, 1 が記載しているように、この反応は、アルコキシピリミジンと式IIの化合物との縮合を含むこともできる。
【0153】
c)U Niedballa and H Vorbruggen J Org Chem 1976, 41, 2084; U Niedballa and H Vorbruggen J Org Chem 1974,39,3672; A J Hubbard,A S Jones and R T Walker Nucleic Acids Res 1984,12,6827 が記載しているように、この反応は、式IIIのプリンまたは式IVのピリミジンのシリル誘導体と式IIの化合物との縮合によって行うことができる。
【0154】
d)T Simadate, Y Ishudo and T Sato Chem Abs 1962, 56, 11 692、および W Pfleiderer, R K Robins Chem Ber 1965,98,1511 は、真空下、p−トルエンスルホン酸の存在下での全アシル化糖(per−acylated sugar)とプリンとの縮合を記載している。
【0155】
e)K A Watanabe,D H Hollenberg and J J Fox Carbohydrates, Nucreosides and Nucleotides 1974, 1, 1は、さらなるカップリング反応を記載している。
【0156】
XがCH2である式IIの保護シクロペンタン誘導体と、適切な式IIIのプリン誘導体または式IVのピリミジン誘導体との縮合反応の例は、以下のとおりである:
【0157】
a)H Kapeller, H Baumgartner and H Griengl,Monattsh Chem, 1997, 128, 191、および Wangら、Tet Lett 1997, 38, 4207 が記載しているような、式IIIのプリン誘導体または式IVのピリミジン誘導体との、XがCH2である式IIの化合物中の脱離基Wの求核性置換。
【0158】
b)T Jennyら、Helv Chim Acta 1992, 25, 1944 が記載しているような、試薬としてトリフェニルホスフィンなどのトリアリールホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルなどのジアゾジカルボン酸ジエステルとを用いる、Mitsunobu条件下での、WがOHである式IIのシクロペンタン誘導体とプリン誘導体との反応。
【0159】
このような方法は、多くの場合、アノマーヌクレオシド誘導体の混合物を生じることとなり、このような混合物は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィーまたは超臨界流体クロマトグラフィーなどの当該技術分野において知られている標準的な技術によって分離することができる。
【0160】
上述の縮合反応のための式IIIのプリン誘導体および式IVのピリミジン誘導体は、市販品として購入することができ、または当該技術分野において知られている手順により調製されうる。
【0161】
式IIIのプリン誘導体の調製は、G Shawが、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” pub Pergamon Press Vol.5 chapter 4.09, p499 および ”Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” pub Pergamon Press Vol 7, chapter 7.11 p397 において概説している。
【0162】
式IVのピリミジン誘導体の調製は、D J Brownが、”The Chemistry of Heterocyclic Compound − The Pyrimidines” 1962 and Supplement 1,1970,pub John Wiley and Sons, New Yorkにおいて、 D J Brownが、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry” pub Pergamon Press Vol.5 Chapter 4.09, p499において、および K Unheim and T Benneche が、”Comprehensive Heterocyclic Chemistry II” pub Pergamon Press Vol.6 chapter 6.02 p93において概説している。
【0163】
例えば、式IIIの適切なプリン塩基は、プリン塩基の2、6または8位がハロゲンまたはスルホナートなどの適する脱離基で置換されている対応するプリンから調製されうる。脱離基を有するこのようなプリン前駆体は、市販されており、例えば、6−クロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2,6−ジクロロプリン(Aldrich Chemical Company)、2−クロロ−6−アミノプリン(Aldrich Chemical Company)、8−ブロモアデニン(Sigma−Aldrich Company Limited)、または当該技術分野において知られている手順によって得ることができる。例えば、2−および6−クロロ置換プリンは、オキシ塩化リンなどの塩素化剤の使用により、対応する2−および6−ヒドロキシプリンそれぞれの塩素化によって調製されうるが(D S Bukuniら、Indian J Chem Sect B 1984, 23, 1286; M P LaMontagneら、J Heterocycl Chem 1983, 20, 295)、一方、プリンの8位への臭素の導入は、例えば、臭素(M Manoら、Chem Pharm Bull 1983, 31, 3454)またはN−ブロモスクシンイミド(J L Kelleyら、J Heterocycl Chem 1990, 27, 1505)などの臭素化剤を用いて直接臭素化することによって達成されうる。その6−置換基が、アルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、飽和環状アミノ、窒素によって結合されているへテロ芳香族、ヒドロキシルアミノ、アルコキシルアミノ、ヒドラジン、アルキルヒドラジノであるプリンは、対応する6−ハロプリンを適切なアルコキシド、チオール、アミン、窒素含有ヘテロ環、ヒドロキシルアミンおよびヒドラジンで処理することによって調製されうる(例えば、M−Y Chaeら、J Med Chem, 1994, 37, 342; G Niebch and F Schneider, Z. Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. Biochem. Biophys. Biol. 1972, 27, 675; M P LaMontagneら、J Heterocycl Chem 1983,20,295; K G Estepら、J Med Chem 1995, 38, 2582)。同様に、2−置換プリンを、対応する2−ハロプリンから調製することができ、例えば、その2−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR7R8であるプリンは、アルコキシド、チオールまたはアミンで処理することによって対応する2−ハロプリンから調製されうる(例えば、G B Barlin and D M Fenn, Aust J Chem, 1983, 36, 633; D A Nugielら、J Org Chem,1997, 62, 201)。同様に、8−置換プリンは、対応する8−ハロプリンから調製されうる。例えば、その8−置換基が、アルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオまたはNR7R8であるプリンは、適切なアルコキシド、チオールまたはアミンを用いて対応する8−ブロモプリンを処理することによって調製されうる(Xingら、Tet Lett, 1990, 31, 5849; M Manoら、Chem Pharm Bull 1983, 31, 3454)。その2、6または8−置換基が環状アミン部分である場合、プリンは、ジハロアルカンなどの適切なジアルキル化剤との反応により6−アミノプリンから調製されうる。その6−置換基が、窒素原子によって結合されている窒素含有へテロ芳香族である場合には、プリンは、ジカルボニル化合物、またはアセタールなどのその反応性誘導体との反応によって、6−アミノプリンから調製されうる。例えば、6−(1H−ピロール−1−イル)−1H−プリンは、K G Estepら、J Med Chem 1995, 38, 2582が記載しているように、2,5−ジメトキシテトラヒドロフランとの反応によって6−クロロプリンから調製されうる。
【0164】
縮合反応に用いられる式IIのフラノースおよびチオフラノース誘導体は、炭水化物化学の技術分野において知られている方法によって調製されうる。
【0165】
フラノース誘導体は、DまたはL型のリボース、アラビノース、キシロースまたはリキソースなどの市販の炭水化物出発原料から調製されうる。その化学的性質に合う保護基の導入後に、2−ヒドロキシ置換または3−ヒドロキシ置換、いずれかの修飾が可能である。例えば、M E Jung,C Castro, S I Khan, Nucleosides and Nucleotides; 1998, 17, 2383; G Parmentier, G Scmitt, F Dolle, B Luu Tet 1994, 50, 5361が例示しているように、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナートまたはジアゾアルカンなどのアルキル化剤での直接アルキル化によって、対応するO−アルキル誘導体が生じる。K C Nicolaouら、J Am Chem Soc 1988, 110, 4672 が記載しているように、いずれかのヒドロキシをハロなどの脱離基に変換させ、その後、還元することによって、2−または3−デオキシ糖誘導体が生じる。また、標準的な方法によっていずれかのヒドロキシをハロまたはスルホナートなどの脱離基に変換させ、その後、求核試薬、例えば、アジ化ナトリウムまたはアジ化リチウムで置換して、アジド基を導入する(A M Ozolsら、Synthesis, 1980, 557)。フッ素置換基の直接導入は、F Puech, G Gosselin and J−L Imbach Tet Lett 1989, 30, 3171が記載しているようにジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤を用いることによって、またはTet Asym 1990, 1 715に記載されているようにヒドロキシ置換基をハロまたはスルホナートなどの脱離基へ変換させ、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの試薬を用いて置換することによって、達成されうる。
【0166】
3′−アルキル置換フラノースは、K Ayei−Aye and D C Baker, Carbohydr Res 1988, 183, 261およびM Okabeら、J Org chem, 1988, 53, 4780が記載しているように、γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトンから糖環を構成することによって調製されうる。または、K C Schneider and S A Benner, Tet Lett, 1990, 31, 355が記載しているように、シクロヘキセンカルボン酸誘導体を用いることができる。
【0167】
3′−ヒドロキシメチル置換フラノースは、L Svanssonら、J Org Chem 1991,56, 2993が記載しているように、3−〔〔(4−ブロモベンジル)オキシ〕メチル〕オキシラン−2−メタノールから合成されうる。
【0168】
2,2−ジフルオロフラノース誘導体は、R Fernandez, M I Mateu, R Echarri and S Castillon Tet 1998, 54, 3523が記載しているように、D−グルコースまたはD−マンノースから調製されうる。XがSである式IIのチオフラノース誘導体は、L Bellon, J L Barascut, J L Imbach Nucleosides and Nucleotides 1992, 11, 1467などの文献手順によって調製され、上記フラノース類似体と同様の方式で修飾されうる。
【0169】
XがCH2である式IIのシクロペンタン誘導体は、有機化学の技術分野において知られている方法によって、ならびにL Agrofolioら、Tetrahedron 1994, 50, 10611に記載されている方法および参照によって、調製されうる。
【0170】
2.グリコシル化後のヘテロ環塩基の構築
このような方法には以下のものが含まれる:
【0171】
a)例えば、N J Cusack, B J Hildick, D H Robinson, P W Rugg and G Shaw JCS Perkin I 1973, 1720、またはG Shaw, R N Warrener, M H Maguire and R K Ralph, J Chem Soc 1958, 2294 が記載しているような、フラノシルアミン誘導体を用いるもの。
【0172】
b)例えば、J Smejkal, J Farkas, and F Sorm Coll Czech Chem Comm 1966, 31, 291が記載しているような、ピリミジンヌクレオシド合成にフラノシル尿素を用いるもの。
【0173】
c)L B Townsend Chem Rev 1967, 67, 533が概説しているような、イミダゾールヌクレオシドからのプリンヌクレオシドの調製。
【0174】
d)Y F Shealy and J D Clayton J Amer Chem Soc 1969, 91, 3075; R Vince and S Daluge J Org Chem 1980, 45, 531; R C Cermak and R Vince Tet Lett 1981, 2331; R D Elliottら、J Med Chem 1994,37,739; A D Borthwickら、J Med Chem 1990, 33, 179 が記載しているように、XがCH2である式Iの化合物の調製は、1−ヒドロキシメチル−4−アミノシクロペンタン誘導体から達成されうる。
【0175】
3.既成ヌクレオシドの修飾または相互変換
A.プリンまたはピリミジン塩基部分の修飾
方法には、以下のものが含まれる:
【0176】
a)J R Tittensor and R T Walker European Polymer J 1968, 4, 39、およびH Hayatsu Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology 1976, Vol. 16, p75が記載しているような、アミノプリンヌクレオシドまたはアミノピリミジンヌクレオシドの脱アミノ化。
【0177】
b)4−ヒドロキシピリミジンヌクレオシドの4−ヒドロキシ基の、脱離基への変換、および求核試薬での置換。このような脱離基には、J Brokes and J Beranek Col Czech Chem Comm 1974, 39, 3100が記載しているようなハロゲン、またはK J Divakar and C B Reece J Chem Soc Perkin Trans I 1982, 1171が記載しているような1,2,4−トリアゾールが含まれる。
【0178】
c)ピリミジンヌクレオシドの5−置換は、例えば、D E Bergstrom and J L Ruth J Amer Chem Soc 1976, 98, 1587が記載しているように、5−水銀または5−パラジウムなどの5−金属誘導体の使用によって達成される。ピリミジンヌクレオシドの5位へのフルオロの導入は、M J Robins Ann New York Acad Sci 1975, 225, 104 が記載しているように、トリフルオロメチルハイポフルオライトなどの試薬を用いて達成されうる。
【0179】
d)修飾されたプリンヌクレオシドは、その2、6または8−置換基がハロゲンもしくはスルホナートなどの適する脱離基または1,3,4−トリアゾールである対応するプリンヌクレオシド誘導体から調製されうる。従って、例えば、プリンの6−置換基がアルコキシ、アリールオキシ、SH、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシルアミノ、アルコキシアミノまたはヒドラジノである化合物は、適切なアルコール、チオールまたはアミン、ヒドロキシルアミンまたはヒドラジンで適切な6−ハロプリンヌクレオシド誘導体または6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)プリンヌクレオシド誘導体を処理することによって調製されうる。V Nair and A J Fassbender Tet 1993, 49, 2169、および V Samano, R W Miles and M J Robins J Am Chem Soc 1994, 116, 9331は、このような変換を記載している。その6−置換基が環状アミン部分または芳香族アミン部分である場合、プリンヌクレオシド類似体は、それぞれ、ジハロアルカンなどの適切なジアルキル化剤との反応、またはジカルボニル化合物もしくはアセタールなどのその反応性誘導体との反応によって、6−アミノプリンヌクレオシド誘導体から調製されうる。例えば、M Haidoune and R Mornet J Heterocyclic Chem 1995, 31, 1462が記載しているとおり。同様に、8−置換プリンヌクレオシドは、L Tai−Shun, C Jia−Chong, I Kimiko and A C Sartorelli J Med Chem 1985, 28, 1481; Nandananら、J Med Chem 1999, 42, 1625; J Jansons, Y Maurinsh, and M Lidaks Nucleosides and Nucleotides 1995, 14, 1709 が記載しているように、適切な求核性試薬、例えば、アルコキシド、チオールまたはアミンで対応する8−ハロプリンヌクレオシドを処理することによって調製されうる。8−シアノ置換基の導入は、L−L Gundersen, Acat Chem Scand 1996, 50, 58が記載しているように、金属シアン化物を用いる置換によって達成されうる。2−修飾プリンヌクレオシドは、T Steinbrecher, C Wamelung, F Oesch and A Seidl Angew Chem Int Ed Engl 1993, 32, 404が記載しているものと同様の方法で調製されうる。
【0180】
e)プリンヌクレオシドの2、6または8−位における置換基が、炭素炭素結合、例えば、アルキルまたはアリールによって結合されている場合には、金属触媒クロスカップリング手順を用いて、適切な2、6または8−ハロ置換プリンヌクレオシド類似体で出発することができる。AA Van Aerschottら、J Med Chem 1993, 36, 2938; D E Bergstrom and P A Reday Tet Lett 1982, 23, 4191; M Hocek, A Holy, I Votruba and H Dvarakova J Med Chem 2000, 43, 1817; C Tu, C Keane and B E Eaton Nucleosides and Nucleotides 1995, 14, 1631は、このような手順を記載している。
【0181】
f)ピリミジンヌクレオシド類似体における3−窒素の酸化またはプリンヌクレオシド誘導体における1−窒素の酸化は、G B Brown Progress in Nucleic Acid Research and Molecular Biology ed J N Davidson and W E Cohn, Academic Press, New York 1968, 8, 209 が記載しているように、過酸化水素または有機過酸化物を用いて達成されうる。
【0182】
g)ウラシルヌクレオシド類似体における3−窒素のアルキル化は、ジアゾアルカン(Miles, Biochim Biophys Acta, 1956, 22,247)、アルキルスルホナート(Scannelら、Biochim Biophys Acta, 1959, 32, 406)またはハロゲン化アルキル(Andersonら、J Chem Soc 1952,369)などのアルキル化剤を用いて達成されうる。シトシンヌクレオシド類似体における3−窒素のアルキル化は、ハロゲン化トリアルキルスルホニウム(K Yamauchi, J Chem Soc Perkin Trans 1, 1980, 2787)またはエポキシド(W Zhanら、Chem Res Toxicol, 1998, 8, 148)などのアルキル化剤を用いて同様に達成されうる。同様に、プリンヌクレオシド類似体1−窒素のアルキル化は、ハロゲン化アルキル(W A Szarekら、Can J Chem 1985, 63, 2149)またはアルキルスルホナート(M Kawanaら、J Chem Soc Perkin Trans 1, 1992, 4, 469)などのアルキル化剤を用いて達成されうる。アリール置換基は、例えば、T Maruyamaら、Nucleosides and Nucleotides, 1997, 16, 1079、および T Maruyamaら、J Chem Soc Perkin Trans I, 1995, 733 が記載しているように、酸化銅(I)などの銅触媒の存在下でハロゲン化アリールを用いる直接アリール化によって、プリンヌクレオシドの1−窒素に、またはピリミジンヌクレオシドの3−窒素に導入されうる。
【0183】
4.B.炭水化物部分の修飾
方法には、以下のものが含まれる:
【0184】
a)そのさらなる化学的性質に合う保護基の導入後、ヌクレオシド類似体における2′−ヒドロキシ置換基または3′−ヒドロキシ置換基の修飾が、可能である。例えば、C G Edmondsら、J Chem Soc Chem Comm 1987, 12, 909; P J L M Quaedfiegら、J Org Chem 1991, 56, 5486が例示しているように、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホナートまたはジアゾアルカンなどのアルキル化剤での直接アルキル化によって、対応するO−アルキル誘導体が生じる。例えば、L De Napoliら、Nucleosides and Nucleotides, 1993, 12, 981が記載しているようなトリフェニルホスフィンおよびテトラハロアルカンとの反応により、いずれかのヒドロキシをハロなどの脱離基に変換させ、その後、還元することによって、D G Norman and C B Reese, Synthesis 1983, 304 が記載しているような2−または3−デオキシ糖誘導体が生じる。または、D H R Barton and R Subranian J Chem Soc Chem Comm 1976, 867 が記載しているように、フェノキシチオカーボナートまたはイミダゾイルチオカーボナートなどのチオカーボナート基への変換によってヒドロキシ官能基を誘導し、その後、ハロゲン化トリアルキルスズなどのラジカル還元剤を用いて還元する。フッ素置換基の直接導入は、P Herdewijn, A Van Aerschot and L Kerremans Nucleosides and Nucleotides 1989, 8, 65 が記載しているように、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤を用いて達成されうる。ハロまたはスルホナートなどの脱離基へのヒドロキシ置換基の変換によって、H Hrebabecky,A Holy and e de Clercq Collect Czech Chem Comm 1990, 55, 1800; K E B Parkes and K Taylor Tet Lett 1988, 29, 2995 が例示しているようなフッ化テトラブチルアンモニウム、アジ化リチウム、t−ブチルイソシアニドまたは金属シアン化物などの求核試薬を用いる置換も可能になる。このような求核試薬反応は、Huangら、J Med Chem 1991, 34, 1640が例示しているように、2′,3′−エポキシヌクレオシドを用いて、またはCollaら、Eur J Med Chem Chim Ther 1985, 20, 295に代表されるような2,3′−アンヒドロピリミジンヌクレオシドを用いて行われてもよい。
【0185】
b)F Hansske, M D Fritz and M J Robins, Tetrahedron 1984, 40, 125 が記載しているものに類似した方法を用いて、既成ヌクレオシドの3′および5′−ヒドロキシ基に対する適切な保護基の導入後に非保護の2′−ヒドロキシ基をケトンに酸化することができる。得られた2′−ケトヌクレオシドを、S Czernecki, L Mulard, J−M Valery, and A Commercon, Can J Chem 1993, 71, 413の方法で、臭化メチルトリフェニルホスホニウムなどのオレフィン化試薬と反応させることによって、2′−デオキシ−2′−メチリデンヌクレオシド誘導体が生じる。
【0186】
c)D Bergstrom, E Romo and P Shum Nucleosides and Nucleotides 1987, 6, 53 が記載しているように、2′−ケトヌクレオシドとジエチルアミノ硫黄トリフルオリドなどのフッ素化剤との反応を、2′,2′−ジフルオロヌクレオシドの調製に用いることができる。
【0187】
d)アルキル基をヌクレオシドの3′−位に導入する主な方法は、例えばD Yu and M d’Alarco, J Org Chem 1989, 54, 3240 が記載しているような3′−ヨードヌクレオシドから、またはJ Fiandor and S Y Tam, Tet Lett, 1990, 31, 597 およびC K Chuら、J Org Chem, 1989, 54, 2767 が記載しているような3′−O−フェノキシチオカルボニルヌクレオシドから、あるいはM J Camarasaら、J Med Chem, 1989, 32, 1732 が記載しているような3′−ケトヌクレオシドへのシアニドの付加によって、3′−位に適切に誘導される保護ヌクレオシドのフリーラジカルカップリングを含む。3′−ヒドロキシメチル置換基は、M J Bamfordら、J Med Chem, 1990, 33, 2494 が記載しているように、対応する3′−C−ホルミルヌクレオシドの還元によって導入されうる。そしてまた、その3′−C−ホルミルヌクレオシドは、3′−ケトヌクレオシドの加工によって、または2′,3′−アンヒドロヌクレオシドから生成されうる。
【0188】
既成ヌクレオシド誘導体は、市場で入手可能であるか、上記の方法に従って合成するかのいずれかである。
【0189】
新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体、それらの製造方法、薬学的組成物および薬物におけるこのような化合物の使用も本発明の一部である。詳細には、本化合物は、サブゲノムC型肝炎ウイルス(HCV)RNA複製の阻害剤およびそのような化合物の薬学的組成物として有用である。
【0190】
本発明の新規化合物は、以下に列挙される新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体である:
【0191】
下記式I−a:
【0192】
【化69】
【0193】
〔式中、
R1′は、ヒドロキシであり;
R2′は、ヒドロキシであり;
X′は、Oであり;
a′、b′、c′およびd′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
B′は、下記式:
【0194】
【化70】
【0195】
(式中、
R4′は、水素であり;
R5′は、NHR8′であり;
R6′は、水素であり;
R8′は、アルキルであり、
好ましくは、R8′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルまたは3−フェニルプロピルである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0196】
下記式I−b:
【0197】
【化71】
【0198】
〔式中、
R1″は、ヒドロキシであり;
R2″は、ヒドロキシであり;
X″は、Oであり;
a″、b″、c″およびd″は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
B″は、下記式:
【0199】
【化72】
【0200】
(式中、
R4″は、水素であり;
R6″は、水素であり;
R10″は、アルキルであり、
好ましくは、R10″は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルであり;
Y″は、NR11″であり;
R11″は、アルキルであり、
好ましくは、R11″は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、フェニルメチル(ベンジル)、1−フェニルエチル、2−フェニルエチル、1(S)−メチル−2−フェニルエチル、1(R)−メチル−2−フェニルエチル、1−フェニルプロピル、2−フェニルプロピルまたは3−フェニルプロピルである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0201】
下記式I−c:
【0202】
【化73】
【0203】
〔式中、
R1″′は、ヒドロキシであり;
R2″′は、ヒドロキシであり;
X″′は、Oであり;
a″′、b″′、c″′およびd″′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″′は、下記式:
【0204】
【化74】
【0205】
(式中、
R12″′は、アルキルチオまたはヘテロシクリルであり、
好ましくは、R12″′は、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオまたはオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、2−チエニル、3−チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、インドリル、ジデヒドロインドリル、インダゾリル、キノリニル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル、1−ピロリル、2−ピロリル、トリアゾリル、例えば、1,2,3−トリゾリルもしくは1,2,4−トリアゾリル、1−ピラゾリル、2−ピラゾリル、4−ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピペリジニル、モルホリニル(例えば、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例えば、4−チオモルホリニル)、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、チアジアゾリル、例えば、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチアゾリルであり;
R13″′は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13″′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルまたはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素であり;
Z″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0206】
下記式I−d:
【0207】
【化75】
【0208】
〔式中、
R1″″は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
好ましくは、R1″″は、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1 〜 4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり、
さらに好ましくは、R1″″は、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキルまたはC1 〜 4−アルコキシであり、
最も好ましくは、R1″″は、ヒドロキシであり;
R2″″およびR3″″は、フッ素を表し;
X″″は、OまたはCH2であり、
好ましくは、X″″は、CH2であり;
a″″、b″″、c″″およびd″″は、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;および
基B″″は、下記式:
【0209】
【化76】
【0210】
(式中、
Z″″は、Oであり;
R12″″は、NR7″″R8″″であり、
好ましくは、R12″″は、水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R13″″は、水素、アルキルまたはハロゲンであり、
好ましくは、R13″″は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり、
さらに好ましくは、R13″″は、水素、メチル、エチルまたはフッ素であり、
そして最も好ましくは、R13″″は、水素であり;
R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素またはアルキルであり、
好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルであり、
さらに好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素、メチルまたはエチルであり、
そして最も好ましくは、R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素である)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4−bを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0211】
下記式I−e:
【0212】
【化77】
【0213】
〔式中、
R1″″′は、アルコキシであり、
好ましくは、R1″″′は、メトキシ、エトキシ、n−プロピルオキシ、i−プロピルオキシ、n−ブチルオキシ、i−ブチルオキシ、t−ブチルオキシであり;
R2″″′は、水素であり;
X″″′は、Oであり;
a″″′、b″″′、c″″′およびd″″′は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″′は、下記式:
【0214】
【化78】
【0215】
(式中、
R10″″′は、水素であり;
R13″″′は、アルキルであり、
好ましくは、R13″″′は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチルであり;
Y″″′は、Oであり;
Z″″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−aを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0216】
下記式I−f:
【0217】
【化79】
【0218】
〔式中、
R1″″″は、ヒドロキシであり;
R2″″″は、ヒドロキシであり;
X″″″は、Oであり;
a″″″、b″″″、c″″″およびd″″″は、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″″は、下記式:
【0219】
【化80】
【0220】
(式中、
R10″″″は、水素であり;
R13″″″は、ハロゲンであり、
好ましくは、R13″″″は、フッ素、塩素または臭素であり;
Y″″″は、NR11″″″であり;
R11″″″は、ヒドロキシであり;
Z″″″は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−bを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0221】
下記式I−g:
【0222】
【化81】
【0223】
〔式中、
R1″″″′は、ヒドロキシであり;
R2″″″′は、ヒドロキシであり;
X″″″′は、Oであり;
a″″″′、b″″″′、c″″″′およびd″″″′は、不斉炭素原子を示し、L−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″″′は、下記式:
【0224】
【化82】
【0225】
(式中、
R10″″″′は、水素であり;
R13″″″′は、水素であり;
Y″″″′は、NR11″″″′であり;
R11″″″′は、ヒドロキシであり;
Z″″″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−cを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。
【0226】
用語は、それらが新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体のために用いられる場合、上記に定義したとおりである。
【0227】
式Iの化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテルおよびその薬学的に許容される塩のさらに好ましい態様を表2に列挙する:
【0228】
【表2】
【0229】
式Iの新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、肝癌細胞系においてサブゲノムC型肝炎ウイルス複製の阻害剤であることが確認されている。これらの化合物は、ヒトにおけるHCV感染症の治療用の抗ウイルス薬としての効能がある可能性を有する。従って、式Iの本新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、ヒトにおけるHCV感染症の治療における治療上有効な物質であり、このような疾病の治療用の薬物として用いることができる。
【0230】
式Iの新規プリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体は、特に、免疫が介在している状態または疾病、ウイルス性疾患、細菌性疾患、寄生虫疾患、炎症性疾患、高増殖性血管疾患、腫瘍および癌を治療するための薬物として用いることもできる。
【0231】
詳細には、本発明の化合物および本発明の化合物を含有する薬学的組成物は、化学療法剤、ウイルス複製の阻害剤、および免疫系のモジュレータとして有用であり、レトロウイルス感染症およびC型肝炎ウイルス感染症などのウイスル性疾患の治療に(単独で、またはインターフェロンもしくはそれらの誘導体(ポリエチレングリコールとの抱合体など)と併せて)用いることができる。
【0232】
これらは、単独で用いてもよいし、または他の治療上有効な薬剤、例えば、免疫抑制剤、化学療法剤、抗ウイルス薬、抗生物質、抗寄生虫剤、抗炎症剤、抗真菌剤および/または抗血管高増殖剤と併用してもよい。
【0233】
側鎖に存在するあらゆる官能基(すなわち、反応性の基)を、例えば、”Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991に記載されているような、それ自体が知られている基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基を、t−ブチルオキシカルボニル(BOC)またはベンジルオキシカルボニル(Z)によって保護することができる。
【0234】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉炭素原子を有することができ、従って、ラセミ体およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在しうる。さらに、本発明の化合物は、オレフィン性二重結合を有する場合、(E)または(Z)配置を有することができる。また、各キラル中心は、RまたはS配置のものでありうる。これらの化合物のこのような異性体のすべてが、本発明に包含される。
【0235】
酸性である式Iの化合物は、アルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウムなどの塩基とで、および有機塩基、例えば、N−エチルピぺリジン、ジベンジルアミンなどと薬学的に許容される塩を生成することができる。塩基性である式Iの化合物は、無機酸、例えば、塩酸および臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などと、および有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などと薬学的に許容される塩を生成することができる。このような塩の生成および分離を、当該技術分野において知られている方法に従って行うことができる。
【0236】
特にC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療に用いるための薬物に使用するための公知のプリンおよびピリミジンヌクレオシド誘導体も、それらの化合物およびそれらの化合物を含有する薬学的組成物についての医学的使用が以前に知られていない場合には、本発明の一部である。
【0237】
アッセイ方法:Lohmannら、によって報告されている方法〔V. Lohmannら、Science, 1999, 285, 110−113〕の翻案を用いて、本化合物の活性を検定した。
【0238】
HCVレプリコンアッセイ:
HCVレプリコン含有細胞系を用いて、そのレプリコンRNAの複製を阻害できる小分子を特定する。レプリコンRNA複製は、感染した肝細胞におけるHCV RNA複製を模倣するため、上記の特性を有する小分子は、抗HCV薬のさらなる開発のために興味深いと考えられる。
【0239】
HCVレプリコンRNA複製の阻害によって、細胞中のレプリコンRNAは減少することとなり、これを、このRNAを特異的に定量する方法を用いて測定することができる。
【0240】
ノーザンブロット(Northern blot)法: このRNAの定量のための一つの方法は、いずれの当業者にも知られている標準的なノーザンブロット法を用いる。
【0241】
キネティックPCR(kinetic PCR)法: レプリコンRNAの定量についての第二のアッセイは、細胞を適正な濃度の小分子とともにインキュベートした後、細胞中に残存するレプリコンRNAの増幅に基づく。この方法は、レプリコンRNAを対応する相補DNA(cDNA)に逆転写し、その後、Taqman Kinetic PCR技術(PE Biosystems)を用いて、そのcDNAを増幅することを含む。これは、蛍光染料と消光染料を併せて含有する相補レポーターオリゴヌクレオチド(プローブ)とのcDNAのハイブリッド形成から成る。隣接オリゴヌクレオチドプライマーを用いてハイブリッドされたレポータープローブを含むDNA配列を増幅することによって、蛍光染料と消光染料とを分離する。これは、結果として、各増幅サイクル中の蛍光発光を増大させることとなる。
【0242】
レプリコンRNA中に存在するネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子配列を、特異的に設計されたオリゴヌクレオチドプライマーを用いる増幅のために選択した。(a)小分子の毒性作用または細胞静止作用に依存して変化しうる細胞数および(b)全RNA抽出中のエラーについての調節には、ホストβ−アクチン遺伝子の増幅を正規化のために用いる。
【0243】
反応中のPCR産物の蓄積は、レポーター染料の蛍光発光の増大を測定することによって、直接モニターされる。その後、細胞から抽出される全RNA中に元々存在するHCVレプリコンRNA(およびβ−アクチンRNA)の量を、閾サイクル(threshold cycle)、例えば、そのバックグラウンドより上の統計学的に有意な蛍光発光の増大があるサイクルとして表す。
【0244】
この手順に関しては、5% FCSを含有する増殖培地(DMEM)中のHCVレプリコン含有ヒト肝癌Huh7細胞(9−13)を、96ウエルプレートに1ウエルあたり細胞5×103で配置し、そのプレートを一晩インキュベートした。24時間後、増殖培地0.1ml中の異なる希釈の化合物をウエルに添加し、プレートを37℃で3日間、さらにインキュベートした。RNeasy(登録商標)の手順(Qiagen 製造業者使用説明書)を用いて、各ウエルから発生する全RNAを抽出し、その全RNAを最終量0.13mlで溶出した。次に、逆転写(RT)段階を用いるcDNAへの変換に、全RNAの2μlサンプルを用いた。10× Taqman RT緩衝剤1μl、25mM MgCl2 2.2μl(最終濃度5.5mM)、dNTPミックス2μl(各500μM)、ランダムヘキサマープライマー0.5μl(2.5μM)、RNase阻害剤0.2μl(0.4u/μl)、RT 0.25μl(1.25u/μl)、H2O 1.85μlを含有するRTマスターミックスを96ウエルプレートに分配し、全RNA 2μlを各ウエルに添加した。RT反応は、そのプレートを25℃で10分間、48℃で30分間、95℃で5分間インキュベートし、4℃に冷却することによって行われた。その後、cDNAサンプルを−20℃で保管し、PCR反応に直接用いる。PCR反応に関しては、水90μlの添加によってcDNAを希釈し、Taqman Universal PCRミックス(PE Biosystems)12.5μl、20× レプリコンプローブ/プライマーミックス(プライマー300nM、プローブ100nM)1.25μl、20× β−アクチンプローブ/プライマーミックス(PDAR PE Biosystems)1.25μlを含む96ウエル光学プレートの各ウエルに、希釈されたcDNAサンプル各10μlを二重に添加する。化合物不在の状態でインキュベートした9−13細胞から抽出した全RNAより誘導されたcDNAの3倍希釈物5種を二重に含めることによって、各プレートについて、標準曲線を作成した。cDNAサンプルを省くことによって、陰性対照をプレートに含めた(テンプレート対照ではない)。光学プレートの各ウエルにしっかりと蓋をし、プレートを混合する。プレートを数秒間、3000rpmで遠心分離して、内容物が確実に各ウエルの底にあるようにする。その後、プレートを7700Kinetic PCR機に挿入し、デフォルト設定を用いて反応を開始させた。
【0245】
レプリコンRNAレベルを、未処理の9−13細胞対照値に対して50%低下させるために必要とする薬物濃度(IC50)を、レプリコンRNA減少率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【0246】
ウミシイタケルシフェラーゼレポーター: 第三のアッセイは、細胞内HCVレプリコンRNAレベルについての簡便な読取りとしてレポーターを用いるという考えに基づく。この目的のために、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子を、リボソーム内部認識部位(IRES)配列の直ぐ後のレプリコン構成体NK5.1(Kriegerら、J. Virol. 75: 4614)の最初のオープンリーディングフレームに導入し、口蹄病ウイルス由来の自己分解ペプチド2A(Ryan & Drew, EMBO Vol 13: 928−933)によってネオマイシンホスホトランスフェラーゼ(NPTII)遺伝子と融合させた。インビトロでの転写後、RNAをヒト肝癌Huh7細胞にエレクトロポレートし、G418抵抗性コロニーを単離し、拡張させた。安定的に選択された細胞系2209−23は、複製HCVサブゲノムRNAを含むことを示した。そのレプリコンによって表されたウミシイタケルシフェラーゼの活性は、細胞内のそのRNAレベルを反映している。
【0247】
アッセイ手順に関しては、5%ウシ胎仔血清(FCS)(GibcoBRL cat no. 10106−169)を含むダルベッコのMEM(GibcoBRL cat no. 31966−021)中で培養したウミシイタケルシフェラーゼHCVレプリコン細胞(2209−23)を、96ウエルプレートに1ウエルあたり細胞5000個で配置し、一晩インキュベートした。24時間後、増殖培地中の異なる希釈度の化合物を細胞に添加し、その後、これを37℃で3日間、さらにインキュベートした。アッセイは、一方は乳白色でもう一方は透明の複製プレートで行って、化合物の活性および細胞毒性を並行して測定し、細胞増殖に基づく低下のために観察される活性がないことを確認した。
【0248】
インキュベーション時間終了時に、白色プレート内の細胞を回収し、デュアル−ルシフェラーゼレポーターアッセイ系(Promega cat no. E1960)を用いて、ルシフェラーゼ活性を測定した。以下のパラグラフに記載するすべての試薬は、この製造業者のキットに含まれ、試薬の調製は、製造業者の使用説明書に従った。簡単に言うと、細胞は、1ウエルあたりPBS(リン酸緩衝生理食塩水;pH7.0)200μlで2回洗浄し、1×溶解用緩衝液(bassive lysis buffer)25μlで溶解し、その後、室温で20分間インキュベートした。100マイクロリットルのLAR II試薬を各ウエルに添加した。その後、プレートをLB 96Vマイクロプレートルミノメーター(MicroLumat Plus, Berthold)に挿入し、Stop & Glo試薬100μlをその機械によって各ウエルに注入し、2秒遅れの10秒測定プログラムを利用して信号を測定した。レプリコンレベルを未処理細胞の対照値に対して50%低下させるために必要とされる薬物濃度、IC50を、ルシフェラーゼ活性低下率対薬物濃度のプロットから計算することができる。
【0249】
生物学的試験の結果:
上記のアッセイを用いて、化合物をHCVレプリコンRNA複製の阻害について試験した。その結果の例を以下の表に示す:
【0250】
【表3】
【0251】
化合物246、247、249、252および253は、ウミシイタケルシフェラーゼアッセイで試験した。
【0252】
式Iの化合物の人体に対する投与:
本発明の化合物は、単独で用いてもよいし、またはC型肝炎ウイルス感染症治療用の他の治療薬と併用してもよい。
【0253】
単独で投与されようと、他の治療薬と併せて投与されようと、式Iの化合物は、カプセル、錠剤または液状形態で経口投与することができる。有効成分を破壊することなく適正な投薬量が送達されるならば、鼻スプレーによる投与、経皮的投与、坐薬による投与、徐放性製剤による投与、および肺吸入による投与などの他のタイプの投与も考えられる。
【0254】
C型肝炎ウイルス感染症を治療するために必要な式Iの化合物の量は、疾病の重症度および患者の個性、性別および体重を含む多数の因子に依存するであろうし、最終的にはかかりつけの医師の裁量であろう。しかし、一般に、適切な有効量は、1日に患者の体重1キログラムあたり0.05〜100mg、好ましくは1日に体重1キログラムあたり0.1〜50mg、そして最も好ましくは1日に体重1キログラムあたり0.5〜20mgの範囲内である。適量は、1日に体重1キログラムあたり約2〜16mgである。望ましい用量は、好ましくは、1日をとおして適切な間隔で投与される、2、3、4、5、6またはそれより多くの副次的用量として提供される。これらの副次的用量は、例えば、単位剤形1個あたり有効成分1〜1500mg、好ましくは5〜1000mg、最も好ましくは10〜700mgを含有する単位剤形で投与することができる。
【0255】
併用療法は、少なくとも一つの式Iの化合物または生理学的に機能しうる誘導体および少なくとも一つの他の生理学的に許容される薬剤を投与することを含む。有効成分および生理学的に許容される薬剤は、一緒に投与してもよいし、または別々に投与してもよく、別々に投与する時には、同時に行ってもよいし、またはいずれかの順序で逐次的に行ってもよい。有効成分および生理学的に許容される薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、望ましい併用療法効果を達成するように選択されるであろう。好ましくは、併用療法は、一つの式Iの化合物または生理学的に機能しうる誘導体およびインターフェロンアルファの投与を含む。投与されるインターフェロンアルファは、好ましくはインターフェロンアルファ2a、インターフェロンアルファ2b、コンセンサスインターフェロン、精製インターフェロンアルファ製品またはPEG化インターフェロンアルファ2aまたはPEG化インターフェロンアルファ2bから選択される。好ましくは、投与されるインターフェロンアルファの量は、週、TIW、QODまたは日ベースで、1週間あたり2,000,000〜10,000,000IUである。インターフェロンアルファまたはPEG化インターフェロンアルファ調合剤を投与する好ましい方法は、非経口投与、好ましくは皮下、IVまたはIM注射である。
【0256】
式Iの化合物を調合剤として投与することは、好ましいことである。本発明の調合剤は、少なくとも一つの式Iの有効成分とともに、一つ以上の薬学的に許容される賦形剤および場合により一つ以上の他の治療薬を含む。経口投与用の調合剤は、カプセル、カシェ剤または錠剤(これらは、各々、所定量の有効成分を含む)であってよく、薬学の技術分野においてよく知られているいずれかの方法によって調製されうる。有効成分と同様に、経口用調合剤は、結合剤(例えば、ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、保存薬、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポビドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)または分散剤を含有することができる。経口使用のための調合剤は、胃液酸度を中和するために緩衝剤を含むこともできる。
【0257】
実施例:
以下の成分を含有する錠剤を、従来の方法で製造することができた:
成分 錠剤あたり
式Iの化合物 100mg
ラクトース 131mg
微結晶性セルロース 60mg
クロスカルメロースナトリウム 6mg
ステアリン酸マグネシウム 3mg
錠剤重量 300mg
【0258】
式Iの化合物を調製するための以下の実施例は、本発明を説明するものである。式Iの公知の化合物は、ほとんどが市販されており(供給業者を示す)、または以下の手順に従って調製されうる:
実施例1:6−ジメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D2754。
実施例2:6−(1(S)−メチル−2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. P7665。実施例3:3′−デオキシアデノシン、 Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. C3394。
実施例4:6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd. Cat. No. P2673。
実施例5:6−シクロヘキシルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd, Cat. No. C9901。
実施例6:2−クロロアデノシン、Aldrich Chemical Company, Cat. No. 86,186−3。
実施例7:アデノシン−1−オキシド、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A8540。
実施例8:9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. P9278。
実施例9:3′−デオキシグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D7285。
実施例10:8−ブロモアデノシン、Aldrich Company Ltd., Cat. No. 12,750−7。
実施例11:8−ブロモ−2′−デオキシアデノシン、Maybridge Chemical Company, Cat. No. BTB 14107。
実施例12:8−ブロモグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. B1893。
実施例13:6−チオグアノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat No. M6625。
実施例14:イノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. I1024。
実施例15:6−チオイノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M7250。
実施例16:6−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M4002。
実施例17:L−イノシン、Penta, Cat. No. 09−02700。
実施例18:8−ブロモイノシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. B4004。
実施例19:6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. C8276。
実施例20:2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、 Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A4634。
実施例21:2′−デオキシ−5−フルオロウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F0503。
実施例22:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロウラシル、George−Uhe Company Inc., Cat. No. 000265。
実施例23:4−チオウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. T4509。
実施例24:5−フルオロウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F5130。
実施例25:5−ブロモウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat No. B9752。
実施例26:3−メチルウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M4129。
実施例27:5−メチルウリジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. M8905。
実施例28:1−(β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、Sigma Aldrich Company Ltd., Cat. No. M8905。
実施例29:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−メチルウラシル、Sigma Aldrich Company Ltd., Cat. No. T3766。
実施例30:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ヨードウラシル、George−Uhe Company Inc., Cat. No. 000322。
実施例31:3′−デオキシ−5−メチルウリジン、Berry, Cat No. PY7260。
実施例32:5−フルオロシチジン、ICN Biomedicals Inc., Cat. No. 151156。
実施例33:1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. F3504。
実施例34:5−メチルシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No M4524。
実施例35:2′,3′−ジデオキシシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D5782。
実施例36:N4−アセチルシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. A7766。
実施例37:3′−デオキシシチジン、Sigma−Aldrich Company Ltd., Cat. No. D5179。
【0259】
実施例38
無水エタノール5ml中の6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン0.25gおよびN−メチルプロピルアミン0.7gを還流温度で1時間加熱した。室温に冷却した後、その溶液を減圧下で濃縮し、その混合物を、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(10:90)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(N−メチルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン0.04gを淡黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 324 [M+H]+。
【0260】
実施例39
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとチオモルホリンを反応させて、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−チオモルホリン)プリンを淡褐色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 354 [M+H]+。
【0261】
実施例40
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとN−メチルアリルアミンを反応させて、6−(N−メチル−2−プロペニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンをオフホワイトの固体として得た;質量スペクトル (ESI) 322 [M+H]+。
【0262】
実施例41
実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンとN−メチルプロパルギルアミンを反応させて、6−(N−メチル−2−プロピニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンをオフホワイトの固体として得た;質量スペクトル (ESI) 320 [M+H]+。
【0263】
また、実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンと適切なアミンとを用いて出発し、以下の実施例を調製した:
実施例42:6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(K. Kikugawa ら、J. Med. Chem., 1972,15, 387)。
実施例43:6−ジエチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Walsh ら、J. Amer. Chem. Soc., 1967, 89, 6221)。
実施例44:6−(1(R,S)−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例45:6−(1−ベンジル−1−メチルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例46:6−(3−フェニルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例47:9−(β−D−リボフラノシル)−6−〔2−(2−チエニル)エチルアミノ〕プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例48:6−ジベンジルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Endo and Zemlicka, J. Org. Chem., 1979, 44, 3652)。
実施例49:6−ヘキシルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例50:6−(3−ピリジルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(Kissmann and Weiss, J. Org. Chem., 1956, 21, 1053)。
実施例51:6−〔4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン。
実施例52:6−〔4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン。
実施例53:6−〔2−(3−インドリル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Shikita ら、Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1410)。
実施例54:6−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ)〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachi ら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636)。
実施例55:6−(N−メチルフェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 358 [M+H]+。
実施例56:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル)プリン;質量スペクトル m/z 398 [M+H]+。
実施例57:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)プリン;質量スペクトル m/z 384 [M+H]+。
実施例58:6−(4−メチルピペラジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745)。
実施例59:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル)プリン;質量スペクトル m/z 398 [M+H]+。
実施例60:6−〔2−(4−シアノメチルフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 411 [M+H]+。
実施例61:6−(2,3−ジヒドロ−1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 370 [M+H]+。
実施例62:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル)プリン;質量スペクトル m/z 416 [M+H]+。
実施例63:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−4−イル)プリン;質量スペクトル m/z 400 [M+H]+。
実施例64:6−(8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 477 [M+H]+。
実施例65:6−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745)。
実施例66:6−〔−2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Shikita ら、Chem. Pharm. Bull., 1974, 22, 1410)。
実施例67:6−(2−イソインドリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 370 [M+H]+。
実施例68:6−(7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 477 [M+H]+。
実施例69:6−(N−シクロヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例70:6−(N−ヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例71:6−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 460 [M+H]+。
実施例72:6−〔N−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 474 [M+H]+。
実施例73:6−〔N−(5−アミノペンチル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル m/z 367 [M+H]+。
実施例74:6−〔(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE2148838)。
実施例75:6−〔(2−メチルフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(A. M. Aronov ら、J. Med. Chem., 1998, 41, 4790)。
実施例76:6−(ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Liebigs Ann. Chem., 1976, 745);質量スペクトル (ESI) m/z 350 [M+H]+。
実施例77:6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. Legraverend ら、Tetrahedron, 1984, 40, 709);質量スペクトル (ESI) m/z 322 [M+H]+。
実施例78:6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE 2157036);質量スペクトル (ESI) m/z 352 [M+H]+。
実施例79:6−(1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. Legaverend ら、Tetrahedron, 1984, 40, 709);質量スペクトル (ESI) m/z 336 [M+H]+。
実施例80:6−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. H. Fleysher ら、J. Med. Chem., 1980, 23, 1448);質量スペクトル (ESI) m/z 308 [M+H]+。
実施例81:6−(2−プロピニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. H. Fleysher ら、J. Med. Chem., 1980, 23, 1448);質量スペクトル (ESI) m/z 306 [M+H]+。
実施例82:6−(1−メチル)エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(A. M. Aronov ら、J. Med. Chem., 1998, 41, 4790)質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
実施例83:6−ビス−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(Patent No. DE 2338963);質量スペクトル (ESI) m/z 348 [M+H]+。
実施例84:6−(2−フェニルエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachiら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636);質量スペクトル (ESI) m/z 386 [M+H]+。
実施例85:6−エチルメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
実施例86:6−ビス−〔(3−メチル)ブチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 408 [M+H]+。
実施例87:6−(4−アミノフェニル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. J. Robinsら、Nucleosides and Nucleotides, 1994, 13, 1627)。
実施例88:6−(2−ピリジルメチル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(S. Kusachiら、J. Med. Chem., 1985, 28, 1636);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例89:6−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン (P. F. Guengerich and V. M. Raney, J. Amer. Chem. Soc., 1992, 114, 1074)。
実施例90:6−ジプロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、(M. de Zwartら、Nucleosides and Nucleotides, 1998, 17, 969)。
【0264】
実施例91
K.Aritomo,T.Wada and M.Sekine, J.Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1837 が記載しているものと同様の方法で、2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチルシリル)アデノシンを用いて出発し、6−〔2−フェニル−(N−プロピオニル)エチルアミン)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 428 [M+H]+。
【0265】
実施例92
K. Aritomo, T. Wada and M. Sekine, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1995, 1837が記載しているものと同様の方法で、2′,3′,5′−トリス−O−(t−ブチルジメチルシリル)アデノシンを用いて出発し、6−(N−ベンゾイル−2−フェニルエチルアミン)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 476 [M+H]+。
【0266】
実施例93
T. Itayaら、Chem Pharm. Bull. 1977, 25, 1449 が記載しているものと同様の方法で、アデノシンを用いて出発し、1−ベンジル−6−イミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0267】
実施例94
T. Itayaら、Chem Pharm. Bull. 1977, 25, 1449 が記載しているものと同様の方法で、6−(2−フェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(実施例83に記載したものと同様の方法で調製したもの)を用いて出発し、1−メチル−6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル m/z 386 [M+H]+。
【0268】
実施例95
メチルアミンの2Mメタノール溶液5ml中の2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.34gの溶液を窒素下、還流下で、一晩加熱した。蒸発によって溶媒を除去し、残留物を、分取HPLCにより精製し、2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン10mgを薄黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0269】
出発原料として用いた2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンは、以下のように調製した:
2−アミノ−6−クロロプリン38mgの無水アセトニトリル1ml懸濁液をビス(トリメチルシリル)アセトアミド0.22mlで処理し、還流温度で15分間加熱した。得られた溶液に、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース95mgの無水アセトニトリル1ml溶液を添加し、その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル51μlを添加した。その溶液を窒素下で2.5時間、還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解して、水で2回洗浄した。溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、粗2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンを得、これをさらに精製することなく用いた;質量スペクトル (ESI) m/z 614 [M+H]+。
【0270】
実施例96
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でメチルアミンと処理することによって、2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(R.Saladinoら、Tetrahedron, 1996, 52, 6759)を得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0271】
実施例97
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でモルホリンと処理することによって、2−アミノ−6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(H. Vorbrueggen and K. Krolikiewicz, Justus Leibigs Ann. Chem., 1976, 745)を得た。
【0272】
実施例98
実施例95に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でピロリジンと処理することによって、2−アミノ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 337 [M+H]+。
【0273】
実施例99
2,4−ジアミノプリン84mgの無水アセトニトリル2ml懸濁液をビス(トリメチルシリル)アセトアミド0.55mlで処理し、その溶液を還流温度で15分間加熱して、溶液を得た。その溶液に、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース237mgの無水アセトニトリル2ml溶液を添加した。その溶液を窒素下で16時間、還流温度で加熱した。室温に冷却した後、溶液を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。残留物をアンモニアの2Mメタノール溶液10mlに溶解し、その溶液を室温で42時間攪拌し、その後、蒸発させた。残留物を分取HPLCにより精製し、2,6−ジアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン(D. M. Brownら、Nucleosides and Nucleotides, 1999, 18, 2521)50mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 283 [M+H]+。
【0274】
実施例100
実施例99に記載したものと同様の方法で、2,6−ジアミノプリンと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボースとを反応させ、その後、中間体、2,6−ジアミノ−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンをメタノール中でアンモニアと処理することによって、2,6−ジアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た(ICN Biomedicals Inc.から市販もされている)。
【0275】
実施例101
ベンゼン50ml中の2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン4.5g、ピロリジン1.1gおよびトリエチルアミン2.8mlの混合物を室温で1時間放置し、その後、水で洗浄して、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアンモニアの飽和メタノール溶液に溶解し、その溶液を一晩、室温で放置した。溶液を蒸発させ、残留物をn−ブタノールから再結晶して、2−クロロ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W.Kampeら、Patent No. DE2157036)2.5gを得た;融点229℃;質量スペクトル (ESI) m/z 356 [M+H]+。
【0276】
実施例102
実施例101に記載したものと同様の手順により、2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンおよびヘキサメチレンイミンを用いて出発し、2−クロロ−6−(1−ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W. Kampeら、Patent No. DE2157036)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 384 [M+H]+。
【0277】
実施例103
実施例101に記載したものと同様の手順により、2,6−ジクロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンおよび4−ヒドロキシピペリジンを用いて出発し、2−クロロ−6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(W. Kampeら、Patent No. DE2157036)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 386 [M+H]+。
【0278】
実施例104
Kissmanら、J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 18が記載しているものと同様の手順により、6−〔(N−シクロヘキシル)メチルアミノ〕−2−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 410 [M+H]+。
【0279】
実施例105
アデノシン30gと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン16.4mlの氷酢酸70ml溶液を還流温度で1時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留油をアセトンで摩砕して、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン17.0gを淡橙色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 318 [M+H]。
【0280】
実施例106
実施例105に記載したものと同様の方法で、6−アミノ−9−(β−D−アラビノフラノシル)プリンとジメトキシテトラヒドロフランを反応させることによって、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−アラビノフラノシル)プリンを融点212〜213℃の淡褐色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 318 [M+H]+。
【0281】
実施例107
6−アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン150mgと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン74mgの氷酢酸5ml溶液を窒素下、110℃で1時間加熱した。その後、低真空下で溶媒を蒸発させて、褐色の残留物を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン18mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 334 [M+H]+。
【0282】
実施例108
9−(3′−デオキシ−β−D−リボフラノシル)アデノシン150mgと2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン83mgの氷酢酸5ml溶液を窒素下、110℃で2時間加熱した。その後、低真空下で溶媒を蒸発させて、ベージュ色の固体を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:49)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−6−(1−ピロリル)プリン70mgを融点175〜176℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 302 [M+H]+。
【0283】
実施例109
6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.51gと33%アンモニア水溶液20mlのメタノール/テトラヒドロフラン(1:1)30ml溶液を50℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物を蒸発させ、水50mlで希釈し、ジエチルエーテル50mlで2回抽出し、その後、酢酸エチル50mlで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、溶離剤としてメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより混合物を精製し、6−(1−ピロリル)−9−(β−L−リボフラノシル)プリン0.12gを融点114〜115℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 318 [M+H]+。
【0284】
出発原料として用いた6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリンを、以下のように調製した:
6−(1−ピロリル)プリン(K. G. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582に従って調製したもの)1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノース0.97gの1,2−ジクロロエタン30ml懸濁液に、N−メチル−N−トリメチルシリルトリフルオロアセトアミド2.30gを滴下し、その混合物を80℃に加熱した。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.635gを滴下した後、その混合物を80℃で一晩攪拌した。室温に冷却した後、混合物をジクロロメタン60mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で4回洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、残留物を、溶離に酢酸エチル/ヘキサン(10:90)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1−ピロリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)プリン0.56gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 630 [M+H]。
【0285】
実施例110
実施例109に記載したものと同様の方法で、6−(1−インドリル)プリン(M.Haidoune and R. Mornet, J. Heterocyclic Chem., 1994, 31, 1461)と1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを反応させ、その後、脱保護することによって、6−(1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル m/z 368 [M+H]+。
【0286】
実施例111
実施例109に記載したものと同様の方法で、6−(1−イミダゾリル)プリン(G. E. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582)と1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノースを反応させ、次いで脱保護することによって、6−(1−イミダゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た;質量スペクトル m/z 319 [M+H]+。
【0287】
実施例112
ナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液150μlを、6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン0.445gの無水メタノール10mlの攪拌溶液に添加した。一晩、室温で攪拌した後、氷酢酸を数滴添加し、その混合物を減圧下で濃縮した。混合物を、メタノール/ジクロロメタン(10:90)の溶離剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プリン0.2gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 320 [M+H]。
【0288】
出発原料として用いた6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンを、以下のように調製した:
オキシ塩化リン3.7ml、その後、トリエチルアミン30mlを、5℃未満で、1,2,4−トリアゾール13.1gのアセトニトリル150ml溶液に滴下した。1時間攪拌した後、2′,3′,5′−トリ−O−アセチルイノシン5.0gのアセトニトリル150ml懸濁液を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、酢酸エチル100mlで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで2回抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その混合物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(5:95)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリン2.7gを白色の泡状物として得た;質量スペクトル (ESI) 446 [M+H]。
【0289】
実施例113
実施例112に記載したものと同様の方法で6−(1−ピラゾリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンとナトリウムメトキシドを反応させ、その後、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製することで、6−(1−ピラゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 319 [M+H]。
【0290】
出発原料として用いた6−(1−ピラゾリル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリンは、以下のように調製した:
クロロトリメチルシラン0.78mlを、6−(1−ピラゾリル)プリン(K. G. Estepら、J. Med. Chem., 1995, 38, 2582に従って調製したもの)0.372g、β−D−リボフラノース−1−アセテート−2,3,5−トリベンゾアート1.0g、ノナフルオロ−1−ブタンスルホン酸1.62gおよびヘキサメチルジシラザン0.3mlのアセトニトリル30mlの攪拌溶液に滴下し、その混合物を還流温度で21時間加熱した。室温に冷却した後、その混合物をジクロロメタン30mlで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その混合物を、メタノール/ジクロロメタン(5:95)の溶離剤を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、6−(ピラゾール−1−イル)−9−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−D−リボフラノシル)プリン0.06gを黄色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) 630 [M+H]。
【0291】
実施例114
V. Samano, R. W. Robins and M. J. Robins, J. Amer. Chem. Soc., 1994, 116, 9331の手順によって、9−(β−D−リボフラノシル)6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 320 [M+H]+。
【0292】
実施例115
アデノシンを用いて出発して、J. A. Montogomery, J. A. Secrist and C. A. Krauth, 米国特許第5,102,873号の手順と同様にして6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−1−オキシドを調製した。
【0293】
実施例116
Yamazakiら、Chem. Pharm. Bull., 1968, 16, 2172の手順により、融点270℃(分解)の6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2(1H)−オンを調製した。
【0294】
実施例117
G. R. Gough and H. M. Maguire, J. Med. Chem., 1967, 10, 475の手順により、融点142℃(分解)の2−メトキシ−6−メチルアミノ−9−(1−β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0295】
実施例118
T. Schaeffer, J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80,3738の手順により、2−クロロアデノシン(Aldrich Chemical Co.)を用いて出発して、2−メトキシアデノシンを調製した。
【0296】
実施例119
J. F. Gerster and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1966, 31, 3528の手順により、2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。(Sigma−Aldrich Chemical Co.)。
【0297】
実施例120
Johnsonら、J. Amer. Chem. Soc., 1958, 80; 699の手順により、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発して、6−メトキシ−9−(1−β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 283 [M+H]+。
【0298】
実施例121
C. W. Noell and R. K. Robins, J. Med. Pharm. Chem., 1962, 5, 1074の手順により、2−アミノ−6−ベンジルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した。
【0299】
実施例122
W. Kampeら、Patent No. ZA 6707630の手順により、6−ベンジルチオ−2−ヒドロキシ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 391 [M+H]+。
【0300】
実施例123
B. S. Schultz and W. Pleiderer, Tet. Lett., 1985, 26, 5421の手順により、グアノシンから9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2,6,8(1H,3H,7H)−トリオンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 342 [M+CH3CN+H]+。
【0301】
実施例124
C. B. Reese and R. Saffhill, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 2937の手順により、2−(アセチルアミノ)イノシンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 326 [M+H]+。
【0302】
実施例125
8−ブロモアデノシン0.5gと水0.5mlの混合物をメチルアミンの33%エタノール溶液1mlで処理した。その混合物を70℃で12時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。粗生成物(0.54g)を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9〜3:9)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、8−(メチルアミノ)アデノシン(J. B. Chattopadhyaya and C. B. Reese, Synthesis, 1977, 725)0.34gを250℃を越える融点の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 297 [M+H]+。
【0303】
実施例125に記載したものと同様の方法で、エタノールまたはエタノール水溶液中で8−ブロモアデノシンと適切なアミンを用いて出発し、以下の実施例を調製した:
実施例126:8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例127:融点213〜216℃の8−ベンジルアミノアデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett., 1998, 24, 3505)。
実施例128:融点207〜209℃(分解)の8−(1−ピペリジニル)アデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett. 1998, 24, 3505)。
実施例129:融点205〜207℃の8−(ジメチルアミノ)アデノシン(A. M. Aronov and M. H. Gelb, Biorg. and Med. Chem. Lett. 1998, 24, 3505)。
実施例130:融点180〜183℃の8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例131:融点210〜213℃の8−(4−モルホリニル)アデノシン。
実施例132:融点118〜120℃の8−(N−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例133:融点235〜237℃(分解)の8−(3−ピリジルメチルアミノ)アデノシン。
実施例134:融点260〜170℃の8−(エチルアミノ)アデノシン(R. A. Long and R. K. Robins, J. Org. Chem., 1967, 32, 2751)。
実施例135:融点145〜150℃(分解)の8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)アデノシン。
実施例136:融点210〜215℃の8−〔2−(4−モルホリニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例137:融点209〜212℃の8−(ヘキシルアミノ)アデノシン(Patent No. JP53124293)。
実施例138:融点203〜205℃の8−(2−シクロヘキシルエチルアミノ)アデノシン。
実施例139:融点159〜161℃(分解)の8−(2(R,S)−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例140:融点117〜124℃(分解)の8−〔2−(4−メチルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例141:融点225〜228℃の8−〔2−(1−メチル−2−ピロリル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例142:融点157〜163℃(分解)の8−〔2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例143:融点220〜223℃(分解)の8−(4−フェニル−1−ピペラジニル)アデノシン。
実施例144:融点148〜156℃(分解)の8−(2−(4−イミダゾリル)アデノシン(T. Prakash and K. N. Ganesh, J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1994, 1357)。
実施例145:融点140〜150℃の8−(1−ナフチルメチルアミノ)アデノシン。
実施例146:融点262〜265℃(分解)の8−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例147:融点190℃の8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン。
実施例148:融点155〜158℃(分解)の8−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例149:融点164〜168℃(分解)の8−〔2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
実施例150:融点234〜237℃(分解)の8−(2−プロペニルアミノ)アデノシン。
実施例163:融点187〜190℃の8−〔(4−tert−ブチル)ベンジルアミノ〕アデノシン。
実施例164:融点120〜130℃の8−(1(R)−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例165:融点112〜130℃の8−(1(S)−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例166:融点165〜167℃の8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン。
実施例167:融点110〜125℃の8−〔2−ヒドロキシ−1(S)−フェニル)エチルアミノ〕アデノシン。
【0304】
実施例125に記載したものと同様の手順によって、8−ブロモ−2′−デオキシアデノシンから以下の実施例を調製した:
実施例168:融点192〜195℃の2′−デオキシ−8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン。
実施例169:融点198〜201℃の2′−デオキシ−8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン。
実施例170:融点132〜134℃の8−ベンジルアミノ−2′−デオキシアデノシン。
実施例171:融点168〜171℃の2′−デオキシ−8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン。
実施例172:融点159〜161℃の2′−デオキシ−8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン。
【0305】
実施例173
実施例125に記載されている手順と同様にして8−ブロモイノシンから8−(4−モルホリニル)イノシン(M. Sechenova, Fiziol. Zh. SSSR, 1989, 75, 457)を調製した。
【0306】
実施例174
実施例125に記載されている手順と同様にして、8−ブロモイノシンから融点225〜228℃の8−ベンジルアミノイノシン(Chattopaohyaya and Reese, Synthesis,1978, 908)を調製した。
【0307】
実施例175
G. S. Buenger, Synthesis, 1990,962の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点254〜255℃の8−(メチルチオ)アデノシンを調製した。
【0308】
実施例176
G. S. Buenger, Synthesis, 1990,962の手順と同様にして、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点206〜210℃の8−(ベンジルチオ)アデノシン(E, Liepinsら、Bioorg. Khim., 1988, 14, 1393)を調製した。
【0309】
実施例177
G. S. Buenger, Synthesis, 1990, 962の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点199〜201℃の8−(ベンジルオキシ)アデノシンを調製した。
【0310】
実施例178
G. S. Buenger. Synthesis, 1990,962の手順と同様にして、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点172−175℃の8−エトキシアデノシンを調製した。
【0311】
実施例179
Holmes and Robins, J. Amer. Chem. Soc., 1964, 86, 1242の手順により、8−ブロモアデノシンを用いて出発して、融点242〜248℃(分解)の6−アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8(7H)−チオンを調製した。
【0312】
実施例180
H. Steinmausら、J. Org. Chem., 1971, 36, 3594の手順により、アデノシンを用いて出発して、8−〔(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル〕アデノシンを調製した。
【0313】
実施例181
9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.31gの無水メタノール3ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液67μlで処理した。その混合物を室温で2時間攪拌し、この間に、白色の沈殿が分離した。氷酢酸を数滴添加し、その混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残留物をエタノールから再結晶することによって、9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.11gを融点166〜167℃(分解)の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 335 [M+H]+。
【0314】
出発原料として用いた9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリンは、以下のように調製した:
無水トルエン24ml中の9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−クロロプリン0.5g、チオフェン−3−ボロン酸0.23g、無水炭酸カリウム0.21gおよびテトラキス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム0.034gを含有する混合物を窒素下で攪拌し、100℃で5時間加熱した。混合物を冷却した後、酢酸エチル50mlで希釈し、水20mlおよびブライン20mlで洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、ゴム状物を得た。これを、溶離に酢酸エチル/ヘキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン0.31gをゴム状物として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 461 [M+H]+。
【0315】
実施例182
実施例181に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンとフェニルボロン酸を反応させ、その後、脱保護することによって、6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M. Hoceck, A. Holy, I. Votruba and H. Dvorakova, J. Med. Chem., 2000, 43, 1817)を融点224〜225℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 329 [M+H]+。
【0316】
実施例181に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンと一定範囲のアリールボロン酸の反応を、Mettler Toledo Myriad反応器を用いて同時に行った。中間体、粗6−アリール−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)プリンを、溶離に酢酸エチル/ヘキサンを用いるJones Flashmaster II逐次クロマトグラフィーシステムを用いて精製し、その後、実施例181に記載したものと同様の方法でメタノール中でナトリウムメトキシドを用いて脱保護して、下に列挙する6−アリール−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを得た:
【0317】
実施例183:6−(4−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 347 [M+H]+。
実施例184:6−(4−クロロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 363 [M+H]+。
実施例185:6−(4−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 343 [M+H]+。
実施例186:6−(4−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例187:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1−チアントレニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 467 [M+H]+。
実施例188:6−(4−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 405 [M+H]+。
実施例189:6−(4−メチルチオフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 375 [M+H]+。
実施例190:6−(2−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 343 [M+H]+。
実施例191:6−(9−フェナントレニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 429 [M+H]+。
実施例192:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 397 [M+H]+。
実施例193:6−(2−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 421 [M+H]+。
実施例194:6−(4−tert−ブチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 385 [M+H]+。
実施例195:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 413 [M+H]+。
実施例196:6−(4−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 421 [M+H]+。
実施例197:6−(3−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M Hocekら、J Med Chem, 2000, 43, 1817);質量スペクトル (ESI) m/z 359 [M+H]+。
実施例198:6−(2−ナフチル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン 質量スペクトル (ESI) m/z 379 [M+H]+。
実施例199:6−(3−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 405 [M+H]+。
実施例200:6−〔4−(2−メチルプロピル)フェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 385 [M+H]+。
実施例201:6−(3−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 347 [M+H]+。
実施例202:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 397 [M+H]+。
実施例203:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 373 [M+H]+。
実施例204:6−〔3−(1−メチル)エチルフェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 371 [M+H]+。
実施例205:9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 413 [M+H]+。
実施例206:6−(4−エチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン;質量スペクトル (ESI) m/z 357 [M+H]+。
【0318】
実施例207
実施例181に記載したものと同様の方法で、2−アミノ−6−クロロ−9−(2,3,5−トリ−O−アセチル−β−D−リボフラノシル)−プリンとフェニルボロン酸を反応させ、その後、脱保護することによって、2−アミノ−6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン(M. Hoceck, A. Holy, I. Votruba and H.Dvorakova, J. Med. Chem., 2000, 43, 1817)を融点187〜190℃の白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 344 [M+H]+。
【0319】
実施例208
2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジン0.2gの無水メタノール1ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液0.05mlで処理した。その溶液を室温で2時間攪拌した。氷酢酸を数滴添加し、その混合物を蒸発乾固させた。固体残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、融点180〜181℃の5−エチルウリジン(C. Nakayamaら、J. Carbohyd. Nucleosides and Nucleotides, 1979, 6, 295)50mgを得た;質量スペクトル (ESI) 273 [M+H]+。
【0320】
出発原料として用いた2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジンは、以下のように調製した:
5−エチルウラシル0.84g、硫酸アンモニウム2mgおよびヘキサメチルジシラザン3.9mlの混合物を窒素下で攪拌し、還流下で3.5時間加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を減圧下で蒸発させて、油状物を得、これを無水アセトニトリル5mlに溶解した。この溶液を、1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−D−リボース3.0gの無水アセトニトリル20ml溶液に添加した。その混合物を氷中で5℃未満に冷却し、5分の間に塩化第二スズ1.4mlを3回に分けて用いて処理し、その後、室温で一晩攪拌した。その混合物を水12mlで処理し、固体炭酸水素ナトリウムの添加によりpH8にした。得られたスラリーをHyfloのパッドによって濾過して、濾過された固体をジクロロメタンで3回洗浄した。合わせた濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、白色の残留固体3.3gを得た。これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−5−エチルウリジン2.7gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 585 [M+H]+。
【0321】
実施例208に記載したものと同様の方法で、以下の実施例を調製した:
実施例209:5−〔(1−メチル)エチル〕ウリジン(B. H. A. Knoblauchら、Eur. J. Med. Chem.,1999, 34, 809)。
実施例210:5−メトキシメチルウリジン(Patent No. JP57018696)。
実施例211:5−エトキシメチルウリジン。
実施例212:5−クロロウリジン(J. Asakura and M. J. Robins, J. Org. Chem., 1990, 55, 4928)。
実施例213:5−メチル−1−(β−L−リボフラノシル)ウラシル(A. Holy and F. Sorm, Collect. Czech. Chem. Commun., 1969, 34, 3383;質量スペクトル (ESI) m/z 259 [M+H]+。
【0322】
実施例214
Nakayamaら、J. Carbohydr., Nucleosides, Nucleotides, 1979, 6, 295の手順によって、融点164〜165℃の1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−エチルウラシルを調製した。
【0323】
実施例215
1−(β−D−アラビノフラノシル)ウラシル3.0gとN−ブロモスクシンイミド3.0gのN,N−ジメチルホルムアミド20ml溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留黄色油状物を、微細な固体が晶出するまで、エタノールとクロロホルム(4:1)の混合物とともに攪拌した。冷却後、その固体を濾別し、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ブロモウラシル(R.F.Shinaziら、J. Med. Chem., 1979, 22, 1273)2.3gを得た。エタノールからの再結晶によって、融点227℃(分解)の分析上純粋な物質を得た。
【0324】
実施例216
K. Felczak,ら、Nucleosides and Nucleotides, 1993, 12, 245の手順により、5−メチル−4−チオウリジンを調製した。
【0325】
実施例217
A. Miahら、Nucleosides and Nucleotides, 1997, 16, 53の手順により、4−メトキシ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した。
【0326】
実施例218
K. H. Scheit, Tet. Lett., 1967, 113の手順により、4−(メチルチオ)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 275 [M+H]+。
【0327】
実施例219
K. H. Scheit, Tet. Lett, 1967, 113の手順と同様にして、5−フルオロ−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 293 [M+H]+。
【0328】
実施例220
K. H. Scheit, Tet. Lett., 1967, 113の手順と同様にして、5−メチル−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル m/z 289 [M+H]+。
【0329】
実施例221
Foxら、Tet. Lett. 1966, 4927の手順と同様にして、5−フルオロ−4−チオウリジンを調製した。
【0330】
実施例222
Hofferら、J.Amer. Chem. Soc., 1959, 81, 4112の手順により、1−(2−デオキシ−α−D−エリトロ−ペントフラノシル)−5−フルオロウラシルを調製した。
【0331】
実施例223
Zemlickaら、J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3213の手順により、2′−デオキシ−5−フルオロ−3−メチルウリジンを調製した。
【0332】
実施例224
Zemlickaら、J. Amer. Chem. Soc., 1972, 94, 3213のものと同様の手順によって、1−(α−D−エリトロ−2−デオキシペントフラノシル)−5−フルオロ−3−メチルウラシル(D. J. Adams and G. W. Gooday, Mach. Naturwiss. Tech., 1983, 39)を調製した。
【0333】
実施例225
無水クロロホルム22ml中のO2,2′−アンヒドロウリジン1.0gの攪拌スラリーを塩化水素ガスで5時間飽和させた。固体を濾別し、乾燥させて、1,4−ジオキサン150mlに懸濁させた。その懸濁液を、溶液が得られるまで、窒素下、75℃で加熱した。冷却後、これを蒸発させ、残留シロップを沸騰酢酸エチル50mlで摩砕した。固体が生成し、これを破壊した。冷却後、生成物を濾過して、2′−クロロ−2′−デオキシウリジン(Tetrahedron 1977, 33, 2131)1.05gを得た。エタノールからの再結晶によって、融点206〜207℃の分析上純粋な物質を得た。
【0334】
出発原料として用いたO−2,2′−アンヒドロウリジンは、以下のように調製した:
ウリジン10.0g、炭酸ジフェニル11.4g、炭酸水素ナトリウム0.2gおよびN,N−ジメチルホルムアミド20mlの混合物を窒素下で攪拌し、155℃で30分間加熱した。その溶液を冷却し、無水ジエチルエーテル200mlを滴下した。その混合物を一晩攪拌した後、沈殿した固体を濾別し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、融点241〜244℃のO2,2′−アンヒドロウリジン6.3gを得た。
【0335】
実施例226
トリフルオロ酢酸30ml中の臭化水素の飽和溶液をO2,2′−アンヒドロウリジン1.0gで処理した。その混合物を室温で4日間、封止したフラスコ内で攪拌した。得られた溶液を蒸発乾固させて、褐色のシロップを得、これを放置して結晶させた。エタノールからの再結晶によって、融点194〜195℃の2′−ブロモ−2′−デオキシウリジン(Codingtonら、J. Org. Chem. 1964, 29, 558)を得た。
【0336】
実施例227
J. J. Fox and N. C. Miller. J. Org. Chem., 1963, 28, 936の手順により、融点170〜171℃の1−(2−デオキシ−β−D−リキソフラノシル)−5−メチルウラシルを調製した。
【0337】
実施例228
Johanssonら、Patent No. 5506215の手順により、3′−デオキシ−3′−フルオロ−5−メチルウリジンを調製した。
【0338】
実施例229
ベンゼン20mlおよび1,4−ジオキサン6.5ml中の2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジン2.0gの懸濁液を攪拌し、ヨードメタン0.5mlおよび粉末水酸化カリウム0.45gで処理した。その混合物を攪拌し、40℃で5時間加熱し、その後、蒸発させて、残留物をメタノール2mlに溶解し、水100mlに注いだ。得られた白色の乳濁液をクロロホルム100ml 4回分で抽出した。抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発させて、残留物を80%酢酸20mlに再び溶解した。その溶液を100℃で1時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。残留物を、溶離に酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−メトキシウリジン0.25gを得た。酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結晶することによって、融点118〜127℃の分析上純粋な物質を得た。
【0339】
出発原料として用いた2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジンは、以下のように調製した:
2′−デオキシ−5−エチルウリジン15.7gとクロロトリフェニルメタン20.4gの乾燥ピリジン290ml溶液を窒素下で攪拌し、100℃で30分間加熱した。その混合物を冷却し、氷/水3lに注ぎ、酢酸エチル500ml 3回分で抽出した。合わせた抽出物を水1.5lで洗浄し、その後、乾燥させ、蒸発させた。残留物をアセトン30mlに溶解させ、熱トルエン210mlを添加した。熱水浴を用いて沸騰させることによりアセトンを除去した。−20℃に冷却した後、沈殿を濾別し、ジエチルエーテルで洗浄して、融点168〜172℃の2′−デオキシ−5−エチル−5′−O−トリフェニルメチルウリジン19.5gを得た。
【0340】
実施例230
Griffin and Todd, J. Chem. Soc., 1958, 1391の手順により、融点140℃(分解)の5′−ベンジルオキシ−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルウリジンを調製した。
【0341】
実施例231
C. K. Chuら、J. Med. Chem., 1989, 32, 612の手順により、融点161.5〜163.5℃の2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−ヨードウリジンを調製した。
【0342】
実施例232
C. K. Chuら、J. Med. Chem., 1989, 32, 612の手順により、融点116〜118℃の3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−エチルウリジンを調製した。
【0343】
実施例233
1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン2.0gのジオキサン23ml溶液を濃(32%)アンモニア水溶液3.5mlで処理し、その混合物を室温で6時間攪拌した。その溶液を蒸発させ、残留物をアンモニアの飽和メタノール溶液36mlに溶解し、これを室温で3日間攪拌した。残留物を沸騰酢酸エチルで数回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を濾過して、蒸発させた。残留物をエタノールに溶解し、その溶液を少量になるまで濃縮し、その後、エーテルで希釈した。分離したゴム状物が晶出し、その固体を濾過して、融点85〜88℃の3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルシチジン(T. S. Linら、J. Med. Chem., 1983, 26, 1691)0.47gを得た。
【0344】
出発原料として用いた1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オンは、以下のように調製した:
【0345】
a)3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.34gの無水ピリジン13.5ml溶液を無水酢酸0.76mlで処理し、その混合物を室温で一晩攪拌した。メタノール2.5mlを添加して、その溶液を30分間攪拌し、その後、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン125mlに溶解させ、その溶液を1m塩酸50ml、飽和炭酸水素ナトリウム溶液25mlおよび水25mlで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、5′−O−アセチル−3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.46gを無色のゴム状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
【0346】
b)1,2,4−トリアゾール1.68gの無水アセトニトリル28ml懸濁液を攪拌し、50℃に加熱して、透明な溶液を得た。これを加熱浴から取り出し、攪拌しながら、反応混合物の温度を50〜52℃で維持するように、5分の間、オキシ塩化リン0.97mlを滴下した。結晶質の白色沈殿を分離した。その混合物を室温で15分間攪拌し、その後、氷中で5℃に冷却しながら、無水トリエチルアミン6.42mlを5〜10℃で3分の間、滴下した。混合物を室温でさらに15分間攪拌し、その後、粗5′−O−アセチル−3′−アジド−3′−デオキシチミジン1.68gの無水アセトニトリル17ml溶液を3分間かけて添加した。その混合物を室温で一晩攪拌し、その後、トリエチルアミン4.34mlおよび水1.08mlで処理した。混合物を10分間攪拌し、その後、蒸発乾固させて、残留物をジクロロメタン125mlに溶解させた。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、その後、蒸発させて、1−(5−O−アセチル−3−アジド−2,3−ジデオキシ−1−β−D−リボフラノシル)−5−メチル−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン2.0gを結晶質の固体をして得、これをさらに精製することなく用いた。
【0347】
実施例234
G. Gosselin,ら、Patent No. WO 0025799の手順により、1−(3−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル)−5−フルオロシトシンを調製した。
【0348】
実施例235
R. Saladinoら、Tetrahedron, 1996, 52, 6759の手順により、4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 258 [M+H]+。
【0349】
実施例236
T. Kulikowski and D. Shugar, Acta. Biochim. Pol., 1979, 26, 145の手順により、5−フルオロ−4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 276 [M+H]+。
【0350】
実施例237
氷酢酸10ml中にシチジン1.5gおよび2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン0.86gを含有する溶液を窒素下、110℃で、1時間加熱した。低真空下で溶媒を蒸発させてライラック色の固体を得、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−(1−ピロリル)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン90mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 294 [M+H]+。
【0351】
実施例238
1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オン0.3gの無水メタノール5ml溶液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液0.2mlで処理し、室温で24時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4(3H)−オキシイミノ−1−(β−L−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン79mgを融点138〜139℃の白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 260 [M+H]+。
【0352】
出発原料として用いた1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オンは、以下のように調製した:
【0353】
a)無水アセトニトリル50ml中のウラシル1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース1.5gの混合物をN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド2.21mlで処理し、溶液が得られるまで、窒素下、76℃で加熱した。その溶液にトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.98gを添加し、70℃で加熱して、一晩継続した。その混合物を冷却し、ジクロメタン500mlで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlで3回洗浄した。そのジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gを白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 557 [M+]+。
【0354】
b)1,2,4−トリアゾール1.80gの溶液を、無水アセトニトリル25ml中で温めることによって調製した。その溶液を室温、窒素下で攪拌しながら、オキシ塩化リン0.86gを添加した。白色の懸濁液が得られ、これを氷中で5℃に冷却し、トリエチルアミン3.46mlで4分の間処理し、その後、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gの無水アセトニトリル25ml溶液を2分の間滴下して処理した。その混合物を室温で2.5時間攪拌し、その後、トリエチルアミンをさらに2.41ml、続いて、水0.63mlで処理して、10分間攪拌した。混合物をジクロロメタン150mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの10%溶液およびブラインで洗浄した。そのジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色の粉末1.6gを得た。これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン1.12gを融点83〜84℃の白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 608 [M+H]+。
【0355】
c)塩酸ヒドロキシルアミン0.43gの無水メタノール15ml懸濁液をナトリウムメトキシドの1Mメタノール溶液4.96mlで処理した。10分間攪拌した後、メタノール20mlとテトラヒドロフラン20mlの混合物中の1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−2(1H)−オン0.75gの溶液を添加し、その混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:24)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4(3H)−オキシイミノピリミジン−2(1H)−オン0.605gを白色の固体として得た;質量スペクトル m/z 572 [M+H]+。
【0356】
実施例239
実施例238に記載されている方法と同様にして、4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン(I. Wempenら、J. Med. Chem., 1968, 11, 144)を調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 260 [M+H]+。
【0357】
実施例240
実施例238に記載されている方法と同様にして、4−オキシイミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン(I. Wempenら、J. Med. Chem., 1968, 11, 144)を調製した。
【0358】
実施例241
実施例238に記載されている方法と同様にして、5−フルオロ−4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンを調製した;質量スペクトル m/z 319 [M+H]+。
【0359】
実施例242
S. L. Anlikerら、J. Pharm. Sci., 1994, 83, 716の手順により、1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−α−D−エリトロペントフラノシル)ウラシルを調製した。
【0360】
実施例243
S. L. Anlikerら、J. Pharm. Sci., 1994, 83, 716の手順により、1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリトロペントフラノシル)シトシンを調製した。
【0361】
実施例244
E Moyroud and P Strazewcki, Tetrahedron, 1999, 55, 1277の手順により、L−シチジンを調製したか、又は以下の実験方法に従った。
【0362】
1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン0.40gの1,4−ジオキサン10ml溶液を35%アンモニア水溶液0.5mlで処理し、室温で12時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮して、白色の固体を残し、これを、ジクロロメタン/メタノール(1:24、その後、1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−シチジン0.22gを得た。これを無水メタノール2mlに溶解し、1Mナトリウムメトキシド溶液100μlで処理した。その反応混合物を16時間攪拌し、その後、蒸発させ、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1、その後、に3:2)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、L−シチジン80mgを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 301 [M+H+MeCN]+。
【0363】
出発原料として用いた1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オンは、以下のように調製した:
【0364】
a)無水アセトニトリル50ml中にウラシル1.0gと1−O−アセチル−2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−L−リボース1.5gを含有する混合物をN,O−ビス−トリメチルシリルアセトアミド1.82gで処理し、透明な溶液が得られるまで窒素下、76℃で加熱した。その後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.98gを一度に添加し、70℃での加熱を16時間継続した。混合物を冷却し、ジクロロメタン500mlで希釈した。その溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液50mlおよびブラインで3回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gを白色の固体として得、これを、さらに精製することなく用いた。
【0365】
b)室温、窒素下で、1,2,4−トリアゾール1.80gの無水アセトニトリル25ml溶液に、オキシ塩化リン0.86gを添加した。混合物を氷浴で冷却し、15分間攪拌し、その後、4分の間、トリエチルアミン2.53g(3.46ml)で処理した。氷浴を取り外し、2′,3′,5′−トリ−O−ベンゾイル−L−ウリジン1.61gの無水アセトニトリル25ml溶液を2分の間、滴下した。その反応混合物を室温、窒素下で2.5時間攪拌し、その後、トリエチルアミンをさらに2.41ml添加し、続いて水0.63mlを添加した。10分間攪拌した後、その反応混合物をジクロロメタン150mlで希釈し、炭酸水素ナトリウムの10%水溶液で洗浄した。そのジクロロメタン溶液をブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。蒸発させることによって、固体1.61gを得、これを、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(2,3,5−トリ−O−ベンゾイル−β−L−リボフラノシル)−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン1.12gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 608 [M+H]+。
【0366】
実施例245
35%アンモニア水溶液中の1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)−シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン55mgの溶液を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(5:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−4−アミノ−1H−ピリミジン−2−オン35mgを無色の結晶として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 262[M+H]+。1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.71 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.99 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.80 (1H, m), 4.73 (1H, t), 5.22 (1H, m), 5.68 (1H, d), 5.71 (1H, d), 7.15 (1H, br.s), 7.18 (1H, br.s), 7.56 (1H, d)。
【0367】
出発原料として用いた1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)−シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オンは、以下のように調製した:
【0368】
a)10%塩化水素メタノール溶液300ml中の(3aS,4R,7S,7aR)−テトラヒドロ−2,2−ジメチル−4,7−メタノ−1,3−ジオキソロ〔4,5−c〕ピリジン−6(3aH)−オン28gの溶液を周囲温度で3日間攪拌した。その反応混合物を減圧下で約100mlに濃縮し、冷蔵庫で冷却した。その白色の沈殿を回収し、メタノールで洗浄して、第一収量の(1S,2R,3S,4R)−4−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩25.44gを得た。合わせた母液と洗液を濃縮し、メタノールから再結晶して、第二収量4.30gを得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.68 (1H, dddd), 2.22 (1H, dddd), 3.2−3.35 (1H, br.m), 3.62 (3H, s), 3.80−3.90 (1H, br.m), 4.00−4.10 (1H, br.m), 5.20 (1H, br.s), 5.30 (1H, br.s), 8.39 (3H, br.s)。
【0369】
b)(1S,2R,3S,4R)−4−アミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル塩酸塩28.6gとジ−t−ブチルジカーボナート35.36gのジオキサン400ml溶液に、最小量の水に溶解させた炭酸水素ナトリウム27.2gを添加し、その反応混合物を周囲温度で36時間攪拌した。反応混合物を濾過し、そのフィルターをアセトン300mlで充分に洗浄した。濾液および洗液を減圧下で約100mlに濃縮し、残留物を酢酸エチル300mlと水100mlの間で分配した。水層を酢酸エチル300mlでさらに抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル200mlから再結晶して、(1S,2R,3S,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル34.9gを無色の結晶として得た;H1 NMR (270MHz, CDCl3) 1.45 (9H, s), 1.60−1.75 (1H, m), 2.35−2.45 (1H, m), 2.93 (1H, ddd), 3.10 (1H, br.s), 3.71 (3H, s), 3.80−3.95 (2H, m), 4.28 (1H, m), 4.65 (1H, br.s), 4.88 (1H, br.s)。
【0370】
c)(1S,2R,3S,4R)−4−t−ブトキシカルボニルアミノ−2,3−ジヒドロキシ−シクロペンタンカルボン酸メチルエステル33.77gの無水テトラヒドロフラン300ml溶液に、水素化ホウ素リチウム4.0gの無水テトラヒドロフラン100ml溶液を滴下し、その反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。過剰の水素化ホウ素リチウムを水10mlの添加によって分解し、暫くの間攪拌した。反応混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そのフィルターをテトラヒドロフランで充分に洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させて、粗(1R,2S,3R,5R)−3−t−ブトキシカルボニルアミノ−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオールを得、これをジオキサン100mlに再溶解して、塩化水素の4Mジオキサン溶液300mlを滴下して処理した。反応混合物を周囲温度で14時間攪拌した。溶媒および揮発性材料を窒素ガスでのパージによって除去し、その後、減圧下で蒸発させた。残留物をn−へキサン100mlで2回すすぎ、その後、真空下で乾燥させて、粗(1R,2S,3R,5R)−3−アミノ−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール塩酸塩を得た。この粗生成物と2,4−ジニトロ−フルオロベンゼン22.8gの無水N,N−ジメチルホルムアミド100ml溶液を炭酸水素ナトリウムで処理して、その懸濁液を周囲温度で5時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、そのフィルターをメタノールで充分に洗浄した。合わせた濾液と洗液を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1〜4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(1R,2S,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール30.15gを非晶質で黄色の固体として得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.32 (1H, ddd), 1.95−2.05 (1H, m), 2.35 (1H, ddd), 3.44 (2H, s), 3.70−3.85 (2H, m), 3.99 (1H, ddd), 4.62 (1H, br.t), 4.78 (1H, br.d), 5.03 (1H, br.d), 7.33 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.67 (1H, d), 8.86 (1H, d)。
【0371】
d)(1R,2S,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5−ヒドロキシメチル−シクロペンタン−1,2−ジオール30.15gとイミダゾール19.69gの乾燥N,N−ジメチルホルムアミド150ml溶液にテトラ−イソプロピルジクロロシロキサンを一度に添加した。その反応混合物を室温、アルゴン下で14時間攪拌し、その後、水500mlに注ぎ、酢酸エチル400mlで2回抽出した。合わせた有機抽出物をブライン300mlで2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させて、黄色で粘着質の結晶を得、これを、n−へキサンから再結晶して、2〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オール43.23gを二回の収量で得た。
【0372】
e)2〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オール2.0gの乾燥アセトニトリル15ml溶液に1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードオキソール−3(1H)−オン4.0gを添加し、その懸濁液をアルゴン下、40℃で14時間攪拌した。その反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlで希釈し、ジクロロメタン50mlで2回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液40mlとブライン40mlで順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、蒸発させた。その黄色の非晶質残留物を、溶離にn−へキサン/酢酸エチル(4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オン1.50gを得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.02−1.15 (28H, m), 1.55−1.62 (1H, br.m), 2.16−2.28 (1H, m), 2.54−2.66 (1H, m), 3.93 (1H, dd), 4.14 (1H, dd), 4.20 (1H, m), 4.30 (1H, d), 7.17 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.63 (1H, br.d), 9.14 (1H, d)。
【0373】
f)ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド複合体6.24mlの乾燥ジクロロメタン24mlの氷冷溶液に、2−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ)−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラ−シクロペンタシクロオクテン−3−オン2.0gの乾燥ジクロロメタン24ml溶液を10分かけて滴下した。その混合物を0℃、アルゴン下で4時間攪拌し、その後、炭酸水素ナトリウム溶液100mlに注ぎ、ジクロロメタン100mlで3回抽出した。合わせた抽出物を炭酸水素ナトリウム溶液200mlで3回、そしてブライン100mlで2回、順次洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その暗黄色で非晶質の残留物を、溶離にn−へキサン/ジクロロメタン(1:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(3,3−ジフルオロ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラシクロペンタシクロオクテン−2−イル)(2,4−ジニトロフェニル)アミン0.59gを得た:1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.02−1.15 (28H, m), 1.60−1.72 (1H, br.m), 2.02−2.16 (1H, m), 2.36−2.48 (1H, m), 3.80 (1H, dt), 4.05 (1H, dd), 4.10−4.20 (2H, m), 7.05 (1H, d), 8.28 (1H, dd), 8.50 (1H, br.d), 9.14 (1H, d)。
【0374】
g)(3,3−ジフルオロ−5,5,7,7−テトライソプロピル−ヘキサヒドロ−4,6,8−トリオキサ−5,7−ジシラシクロペンタシクロオクテン−2−イル)−(2,4−ジニトロフェニル)アミン0.677gのテトラヒドロフラン15mlの氷冷溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液2.5mlを添加し、その反応混合物をアルゴン雰囲気下、0℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル40mlと水50mlの間で分配した。水層を酢酸エチル40mlで3回さらに抽出した。合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を溶離にジクロロメタン/メタノール(20:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、(1R,3R,5R)−3−〔(2,4−ジクロロフェニル)アミノ〕−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール0.364gを薄黄色の固体として得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.70 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.54 (1H, m), 3.70−3.90 (3H, m), 4.18 (1H, m), 4.40 (1H, m), 4.66 (1H, d), 7.21 (1H, d), 8.31 (1H, dd), 8.78 (1H, br.d), 9.11 (1H, d)。
【0375】
h)使用前に1M水酸化ナトリウム溶液、蒸留した水およびメタノールで充分に洗浄したDowex−1イオン交換樹脂1.0gで、(1R,3R,5R)−3−〔(2,4−ジニトロフェニル)アミノ〕−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール0.36gの75%アセトン水溶液20ml溶液を処理した。その反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。樹脂を濾別し、75%アセトン水溶液約100mlで充分に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮してアセトンを除去し、得られた水溶液を1M塩酸2mlで酸性化した。水溶液を酢酸エチル20mlで2回洗浄し、その後、凍結乾燥させて、(1R,3R,5R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール塩酸塩0.134gを無色の粉末として得た。
【0376】
i)(1R,3R,5R)−3−アミノ−2,2−ジフルオロ−5−(ヒドロキシメチル)−シクロペンタノール塩酸塩0.127gの無水N,N−ジメチルホルムアミド2ml溶液に、乾燥したての4Åモレキュラーシーブを添加した。その混合物を−30℃で30分間攪拌し、その後、3−エトキシ−2−プロペノイルイソシアナートの0.427M溶液2.5mlで処理した。混合物を−30℃で30分間、その後、室温で14時間攪拌した。その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離にジクロロメタン/メタノール(9:1、その後、5:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−3(3−エトキシ−E−2−プロペノイル)尿素0.157gを無色の固体として得た;1H NMR (270MHz, DMSO−d6) 1.23 (3H, t), 1.78−1.91 (1H, m), 2.04−2.15 (1H, m), 3.38−3.45 (2H, m), 3.60−3.75 (1H, m), 3.96 (2H, q), 4.22−4.44 (1H, m), 4.72 (1H, t), 5.51 (1H, d), 5.63 (1H, d), 7.59 (1H, d), 8.80 (1H, s). 10.21 (1H, s)。
【0377】
j)1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−3(3−エトキシ−E−2−プロペノイル)尿素0.15gの5%硫酸水溶液4mlの溶液を還流下で3時間沸騰させた。その反応混合物を水酸化ナトリウム溶液の添加によって中和し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を無水エタノール35mlに懸濁させ、濾過した。フィルター上の材料を無水エタノール35mlで3回洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.215gを無色の粉末として得、これを、精製することなく用いた。
【0378】
k)粗1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−ヒドロキシ−4(R)−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.215gの無水酢酸3ml溶液に4−ジメチルアミノピリジン5mgを添加し、その反応混合物を室温で14時間攪拌した。その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル30mlと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を酢酸エチル30mlで更に2回抽出した。合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物をt−ブチルメチルエーテルで摩砕して、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.148gを得、これを精製することなく用いた。
【0379】
l)1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−1H−ピリミジン−2,4−ジオン0.128gと1,2,4−1H−トリアゾール0.128gの乾燥ピリジン溶液に、ジクロロリン酸4−クロロフェニル180μlを滴下し、その反応混合物を室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル30mlと炭酸水素ナトリウム溶液の間で分配した。水層を酢酸エチル30mlで更に2回抽出して、合わせた抽出物をブライン30mlで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチルを用いるクロマトグラフィーにより精製し、1−〔1(R)−2,2−ジフルオロ−3(R)−アセトキシ−4(R)−(アセトキシメチル)シクロペンチル〕−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−1H−ピリミジン−2−オン0.112gを得た;1H NMR (270MHz, CDCl3) 1.86 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.30−2.50 (1H, m), 2.50−2.70 (1H, m), 4.15−4.25 (2H, m), 5.19 (1H, ddd), 5.55−5.75 (1H, m), 7.12 (1H, d), 7.93 (1H, d), 8.15 (1H, s), 9.29 (1H, s)。
【0380】
実施例246
1(R)−アミノ−2(S),3(R)−ジアセトキシ−4(R)−アセトキシメチルシクロペンタンを用いて出発し、Y. F. Shealy and C. A. O’Dell, J. Heterocyclic Chem., 1980, 17, 353が記載しているものと同様の方法で、4−アミノ−1(R)−(2(S),3(R)−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−1H−ピリミジン−2−オンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 242 [M+H]+。
【0381】
実施例247
この化合物は、G. Gosselinら、J. Med. Chem. 1987, 30960, 982に従って調製されうる。1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.283gとフッ化アンモニウム0.245gの無水メタノール5ml溶液を攪拌し、窒素下、50〜60℃で24時間加熱した。溶液を蒸発させて、その白色の固体残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19〜2:3)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(β−D−キシロフラノシル)シトシン50mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 244 [M+H]+。
【0382】
出発原料として用いた3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−1−(β−D−キシロフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
【0383】
a)1−(2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(F.Hansske, D. Madej and M. J. Robins, Tet., 1984, 40, 125に従って調製したもの)0.5gの無水ピリジン5ml溶液を無水酢酸120μlで処理し、室温で30時間攪拌した。無水酢酸をさらに120μl添加し、攪拌をさらに3日間継続した。その反応混合物を水0.2mlで処理し、その後、蒸発させた。その薄黄色の油性残留物をジクロロメタン70mlに溶解させ、その溶液を1M塩酸10mlで3回洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル0.53gを薄黄色の油状物として得、これを、さらに精製することなく用いた。
【0384】
b)1,2,4−トリアゾール0.629gの無水アセトニトリル15ml溶液をオキシ塩化リン182μlで処理した。白色の懸濁液が生成し、これを氷中で15分間冷却し、その後、トリエチルアミン1.21mlで処理した。氷浴を取り外す一方で、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル0.52gの乾燥アセトニトリル10ml溶液を3分間かけて滴下した。その反応混合物を室温、窒素下で一晩攪拌し、その後、ジクロロメタンで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:9〜3:5)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−リボフラノシル)−4−(1−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.286gを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 566 [M+H]+。
【0385】
c)1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−リボフラノシル)−4−(1−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.28gの1,4−ジオキサン10ml溶液を濃アンモニア水溶液0.5mlで処理して、室温で12時間攪拌し、その後、蒸発させて、1−(3−O−アセチル−2,5−ビス−O−t−ブチルジメチルシリル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.25gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 514 [M+H]+。
【0386】
実施例248
この化合物は、H.Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38 (5), 1136に従って調製されうる。1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(H. Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38, 1136に従って調製したもの)0.3gと80%酢酸の混合物を攪拌して、100℃で5時間加熱し、その後、蒸発乾固させた。残留物を蒸留水10mlに再び溶解し、その溶液をジエチルエーテル5mlで3回洗浄した。その水溶液を蒸発乾固させ、残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19〜1:12)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)ウラシル53mgを得た;質量スペクトル (CI) m/z 246 [M+H]+。
【0387】
実施例249
この化合物は、J. A. Wright, D. P. Wilson and J. J. Fox, J. Med. Chem. 1970, 13(2), 269に従って調製されうる。1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.2gの乾燥メタノール5ml溶液をAmberlyst 15イオン交換樹脂1.2gとともに5時間攪拌した。樹脂を濾別し、メタノールで洗浄し、その後、メタノール/1Mアンモニア溶液(1:1)10mlに懸濁させて、30分間攪拌した。その混合物を濾過し、樹脂をメタノールで充分に洗浄した。濾液をガラス状物になるまで蒸発させ、これを、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:4)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)シトシン13mgを得た;質量スペクトル (ESI) m/z 246 [M+H]+。
【0388】
出発原料として用いた1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
【0389】
a)1,2,4−トリアゾール1.71gの無水アセトニトリル20ml溶液を窒素下で攪拌し、オキシ塩化リン0.47mlで処理して、乳状懸濁液を得、これを15分間5℃未満に冷却し、その後、トリエチルアミン3.2mlで処理した。放置して室温に温めた後、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)ウラシル(H. Hayakawaら、Chem, Pharm. Bull., 1990, 38, 1136に従って調製したもの)2.0gのアセトニトリル15ml懸濁液を添加し、その混合物を室温で24時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.5gを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 782 [M+H]+。
【0390】
b)1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリミジン−2(1H)−オン0.5gの1,4−ジオキサン10ml溶液を濃アンモニア溶液1mlで処理し、室温で16時間攪拌した。溶液を蒸発乾固させ、残留物を、溶離に酢酸エチル/イソへキサン(1:1)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、1−(3−デオキシ−3−フルオロ−2,5−ビス−O−トリフェニルメチル−β−D−キシロフラノシル)シトシン0.23gを得た;質量スペクトル (CI) m/z 731 [M+H]+。
【0391】
実施例250
この化合物は、R. Z. Sterzycki, M. M. Mansuri and J. C. Martin、欧州特許出願(1990)公開第391411号に従って調製されうる。4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシン55mgの無水メタノール0.5ml溶液を1Mナトリウムメトキシド溶液0.05mlで処理し、室温で5時間攪拌した。氷酢酸を数滴添加することによってその溶液を中和し、蒸発させた。残留物をメタノール/酢酸エチルからの再結晶により精製し、3′−デオキシ−3′−ヒドロキシメチルシチジンを白色の固体として得た;質量スペクトル (ESI) m/z 258 [M+H]+。
【0392】
出発原料として用いた4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシンは、以下のように調製した:
無水アセトニトリル15ml中の3−アセトキシメチル−1,2,5−トリ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノース(R. M. Sterzyckiら、欧州特許出願第391411号の手順により調製したもの)0.3g、N−アセチルシトシン0.457gおよびビス−トリメチルシリルアセトアミド0.74mlの混合物を還流下で2.5時間加熱して、透明な溶液を得た。その溶液を冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル0.28mlで処理し、その後、3日間、50℃で加熱した。その薄黄色の溶液を酢酸エチル100mlで希釈し、1M塩酸50ml、飽和炭酸水素ナトリウム50ml、そしてブラインで洗浄した。その溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、溶離にメタノール/ジクロロメタン(1:19)を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、4−N−アセチル−1−(3−アセトキシメチル−2,3−ジ−O−アセチル−3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)シトシン55mgを得た;質量スペクトル (ESI) 426 [M+H]+。
【0393】
実施例251
この化合物は、R. Z. Sterzycki, M. M. Mansuri and J. C. Martin、欧州特許出願(1990)公開第391411号に従って調製されうる。2′−デオキシ−2′−メトキシウリジンは、ICN Biomedicals Inc.から購入することができる(Cat. No. 104991)。
【0394】
実施例252
この化合物は、E.Lescrinierら、Nucleosides and Nucleotides, 1996, 15, 1863に従って調製されうる。実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発し、6−エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 296 [M+H]+。
【0395】
実施例253
この化合物は、E. Lescrinierら、Nucleosides and Nucleotides, 1996, 15, 1863に従って調製されうる。実施例38に記載したものと同様の方法で、6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを用いて出発し、6−プロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンを調製した;質量スペクトル (ESI) m/z 310 [M+H]+。
【0396】
本明細書中での治療への言及は、既存の状態の治療はもちろん予防にもおよぶこと、および動物の治療は、ヒトならびに他の哺乳動物の治療を包含することは、ご理解いただけよう。さらに、本明細書中に用いられるC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症に随伴する疾病もしくは状態またはC型肝炎ウイルス(HCV)感染症によって媒介される疾病もしくは状態またはそれらの臨床症状の治療または予防も包含する。
【0397】
本明細書において、「含む(comprise)」は、「含む(include)または「から成る(consist of)」を意味し、「含んでいる(comprising)」は、「含んでいる(including)」または「から成っている(consisting of)」を意味する。
【0398】
ふさわしい場合には開示されている機能を果たすための手段または開示結果を達成するための方法もしくはプロセスがそれらの特定の形態でもしくは特有の表現で表現されている、上記の説明または下記のクレームまたは添付の図面において開示されている特徴を個別に用いて、またはこのような特徴をいずれかの組合せで用いて、本発明を別の形で実現することができる。
Claims (57)
- 下記式I:
R1は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、イソシアノまたはアジドであり;
R2は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R3は、水素であるか;あるいは
R2とR3は一緒に、=CH2を表すか;または
R2とR3は、フッ素を表し;
Xは、O、SまたはCH2であり;
a、b、c、dは、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bは、下記式:
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bは、下記式:
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味するか;または
Bは、下記式:
R4およびR6は、上記に定義したとおりであり;
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
Yは、O、SまたはNR11であり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味するか;または
Bは、下記式:
Zは、OまたはSであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R7、R8およびR9は、上記に定義したとおりである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bは、下記式:
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する〕
の化合物のC型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための使用またはそのような治療用の薬物を調製するための使用。 - Bが、下記式:
R4、R5、R6、R7、R8およびR9は、請求項1に定義したとおりであるが;但し、
R4が、NH2ではなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とする)の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味するか;または
Bが、下記式:
Z、R7、R8、R9、R12、R13は、請求項1に定義したとおりであるが;但し、
R12が、ヒドロキシ、アルコキシ、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味するか;または
Bが、下記式:
Y、Z、R10およびR13は、請求項1に定義したとおりであるが;但し、
R10が、メチルまたはヒドロキシエチルでないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5を意味する、請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - R1が、水素、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲンであり;
R2が、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、塩素、臭素またはヨウ素であり;
R3が、水素であるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、Oであり;
a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、D−リボフラノシル環を形成している、請求項1または2記載の式Iの化合物の使用。 - R1が、ヒドロキシであり;
R2が、ヒドロキシであり;
R3が、水素であり;または、
Xが、Oであり;
a、b、cおよびdが、不斉炭素原子を示し、β−D−リボフラノシル環を形成している、請求項1〜3のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、請求項1、3または4のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R4が、NH2でなく、かつR5が、NH(CH3)でないことを条件とする)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B1を意味する、請求項2記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
6−ジメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、6−〔1(S)−メチル−2−フェニルエチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、3′−デオキシアデノシン、6−(フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、6−(シクロヘキシルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、2−クロロアデノシン、9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
8−ブロモアデノシン、
8−ブロモ−2′−デオキシアデノシン、
8−ブロモグアノシン、
6−チオイノシン、
6−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−クロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−メチルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−チオモルホリニル)プリン、
6−(N−メチル−2−プロペニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−メチル−2−プロピニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ジエチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1(R,S)−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ベンジル−1−メチルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−フェニルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−〔2−(2−チエニル)エチルアミノ〕プリン、
6−ジベンジルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ヘキシルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−ピリジルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−(3−インドリル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ)〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−メチルフェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)プリン、
6−(4−メチルピペラジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル)プリン、
6−〔2−(4−シアノメチルフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2,3−ジヒドロ−1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾオキサゼピン−イル)プリン、
6−(8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−イソインドリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−シクロヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−ヘキシルメチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔N−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔N−(5−アミノペンチル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔(5−クロロ−2−メトキシフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔(2−メチルフェニル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−プロピニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−メチル)エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ビス−(2−プロペニル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−フェニルエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−エチルメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ビス−〔(3−メチル)ブチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−アミノフェニル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−ピリジルメチル)アミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−ヒドロキシエチル)メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ジプロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−フェニル−(N−プロピオニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−ベンゾイル−2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−(4−モルホリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2,6−ジアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン、
2,6−ジアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−クロロ−6−(1−ピロリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−クロロ−6−(1−ヘキサメチレンイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−クロロ−6−(4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔(N−シクロヘキシル)メチルアミノ〕−2−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−D−アラビノフラノシル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン、
9−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−6−(1−ピロリル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−L−リボフラノシル)プリン、
6−(1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−イミダゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プリン、
6−(1−ピラゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル) 6−(1,2,4−トリアゾール−4−イル)プリン、
6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2(1H)−オン、
2−メトキシ−6−メチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−メトキシアデノシン、
2,6−ジクロロ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−メトキシ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−ベンジルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ベンジルチオ−2−ヒドロキシ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、9−(β−D−リボフラノシル)プリン−2,6,8(1H,3H,7H)−トリオン、
8−(メチルアミノ)アデノシン、
8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−ベンジルアミノアデノシン、
8−(1−ピペリジニル)アデノシン、
8−(ジメチルアミノ)アデノシン、
8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−(4−モルホリニル)アデノシン、
8−(N−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(3−ピリジルメチルアミノ)アデノシン、
8−(エチルアミノ)アデノシン、
8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)アデノシン、
8−〔2−(4−モルホリニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(ヘキシルアミノ)アデノシン、
8−(2−シクロヘキシルエチルアミノ)アデノシン、
8−(2(R,S)−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−メチルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(1−メチル−2−ピロリル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(4−フェニル−1−ピペラジニル)アデノシン、
8−(2−(4−イミダゾリル)アデノシン、
8−(1−ナフチルメチルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(2−プロペニルアミノ)アデノシン、
8−(2−ヒドロキシエチルアミノ)アデノシン、
8−(1(R)−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(4−フルオロベンジルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−ヒドロキシカルボニル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−(2−プロピニルアミノ)アデノシン、
8−(1−メチルエチルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−トリフルオロメチル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−〔(2,5−ジメトキシ)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(2−チエニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(4−アミノフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(2−フェノキシエチルアミノ)アデノシン、
8−〔(2−チエニル)メチルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−tert−ブチル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−(1(R)−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(1(S)−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン、
8−〔2−ヒドロキシ−1(S)−フェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
2′−デオキシ−8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
2′−デオキシ−8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−ベンジルアミノ−2′−デオキシアデノシン、
2′−デオキシ−8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン、
2′−デオキシ−8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン、
8−(4−モルホリニル)イノシン、
8−(メチルチオ)アデノシン、
8−(ベンジルチオ)アデノシン、
8−(ベンジルオキシ)アデノシン、
8−エトキシアデノシン、
8−〔(1−ヒドロキシ−1−メチル)エチル〕アデノシン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン、
6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−クロロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1−チアントレニル)プリン、
6−(4−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−メチルチオフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−メチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(9−フェナントレニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)プリン、
6−(2−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−tert−ブチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)プリン、
6−(4−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−メトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−ナフチル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(2−メチルプロピル)フェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン、
6−(3−エトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔3−(1−メチル)エチルフェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プリン、
6−(4−エチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−フェニル−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−エチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、または
6−プロピルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリンである、請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R5は、水素、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の9−窒素によって連結されている酸化プリン塩基B2を意味する、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - R4が、水素であり;
R5が、水素、アルキル、ヘテロシクリルまたはNR7R8であり;
R6が、水素であり;
R7およびR8が、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルである、請求項1〜4または12のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
アデノシン−1−オキシド、または
6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−1−オキシドである、請求項1〜4または12〜13のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
R4は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲンまたはSHであり;
R6は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、NR7R8、ハロゲン、SHまたはシアノであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであり:
R10は、水素、アルキルまたはアリールであり;
Yは、O、SまたはNR11であり;
R11は、水素、ヒドロキシ、アルキル、OR9、ヘテロシクリルまたはNR7R8である)
の9−窒素によって連結されているプリン塩基B3を意味する、請求項1〜4のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
3′−デオキシグアノシン、6−チオグアノシン、イノシン、L−イノシン、8−ブロモイノシン、
1−ベンジル−6−イミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
1−メチル−6−(2−フェニルエチルイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−(アセチルアミノ)イノシン、または
8−(ベンジルアミノ)イノシン
である、請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
Zは、OまたはSであり;
R12は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項1、3または4のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項1または21記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
Zは、OまたはSであり;
R12は、水素、アルキル、ハロアルキル、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアミノ、ハロゲン、NR7R8、NHOR9、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルまたはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R12が、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項2記載の式Iの化合物の使用。 - Bが、下記式:
Zは、Oであり;
R12は、アルキル、ヘテロシクリル、NR7R8、NHOR9、ヘテロシクリルアミノ、NHNR7R8またはSHであり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素、アルキル、アリール、ヒドロキシアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキルまたはアシルであり;
R9は、水素、アルキルまたはアリールであるが;但し、
R12が、N(CH3)2、N(H)NH(CH3)またはN(H)NH2でなく、かつR13が、ヒドロキシアルキル、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項2または23のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
4−チオウリジン、5−フルオロシチジン、1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロシトシン、5−メチルシチジン、
2′,3′−ジデオキシシチジン、
N4−アセチルシチジン、
3′−デオキシシチジン、
4−メトキシ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−フルオロ−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−メチル−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルシチジン、
1−(3−デオキシ−β−L−トレオ−ペントフラノシル)−5−フルオロシトシン、
4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−フルオロ−4−メチルアミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
4−(1−ピロリル)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−β−D−エリトロペントフラノシル)シトシン、
4−アミノ−1(R)−(2(S),3(R)−ジヒドロキシ−4(R)−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−1H−ピリミジン−2−オン、
1−(β−D−キシロフラノシル)シトシン、
1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)シトシン、または
3′−デオキシ−3′−ヒドロキシメチルシチジンである、請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - R1が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;あるいは
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはアルキルであるが;但し、
R12が、N(CH3)2でなく、かつR13が、塩素または臭素でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項2記載の式Iの化合物の使用。 - R1が、水素、フッ素、ヒドロキシ、C1−4−アルキル、C1−4−アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2が、水素またはヒドロキシであるか;または
R2およびR3が、フッ素を表し;
Xが、OまたはCH2であり;
a、b、c、dが、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
Bが、下記式:
Zは、Oであり;
R12は、NR7R8であり;
R13は、水素、C1−4−アルキルまたはフッ素であり;
R7およびR8は、互いに独立して、水素またはC1−4−アルキルであるが;但し、
R12が、N(CH3)2でないことを条件とする)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4を意味する、請求項2または27記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
L−シチジン、または
4−アミノ−1−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−1H−ピリミジン−2−オン
である、請求項1、21、22、27または28のいずれか一項記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
2′−デオキシ−5−フルオロウリジン、1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−フルオロウラシル、5−フルオロウリジン、5−ブロモウリジン、3−メチルウリジン、5−メチルウリジン、1−(β−D−アラビノフラノシル)ウラシル、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−メチルウラシル、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ヨードウラシル、
3′−デオキシ−5−メチルウリジン、
5−エチルウリジン、
5−〔(1−メチル)エチル〕ウリジン、
5−メトキシメチルウリジン、
5−エトキシメチルウリジン、
5−クロロウリジン、
5−メチル−1−(β−L−リボフラノシル)ウラシル、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−エチルウラシル、
1−(β−D−アラビノフラノシル)−5−ブロモウラシル、
5−メチル−4−チオウリジン、
5−フルオロ−4−チオウリジン、
1−(2−デオキシ−α−D−エリトロ−ペントフラノシル)−5−フルオロウラシル、
2′−デオキシ−5−フルオロ−3−メチルウリジン、
1−(α−D−エリトロ−2−デオキシペントフラノシル)−5−フルオロ−3−メチルウラシル、
2′−クロロ−2′−デオキシウリジン、
2′−ブロモ−2′−デオキシウリジン、
1−(2−デオキシ−β−D−リキソフラノシル)−5−メチルウラシル、
3′−デオキシ−3′−フルオロ−5−メチルウリジン、
2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−メトキシウリジン、
5′−ベンジルオキシ−2′,3′−ジデオキシ−5−メチルウリジン、
2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−ヨードウリジン、
3′−アジド−2′,3′−ジデオキシ−5−エチルウリジン、
4−オキシイミノ−1−(β−L−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
4−オキシイミノ−1−(β−D−アラビノフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−フルオロ−4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
1−(2−デオキシ−2,2−ジフルオロ−α−D−エリトロペントフラノシル)ウラシル、
1−(3−デオキシ−3−フルオロ−β−D−キシロフラノシル)ウラシル、または
2′−デオキシ−2′−メトキシウリジンである、請求項1記載の式Iの化合物の使用。 - 化合物が、
6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−1−オキシド
から選択される、請求項34記載の化合物。 - 化合物が、
1−メチル−6−(2−フェニルエチルイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン
から選択される、請求項36記載の化合物。 - 化合物が、
5−フルオロ−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−メチル−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、または
4−(1−ピロリル)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン
である、請求項38記載の化合物。 - 下記式I−d:
R1″″は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、シアノまたはアジドであり;
R2″″およびR3″″は、フッ素を表し;
X″″は、OまたはCH2であり;
a″″、b″″、c″″およびd″″は、不斉炭素原子を示し、これらの各々は、4つの異なる置換基で置換されており;そして
基B″″は、下記式:
Z″″は、Oであり;
R12″″は、NR7″″R8″″であり;
R13″″は、水素、アルキルまたはハロゲンであり;
R7″″およびR8″″は、互いに独立して、水素またはアルキルである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B4−bを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
4−アミノ−1−(2,2−ジフルオロ−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−シクロペンチル)−1H−ピリミジン−2−オン
である、請求項40または41記載の化合物。 - 化合物が、
2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−メトキシウリジン
である、請求項43記載の化合物。 - 化合物が、
5−フルオロ−4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン
である、請求項45記載の化合物。 - 下記式I−g:
R1″″″′は、ヒドロキシであり;
R2″″″′は、ヒドロキシであり;
X″″″′は、Oであり;
a″″″′、b″″″′、c″″″′およびd″″″′は、不斉炭素原子を示し、L−リボフラノシル環を形成しており;そして
基B″″″′は、下記式:
R10″″″′は、水素であり;
R13″″″′は、水素であり;
Y″″″′は、NR11″″″′であり;
R11″″″′は、ヒドロキシであり;
Z″″″′は、Oである)
の1−窒素によって連結されているピリミジン塩基B5−cを意味する〕
の化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。 - 化合物が、
4−オキシイミノ−1−(β−L−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン
である、請求項47記載の化合物。 - 化合物が、
6−(N−メチルプロピルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−チオモルホリニル)プリン、
6−(N−(2−プロペニル)メチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−メチル−2−プロピニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(4−フルオロフェニル)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(2−メトキシフェニル)ピペラジニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−メチルフェニルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4,5テトラヒドロ−3H−ベンゾアゼピン−3−イル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ベンゾアゼピン−2−イル)プリン、
6−〔2−(4−シアノメチルフェニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2,3−ジヒドロ−1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾチアゼピン−4−イル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2,3,4,5−テトラヒドロ−1,4−ベンゾアゼピン−4−イル)プリン、
6−(8−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−2−ベンゾアゼピン−2−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−イソインドリニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(7−アミノスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾアゼピン−3−イル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔N−(10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾ〔a,d〕シクロヘプテン−5−イル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔N−(5−アミノペンチル)メチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−エチルメチルアミノ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−ビス−〔(3−メチル)ブチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔2−フェニル−(N−プロピオニル)エチルアミノ〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(N−ベンゾイル−2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
1−メチル−6−(2−フェニルエチルイミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
2−アミノ−6−メチルアミノ−9−(β−L−リボフラノシル)プリン、
6−〔(N−シクロヘキシル)メチルアミノ〕−2−メチルチオ−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−8−(7H)−オン、
9−(3−デオキシ−β−D−リボフラノシル)−6−(1−ピロリル)プリン、
6−(1−ピロリル)−9−(β−L−リボフラノシル)プリン、
6−(1−インドリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(1−イミダゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1,2,4−トリアゾール−1−イル)プリン、
6−(1−ピラゾリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−フェニルエチルアミノ)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン−1−オキシド、
8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−(4−モルホリニル)アデノシン、
8−(N−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(3−ピリジルメチルアミノ)アデノシン、
8−(1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリル)アデノシン、
8−〔2−(4−モルホリニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(2−シクロヘキシルエチルアミノ)アデノシン、
8−(2(R,S)−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−メチルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(1−メチル−2−ピロリル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(4−アミノスルホニルフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(4−フェニル−1−ピペラジニル)アデノシン、
8−(1−ナフチルメチルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−ヒドロキシフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン、
8−〔2−(4−クロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(2,4−ジクロロフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(2−プロペニルアミノ)アデノシン、
8−(1(R)−メチル−2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(4−フルオロベンジルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−ヒドロキシカルボニル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−(2−プロピニルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−トリフルオロメチル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−〔(2,5−ジメトキシ)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(2−チエニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−〔2−(4−アミノフェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
8−(2−フェノキシエチルアミノ)アデノシン、
8−〔(2−チエニル)メチルアミノ)アデノシン、
8−〔(4−tert−ブチル)ベンジルアミノ〕アデノシン、
8−(1(R)−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(1(S)−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン、
8−〔2−ヒドロキシ−1(S)−フェニル)エチルアミノ〕アデノシン、
2′−デオキシ−8−(2−フェニルエチルアミノ)アデノシン、
2′−デオキシ−8−(3−フェニルプロピルアミノ)アデノシン、
8−ベンジルアミノ−2′−デオキシアデノシン、
2′−デオキシ−8−(4−フェニルブチルアミノ)アデノシン、
2′−デオキシ−8−(6−フェニルヘキシルアミノ)アデノシン、
8−エトキシアデノシン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−チエニル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(1−チアントレニル)プリン、
6−(4−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−メチルチオフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(9−フェナントレニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(3−トリフルオロメチルフェニル)プリン、
6−(2−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(4−tert−ブチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(2−トリフルオロメトキシフェニル)プリン、
6−(4−フェノキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(2−ナフチル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−ビフェニリル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔4−(2−メチルプロピル)フェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−(3−フルオロフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)プリン、
6−(3−エトキシフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
6−〔3−(1−メチル)エチルフェニル〕−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
9−(β−D−リボフラノシル)−6−(4−トリフルオロメトキシフェニル)プリン、
6−(4−エチルフェニル)−9−(β−D−リボフラノシル)プリン、
5−フルオロ−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
5−メチル−4−メチルチオ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
2′,3′−ジデオキシ−5−エチル−3′−メトキシウリジン,
4−(1−ピロリル)−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、
4−オキシイミノ−1−(β−L−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オン、または
5−フルオロ−4−オキシイミノ−1−(β−D−リボフラノシル)ピリミジン−2(1H)−オンである、請求項1記載の式Iの化合物、それらの加水分解性エステルまたはエーテル、およびそれらの薬学的に許容される塩。 - 人体または動物の体の治療において使用するための、請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩。
- C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療において使用するための、請求項50記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩。
- C型肝炎ウイルス(HIV)によって媒介される疾病を治療するための、またはそのような治療用の薬物を調製するための、請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩の使用。
- 薬学的に有効な量の請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩、および所望であれば薬学的不活性担体を含む、特にC型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療において使用するための薬学的組成物。
- 請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩を薬学的不活性担体とともに製薬投与形にすることを含む、薬物を調製する方法。
- 被験者においてC型肝炎ウイルス(HCV)感染症を治療する方法であって、該被験者に、治療上有効な量の請求項1〜33のいずれか一項記載の式Iの化合物、または請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
- 請求項1〜33のいずれか一項記載の式Iの化合物、または請求項34〜49のいずれか一項記載の化合物またはそれらの加水分解性エステル、エーテルもしくは薬学的に許容される塩の、C型肝炎ウイルス(HCV)感染症の治療における使用。
- 本明細書に記載の発明。
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